Recent Advances in the Pathophysiology and Treatment of Gastroparesis Gastroparesis is a clinical disorder characterized by upper gastrointestinal symptoms related

with delayed gastric emptying of solids and liquids in the absence of mechanical obstruction. Diabetes mellitus has been the most common cause of gastroparesis and idiopathic gastroparesis also accounts for a third of all chronic cases. The most important mechanisms of gastroparesis, as understood to date, are loss of expression of neuronal nitric oxide synthase and loss of the interstitial cells of Cajal. However, the pathogenesis of gastroparesis is poorly understood. There have been several studies on specific molecules related to the pathogenesis of gastroparesis. Additionally, the Gastroparesis Clinical Research Consortium of the National Institutes of Health has achieved several promising results regarding the pathophysiology of gastroparesis. As the progress in the pathophysiology of gastroparesis has been made, a promising new drug therapy has been found. The pathophysiology and drug therapy of gastroparesis are focused in this review. Until now, the real-world medication options for treatment of gastroparesis are limited. However, it is expected to be substantially improved as the pathophysiology of astroparesis is elucidated. (J Neurogastroenterol Motil 2013;19:18-24) Key Words Diabetes mellitus; Etiology; Gastroparesis; Physiopathology; Therapy Introduction Gastroparesis is a condition that delays gastric emptying of solids and liquids in cases where there is no mechanical obstruction.1 A variety of mechanisms, such as vagal nerve dysfunction, sympathetic nerve dysfunction, damage to the enteric nerve system, as well as hyperglycemia itself, impede gastrointestinal (GI) function. The most common disease associated with gastroparesis is diabetes although idiopathic cases are just as frequent if not more so. Rarer associations
include postsurgical conditions, collagen vascular diseases, and neurological disorders. 2 Diabetic gastroparesis (DG), first reported in patients with type I diabetes in 1958, has a significantly negative effect on quality of life and is a chronic and often debilitating disorder.3 Because the symptoms of DG and gastric emptying are as yet poorly correlated, its epidemiology is difficult to assess. Fifty percent of patients with type I di abetes of 10 years duration had abnormal gastric emptying;4 13% of Korean diabetic patients had dyspepsia.5 A population-based survey of 15,000 adults showed that 11 to 18% of gastroparesis patients had upper GI symptoms. 6 A populationbased epidemiologic study from Olmsted County, using a combined definition of delayed gastric emptying and symptoms, found a prevalence of 24.2 per 100,000 inhabitants and an incidence of 6.3 per 100,000 persons per year, which indicates that gastroparesis is an uncommon condition in the community compared with tertiary hospital settings.7 Another population-based cohort study confirmed the relative uncommonness of gastroparesis, showing cumulative proportions, over a 10-year time period, of 5.2% for type 1 DM, 1.0% for type 2 DM and 0.2% among controls.8 However, a different study estimated that 1.8% of community residents had delayed gastric emptying whereas the prevalence of diagnosed gastroparesis was low (0.02%). 9 On the basis of these reults, the authors suggested that known gastroparesis is likely just the tip of a large hidden iceberg. In other words, the prevalence of gastroparesis undoubtedly is higher than reported, due to the fact that many gastroparesis sufferers remain undiagnosed. In addition, as the incidence rate of diabetes rises, so too will that of gastroparesis. Recently, progress in the pathophysiology of gastroparesis has been made, and a promising new drug therapy has been found. These are the subjects of the present review.

Pathogenesis
The pathogenesis of gastroparesis is poorly understood. Gastric emptying entails interaction among smooth muscle, enteric and extrinsic autonomic nerves, and the interstitial cells of Cajal (ICC). 10 Traditionally, autonomic neuropathy was considered to be the main mechanism of DG, because it was assumed to be a symptom related to

diabetic neuropathy. Vagus nerve dysfunction reduces pyloric relaxation and thereby prohibits passage of foods, which are effects similar to the consequences of subdiaphragmatic vagotomy.11 However, some patients have gastroparesis without evidence of generalized autonomic neuropathy, 12 although these patients may have more subtle and specific disturbances in gastric autonomic innervation. Much recent attention has been focused on intrinsic nerves in the stomach. The most important mechanisms of gastroparesis, as understood to date, are loss of expression of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and loss of ICC. 13 Inhibitory nitrergic neurons in the gastric wall secret nitric oxide (NO). NO is an important cellular signaling molecule; its various functions include relaxation of smooth muscle and, consequently, accommodation of the fundus and relaxation of pylorus.14 NO is synthesized by nNOS, which is expressed in the enteric nerve. The major functionality of nNOS is control of the muscle tone of the lower esophageal sphincter, the pylorus, the sphincter of Oddi, and the anus. 15 Additionally, it modulates the accommodative reflex of the fundus and the peristaltic reflex of the small intestine.16 The molecular change of enteric nervous system effects gastric emptying delay through depletion of nNOS. Animal models showed that there is a loss of function of NOS neurons both in spontaneously diabetic rats and streptozotocin diabetic rats.17,18 DG was correlated with the loss of nNOS mRNA and protein. 