Ciclo de Krebs

En el proceso de gliclisis nosotros generaremos 2 piruvatos y ste puede tener distintos destinos segn el medio en que se encuentre. En caso de que el piruvato se encuentre en un ambiente donde hay oxgeno entrar al ciclo de Krebs y a la fosforilacin oxidativa donde en ambos procesos se producir ATP. Una molcula muy importante que participa en este proceso es el Acetil CoA, el intermediario metablico central. A partir de este metablito podemos contruir cuerpos cetnicos, cidos grasos, ms energa y esteroides. El grupo acetil de la molcula es muy dinmico por lo que este intermediario circula entre Acetil CoA y CoA. El acetil CoA se forma a partir del piruvato mediante un complejo multienzimtico que se llama piruvato deshidrogenasa adems de producir CO2. Adems esta reaccin generar NADH, el cul ser utilizado en la cadena transportadora. Para que se produzca esta reaccin se necesita el pirofosfato de tiamina (TPP).

El complejo multienzimtico est formado por mltiples subunidades, cada una con una funcin distinta. Hay una funcin E1 que descarboxila, E2 que transfiere el grupo acetilo a la coenzima A y una funcin E3 que produce, mediante reacciones redox, NADH. Uno de los componentes de este complejo multienzimtico es la lipoamida, sta es muy importante pues se puede unir de forma covalente con compuestos de arsnico. En caso de que el arsnico se una a esta zona E2 se inhibir irreversiblemente la reaccin completa, por lo que no obtendremos el acetil CoA. La piruvato deshidrogenasa se puede regular mediante inhibicin por producto, es decir, lo puede inhibir el NADH, el acetil CoA y el estado energtico (fosforilacin). La piruvato deshidrogenasa fosforilada INACTIVA La piruvato deshidrogenasa desfosforilada ACTIVA Ca +2, Mg +2 e insulina ACTIVAN FOSFATASAS NADH, ATP y Acetil CoA ESTIMULAN KINASA Piruvato y AMP INHIBEN KINASA

Entrando al Ciclo
Son 8 reaccin totales y sus sustratos son el acetil CoA y el oxaloacetato. La PRIMERA REACCIN es mediada por la citrato sintasa que consensa el acetilo del acetil CoA con oxaloacetato y produce Citrato. Es una reaccin exergnica y libera el CoA que volver a ser utilizado por la piruvato deshidrogenasa.

En la SEGUNDA REACCIN el citrato se transforma en Isocitrato por accin de la aconitasa. Esta reaccin no es exergnica entonces para que ocurra lo que tendr que pasar es que aumente la concentracin del sustrato.

Luego en la TERCERA REACCIN el isocitrato es convertido en ceto-glutarato, y esta reaccin la hace la isocitrato deshidrogenasa. En esta reaccin el isocitrato es xidado y descarboxilado, adems se produce un NADH, el primero del ciclo.

Despus en la CUARTA REACCIN el ceto-glutarato mediante el complejo cetoglutarato deshidrogenasa se transforma en Succinil CoA y otro NADH (el segundo del ciclo). Es una reaccin exergnica.

Posteriormente en la QUINTA REACCIN la enzima succinil CoA sintasa toma el succinil y lo transforma en Succinato. Esta es la nica reaccin que produce GTP que posteriormente se transformar en ATP.

Despus continuamos con la SEXTA REACCIN que gracias al succinato deshidrogenasa (la enzima no se encuentra en la matriz mitocondrial, es la nica) formaremos Fumarato generando tambin el FADH. Esta reaccin tiene un G cercano a cero, por lo que depender de la concentracin de su sustrato.

Continuamos con la SPTIMA REACCIN que toma el fumarato y lo convierte en Malato gracias a la enzima fumarasa.

Por ltima en la OCTAVA REACCIN el malato se transforma en Oxaloacetato con ayuda de la malato deshidrogenasa. Se produce otro NADH.

En el cuadro observamos las G de cada reaccin. Las enzimas con un G negativo son las ms suceptibles a regulacin, en general todas las reacciones exergnicas, en cualquier ruta metablica son las reguladas.

Regulacin del Ciclo de Krebs

La regulacin es llevada a cabo en su mayora por la regulacin alostrica y por fosforilacin . La citrato sintasa es inhibida por ATP, NADH y succinil CoA. La isocitrato deshidrogenasa es inhibida por ATP y NADH, en cambio, es estimulada por ADP, NAD+ y aumentos de calcio. La ceto-glutarato deshidrogenasa es inhibida por ATP, NADH y succinil CoA y es activada por AMP.

La imagen nos muestra que el citrato se puede transformar en acetil CoA que puede ser utilizado para generar cidos grasos o colesterol. El ceto-glutarato puede sintetizar otros aminocidos que se ocuparn en la sntesis de nucletidos o protenas. El succinil CoA se utiliza para generar porfirina que sintetiza el grupo hemo. Tambin el malato puede ocuparse como material de inicio para la gluconeognesis. El oxaloacetato se ocupara para sintetizar aspartato y asparagina que sintetizan nucletidos y protenas. Entonces lo que nos muestra la imagen es que el Ciclo de Krebs adems de actuar de forma catablica, acta de forma anablica cuando sus intermediarios sirven de punto de partida para sintetizar otras molculas. Es por lo anterior que el Ciclo de Krebs se considera el CENTRO DEL METABOLISMO DE LAS CLULAS y se le conoce como una VA ANFIBLICA, pues acta tanto de forma anablica como catablica. De la forma en que funcione depender del estatus energtico de la clula.

Otro concepto importante asociado al Ciclo de Krebs son las Reacciones Anaplerticas, que son reacciones que tiene la clula para restituir intermediarios del Ciclo de Krebs (mayoritariamente restituyen el oxaloacetato).

En resumen: