(yooo) Las especies de mamferos cuentan con un grupo de genes estrechamente ligados muy polimrficos (es decir una

variacin en la secuencia en un lugar determinado del ADN entre los individuos de una poblacin), dicho grupo es denominado CMH (complejo mayor de histocompatibilidad), un conjunto de genes alineados en una regin grande y continua del genoma, que juega un papel fundamental en el desarrollo de la respuesta inmune; sus productos se asocian con el reconocimiento intercelular y con la discriminacin de lo propio / no propio. Para generar una reaccin inmunitaria el procesamiento del antgeno no solo necesita la fragmentacin de sus molculas al interior de las clulas si no tambin la unin de los fragmentos a molcula presentadora de antgeno apropiada, llamadas MOLECULAS DELCOMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD; las cuales son glucoproteinas receptoras especializadas codificadas por genes que estn en un complejo gnico (complejo mayor de histocompatibilidad); la necesidad absoluta de esa unin entre los antigenos y las molculas del MCH se denomina RESTRICCION del MCH. Las molculas del MHC son imprescindibles para el reconocimiento del antgeno por parte de los linfocitos T (tanto los coadyuvantes, TH, como los citotxicos), las molculas MHC de cada individuo (que son determinadas por el conjunto de alelos de los genes MHC que posee) influye sobre el repertorio de epitopos que pueden reconocer sus linfocitos TC y TH. Por ello, la capacidad de respuesta frente a los patgenos (es decir, la mayor o menor susceptibilidad a la enfermedad infecciosa) y los fenmenos de autoinmunidad dependen parcialmente de esa dotacin concreta de alelos del complejo MHC, Los genes de este deciden que antgenos se procesan y presentan; en el cual se distinguen 3 zonas, donde hay 3 tipos de molculas. Cada MCH contiene tres tipos de loci gnicos: (yoooo) LOCI CLASE I: codifican molculas de MCH que se hallan en la superficie de la mayor parte de las clulas nucleadas. Polimorfismo: diferencias estructurales hereditarias entre protenas

Determinan glucoprotenas de membrana que aparecen en casi todas las clulas nucleadas, que sirven para presentar antgenos peptdicos de clulas propias alteradas a los linfocitos T citotxicos (TC).

MOLECULAS MCH Ia Son altamente expresadas sobre la mayor parte de la superficie de clulas nucleadas; en sus mayores concentraciones estn sobre macrfagos y linfocitos , algunos tejidos como el miocardio y el musculo esqueltico muestran poca o ninguna expresin de molculas Ia. Constan de dos protenas unidas entre si, existen gran variaciones en el numero de genes del MCH segn la especie ratas 60, ratones 30, ser humano 20, bovinos 13-15,cerdos 6. tienen un alto grado de polimorfismo( secuencia de aminocidos muy variables), estas variaciones se concentran en tres o cuatro regiones hipervariables y bien delimitadas dentro de los dominios a1 a2, normalmente se encuentran solo dos o tres aminocidos

diferentes en cada posicin y generalmente solo uno predomina. El resto de la molecula se conserva sin presentar mucha variacin. Las regiones MHC variables se localizan en cavidades en la pared a lo largo del surco, lo cual determina su forma; y esta establece cuales pptidos antignicos pueden unirse y presentarse a clulas sensibles a antgenos y tambin determina la capacidad de un animal de reaccionar a un epitopo especifico. La variabilidad de a1 a2 de MCH resulta de mecanismos que cambian las secuencias de nucletidos, los mas importantes son mutaciones, recombinacin reciproca y conversin gnica (recombinacin de bloques de material gentico entre las diferentes genes clase I) ClaseIb: Presentan expresin y distribucin tisular reducidas, tienen polimorfismo limitado y tal ves se originan a partir de precursores de clase Ia por duplicacin gnica, algunas de estas molculas regulan la inmunidad entre una madre y su feto . los loci genicos de esta tienen tres conglomerados denominados Q,T y M que codifican protenas que estn en la superficie de linfocitos reguladores e inmaduros y en clulas hematopoyticas cuenta con un surco para la unin a antgeno. claseIc se encuentran en el MHC o cerca de el, incluye las moleculasmurinas MICA y MICB los cuales participan en la comunicacion con linfocitos T pero no unen pptidos antignicos claseId no estn en el cromosoma del MHC, poseen un patrn restringido de expresin tisular , se une a los anticuerpos que se traspasan en la leche materna y los transfiere al torrente sanguneo, no cuenta con un surco para la unin a anticuerpos.

LOCI CLASE II: codifican molculas del MCH polimrficas que se encuentran en la superficie de las clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, linfocitos B y clulas dendrticas) Ambas anteriores se unen a fragmentos del antgeno y lo presentan a los linfocitos, debido a esto regulan las reacciones eficazmente.

Determinan glucoprotenas de membrana de clulas presentadoras de antgeno (macrfagos, clulas dendrticas, linfocitos B), y que sirven para presentar antgenos peptdicos a linfocitos T coadyuvantes (colaboradores; TH).

LOCI CLASE III: codifican muchas protenas diferentes con muchas funciones y no todas relacionadas directamente con la presentacin de antgenos, algunas codifican protenas del sistema del complemento a lo cual es un conjunto de protenas sricas que se encargan de proteger frente a invasin microbiana.