19 Recent studies suggest that hyperlipidemia, shown to impair gastric motility functions in low-density lipoprotein receptor knockout mice and apolipoprotein E knockout mice, is a potential cause of developing gastroparesis. 20,21 Although the expression of nNOS is decreased in DG, the loss of nNOS itself does not predict delayed gastric emptying. 22 In a study on female diabetic rats, gastric relaxation was better correlated with the level of the dimerised form of nNOS than with the absolute nNOS level. 23 This means that the absolute nNOS level is less important than post-translational modification of nNOS. Furthermore, it can explain why the incidence of gastroparesis is significantly higher among young women.24 Loss of nNOS, significantly, is related to the loss of ICC in the stomach. ICC generate a slow wave in the stomach and transmit it to smooth muscle, thereby enabling phasic contraction. Loss of ICC in fact is one of the main histological findings in DG. Specifically, ICC were greatly reduced in the distal stomach in diabetic mice manifesting delayed gastric emptying, impaired electrical pacemaking, and reduced motor neurotransmission. 25 Another study found that myenteric-ganglia-related ICC were decreased in 50-70% of all nNOS-/- mice and further, the ICC derived from knockout mice were increased by NO donors.26 However, the increase of NO by sildenafil did not help humans.27 There have been several studies on specific molecules related to the pathogenesis of gastroparesis. One study investigated ultrastructural fibroblast-like cells (FLCs), which are interstitial cells existing near the human small intestine and in close proximity to ICC, but different from them.28 FLC growth is stimulated by plateletderived growth factor receptor alpha (PDGFR) in human gastric smooth muscle. However, a very recent investigation observed no differences in the distribution, morphology, or overall numbers of PDGFR immunoreactive FLC relative to ICC in gastroparesis patients.29 Further studies elucidating the role of FLC in human GI function are needed. Recent work has emphasized the potential role of immune cells in the pathophysiology of gastroparesis. One such study reported increases in the immunoreactivity of CD45 (a general hematopoietic cell marker) and CD68 (a selective marker for macrophages) for both patients with DG and idiopathic gastroparesis (IG).30 Another study found that in DG patients, heme oxygenase-2 (HO-2), which, like nNOS, is an endogenous gaseous neuromodulator inhibiting GI motility, was decreased. 31 Choi et al22 suggested that the decrease of heme oxygenase-1, which is cytoprotective against oxidative injury, increases oxidative stress and induces DG in nonobese diabetic mice. Another study confirmed that increased heme oxygenase-1 expression prevents delayed gastric emptying in diabetic mice.32 Additionally, it has been reported that the decrease of tetrahydrobiopterin, a major cofactor in nNOS activity and NO synthesis, causes delayed gastric emptying in female rats.33 Human studies remain insufficient, though one showed that among 14 patients with refractory gastroparesis, 5 showed an absence of ICC and 9 had an ICC/normal-cell ratio of 20%.34 Another study found that the ICC density, along with the expression of nNOS and substance P, was decreased in the gastric antrum of diabetic patients, which might explain dysmotility symptoms observed in diabetic patients.35 Loss of ICC in both human and murine DG, in any case, has been verified.25,35,36 The Ca2+-activated Cl channels are vital for smooth muscle contraction and secretion. ICC selectively express Ano1, which is related to classical Ca 2+-activated Cl currents.37 Ano1, for determinations of the ICC distribution in the human and mouse GI tracts, is a better selective marker of ICC than mast cells.38 A recent investigation involving DG patients and Ano1 splicing showed the changes Ano1 expression brought on DG; Ano1, therefore, could be a new molecular target in terms of both the etiologic and therapeutic aspects.39 In diabetic patients, attention also has to be paid to the association between hyperglycemia and gastric emptying. Hyperglycemia stimulates pyloric contraction and inhibits antral contraction, thereby delaying the gastric emptying.40 Advanced glycation end-products (AGEs), produced during hyperglycemia, can inhibit the expression of intestinal nNOS in vitro.41 Generation of AGEs in diabetic rat results in loss of intestinal nNOS expression, thereby inhibitors of AGEs might be useful in the treatment of GI complications of diabetes. 42 The Gastroparesis Clinical Research Consortium (GPCRC) of the National Institutes of Health (NIH) has achieved several promising results

