Oxidación, inflamación y obesidad

Las reacciones vitales de las células involucran la oxidación y reducción de las

moléculas en patrones denominados "redox" y conllevan la producción de radicales libres. Un
radical libre es una especie química capaz existir independientemente y posee uno o más
electrones no pareados. Los radicales libres biológicos son moléculas altamente inestables
que tienen electrones disponibles para reaccionar con diversos sustratos orgánicos. Muchos
radicales libres son resultado de procesos que ocurren naturalmente como el metabolismo
de oxígeno y los procesos inflamatorios, por ejemplo, cuando las células usan oxígeno para
generar energía los radicales libres se producen como una consecuencia de la creación de
ATP en la mitocondria. Se pueden incrementar los niveles de radicales libres en el organismo
humano con el ejercicio físico, con la radiación ionizante (de productos industriales, luz solar,
rayos X, etc.), con las toxinas ambientales y condiciones atmosféricas alteradas (hipoxia e
hiperoxia), con los productos de combustión automotriz (ozono y óxido nitroso), hábitos y
comportamientos como el tabaquismo o el consumo de alcohol.
Las especies radicales pueden combinarse y formar otras especies más tóxicas o
dañinas, como el peroxinitrito (O=NOO¯), que es un producto de reacción del radical
superoxido y el óxido nítrico. Los radicales libres reaccionan con substratos orgánicos clave
como son los lípidos, las proteínas y el ADN. El daño oxidativo a estas biomoléculas pueden
perturbar sus funciones normales y contribuir a una variedad de enfermedades. Ciertos
órganos y sistemas tienen mayor susceptibilidad para presentar niveles mayores de estrés
oxidativo o nitrosativo, dentro de ellos están los pulmones (expuestos a altos niveles de
oxígeno), el cerebro (con intensa actividad metabólica y niveles bajos de antioxidantes
endógenos), el ojo (constantemente expuesto al daño de la luz ultravioleta), el sistema
circulatorio (víctima de la fluctuación de los niveles de oxígeno y óxido nítrico) y el aparato
reproductivo.
Así pues, las especies reactivas de oxígeno y de nitrógeno (ROS y RNS respectivamente,
por sus siglas en inglés) pueden actuar como señalizaciones o agentes mensajeros, jugando
un papel en la función celular normal tanto como en la etiología de varias enfermedades.

Especies Reactivas de Oxígeno (ROS).-

Se describen así, de manera general, a reactivos radicales y no radicales derivados de
oxígeno, son:

Radicales No Radicales

Hidroxilo OH•¯ Peroxinitrito ONOO¯

Superóxido O2•¯ Acido hipoclorhídrico HOCL

Óxido Nítrico NO• Peroxido de hidrógeno H2O2

1
Tiol RS• Oxígeno individual Δg (-1O2)

Peroxil RO2• Ozono O3

Peroxil-lípido LOO• Peróxido lípido LOOH

1
 Son moléculas radicales basadas en oxígeno, entre las que están, después del
oxígeno molecular (O2) una segunda forma de oxígeno es el oxígeno individual (singlet),
mucho mas reactivo que el primero aunque tiene electrones pareados. Cualquier proceso
que reduzca un electrón del oxígeno molecular da lugar al anión superóxido que se genera
continuamente en muchos procesos celulares catalizados por la enzima xantin-
deshidrogenasa/oxidasa. Las células del sistema inmune tienen un complejo enzimático de
membrana llamado NADPH-oxidasa que reduce el oxígeno produciendo grandes cantidades
de anión superóxido, producto esencial para la muerte bacteriana. La distribución universal
de la enzima superóxido dismutasa, que es una reductasa, tanto en el citoplasma como en
las mitocondrias, asegura que mucho de éste anión superóxido sea convertido en peróxido
de hidrógeno. El anión superóxido tiene gran capacidad para distribuirse lejos del sitio donde
es producido y no es una molécula particularmente reactiva, pero puede combinarse con
óxido nítrico y producir una substancia altamente reactiva, el peroxinitrito, como ya se ha
mencionado. Una molécula reactiva, no radical (ya que tiene electrones pareados) es el
peróxido de hidrógeno que también puede difundirse ampliamente y atravesar las
membranas celulares. El radical hidroxilo (HO•), en presencia de hierro o cobre, produce
especies altamente reactivas de oxígeno, por lo que es considerad como el principal actor en
la toxicidad de las especies de oxígeno parcialmente reducidas, es decir, es muy reactivo con
toda clase de macromoléculas biológicas dando lugar a productos que no pueden ser
regenerados por el organismo.

