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TERAPÊUTICA ANTIMICROBIANA NOS ANIMAIS DE COMPANHIAS PROFº ANTONIO CARLOS PAES
TERAPÊUTICA ANTIMICROBIANA NOS ANIMAIS DE COMPANHIAS PROFº ANTONIO CARLOS PAES

TERAPÊUTICA ANTIMICROBIANA NOS ANIMAIS DE COMPANHIAS

TERAPÊUTICA ANTIMICROBIANA NOS ANIMAIS DE COMPANHIAS PROFº ANTONIO CARLOS PAES
TERAPÊUTICA ANTIMICROBIANA NOS ANIMAIS DE COMPANHIAS PROFº ANTONIO CARLOS PAES

PROFº ANTONIO CARLOS PAES

TERAPÊUTICA ANTIMICROBIANA NOS ANIMAIS DE COMPANHIAS PROFº ANTONIO CARLOS PAES
“Devemos encarar a terapêutica como uma arte do ofício da Medicina Veterinária e, p ortanto
“Devemos encarar a terapêutica como uma arte do ofício da Medicina Veterinária e, p ortanto

“Devemos encarar a terapêutica como uma arte do ofício da Medicina Veterinária e, portanto, praticá-la como tal”

Antonio Carlos Paes

como uma arte do ofício da Medicina Veterinária e, p ortanto , praticá-la como tal” Antonio
como uma arte do ofício da Medicina Veterinária e, p ortanto , praticá-la como tal” Antonio
ANTIMICROBIANOS UTILIZAÇÃO • Tratamento de enfermidades infecciosas • Tratamentos de infecções primárias secun
ANTIMICROBIANOS UTILIZAÇÃO • Tratamento de enfermidades infecciosas • Tratamentos de infecções primárias secun
ANTIMICROBIANOS UTILIZAÇÃO • Tratamento de enfermidades infecciosas • Tratamentos de infecções primárias secun
ANTIMICROBIANOS UTILIZAÇÃO • Tratamento de enfermidades infecciosas • Tratamentos de infecções primárias secun
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ANTIMICROBIANOS UTILIZAÇÃO • Tratamento de enfermidades infecciosas • Tratamentos de infecções primárias secun

ANTIMICROBIANOS

UTILIZAÇÃO

Tratamento de enfermidades infecciosas

• Tratamentos de infecções primárias secundárias

O que é fundamental?

Saber utilizar o VIDRO DO INDU

VIDRO DO INDU

VIa de administração DROga a ser utilizada DOse terapêutica INtervalo de aplicação DUração do tratamento

ESCOLHA DO ANTIMICROBIANO

DEVE SER CRITERIOSA

• Julgamento clínico preciso

Conhecimento detalhado da farmacodinâmica da droga

• Conhecimento dos agentes microbianos envolvidos

• Conhecimento das características biológicas dos animais que serão tratados

CARACTERÍTICAS FARMACOLÓGICAS DOS ANTIMICROBIANOS

• Espectro de ação

• Mecanismo de ação

Absorção

• Difusão tecidual

• Difusão através de barreiras biológicas

Penetração em células específicas

• Metabolização

• Penetração em c él u l as específicas • Metabolização “ ” ” para o

para o bem

“para o mal””

CARACTERÍTICAS FARMACOLÓGICAS DOS ANTIMICROBIANOS

• Excreção

• Facilidade de administração

• Efeitos colaterais indeseveis

• Desenvolvimento de resistência bacteriana

• Custo

Disponibilidade de mercado

AVALIAÇÃO CLÍNICA PRECISA DO ANIMAL A SER TRATADO

• Qual é o sistema orgânico envolvido?

• O problema é agudo ou crônico?

Qual o possível microrganismo envolvido?

• Qual o antimicrobiano adequado:

para atuar no sistema afetado?microrganismo envolvido? • Qual o antimicrobiano adequado: para atuar sobre o possível agente envolvido?

para atuar sobre o possível agente atuar sobre o possível agente

envolvido?

AVALIAÇÃO CLÍNICA PRECISA DO ANIMAL A SER TRATADO

Qual a dose e a via adequados para obtenção de concentração terapêutica no sistema afetado?

houve

utilização

prévia

de

outro(s)

antimicrobiano(s)?