regarding the pathophysiology of gastroparesis. An investigation of the cellular changes in patients with DG (n = 20) and IG (n = 20), referencing full-thickness biopsy specimens, discovered that 83% of patients with gastroparesis had histological abnormalities such as loss of ICC and increase in CD45 and CD68 immunoreactivity. There were no differences between the 2 disorders, except that most of the cases of nNOS-expression reduction were found in patients with IG (40%; DG patients: 20%). Connective-tissue stroma was significantly increased in both disorders, according to the results of electron microscopy.30 However, Faussone-Pellegrini et al43 suggested that the difference between the 2 disorders lies in the ultrastructural changes in ICC and nerves. They determined that a thickened basal lamina around smooth muscle cells and nerves was the distinguishing feature of DG, whereas in the case of IG, fibrosis around the nerves was dispositive. They also found that damage to ICC and nerves was more severe in IG. They documented the contrasting ultrastructural changes between the disorders, from which results potential target therapies might be developed.43 Grover et al. reported that ICC and enteric nerves were decreased in both disorders compared with healthy controls; however they did not correlate these findings with symptoms severity. Symptoms severity and nausea are related to myenteric immune infiltration in IG. Loss of ICC delays gastric emptying in DG, whereas in IG, these factors are unrelated.44

Treatment
Prokinetic agents are the mainstay of treatment, because they accelerate gastric emptying by increasing antral contractility and improving the effectiveness of gastropyloroduodenal motility. Their other actions include centrally mediated antiemetic effects, proximal gastric relaxation, suppression of visceral sensation, and improvement in gastric dysrhythmias.45 Metoclopramide, a prokinetic and antinauseant agent approved by the Food and Drug Administration (FDA) for treatment of DG, is a potent central and peripheral dopamine receptor antagonist. The FDA recommends only short-term treatment (4-12 weeks), as metoclopramide crosses the blood/brain barrier, producing CNS side effects such as anxiety, agitation, somnolence, insomnia, and intractable tardive dyskinesia. 46,47 Older people and women should be especially cautious in its use. Domperidone, another dopamine (D2) antagonist, enhances stomach contraction by antagonizing the peripheral receptors in the stomach. 48 Its utility is similar to that of metoclopramide, but without the CNS side effects, and is

widely available in most countries. Although the drug is not approved in the USA, the FDA makes it available for use via an investigational new drug application.49 A recent study demonstrated that the effect of domperidone is associated with age and genetic polymorphisms in the potassium channel KCNH2 gene and the alpha1D adrenoceptor ADRA1D gene.50 Erythromycin is a motilin receptor agonist that functions as a potent prokinetic agent. Unfortunately, tachyphlaxis appears to limit its benefits to short-term. The focus therefore has shifted to alternative motilides. Mitemcinal, a motilin agonist, enhanced gastric emptying in a randomized double-blind study on 106 patients with gastroparesis.51 However, symptomatic improvement was no better than placebo. These and other studies on prokinetics suggests that simply enhancing gastric emptying may not provide the hoped therapeutic outcome and bring into question about the relationship between emptying and symptoms. Nevertheless, the quest for other prokinetics continues. GSK962040 is a smallmolecule, selective motilin receptor agonist that stimulates GI motility in humans and rabbits.52 The results of a phase II study on its single-dose safety, tolerability, and pharmacokinetics are anticipated. The serotonin type 4 (5-HT4) receptor, with its location on the cholinergic nerve endings of interneurons and motor neurons, is a major target for enhancement of GI motility. However, there is no available data on the use of the serotonin 5-HT4 receptor agonist prucalopride/TD-5108 and gastroparesis. Ghrelin,

synthesized in the endocrine cells of the gastric mucosa, stimulates growth hormone release, gastric motility and food intake. Ghrelin has antioxidant and anti-inflammatory effects, 53 and enhances gastric emptying in DG patients.54 Specifically, TZP-101, a selective intravenously administered agonist has been the subject of keen interest. A report on a trial with healthy volunteers documented good safety profile 55 in enhancing gastric emptying and improving symptoms in DG. In 10 symptomatic diabetic patients (type 1, n = 7; type 2, n = 3), solid-meal half emptying was reduced by 20%, and postprandial fullness by 37%, after intravenous TZP-101 administration.56 A double- blind, randomized and placebo-controlled study on TZP-101 showed that 80 g/kg is the most effective as well as safe and well-tolerated dose.57 In patients with severe nausea and vomiting, TZP-101 reduced the severity and frequency of both.58 Additionally, an oral preparation, TZP-102, has been formulated, and a phase II study is in progress. A 4-week double- blind, placebo-controlled study demonstrated significant improvements in nausea, early satiety, postprandial fullness, and the total Gastroparesis Cardinal Symptom Index. 