Especies Reactivas de Nitrógeno (RNS).-

Son moléculas radicales basada en nitrógeno que pueden actuar para facilitar reacciones de
nitrosilación, incluyen:

Radicales No Radicales

Óxido Nitroso NO• Catión Nitrosil NO+

Peroxinitrito ONOO¯ Dióxido de NO2•

Nitrógeno

Ácido Peroxinitroso ONOOH Ácido Nitroso HNO2

Anion nitroxil NO¯ Trióxido de N203

Dinitrógeno

Cloruro de Nitrilo NO2Cl

El óxido nítrico (NO•) es un radical reactivo que actúa como una señal biológica
importante en muchos procesos fisiológicos, incluye la relajación del músculo liso, la
neurotransmisión y la regulación inmune, entre otros. Este radical basado en oxígeno se
genera por una reacción oxidativa de cinco electrones catalizada por la enzima óxido nítrico
sintetasa que utiliza arginina como sustrato con la participación de NADPH. Dicha enzima se
encuentra distribuida en diferentes tipos de células y está altamente regulada por Ca ++ entre
otros factores.
La actividad del sistema inmune produce dos especies reactivas, el anión superóxido y
el óxido nítrico durante el proceso inflamatorio; en estas condiciones ambos sustratos
pueden reaccionar juntos dando lugar a cantidades significativas de una molécula activa con
2
mucho mayor poder oxidativo, el peroxinitrito (ONOOH), un fuerte oxidantes que ataca los
aminoácidos cisteína y metionina de las proteínas y también reacciona con la tirosina
añadiendo a la proteína un NO2 al anillo de este aminoácido y también formando ditirosina.

Estrés Oxidativo.-
Se presenta cuando la generación de ROS en un sistema excede la habilidad del
propio sistema de neutralizarlas o eliminarlas. Este desbalance puede resultar de la
deficiencia de la capacidad antioxidante por alteración en su producción o distribución, o por
sobreproducción de ROS a partir de un ambiente o comportamiento estresante. El exceso de
ROS puede dañar los lípidos de la célula, las proteínas o los ácidos nucleicos, modificando o
inhibiendo su función.

Estrés Nitrosativo.-
Ocurre cuando la generación de RNS en un sistema excede su capacidad de
neutralizarlas y eliminarlas. Puede dar lugar a reacciones de nitrosilación con alteración de
la estructura de las proteínas, inhibiendo su función normal.

Antioxidantes
Son un extenso, altamente efectivo, grupo de substancias y mecanismos de defensa
que se denominan en conjunto como "Sistema de Defensa Antioxidante" (ADS, por sus siglas
en inglés) y que actúan regulando las reacciones oxidativas. El ADS incluye enzimas y otros
antioxidantes que previenen el inicio del daño oxidativo y/o controlan su diseminación. Hay
también otras enzimas capaces de reparar el daño oxidativo y mecanismos que "marcan" las
moléculas dañadas para destruirlas y reemplazarlas. Los antioxidantes pueden ser de origen
endógeno o exógeno y se han clasificado en dos tipos: antioxidantes "atrapadores"
(scavenger, en inglés) y antioxidantes preventivos:

Antioxidantes "Atrapadores" (Scavenger).-

1) Pequeñas moléculas antioxidantes, dentro de las que se encuentran las
hidrosolubles como la vitamina C y el glutatión y las liposolubles como la vitamina E, los
carotenos, el ácido lipoico y la Coenzima Q10.
2) Grandes moléculas antioxidantes o enzimas, que incluyen la superóxido dismutasa
(SOD) que detoxifica el ion superóxido, la catalasa cuyo sustrato es el peróxido de
hidrógeno. Y la glutatión peroxidada (GPx), un péptido localizado en casi todas las células y
que se encuentra en concentraciones elevadas, tiene características únicas que incluyen alta
solubilidad en agua, un constituyente aminoácido (cisteína) y, además tiene un enlace
peptídico poco común que previene su hidrólisis. La función de GPx es desintoxicar los
peróxidos celulares. Estas enzimas pueden ser sintetizadas por las células y están sujetas a
regulación genética y/o macromolecular.

