DIAGNSTICO E TRATAMENTO DA HIPERPROLACTINEMIA

SERVIO DE ENDOCRINOLOGIA DO HUWC FUC. Clide Maria Furtado Arruda Pires

I INTRODUO

A Prolactina (PRL) um hormnio polipeptdico de cadeia nica, contendo 198 aminocidos e peso molecular de 23.000 Da; fracamente homloga ao GH e ao Lactognio placentrio humano. sintetizada e secretada pelas clulas lactotrficas da adenohipfise.

Regulao da Secreo de PRL A secreo de PRL controlada por fatores inibidores e estimuladores e, diferentemente dos outros hormnios hipofisrios, o controle da sua secreo predominantemente inibidor. O hipotlamo elabora uma srie de fatores inibidores (PIF) e liberadores (PRF) de PRL. Fatores inibidores de PRL (PIF) ________________________________________________________ Dopamina GABA Somatostatina Acetilcolina Calcitonina Neuropeptdio Y (NPY) Peptdio atrial natriurtico (PAN) Neurotensina

______________________________________________________________________________________

Fatores liberadores de PRL (PRF) ________________________________________________________ TRH GnRH VIP Opiides Serotonina (5-HT) PHI, PACAP Peptdio liberador Angiotensina II de PRL (PrRP) (AgII) Ocitocina Substncia P Estrgenos Galanina Histamina Bombesina Vasopressina (AVP) Interleucinas

______________________________________________________________________________________

Aes da PRL ________________________________________________________ Lactao Funo ltea Reproduo Apetite Supresso da fertilidade Homeostase Sistema imunolgico Balano osmtico Maturao adrenal Coagulao

______________________________________________________________________________________

II HIPERPROLACTINEMIA

A hiperprolactinemia a alterao endcrina mais comum do eixo hipotlamo-hipofisrio, predominando no sexo feminino. Sua prevalncia de 0,4% na populao adulta geral, variando de 9 a 17% em mulheres com desordens reprodutivas. Os prolactinomas compreendem 50% das etiologias da hiperprolactinemia. So os mais comuns, podendo representar 50% dos tumores hipofisrios secretores de hormnios. So classificados como microprolactinomas (dimetro menor que 10 mm) ou macroprolactinomas (dimetro maior que 10 mm). So quase sempre benignos e, usualmente, de crescimento lento. Ocorrem mais freqentemente em mulheres, entre 20 e 50 anos de idade, que em homens. A grande maioria (95%) dos prolactinomas em mulheres so microadenomas, enquanto os macroadenomas ocorrem em mais de 90% dos casos em homens.

Causas de hiperprolactinemia ________________________________________________________ Fisiolgicas Gravidez, lactao Estimulao do mamilo Estresse Perodo neonatal (leite-de-bruxa) Sono ________________________________________________________

Causas de hiperprolactinemia ________________________________________________________ Farmacolgicas Antidepressivos e ansiolticos (alprazolam, buspirona, inibidores da MAO, inibidores da recaptao da serotonina, antidepressivos tricclicos) Anti-hipertensivos (atenolol, alfa-metildopa, reserpina, verapamil) Antipsicticos Bloqueadores dos receptores H2 da histamina Hormnios (estrgenos, progestgenos, TRH) Outras drogas (clorpromazina, anfetaminas, anestsicos, arginina, cisaprida, metoclopramida, cido valprico, opiceos, domperidona, isoniazida etc.) ________________________________________________________ Patolgicas Desordens hipotalmicas e da haste pituitria (craniofaringioma, sarcoidose, tuberculose, irradiao craniana, seco da haste, sndrome da sela vazia, esclerose mltipla, carcinoma metasttico, hipofisite linfoctica) Tumores pituitrios (prolactinomas, adenomas mistos secretantes de GH e PRL, adenomas secretantes de ACTH doena de Cushing e sndrome de Nelson) Doenas sistmicas (hipotireoidismo primrio, insuficincia renal crnica, cirrose, lpus) Irritao da parede torcica (cirurgia, herpes zoster, queimaduras, esofagite, refluxo esofgico) Malignidades no pituitrias (carcinoma broncognico, adenocarcinoma renal, linfomas, hipernefroma) Aneurisma de cartida, gangliocitoma
______________________________________________________________________________________