59 Table summarized the information from new prokinetics under evaluation. Antiemetic drugs have been used successfully in clinical practice to treat the symptoms of gastroparesis in spite of insufficient scientific evidences. The most commonly used antiemetic drugs are phenothiazines such as prochlorperazine and thiethylperazine. They can be used in combination with prokinetic agents. Most standard antiemetic agents have no effect on gastric motor function. 60 Ondansetron, a 5HT3 receptor antagonist, is effective in controlling nausea and vomiting, but has not been shown to improve gastric emptying.61 Mirtazapine is an antidepressant that is active on the 5-HT3 receptor; it has been used for the treatment of nausea in patients with gastroparesis refractory to conventional prokinetic therapies.62,63 Tricyclic antidepressants (TCAs) are efficacious in functional nausea and vomiting and irritable bowel syndrome. 64,65 In a retrospective review of 24 diabetic patients presenting with nausea and vomiting and unresponsive to prokinetic therapy, 88% reported moderate symptom improvement with TCAs. 66 Tricyclic medications in low doses can reduce pain associated neuropathic pain.67 This may also account for their beneficial effects in gastroparesis based on the hypothesis that the nausea in this condition results from a vagal sensory neuropathy. However, the actual mechanism is poorly understood. The available studies on TCAs considered only small numbers of patients, and were not randomized.68 The NIH funded gastroparesis research consortium, GPCRC, has recently conduct a placebo controlled randomized trial of low dose nortriptyline in patients with idiopathic gastroparesis, and the results are eagerly awaited. Gastric electrical stimulation (GES) is an alternative option for the treatment of medically refractory gastroparesis. The gastric stimulation device is implanted subcutaneously into the abdominal wall, and the electrodes are placed in the serosa. In fact, GES by short pulses and low energy (Enterra Therapy System, Medtronic, Minneapolis, MN, USA) has been approved as a therapeutic option by the US FDA for the treatment of diabetic and idiopathic etiologies of gastroparesis that are refractory to all medical management. Most published data has come from openlabel studies, though a double-blind crossover design showed significantly decreased vomiting frequency and GI symptoms as well as improved quality of life in patients with severe gastroparesis. 69 Another crossover prospective study found that six weeks of GES therapy with Enterra significantly reduced vomiting and gastroparetic symptoms, and, after 12 months of GES, the subjective and objective parameters had improved compared with the baseline.70 Meta-analysis also has suggested that high-frequency GES, on the basis of demonstrated substantial and significant improvement of symptoms and gastric emptying, is an effective and safe method for treating refractory gastroparesis. 71 There is some new research in this field as well. As an alternative to single-channel gastric pacing, which can normalize gastric dysryhthmia and improve gastric emptying in patients with gastroparesis, 2-channel gastric pacing can be used to normalize and enhance gastric slow-wave activity as well as accelerate gastric emptying safely in DG patients.72 In 2005, a temporary GES technique showed rapid, significant, and sustained symptom improvement.73 A more recent study showed that endoscopically implanted temporary GES can relieve gastroparesis symptoms and clinically predict a need for permanent GES.74 Clinical-field use of GES devices should proceed cautiously and in accordance with important considerations, among which is the fact that some patients might develop implantation related infections.75 Also, it is not a treatment option available for all medically refractory cases of gastroparesis; rather, there are several factors favorable to positive clinical response including (1) diabetic rather than idiopathic gastroparesis, (2) nausea/vomiting rather than abdominal pain as the primary symptom and (3) independence from narcotic analgesics prior to stimulator implantation. 76 Moreover, GESimplantation treatment has not been shown to be clearly superior to placebo for lack of control. Another problem is its high cost.

Conclusion
The real-world treatment options for gastroparesis are limited; however, it is expected that this situation will be substantially improved as the pathophysiology of gastroparesis comes to be better understood.