Antioxidantes Preventivos.-
Son los que impiden la formación de nuevas ROS, son proteínas capaces de unirse a
las ROS para proteger a proteínas esenciales, en este grupo se incluyen la albúmina, la
metalo-tionina, la transferrina, la ceruloplasmina, la mioglobina y la ferritina

Efectos de los Oxidantes en las Macromoléculas.-

3
 Las moléculas oxidantes tienen la capacidad de alterar compuestos como los
carbohidratos produciendo un radical carbono central y rompiendo la molécula, pueden
también producir radicales peroxil (RO2•), finalmente la acumulación de oxiradicales activará
a los neutrófilos desencadenando el proceso inflamatorio. Los ácidos nucleicos también son
susceptibles de modificaciones producidas por el estrés oxidativo. Un efecto metabólico del
daño al DNA es la acumulación del ribosa difosfato poliadenosil (por ribosilación de ADP) en
el núcleo celular, resultando en un consumo intenso de las reservas de NADH como una
forma de reparación de el DNA dañado. Es posible estimar el grado de daño al DNA en un
animal midiendo las concentraciones urinarias de 8-hidroxil-guanosina, timidin-glicol y ácido
úrico. Las proteínas tienen muchos sitios reactivos que pueden ser dañados durante el
estrés oxidativo, sin embargo centraremos nuestro interés en tres procesos medibles.
Primero, radicales agresivos como el hidroxilo pueden fragmentar las proteínas; en
reacciones sobre aminoácidos específicos como la prolina y la histidina, los fragmentos así
producidos pueden ser detectados y medidos. Segundo, las proteínas pueden tener sitios de
unión con metales, especialmente susceptibles a padecer eventos oxidativos, dando lugar a
modificaciones irreversibles en los aminoácidos involucrados con un ión metálico como la
histidina, además, estos cambios producen secuencias señal que son reconocidas por
proteasas específicas y que degradan dichas proteínas. Tercero, muchas proteínas
intracelulares poseen grupos sulfihidrilo en residuos de cisteína y de metionina que pueden
ser oxidados en varios procesos metabólicos formando disúlfidos y sulfóxidos, al respecto,
estas dos formas de los aminoácidos parecen tener un papel regulador de los eventos
metabólicos de las células que están bajo estrés oxidativo, toda vez que las células tienen
capacidad de reversibilidad metabólica que detoxifica las especies oxidativas que causan la
modificación, es decir las naturaleza reversible de las modificaciones de la cisteína y
metionina sugieren que su oxidación tiene un papel en la regulación de los eventos
metabólicos de las células bajo estrés oxidativo. La oxidación de los lípidos está
encabezada por la peroxidación de los ácidos grasos poliinsaturados, mediante un sencillo
proceso que afecta el sabor de los alimentos que los contienen. A nivel celular estos lípidos
son constituyentes importantes de la membrana y bajo estrés oxidativo se modifica
seriamente su función, aunque los lípidos oxidados procedentes de la dieta pueden
incorporarse directamente en las estructuras celulares. La peroxidación de lípidos de
membrana es una reacción iniciada por un radical que se propaga en cadena en las
membranas celulares, en otras palabras, eventos oxidativos aislados pueden tener profundo
efectos en la función de la membrana y de la célula. La peroxidación de lípidos produce
radicales peroxil que puede ser medidos en sangre, como una medida del nivel de estrés
oxidativo, como el malondialdehido y otros aldehidos insaturados, productos implicados en la
modificación de las proteínas celulares y de otros materiales (3-7).

Obesidad Inflamación y Oxidación

En los organismos superiores los sistemas metabólico e inmune utilizan la misma

maquinaria celular para llevar a cabo sus funciones, es más, estos sistemas tienen la
capacidad de regularse uno al otro, así, la respuesta inflamatoria normal tiene un soporte
metabólico y la redistribución de energía, particularmente la movilización de los lípidos
almacenados, juega un papel importante en la fase aguda de la respuesta inmune en el
combate a la infección (8). Desde hace muchos años la asociación entre desnutrición e
4
inmunodepresión ha sido reconocida, hoy el fantasma del hambre sigue estando presente
por doquier, para el año 2001 se estimó que podía haber 100 millones de personas
desnutridas en el mundo (9). Sin embargo, en los últimos lustros el espectro ha ido
cambiando y ahora hay igual número de personas, o más, con sobrepeso y obesidad en el
planeta y esto nos ha permitido ir reconociendo que la obesidad es una condición que suele
inducir una sobrecara metabólica crónica que se traduce en una serie de alteraciones y
complicaciones en el intersecto de metabolismo e inmunidad, sobresaliendo la enfermedad
inflamatoria ligada a la obesidad y la diabetes (10).
El desbalance metabólico precede al desbalance inmune: con la desnutrición el
inmunocompromiso, de un lado del espectro, y con la obesidad la enfermedad inflamatoria,
en el otro extremo. La primera relación molecular identificada entre inflamación y obesidad
fue el Factor de Necrosis Tumoral α (TNF- α) que se produce en exceso en los tejidos
muscular y adiposo de humanos obesos. Posteriores investigaciones aclararon que la
obesidad está caracterizada por un amplio espectro de respuesta inflamatoria y que muchos
citocinas inflamatorias exhiben un patrón que impacta la función de la insulina, como se
muestra en la siguiente tabla:

Tabla 1.- Factores que median la intersección de metabolismo e inmunidad

Factores Regulación Efectos Modelo

Metabólica murino
TNF-α Aumenta en obesidad Promueve resistencia a la insulina LOF, GOF

IL-6 Aumenta en obesidad Promueve resistencia a la insulina LOF, GOF

Acción central antiobesidad
Leptina Aumenta en obesidad Múltiples efectos en la función inmune LOF
. Suprime el apetito
Promueve oxidación de A.G
Adiponectina Disminuye en obesidad Antiinflamatoria LOF, GOF
Promueve sensibilidad a la insulina
Estimula oxidación de A.G.
Visfatina Aumenta en obesidad Factor temprano de crecimiento celular B LOF

Resistina Variable en obesidad Es inducido en endotoxemia/inflamación LOF, GOF

Promueve resistencia a insulina
Estimula oxidación de A.G.
IL-1 Aumenta por Proinflamatoria LOF
hiperglicemia Regula secreción de insulina
Involucrada en acción central de leptina
IL-1Rα Aumentada en obesidad Antiinflamatoria
Se opone a la acción de la leptina
IL-8 Aumenta en obesidad Proaterogénica LOF

MCP-1 Aumenta en obesidad Proaterogénica LOF

Promueve resistencia a la insulina
MIF Aumenta en obesidad Inhibe migración de macrófagos GOF
Diferenciación monocito/macrófago
Estimula crecimiento adiposo
TGF-β Aumenta en obesidad Inhibe diferenciación del adipocito y LOF, GOF
el desarrollo de tejido adiposo
Regula la ateroesclerosis

TNFR soluble Aumenta en obesidad Proinflamatorio

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 Proteína C Aumentada en obesidad Proinflamatorio GOF
reactiva Aterogénico
Factor de riesgo para diabetes
Haptoglobina Aumenta en obesidad Proinflamatoria

GOF= ganancia en función. LOF= reducción de función. IL-1Rα= receptor α de IL-1. MCP-1= proteína de quimiotaxis de
monocitos. MIF= Factor inhibidor de macrófagos. TNF-α= factor de necrosis tumoral α. TNFR= receptor de TNF. A.G.=
ácidos grasos.