CARACTERÍSTICAS DOS ANIMAIS A SEREM TRATADOS

• Espécie

• Faixa etária

• Animais prenhes

• Sistema orgânico envolvido

• Presença de outras enfermidades concomitantes

** Existem tratamentos mais maléficos que benéficos?

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO CORRETO

NECESSÁRIO SE CONHECER

TRATAMENTO ANTIMICROBIANO CORRETO NECESSÁRIO SE CONHECER C l í n i c a Fisiologia Microbiologia F

Clínica

CORRETO NECESSÁRIO SE CONHECER C l í n i c a Fisiologia Microbiologia F a r

Fisiologia

NECESSÁRIO SE CONHECER C l í n i c a Fisiologia Microbiologia F a r m

Microbiologia

SE CONHECER C l í n i c a Fisiologia Microbiologia F a r m a

Farmacologia

SE CONHECER C l í n i c a Fisiologia Microbiologia F a r m a

“A arte da terapêutica”

SE CONHECER C l í n i c a Fisiologia Microbiologia F a r m a

ANTIMICROBIANOS BETA- LACTÂMICOS

• Penicilinas – breve histórico

R

O

C

2

S AT
S
AT
• Penicilinas – breve histórico R O C 2 S AT NH O CH AB C

NH

O

CH AB C
CH
AB
C

CH

N

C

CH 3

CH

COOH

AT – Anel Tiazólidinico AB – Anel beta-lavtâmico

1 1 – sítio de ação da penicilina 2 – sítio de ação da amidase

ESPECTRO DE AÇÃO

Penicilina G ou benzil penicilina (cristalina)

• Penicilina G procaína

• Penicilina G potássica

• Penicilina G benzatínica

• Penicilina V – Fenoximetilpenicilina

pH fora da neutralidade

- Intervalo entre doses

- Vias de administração

- Sensíveis as beta-lactamases

PENICILINAS SEMI-SINTÉTICAS (ISOXAZOLILPENICILINAS)

Oxacilina – dicloxacilina – flucoxacilina *resistem as beta-lactamases *resistem a pH fora da neutralidade

• Vias de administração

• Intervalo entre doses

PENICILINAS DE AMPLOEXPECTRO

1- alfa – amino- benzil – penicilina

AMPLOEXPECTRO 1- alfa – amino- b enzil – p enicilina AMPICILINA * resistem a pH fora

AMPICILINA

* resistem a pH fora da neutralidade

* o resistem as beta-lactamases

* Ação frente a muitas bactérias gram negativas

* Vias de administração

* Intervalo entre doses

MECANISMO DE AÇÃO DAS PENICILINAS

• Bactericida

• Inibição da síntese da parede celular bacteriana

• Lise

osmótica

da

célula

bacteriana

(pela

pressão osmótica)

elevada

• Estrutura alvo – “proteínas fixadoras de penicilina” (PBP) Protein Binding Penicilin

INTERFERÊNCIA NA BIOSSÍNTESE DO PEPTIDEOGLICANO (POLIMERO COMPLEXO DA PAREDECELULAR)

PBP – atuam como verdadeiros receptores de penicilinas

PBP 1 – sítio de ação principal – enzima transpeptidase promove a união da cadeia do peptideoglicano. * Alongamento da célula bacteriana após divisão e lise muito rápida.

INTERFERÊNCIA NA BIOSSÍNTESE DO PEPTIDEOGLICANO (POLIMERO COMPLEXO DA PAREDECELULAR)

PBP 2 – transpeptidase – carboxipeptidase * produção do peptideoglicano envolvido na morfologia celular

* produção de lélulas bacterianas disformes após divisão.

PBP 3 - carboxipeptidase

* produção da peptideoglicano da septação e divisão celular

*

ocorre

a

produção

de

longos

filamentos

de

células

bacterianas agragadas e inviáveis.

ABSORÇÃO DAS PENICILINAS

* IV

* IM

* SC

* ORAL

DIFUSÃO TECIDUAL DAS PENICILINAS

• Bastante ampla

• BHE – LCR * Próstata

METABOLIZAÇÃO

• 18 % da dose – hepática – ácido penicilóico

Quais as vantagens?