Kemajuan terbaru dalam Patofisiologi dan Pengobatan gastroparesis Gastroparesis adalah gangguan klinis yang ditandai dengan gejala pencernaan bagian atas yang berhubungan dengan pengosongan lambung tertunda padatan dan cairan dalam ketiadaan obstruksi mekanik. Diabetes mellitus telah menjadi penyebab paling umum dari gastroparesis dan gastroparesis idiopatik juga menyumbang sepertiga dari semua kasus kronis. Mekanisme yang paling penting dari gastroparesis, sebagaimana dipahami sampai saat ini, adalah hilangnya ekspresi nitrat oksida sintase neuronal dan hilangnya sel-sel interstitial Cajal. Namun, patogenesis gastroparesis kurang dipahami. Ada beberapa penelitian tentang molekul spesifik yang berhubungan dengan patogenesis gastroparesis. Selain itu, Gastroparesis Clinical Research Consortium dari National Institutes of Health telah mencapai beberapa hasil yang menjanjikan mengenai patofisiologi gastroparesis. Sebagai kemajuan dalam patofisiologi gastroparesis telah dibuat, terapi obat baru yang menjanjikan telah ditemukan. Patofisiologi dan terapi obat gastroparesis fokus dalam ulasan ini. Sampai saat ini, pilihan pengobatan dunia nyata untuk pengobatan gastroparesis terbatas. Namun, diharapkan ditingkatkan secara substansial sebagai patofisiologi astroparesis yang dijelaskan. (J Neurogastroenterol motil 2013; 19:18-24) Kata Kunci Diabetes mellitus, Etiologi, Gastroparesis, physiopathology; Terapi Pengantar Gastroparesis adalah suatu kondisi yang menunda pengosongan lambung padatan dan cairan dalam kasus di mana tidak ada obstruction.1 mekanik Berbagai mekanisme, seperti disfungsi saraf vagal, disfungsi saraf simpatis, kerusakan sistem saraf enterik, serta hiperglikemia sendiri, menghambat gastrointestinal (GI) fungsi. Penyakit yang paling umum yang terkait dengan gastroparesis adalah diabetes meskipun kasus idiopatik hanya sebagai sering jika tidak lebih. Asosiasi jarang termasuk kondisi pascaoperasi, penyakit pembuluh darah kolagen, dan gangguan neurologis. 2 diabetes gastroparesis (DG), pertama kali dilaporkan pada pasien dengan diabetes tipe I pada tahun 1958, memiliki efek negatif yang signifikan pada kualitas hidup dan merupakan kronis dan sering melemahkan disorder.3 Karena gejala DG dan pengosongan lambung yang belum berkorelasi buruk, epidemiologi adalah sulit untuk menilai. Lima puluh persen pasien dengan diabetes tipe I durasi 10 tahun memiliki pengosongan lambung normal, 4 13% pasien diabetes Korea memiliki dyspepsia.5 Sebuah survei berbasis populasi 15.000 orang dewasa menunjukkan bahwa 11 sampai 18% dari pasien memiliki gejala gastroparesis GI atas . 6 Sebuah studi epidemiologi berbasis populasi dari Olmsted County, menggunakan definisi gabungan pengosongan lambung tertunda dan gejala, menemukan prevalensi 24,2 per 100.000 penduduk dan kejadian 6,3 per 100.000 orang per tahun, yang menunjukkan gastroparesis yang merupakan kondisi umum di masyarakat dibandingkan dengan rumah sakit tersier settings.7 Studi lain kohort berbasis populasi dikonfirmasi uncommonness relatif gastroparesis, menunjukkan proporsi kumulatif, selama periode waktu 10 tahun, dari 5,2% untuk DM tipe 1, 1,0% untuk DM tipe 2 dan 0,2% di antara controls.8 Namun, sebuah penelitian lain memperkirakan bahwa 1,8% dari warga masyarakat telah menunda pengosongan lambung sedangkan prevalensi gastroparesis didiagnosis adalah rendah (0,02%) .9 Berdasarkan reults ini, penulis menyarankan bahwa gastroparesis diketahui kemungkinan hanyalah puncak gunung es yang tersembunyi yang besar. Dengan kata lain, prevalensi gastroparesis pasti lebih tinggi dari yang dilaporkan, karena fakta bahwa banyak penderita gastroparesis tetap tidak terdiagnosis. Selain itu, sebagai tingkat kejadian diabetes meningkat, demikian juga akan bahwa gastroparesis. Baru-baru ini, kemajuan dalam patofisiologi gastroparesis telah dibuat, dan terapi obat baru yang menjanjikan telah ditemukan. Ini adalah subyek dari tinjauan ini. Patogenesis Patogenesis gastroparesis kurang dipahami. Pengosongan lambung memerlukan interaksi di antara otot polos, enterik dan ekstrinsik saraf otonom, dan sel-sel interstitial Cajal (ICC) .10 Secara tradisional, neuropati otonom dianggap mekanisme utama DG, karena diasumsikan menjadi gejala yang berhubungan dengan diabetes neuropati. Disfungsi saraf vagus mengurangi relaksasi pyloric dan dengan demikian melarang lewatnya makanan, yang efek yang mirip dengan konsekuensi subdiaphragmatic vagotomy.11 Namun, beberapa pasien memiliki gastroparesis tanpa bukti neuropati otonom umum, 12 meskipun pasien ini mungkin memiliki gangguan lebih halus dan spesifik dalam lambung persarafan otonom. Banyak perhatian baru-baru ini telah difokuskan pada saraf intrinsik dalam perut. Mekanisme yang paling penting dari gastroparesis, sebagaimana dipahami tanggal, adalah hilangnya ekspresi nitric oxide synthase saraf (nNOS) dan hilangnya neuron ICC.13 nitrergic Hambat di dinding lambung rahasia nitrat oksida (NO). NO merupakan molekul sinyal selular penting, berbagai fungsi meliputi relaksasi otot polos dan, akibatnya, akomodasi fundus dan relaksasi pylorus.14 NO disintesis oleh