Hiperprolactinemia idioptica

III DIAGNSTICO DA HIPERPROLACTINEMIA Manifestaes Clnicas Nas mulheres: galactorria, amenorria, oligomenorria, infertilidade, diminuio da libido, dispareunia, osteoporose, acne/hirsutismo, ganho de peso. Nos homens: galactorria, ginecomastia, disfuno ertil, infertilidade, diminuio da libido, osteoporose, ganho de peso. Investigao Laboratorial A. Investigao Laboratorial de Prolactinoma Prolactina basal (repouso) geralmente > 100 ng/ml; FSH, LH (geralmente inibidos); E2 (em geral diminudo); Testosterona no sexo masculino (em geral diminuda); Progesterona (mulheres ainda ciclando). B. Investigao patologias de Hiperprolactinemia associada a outras

Prolactina basal (repouso); T4 livre e TSH (hipotiroidismo primrio); GH e IGF1 (somatotropinoma com produo mista); Clcio inico; Fsforo (suspeita de NEM1*); Uria, creatinina, TGO, TGP, FA (funo renal e heptica); Investigar funo hipofisria em caso de suspeita de hipopituitarismo relacionado a efeito de massa por tumor hipofisrio no-funcionante; Testes de estmulo s seriam necessrios se os basais no forem conclusivos; Testosterona, DHT, DHEA (em mulheres com SOP) geralmente com E2, FSH e LH elevados. * Hiperparatiroidismo est presente em 95% dos casos de NEM1. Portanto, no paciente com hipercalcemia confirmada complementar com: PTH, Gastrina, Insulina, Polipetdeo Pancretico; TC de abdome, US de pescoo e mapeamento das paratireides.

C. Deteco de Macroprolactinemia Forma polimrica com baixa atividade biolgica, mas com imunorreatividade semelhante PRL monomrica. Corresponde a complexos de prolactina com imunoglobulinas antiprolactina. Ocorre em cerca de 15% das hiperprolactinemias. No h manifestaes clnicas.

D. Efeito Gancho (hook effect) Ocorre quando macroprolactinomas volumosos cursam com nveis de PRL menores que 100 ng/ml. Essa presena de nveis falsamente baixos de prolactina ocorre quando so empregados ensaios com dois anticorpos. Tal efeito pode ser evitado fazendo-se a diluio prvia do soro. Investigao Radiolgica A. RM de hipfise: T1 e T2 sem contraste e T1 com contraste Vantagem: delineia melhor os limites do macroadenoma (invaso para-selar), diferencia contedo cstico de hemorrgico, determina relao do adenoma com o quiasma ptico. B. TC de hipfise com cortes coronais (sem e com contraste) Trade hipocaptao focal de contraste + desvio da haste + assimetria do assoalho selar (melhor visualizao de estrutura ssea). Avaliao Oftalmolgica Necessria em pacientes portadores de macroadenoma hipofisrio com expanso supra-selar para determinao do tratamento e acompanhamento. Mandatrio na gestao. A. Campimetria visual; B. Fundo de Olho.

IV TRATAMENTO DA HIPERPROLACTINEMIA Induzida por drogas: suspenso da medicao. Hipotiroidismo: reposio com L-tiroxina. Idioptica: agonistas dopaminrgicos. Pseuprolactinomas: cirurgia. Prolactinomas: agonistas dopaminrgicos, cirurgia e radioterapia.