EXCREÇÃO

• Renal – na forma de droga ativa

* secreção tubular – ação na luz dos túbulos renais

* filtração glomerular

EXCREÇÃO

• Excreção no paciente com insuficiência renal ANÚRIA – penicilina G – meia vida passa de 30 minutos para 10 horas

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

• Flebite – penicilinas semi-sintéticas

Dor no local de aplicação benzatina

• Intolerância digestiva

• Quadros de hipersensibilização

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA AS PENICILINAS

Produção de penicilinases

- mediada por plasmídeos

- Staphylococcus spp

Produção de beta-lactamases

- mediada por plasmídeos

- bactérias Gram-negativas

Alteração estrutural das pbp

- cromossomos

MECANISMO DE RESISTÊNCIA BACTERIANA AS PENICILINAS

• Incapacidade de penetração da membrana celular para alcançar o local de ação

• Resistência natural das bactérias Gram-negativas

*atentar sempre para o uso correto

UTILIZAÇÃO CLÍNICA DAS PENICILINAS

• Leptospirose

• Piodermite estreptocócica (antibiograma)

• Ecefalites

bacterianas

ou

listeriose

drogas melhores

• Clostridioses (colites em cães)

*ampicilina

*amoxacilina

infecções renais

infecções respiratótias

• Clostridioses (colites em cães) * amp icilina *amoxacilina inf ecç õ es rena is infecções

existem

UTILIZAÇÃO CLÍNICA DAS PENICILINAS

Semi-sintéticas estafilococos

• Nossa experiência

• Doses:

Penicilina G S em i-sintéticas (O xac ili na) Am p icilina/Amoxacilin a
Penicilina G S em i-sintéticas (O xac ili na) Am p icilina/Amoxacilin a Semi-sintéticas (Oxacilina)
Penicilina G S em i-sintéticas (O xac ili na) Am p icilina/Amoxacilin a Ampicilina/Amoxacilina

VIAS

• Nenhuma atua sobre o Enterococcus spp, (Streptococcus fecalis).

CEFALOSPORINAS

• Beta-lactâmicos com espectro de ação superior a penicilina “parentes químicos da penicilina”.

• 1945 - Professor Giuseppe Brotzu

Cagliari - Cephaloporium acremonium

MECANISMO DE AÇÃO

• PBP 1 alongamento

PBP 3 filamentos agregados

PBP 1 alongamento • PBP 3 filamentos agregados CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO • Cefalotina -
PBP 1 alongamento • PBP 3 filamentos agregados CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO • Cefalotina -

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

• Cefalotina - Cefaloridina - Cefazolina

• Absorção

apenas para uso parenteral

DE PRIMEIRA GERAÇÃO • Cefalotina - Cefaloridina - Cefazolina • Absorção apenas para uso parenteral IM
DE PRIMEIRA GERAÇÃO • Cefalotina - Cefaloridina - Cefazolina • Absorção apenas para uso parenteral IM

IM

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

Expectro de ação - Streptococcus spp

- Staphylococcus spp

- Arcanobacterium pyogenes

Algumas bactérias Gram-negativas (Escherichia coli, Proteus).

Nossa experncia - grande desenvolvimento de resistência

Dose

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO

• Difusão rápida

• Não ultrapassam a bhe

• Metabolização hepática - 20 a 40% da dose
st

Excreção renal

ida • Não ultrapassam a bhe • Metabolização hepática - 20 a 40% da dose •

droga ativa

fg

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

• Efeitos nocivos fetais

• hipersensibilidade

• dor após aplicação IM

• diarréia

• potencialização dos efeitos nefrotóxicos dos aminoglicosídeos

• associadas com furosemide - graves lesões renais

CEFALOSPORINAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO ABSORVIDAS POR VIA ORAL

Cefalexina - Cefradina (Cefradol) - Cefaclor (Ceclor) - Cefadroxil (Cefamox)

USO MAIS RESTRITO EM MEDICINA VETERINÁRIA

• Piodermites em cães 30 mg/kg a cada 6 horas * Existem opções melhores (como as quinolonas)

CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GERAÇÃO

Pouca

ou

Veterinária

nenhuma

utilização

em

Medicina

CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

• Elevada ação contra bactérias Gram-negativas - mesmo as resistentes as drogas de primeira geração.

• Alta eficácia contra bactérias Gram-positivas.

• Ação frente a Leptospira interrogans.

• Resistentes as beta-lactamases.

• Eliminação lenta - 24 horas de intervalo entre doses.

CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

• Ação bactericida

• Absorção parenteral - IM (Ceftiofur)

- IV (Ceftriaxona)

- IM

• Ultrapassa a bhe

• Eliminação renal (75% da dose em doga ativa)

• Eliminação biliar (25% da dose em droga ativa)

CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

• Poucos efeitos colaterais

• Excelente ação sinérgica com os aminoglicosídeos

• Custo elevado

DOSE DAS CEFALOSPORINAS DE TERCEIRA GERAÇÃO

Ceftriaxone - 25 a 30 mg/kg de peso vivo a cada 24 horas - via IM

Ceftiofur sódico - droga de uso veterinário - 7,5 mg/kg de peso vivo a cada 24 horas - via IM

*toxicidade extremamente baixa

INDICAÇÕES CLÍNICAS

• Pneumonias

• Traqueobronquites

• Septicemias

• Metrites

• Infecções do aparelho urinário

• Gastroenterites primárias

INDICAÇÕES CLÍNICAS

• Na prevenção de infecções secundárias na Parvovirose

• Piodermites *inconvenientes - tratamento prolongado - injões *pensar nos gatos *são drogas excelentes

CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO

Cefquinoma

• disponível para uso veterinário (Cobactam)

• amplo espectro de ação

• grande resistência frente a beta-lactamases

• possui elevada afinidade pelas PBP

• absorção - parenteral - IM

CEFALOSPORINAS DE QUARTA GERAÇÃO

Cefquinoma

• eliminação renal (80% dadose na forma de droga pura ativa)

• dose - 5 mg/kg (*1 mg/kg)

• indicações clínicas

AMINOGLICOSÍDEOS

• Antimicrobianos de estrutura química complexa

• Devido a isto - não ultrapassam mucosas

o podem ser administrados por via oral para terapêutica sistêmica

• Formulações injetáveis

• Formulões para tratamento de diarréias

AMINOGLICOSÍDEOS

• Pomadas

• Soluções anti-mastíticas

• Corios

• Soluções otológicas

AMINOGLICOSÍDEOS

Componentes do grupo neomicina estreptomicina kanamicina gentamicina tobramicina amicacina

AMINOGLICOSÍDEOS

Apresentam amplo espectro de ação

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Proteus spp

Salmonella spp

Pseudomonas aeruginosa (G-A)

Leptospira interrogans

Brucella canis

Staphylococcus aureus

AMINOGLICOSÍDEOS

Não apresentam amplo espectro de ação

Clostridium spp

Streptococcus spp

Listeria monocytogenes

MECANISMO DE AÇÃO

• bactericidas

• ligação no ribossomo bacteriano - alteração na síntese proteíca

fundamental - penetração na célula

• condução

bacteriana

dependente

processo transporte ativo

de

energia

e

oxigênio

-

MECANISMO DE AÇÃO

• diferença de potencial - + -

• sinérgicos com as penicilinas - há aumento na penetração dos aminoglicosídeos na célula bacteriana

MECANISMO DE AÇÃO

MINOGLICOSÍDEO

MECANISMO DE AÇÃO MINOGLICOSÍDEO p ligação na superfície celular bacterian assa em g p d ddp

p

ligação na superfície celular bacterian

assa em

g

p

dddp

ara o meio intracelular

ligação irreversível na sub-unidade 30 S do ribossomo bacteriano

prejuízo do funcionamento da organela

MECANISMO DE AÇÃO

uno errada de aminoácidos ao contrário da codificada no RNA mensageiro

produção de proteínas anormais

defeitos irreversíveis de estrutura essenciais da célula bacteriana

alteração do funcionamento da membrana celular

saída de sódio, potássio e aminoácidos

RESISTÊNCIA BACTERIANA

*Origem plasmidial (mais freqüente) e cromossômica

*Geralmente

a

resistência

é

múltipla

a

mais

de

aminoglicosídeo

um

• Alteração do receptor da droga no ribossomo bacteriano (mais observado frente a estreptomicina)

• Diminuição bacteriana:

da droga na célula

da

penetração

- ocorre diminuição da ddp - redução do transporte ativo dos aminoglicosídeos

RESISTÊNCIA BACTERIANA

Produção

aminoglicosídeos:

de

enzimas

- fosfotransferases

- adeniltransferases

- acetiltransferases

que

modificam

e

inativam

os

*(+ de 20 tipos de enzimas já foram identificadas)

*nem sempre a resistência é cruzada

*o sulfato de amicacina é o aminoglicosídeo menos atingido pela ação destas enzimas