nNOS, yang dinyatakan dalam saraf enterik. Fungsi utama nNOS adalah kontrol otot dari lower esophageal sphincter, pilorus, sfingter Oddi, dan anus.15 Selain itu memodulasi refleks akomodatif dan fundus refleks peristaltik dari intestine.16 kecil Perubahan molekul enterik efek sistem saraf penundaan pengosongan lambung melalui menipisnya nNOS. Hewan model menunjukkan bahwa ada hilangnya fungsi NOS neuron baik di tikus spontan diabetes dan diabetes streptozotocin rats.17, 18 DG berkorelasi dengan hilangnya nNOS mRNA dan protein.19 Penelitian terbaru menunjukkan bahwa hiperlipidemia, terbukti merusak fungsi motilitas lambung pada low-density lipoprotein reseptor tikus KO dan apolipoprotein E tikus KO, merupakan penyebab potensi pengembangan gastroparesis. 20,21 Meskipun ekspresi nNOS menurun di DG, hilangnya nNOS sendiri tidak memprediksi tertunda lambung emptying.22 Dalam sebuah studi pada tikus diabetes wanita, relaksasi lambung adalah lebih baik berkorelasi dengan tingkat bentuk dimerised dari nNOS dibandingkan dengan yang nNOS mutlak level.23 Ini berarti bahwa tingkat nNOS absolut kurang penting dibandingkan modifikasi pasca-translasi nNOS. Selain itu, dapat menjelaskan mengapa kejadian gastroparesis secara signifikan lebih tinggi di kalangan muda women.24 Kehilangan nNOS, secara signifikan, terkait dengan hilangnya ICC di perut. ICC menghasilkan gelombang lambat dalam perut dan mengirimkan untuk kelancaran otot, sehingga memungkinkan kontraksi phasic. Kehilangan ICC sebenarnya adalah salah satu temuan histologis utama dalam DG. Secara khusus, ICC itu sangat berkurang dalam perut distal pada tikus diabetes mewujudkan tertunda lambung pengosongan, gangguan pacemaking listrik, dan mengurangi bermotor neurotransmission.25 Studi lain menemukan bahwa myenteric-ganglia terkait ICC menurun pada 50-70% dari semua nNOS-/ - tikus dan selanjutnya, ICC berasal dari tikus knockout meningkat NO donors.26 Namun, peningkatan NO oleh sildenafil tidak membantu humans.27 Ada beberapa studi tentang molekul spesifik yang berhubungan dengan patogenesis gastroparesis. Satu studi meneliti sel fibroblast-like ultrastructural (FLC), yang sel-sel interstitial yang ada di dekat usus kecil manusia dan dekat dengan ICC, tetapi berbeda dari mereka.28 pertumbuhan FLC dirangsang oleh platelet-derived reseptor faktor pertumbuhan alfa (PDGFR) di otot polos lambung manusia. Namun, penyelidikan sangat baru mengamati tidak ada perbedaan dalam distribusi, morfologi, atau angka keseluruhan PDGFR-immunoreactive FLC relatif terhadap ICC di gastroparesis patients.29 Penelitian lebih lanjut elucidating peran FLC dalam fungsi GI manusia yang diperlukan. Karya terbaru telah menekankan peran potensial sel kekebalan dalam patofisiologi gastroparesis. Satu studi tersebut melaporkan peningkatan dalam immunoreactivity dari CD45 (penanda sel hematopoietik umum) dan CD68 (penanda selektif untuk makrofag) untuk kedua pasien dengan DG dan idiopatik gastroparesis (IG) .30 Studi lain menemukan bahwa pada pasien DG, heme oxygenase- 2 (HO-2), yang, seperti nNOS, adalah neuromodulator gas menghambat motilitas GI endogen, adalah decreased.31 Choi et al22 menyarankan bahwa penurunan heme oxygenase-1, yang cytoprotective terhadap cedera oksidatif, meningkatkan stres oksidatif dan menginduksi DG pada tikus diabetes non-obesitas. Studi lain menegaskan bahwa peningkatan heme oxygenase-1 ekspresi mencegah pengosongan lambung tertunda di mice.32 diabetes Selain itu, telah dilaporkan bahwa penurunan tetrahydrobiopterin, kofaktor utama dalam kegiatan nNOS dan sintesis NO, menyebabkan pengosongan lambung tertunda pada wanita rats.33 Penelitian pada manusia tetap tidak mencukupi, meskipun salah satu menunjukkan bahwa di antara 14 pasien dengan gastroparesis refraktori, 5 menunjukkan tidak adanya ICC dan 9 memiliki ICC / rasio normal-sel 20% .34 Studi lain menemukan bahwa kepadatan ICC, bersama dengan ekspresi nNOS dan substansi P, menurun pada antrum lambung pasien diabetes, yang mungkin menjelaskan gejala dismotilitas diamati pada diabetes patients.35 Kehilangan ICC di DG manusia dan murine, dalam hal apapun, telah verified.25, 35 , 36 The Ca2 +-activated Clsaluran sangat penting untuk kontraksi otot polos dan sekresi. ICC selektif mengungkapkan Ano1, yang terkait dengan Ca2 klasik +-activated Cl-currents.37 Ano1, untuk penentuan distribusi ICC dalam saluran pencernaan manusia dan mouse, merupakan penanda yang lebih baik selektif ICC daripada tiang cells.38 Sebuah penelitian terbaru yang melibatkan pasien DG dan Ano1 splicing menunjukkan perubahan ekspresi Ano1 dibawa DG, Ano1, oleh karena itu, bisa menjadi sasaran molekul baru dalam baik dari segi etiologi dan terapi aspects.39 Pada pasien diabetes, perhatian juga harus dibayar dengan hubungan antara hiperglikemia dan pengosongan lambung. Hiperglikemia merangsang kontraksi pilorus dan menghambat kontraksi antral, sehingga menunda lambung emptying.40 Lanjutan glikasi produk akhir (AGEs), yang dihasilkan selama hiperglikemia, dapat menghambat ekspresi nNOS usus pada vitro.41 Generasi AGEs dalam hasil tikus diabetes hilangnya usus ekspresi nNOS, sehingga inhibitor AGEs mungkin berguna dalam pengobatan komplikasi GI diabetes.42 The Gastroparesis Clinical Research Consortium (GPCRC) dari National Institutes of Health (NIH) telah mencapai beberapa hasil yang menjanjikan mengenai patofisiologi gastroparesis. Sebuah penyelidikan dari perubahan seluler pada pasien dengan DG (n = 20) dan IG (n = 20), referensi full-thickness biopsi spesimen, menemukan bahwa 83% pasien dengan gastroparesis memiliki kelainan histologis seperti kehilangan ICC dan peningkatan CD45 dan CD68 immunoreactivity. Tidak ada perbedaan antara 2 gangguan, kecuali bahwa sebagian besar kasus pengurangan nNOS ekspresi ditemukan pada pasien dengan IG (40%, pasien DG: 20%).