Además de las citocinas inflamatorias, que regulan también la homeostasis

metabólica, están las moléculas típicas de la función metabólica de los adipocitos
(adipocitocinas o adipocinas) que comparten la capacidad de regular la respuesta inmune.
La producción desregulada de algunas de estas adipocinas participa en la
patogénesis del síndrome metabólico y del desarrollo de complicaciones como la
ateroesclerosis, la trombosis y la resistencia a la insulina. Otras, en contraste, tienen
efecto antiaterogénicos y sensibilizantes de la acción de la insulina, como la leptina y la
adiponectina. Los lípidos por sí mismos también participan en la regulación coordinada
de inflamación y metabolismo. La hiperlipidemia es una característica común de la
infección, la obesidad y de otros estados inflamatorios; en este sentido, la importancia de
los lípidos bioactivos se encuentra en la regulación de los patrones de señalización
marcados por lípidos al través de las proteínas unidoras de ácidos grasos (FABPs, por
sus siglas en inglés) y de sus receptores nucleares.
La capacidad funcional de los macrófagos y los adipocitos se superponen, con
expresión de genes altamente similares en ambos tipos de células como son el FABP-
aP2 y PPAR-γ. Los adipocitos pueden expresar citocinas inflamatorias y los macrófagos
tienen la capacidad de almacenar lípidos, transformándose en las células espumosas
ateroescleróticas. Los preadipocitos, en condiciones similares, pueden exhibir
propiedades fagocíticas y antimicrobianas y pueden diferenciarse en macrófagos bajo las
condiciones adecuadas (11).
Ahora tenemos claro que los patrones de señalización de inflamación pueden ser
activados por el estrés metabólico originado en el interior de la célula y también por
moléculas de señalización extracelular. Se ha demostrado, además, que la obesidad
sobrecarga la capacidad funcional del retículo endoplásmico que responde activando los
patrones de señalización de inflamación y así contribuye a la resistencia a la insulina.
Adicionalmente, el aumento de la concentración de la glucosa da lugar a un incremento
en la producción mitocondrial de las substancias reactivas de oxígeno (ROS). La
producción de ROS en los adipocitos está fuertemente asociada a la resistencia a la
insulina y a la respuesta inflamatoria (12).
Estudios llevados a cabo en humanos sugieren que la acumulación de grasa –por
si misma- puede incrementar el nivel de estrés oxidativo sistémico en forma
independiente de la hiperglicemia y que el estrés oxidativo en la obesidad puede estar
relacionado a la producción desrregulada de las adipocitocinas (ver tabla 1). También
estudios efectuados en modelos murinos obesos (KKAy) con y sin diabetes,
demostraron, al compararlos con controles (C57BL/6), pareados por edad, que la
peroxidación de lípidos en plasma fue mucho mayor en el el ratón KKAy no diabético que
en el control y fue muy similar al del ratón KKAy diabético. Por otro lado, los niveles de
de H2O2 estaban igualmente elevados en los ratones obesos diabéticos y no
diabéticos, comparados con los ratones C57BK/6; éste fenómeno se observa
especialmente aumentado en el tejido adiposo, pues la peroxidación de lípidos en el
hígado y en el músculo de ratones KKAy (diabéticos y no diabéticos) y C57BL/6 es muy
6
parecido. Los mismos resultados se obtuvieron con la peroxidación de lípidos cuando se
usó otro modelo genético de obesidad murina (db/db) y con la obesidad inducida por
dieta (OID). La desregulación de adipocitocinas (o adipocinas) se corroboró al encontrar
que la expresión de su mRNA y de PPARγ fue mucho menor en la grasa blanca de los
ratones obesos con y sin diabetes al compararlos con la de los ratones C57BL/6 y, en
contraste, el mRNA que expresa TNF-α y PAI-1 (Inhibidor-activador de plasminógeno 1)
estuvieron significativamente elevados en la grasa blanca de los primeros y bajos en la
de los segundos. Estos resultados concordaron con las concentraciones
significativamente bajas de adiponectina en sangre de los ratones KKAy diabéticos y no
diabéticos en relación a los niveles de adiponectina en sangre de los ratones C57BL/6.
El complejo enzimático NADPH oxidasa es la mayor fuente de ROS en muchos
tipos de células, los estudios realizados en los modelos murinos KKAy, OID y db/db
comparándolos con lo controles C57BL/6, también demostraron que los patrones de
señalización que expresan NADPH oxidasa están específicamente inducidos en el tejido
adiposo del ratón no obeso, tanto si tiene diabetes como si no. En ese mismo ensayo se
encontró expresión baja de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa (Cu-
ZN-SOD), la catalasa y la glutatión peroxidasa en tejido adiposo de los ratones obesos
vs. el de los controles, no así en los tejidos hepático y muscular, que fueron similares
(13).

Tabla 2.- Clasificación Internacional de la OMS del estado nutricio por Índice de
Masa Corporal. (14)
Clasificación IMC (kg/m2)
Valores principales Valores adicionales
Infrapeso <18,50 <18,50
Delgadez severa <16,00 <16,00
Delgadez moderada 16,00 - 16,99 16,00 - 16,99
Delgadez aceptable 17,00 - 18,49 17,00 - 18,49
18,50 - 22,99
Normal 18,50 - 24,99
23,00 - 24,99
Sobrepeso ≥25,00 ≥25,00
25,00 - 27,49
Preobeso 25,00 - 29,99
27,50 - 29,99
Obeso ≥30,00 ≥30,00
30,00 - 32,49
Obeso tipo I 30,00 - 34,99
32,50 - 34,99
35,00 - 37,49
Obeso tipo II 35,00 - 39,99
37,50 - 39,99
Obeso tipo III ≥40,00 ≥40,00
Estos valores son independientes de la edad y para ambos sexos.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.

1.- Dyer JS, Rosenfeld CR, Rice , Rice M, Hardin DS. Insulin resistance in hispanic large
of gestacional age neonates at Barth. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3836-3843.
2.- Soto N, Mericq V. Restricción del crecimiento fetal e insulinorresistencia. Nuevos
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3.- Halliwell B, Gutteridge JM. Free radicals in biology and medicine. "a Ed. Oxford.
Claredon Press. 1989.
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9.- Blakburn GL. Pasteur´s quadrant and malnutrition. Nature 2001; 409:397-401
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11.- Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest
2005;115: 1111-1119
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induced inflammatory response in adipocytes. J Biol Chem 2005; 280: 4617-4626.
13.- Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, Iwaki M, Yamada Y, Nakajima Y, et. al.
Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest
2004; 114: 1752-1761.

14.- Comité de Expertos de la OMS sobre la obesidad: Obesity: preventing and managing the
global epidemic. Report of a WHO consultation on obesity. WHO technical report series, 894.
Ginebra (Suiza): Organización Mundial de la Salud, 2000.