No todos ellos tienen que ver (aparentemente) con el sistema inmune, pero entre los que s tienen papeles inmunolgicos cabe citar los genes de protenas del complemento, y el del factor de necrosis tumoral (TNF). La distribucin de estas varia con la especie , por ejemplo * En los roedores se encuentra como parte constitutiva de las clulas especializadas en el procesamiento de antgeno o profesionales (linfocitos B, clulas dendrticas o macrfagos) y pueden inducirsen en linfocitos T, queratinocitos y clulas endoteliales vasculares. Los linfocitos T murinos en reposo no expresan moleculas MHC clase II, pero en cerdos, perros, caballos, visones y gatos si presentan estas molculas de manera constitutiva en casi todos los linfocitos T adultos en reposo, en los cerdos se expresan estas molculas en los linfocitos T casi en la misma concentracin que los macrfagos . * En el cerdo y el ser humano se presenta la expresin de gran cantidades de esta molecula en el Endotelio vascularrenal y glomrulo. * En los conejos estas molculas se expresan en los granulocitos. * En los bovinos la mayor parte de esas molculas solo se expresan en linfocitos B y linfocitos T activados, sin embargo en clulas epiteliales del timo y clulas especializadas de procesamiento de antgeno se encuentra una moleculaBoLA clase II nica. La expresin de estas molculas en la superficie de las clulas se da en las que se encuentran en Rpida divisin y clulas tratadas con interfern . (leer) * En los seres humanos se presentan 5 tipos de loci:DP,DN,DQ,DO,DR; estos loci tienen genes y algunos tienen pseudogenes los cuales funcionan como donadores de secuencias de nucletidos convenientes para producir polimorfismo adicional de clase II. El

polimorfismo proviene de las variaciones de las secuencias de aminocidos de las hlices alfa a los lados del surco. Las protenas producidas por el MCH reciben un nombre dependiendo de la especie : ANTIGENOS LEUCOCITARIOS HUMANOS- HLA ANTIGENOS LEUCOCITARIOS DEL PERRO-DLA . CONEJOS-RLA BOVINOS-BoLA EQUINOS-ELA CERDOS SLA Haplotipo: se denomina asi a un grupo completo de alelos dentro del MCH de un animal. Loci 1 y loci 2 se unen a fragmentos del antgeno y lo presentan a los linfocitos, debido a esto regulan las reacciones eficazmente. Las bacterias de los animales es fundamental, por el rol que cumplen las molculas que estos genes codifican. Las molculas del CMH, son de Clase I y clase II, y son las encargadas de presentarles a los Linfocitos T (principales clulas de la respuesta inmune) los antgenos o pequeos fragmentos de bacterias, virus y/o parsitos que infectan a los animales. Por ejemplo cuando un animal sufre una laringotraquetis, el virus que la produce es fragmentado por las clulas del sistema inmune. Cuando los Linfocitos T reconocen stos fragmentos dentro de una molcula de Histocompatibilidad, desencadenan la respuesta de defensa del organismo en contra de la infeccin. Las molculas de clase I del CMH interactan con los linfocitos CD8, mientras que las de clase II con los Linfocitos CD4. En el caso de estos ltimos, larespuesta es en su mayora a travs de la produccin de anticuerpos; los linfocitos CD8 en tanto, desencadenan una respuesta de activacin y muerte de las clulas infectadas por otra va. Figura 2: Acoplamiento del pptido antignico a molculas del CMH tipo I y II.

(yooo) Asociacin del CMH a la enfermedad: La importancia adaptativa del polimorfismo CMH en una poblacin radica en que tiende a proteger a la especie frente a agentes infecciosos, ya que ampla la variedad de antgenos que se pueden reconocer. Cuando, por alguna circunstancia, disminuye el grado de polimorfismo del CMH, aumentan los riesgos de enfermedades infecciosas en las poblaciones. El elevado grado de polimorfismo del CMH observado en varias especies puede ser ventajoso al proporcionar un amplio espectro de molculas del CMH para la presentacin del antgeno. En ciertos casos se ha llegado a determinar qu alelos son los responsables de la susceptibilidad o resistencia; as, por ejemplo: pollos con el alelo B19 son susceptibles al virus de la enfermedad de Marek, mientras que sus parientes con el alelo B21 no son susceptibles.La deficiencia en la expresin de molculas clase II, conocido con el nombre de linfocito desnudo (BLS), es una patologa que pertenece al grupo de las inmunodeficiencias primarias y que se caracteriza por la ausencia de la molcula en todos los tipos celulares, genera una severa inmunodeficiencia, con infecciones mltiples, retardo en el crecimiento y frecuentemente la muerte. A nivel molecular se ha establecido que ninguna de las protenas de las molculas del HLA clase II son sintetizadas; Las alteraciones en la expresin de esta molcula ya sea por expresin aumentada o su ausencia se han asociado tambin a enfermedades en los humanos, En 1985, Bottazzo plante que el aumento en la expresin de las molculas clase II se asociaba al desarrollo de enfermedades autoinmunes como: diabetes tipo I, tiroiditis, artritis reumatoidea, esclerosis mltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, nefritis autoinmune y algunas enfermedades degenerativas del sistema nervioso central. A diferencia de los mamferos el CMH de las aves es mucho ms compacto, es decir ocupa mucho menos espacio en el genoma y adems la cantidad de copias y alelos de estos genes es muchsimo menor. Esto tiene algunas ventajas y desventajas. En el caso de los mamferos al haber tantas copias y alelos de cada una de ellas esto le permite al organismo obtener una enorme variedad de molculas capaces de presentar casi todos los posibles fragmentos de bacterias, virus y/o parsitos, ya que cada uno de estos fragmentos no se adaptan a cualquier molcula del CMH sino a una que lo reciba bien en su bolsillo. En cambio, en las aves, al tener el complejo una menor cantidad de copias y/o alelos de cada copia cada uno de estas, puede ser muy buena presentadora de ciertos fragmentos infecciosos (antgenos) y a la vez muy mala presentadora para otros antgenos.