Stroma jaringan ikat secara signifikan meningkat pada kedua gangguan, sesuai dengan hasil elektron microscopy.30 Namun, Faussone-Pellegrini et al43 menyarankan bahwa perbedaan antara 2 gangguan terletak pada perubahan ultrastructural di ICC dan saraf. Mereka memutuskan bahwa basal lamina menebal di sekitar sel otot polos dan saraf adalah fitur yang membedakan dari DG, sedangkan dalam kasus IG, fibrosis sekitar saraf adalah perwatakan. Mereka juga menemukan bahwa kerusakan ICC dan saraf lebih parah pada IG. Mereka mendokumentasikan perubahan ultrastruktur kontras antara gangguan, dari yang menghasilkan potensi terapi target yang mungkin developed.43 Grover et al. melaporkan bahwa ICC dan enterik saraf menurun di kedua gangguan dibandingkan dengan kontrol sehat, namun mereka tidak berkorelasi temuan ini dengan gejala keparahan. Gejala keparahan dan mual yang berkaitan dengan infiltrasi kekebalan myenteric di IG. Kehilangan ICC penundaan pengosongan lambung di DG, sedangkan di IG, faktor-faktor ini unrelated.44 Pengobatan Agen prokinetic adalah andalan pengobatan, karena mereka mempercepat pengosongan lambung dengan meningkatkan kontraktilitas antral dan meningkatkan efektivitas motilitas gastropyloroduodenal. Tindakan lain mereka termasuk efek pusat dimediasi antiemetik, relaksasi lambung proksimal, penindasan sensasi viseral, dan perbaikan lambung dysrhythmias.45 Metoclopramide, agen prokinetic dan antinauseant disetujui oleh Food and Drug Administration (FDA) untuk pengobatan DG, adalah ampuh pusat dan perifer dopamin antagonis reseptor. FDA merekomendasikan hanya pengobatan jangka pendek (4-12 minggu), sebagai metoclopramide melintasi darah / sawar otak, menghasilkan SSP efek samping seperti kecemasan, agitasi, mengantuk, insomnia, dan keras dyskinesia dyskinesia.46, 47 Orang tua dan wanita harus sangat berhati-hati dalam penggunaannya. Domperidone, dopamin lain (D2) antagonis, meningkatkan kontraksi perut dengan pertentangan reseptor perifer dalam stomach.48 utilitas Its mirip dengan metoclopramide, tapi tanpa efek samping SSP, dan

banyak tersedia di sebagian besar negara. Meskipun obat ini tidak disetujui di Amerika Serikat, FDA membuatnya tersedia untuk digunakan melalui obat baru yang diteliti application.49 Sebuah penelitian baru menunjukkan bahwa efek domperidone dikaitkan dengan usia dan polimorfisme genetik dalam saluran kalium KCNH2 gen dan alpha1D adrenoceptor ADRA1D gene.50 Eritromisin adalah agonis reseptor motilin yang berfungsi sebagai agen prokinetic ampuh. Sayangnya, tachyphlaxis muncul untuk membatasi manfaatnya dalam jangka pendek. Fokusnya Oleh karena itu telah bergeser ke motilides alternatif. Mitemcinal, agonis, pengosongan lambung ditingkatkan motilin dalam studi double-blind acak pada 106 pasien dengan gastroparesis.51 Namun, perbaikan gejala tidak lebih baik dari plasebo. Ini dan lainnya penelitian tentang prokinetics menunjukkan bahwa pengosongan lambung hanya meningkatkan mungkin tidak memberikan hasil terapi diharapkan dan membawa ke pertanyaan tentang hubungan antara pengosongan dan gejala. Namun demikian, pencarian prokinetics lain terus. GSK962040 adalah smallmolecule, selektif motilin agonis reseptor yang merangsang motilitas GI pada manusia dan rabbits.52 Hasil penelitian tahap II pada keamanan dosis tunggal, ditahan, dan farmakokinetik yang diantisipasi. Serotonin tipe 4 (5HT4) reseptor, dengan lokasi di ujung saraf kolinergik interneuron dan motor neuron, adalah target utama untuk peningkatan motilitas GI. Namun, tidak ada data yang tersedia pada penggunaan serotonin 5-HT4 agonis prucalopride/TD-5108 dan gastroparesis. Ghrelin, disintesis dalam sel-sel endokrin dari mukosa lambung, merangsang hormon pertumbuhan rilis, motilitas lambung dan asupan makanan. Ghrelin memiliki antioksidan dan

anti-inflamasi efek, 53 dan meningkatkan pengosongan lambung di DG patients.54 khusus, TZP-101, intravena agonis diberikan selektif telah menjadi subyek dari minat. Sebuah laporan pada percobaan dengan relawan sehat didokumentasikan keamanan yang baik profile55 dalam meningkatkan pengosongan lambung dan meningkatkan gejala di DG. Pada 10 pasien diabetes gejala (tipe 1, n = 7, tipe 2, n = 3), solid-makan setengah pengosongan berkurang sebesar 20%, dan kepenuhan postprandial sebesar 37%, setelah intravena TZP-101 administration.56 A double- blind, secara acak dan terkontrol plasebo pada TZP-101 menunjukkan bahwa 80 mg / kg adalah yang paling efektif serta aman dan ditoleransi dengan baik dose.57 Pada pasien dengan mual dan muntah, TZP-101 mengurangi keparahan dan frekuensi both.58 Selain itu, persiapan oral, TZP-102, telah dirumuskan, dan sebuah studi tahap II sedang berlangsung. Sebuah double-blind, placebo-controlled 