Agonistas Dopaminrgicos (AD) (reduzem em torno de 80% o tamanho do tumor) Mecanismo de ao: atuam sobre os receptores D2 da dopamina nos lacttrofos, inibindo a sntese e a secreo de PRL e diminuindo a sntese de DNA celular e crescimento do tumor. Principais drogas: o Bromocriptina (BRC): Parlodel, Bagren; o Lisurida: Dopergin; o Pergolida: Permax; o Cabergolina: Dostinex; o Quinagolida: Norprolac. Bromocriptina (BRC) Eficcia e tolerabilidade: normalizao da PRL (70 a 80%); retorno de menstruaes ovulatrias (80 a 90%); reduo tumoral (75%); efeitos colaterais (at 30%); intolerncia (5-10%); resistncia (518%). Efeitos colaterais: nuseas, vmitos, cefalia, fadiga, congesto nasal, hipotenso postural, constipao, dor abdominal. Raros: depresso, psicose, rinoliquorria. Posologia: 5 a 7,5 mg/dia. Iniciar com doses pequenas, 1/4 do comprimido (0,625 mg) noite. No prolactinoma gigante, so necessrias doses maiores, em torno de 15 mg/dia, e a resposta de tais tumores lenta. Bromocriptina LAR: 50 a 250 mg/IM/mensal.

Cabergolina Maior afinidade pelos receptores D2 nas clulas lactotrficas e meia-vida prolongada, podendo ser administrada uma ou duas vezes por semana. Opo nos casos de intolerncia ou resistncia BRC ou a outros AD. Efeitos colaterais: semelhantes aos da BRC, porm com freqncia significativamente menor (3 a 4% dos pacientes). Posologia: iniciar com 0,25 mg, uma ou duas vezes por semana, com reajustes de dose e freqncia de acordo com a resposta do paciente. Desvantagem: custo elevado.

Cirurgia (Transesfenoidal) As indicaes cirrgicas compreendem intolerncia ou resistncia terapia medicamentosa, apoplexia hipofisria com manifestaes neurolgicas, fstula liqurica decorrente de reduo tumoral aps tratamento clnico em macroprolactinomas invasivos para o seio esfenoidal e crescimento tumoral na vigncia de tratamento clnico.

Radioterapia Nos casos de intolerncia ou resistncia ao AD, quando a cirurgia no foi bem-sucedida. A resposta lenta ou incompleta (2 a 15 anos) e h risco elevado de hipopituitarismo (30 a 50% dos pacientes) e carcinognse cerebral. A dose usual de 4.500 cGy. Radiocirugia gama-knife Remisso em 30 a 40% dos pacientes em dois anos.

Anlogos da Somatostatina So promissores como uma nova teraputica medicamentosa, principalmente quando houver intolerncia ou resistncia ao AD.

Prolactinomas e Gestao Na gestao (controle com campimetria e fundo de olho) o tratamento pode ser mantido nos casos de macroprolactinoma (ocorre aumento tumoral em 16-25% dos casos) e mais raramente nos microprolactinomas (aumento tumoral em 1,4 a 6% dos casos).

Algoritmo para investigao de Hiperprolactinemia

PROLACTINA

>200 ng/ml

<200 ng/ml

PROLACTINOMA TC ou RM sela Campo visual Avaliar funo hipofisria Avaliar NEM I

CAUSAS FISIOLGICAS (stress, exerccio, gestao) CAUSAS FUNCIONAIS Drogas leso parede torcica hipotiroidismo 1 falncia renal ou heptica

AUSENTE PRL persistente aumentada ORIGEM HIPOTALMICA HIPOFISRIA

PRESENTE Remoo/Tratamento PRL normal

Confirma funcional

TC ou RM sela Campo visual Avaliar funo hipofisria Efeito de massa

Tumor Hipofisrio Prolactinoma Adenoma misto Adenoma nofuncionante

Doena orgnica infiltrativa Hipotalmica/Hipofisria (sarcoidose, tuberculose, histiocitose X)

Idioptica (reavaliar periodicamente

Bibliografia BANDEIRA, Francisco (editor chefe). Condutas em Endocrinologia. Rio de Janeiro: MEDSI Editora Mdica e Cientfica Ltda., 2003. CUKIERT, Arthur & LIBERMAN, Bernardo. Neuroendocrinologia: Clnica e Cirrgica. So Paulo: Lemos Editorial, 2002. VILAR, Lcio et al., Armadilhas no Diagnstico da Hiperprolactinemia. In: Arquivos Brasileiros e Endocrinologia & Metabologia, vol. 47, n.4, agosto/2003.