4-minggu menunjukkan perbaikan yang signifikan dalam mual, cepat kenyang, rasa penuh setelah makan, dan Gastroparesis jumlah Kardinal Gejala Index.59 Tabel merangkum informasi dari prokinetics baru di bawah evaluasi. Obat-obatan antiemetik telah berhasil digunakan dalam praktek klinis untuk mengobati gejala gastroparesis meskipun bukti ilmiah tidak memadai. Obat-obatan antiemetik paling sering digunakan adalah fenotiazin seperti proklorperazin dan thiethylperazine. Mereka dapat digunakan dalam kombinasi dengan agen prokinetic. Agen antiemetik paling standar tidak berpengaruh pada lambung bermotor function.60 Ondansetron, antagonis 5-HT3, efektif dalam mengendalikan mual dan muntah, namun belum terbukti memperbaiki lambung emptying.61 mirtazapin adalah obat antidepresi yang aktif di 5-HT3, telah digunakan untuk pengobatan mual pada pasien dengan gastroparesis refrakter terhadap konvensional prokinetic therapies.62, 63 antidepresan trisiklik (TCA) yang berkhasiat mual dan muntah fungsional dan iritasi usus syndrome.64, 65 Dalam review retrospektif dari 24 pasien diabetes yang mengalami mual dan muntah dan tidak responsif terhadap terapi prokinetic, 88% melaporkan perbaikan gejala moderat dengan TCAs.66 obat trisiklik di dosis rendah dapat mengurangi rasa sakit yang terkait neuropatik pain.67 ini juga dapat menjelaskan efek menguntungkan mereka dalam gastroparesis berdasarkan hipotesis bahwa mual pada kondisi ini hasil dari neuropati sensorik vagal. Namun, mekanisme yang sebenarnya kurang dipahami. Studi yang tersedia di TCA dianggap angka saja kecil pasien, dan tidak randomized.68 NIH gastroparesis penelitian yang didanai konsorsium, GPCRC, baru-baru ini melakukan uji coba secara acak terkontrol plasebo dosis rendah nortriptyline dari pada pasien dengan gastroparesis idiopatik, dan hasilnya ditunggu ditunggu. Stimulasi listrik lambung (GES) merupakan pilihan alternatif untuk pengobatan gastroparesis medis refraktori. Perangkat stimulasi lambung ditanamkan subkutan ke dalam dinding perut, dan elektroda ditempatkan di serosa tersebut. Bahkan, GES oleh pulsa pendek dan energi rendah (Enterra Therapy System, Medtronic, Minneapolis, MN, USA) telah disetujui sebagai pilihan terapi oleh FDA AS untuk pengobatan diabetes dan etiologi idiopatik gastroparesis yang sukar disembuhkan dengan semua medis manajemen. Sebagian besar data yang diterbitkan telah datang dari studi openlabel, meskipun desain crossover double-blind menunjukkan penurunan signifikan frekuensi muntah dan gejala GI serta meningkatkan kualitas hidup pada pasien dengan gastroparesis yang parah. 69 prospektif lain crossover studi menemukan bahwa enam minggu terapi GES dengan Enterra signifikan mengurangi muntah dan gejala gastroparetic, dan, setelah 12 bulan GES, parameter subyektif dan obyektif telah meningkat dibandingkan dengan baseline.70 Meta-analisis juga menunjukkan bahwa tinggi GES-frekuensi, atas dasar menunjukkan peningkatan substansial dan signifikan gejala dan pengosongan lambung, merupakan metode yang efektif dan aman untuk mengobati gastroparesis refraktori. 71 Ada beberapa penelitian baru di bidang ini juga. Sebagai alternatif untuk single-channel lambung mondar-mandir, yang dapat menormalkan dysryhthmia lambung dan meningkatkan pengosongan lambung pada pasien dengan gastroparesis, 2-channel lambung mondar-mandir dapat digunakan untuk menormalkan dan meningkatkan aktivitas gelombang lambat lambung serta mempercepat pengosongan lambung aman di DG patients.72 Pada tahun 2005, teknik GES sementara menunjukkan cepat, signifikan, dan berkelanjutan gejala improvement.73 Sebuah penelitian yang lebih baru menunjukkan bahwa GES sementara endoskopi ditanamkan dapat meringankan gejala gastroparesis dan klinis memprediksi kebutuhan untuk tetap GES.74 penggunaan klinis-bidang perangkat GES harus berjalan hati-hati dan sesuai dengan pertimbangan penting, di antaranya adalah Fakta bahwa beberapa pasien mungkin mengembangkan implantasi terkait infections.75 Juga, itu bukan pilihan pengobatan yang tersedia untuk semua kasus medis refraktori gastroparesis, melainkan ada beberapa faktor yang menguntungkan dengan respon klinis positif termasuk (1) diabetes daripada gastroparesis idiopatik, ( 2) mual / muntah daripada sakit perut sebagai gejala primer dan (3) kemerdekaan dari analgesik narkotik sebelum stimulator implantation.76 Selain itu, pengobatan GES-implantasi belum terbukti jelas lebih unggul dengan plasebo untuk kurangnya kontrol. Masalah lain adalah biaya yang tinggi. Kesimpulan Pilihan pengobatan dunia nyata untuk gastroparesis terbatas, namun diharapkan bahwa situasi ini akan ditingkatkan secara substansial sebagai patofisiologi gastroparesis datang dipahami lebih baik.