USO CLÍNICO DOS AMINOGLICOSÍDEOS

• Absorção - IM / IV / SC

• Difusão - não alcançam concentrações efetivas no líquor e na próstata

• - pulmões, rins, linfa, bile e líquido sinovial

• Baixa concentrações nas secreções bronquias

• Elevadas concentrações - células tubulares renais

terapêuticas

Concentrações

fígado,

baço,

USO CLÍNICO DOS AMINOGLICOSÍDEOS

• Metabolização - não ocorre

• Excreção - renal - filtração glomerular

50 a 60% da dose - 24 horas

• Restante da dose - ligação nas células corticais renais

Eliminação total - a30 dias

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

• Ação nefrotóxica:

- necrose dos túbulos renais

- redução da filtração glomerular

• Lesões no oitavo par de nervos cranianos :

- função vestibular

- função auditiva

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

• Bloqueio neuromuscular - inibição pré-sináptica da acetilcolina

*injeção rápida IV

*lavados peritoniais

*uso pós-anestésico

• Reversão - difícil -administração de cálcio (IV)

USO CLÍNICO DOS AMINOGLICOSÍDEOS NOVAS ABORDAGENS

• “up-take”pelas células renais

• efeito pós-antibiótico

• consequências:

- aumento no intervalo entre doses

- uso até de doses maiores

NEOMICINA

Utilização-sismica - VO

• 10 mg/kg - 12 horas

• uso tópico

ESTREPTOMICINA

Utilização - sistêmica - IM

• 20 mg/kg - 24 horas

*cães - leptospirose (eliminar a leptospirúria) - brucelose

GENTAMICINA

Utilização - sistêmica - VO / SC / IV (casos graves)

• 4 a 5 mg/kg - 12 horas

*infecções respiratórias

*gastroenterites

• Nossa experiência

- 12 horas *infecções respiratórias *gastroenterites • Nossa experiência Ação sinérgi ca com betalactâmicos

Ação sinérgica com betalactâmicos

AMICACINA

Utilização - sistêmica - IV / IM / SC

• 10 a 15 mg/kg - 12 horas

*infecções respiratórias *gastroenterites

• Nossa experiência

horas *infecções respiratórias *gastroenterites • Nossa experiência Excelente ação sinérgica com o Ceptiofur

Excelente ação sinérgica com o Ceptiofur

LIMITAÇÕES DO USO DE AMINOGLICOSÍDEOS

• Tratamentos muito prolongados

• Pacientes com insuficiência renal

• Animais desidratados

VANTAGENS DO USO DE AMINOGLICOSÍDEOS

• Ação sinérgica com os beta-lactâmicos

• Reserva estratégica para uso criterioso

CLORANFENICOL

• Introdução normativa n° 9 de 27 de junho de 2003 do Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento

*proibição em relação a este antimicrobiano

CLORANFENICOL

Streptomyces venezuelae - 1947

• 1949 - síntese laboratorial

• pouco solúvel em água

• altamente lipossolúvel

elevada solubilidade no propileno-glicol

• molécula de pequeno tamanho

• antimicrobiano de elevada difusão

ESPECTRO DE AÇÃO

• Muito amplo:

- bactérias Gram-positivas e Gram-negativas

- Mycoplasma spp - Ehrlichia canis e outras

- Chlamydias

• Sem ação:

- Pseudomonas aeruginosa - anaeróbicos

- Leptospira interrogans

MECANISMO DE AÇÃO

• Essencialmente bacteriostático

• Inibição da síntese proteíca bacteriana

Ligação nas sub-unidades 30S e 50S do ribossomo bacteriano

• Ligação na sub-unidade 30S

*impedimento da ligação do RNA mensageiro no mesmo; não chega ao ribossomo o “programa”da proteína a ser formada

MECANISMO DE AÇÃO

• Ligação na sub-unidade 50S - ação principal

*impede a ação da enzima peptiltransferase - bloqueio do deslocamento do ribossomo ao longo do RNA mensageiro e a ligação dos aminoácidos trazidos pelo RNA transportador

síntese de

na célula

Não

mais

proteínas

ocorre

bacteriana

RESISTÊNCIA BACTERIANA AO CLORANFENICOL

• Natural

• Adquirida - plasmídeos - ação enzimática - cloranfenicol acetil transferase

CLORANFENICOL Derivados acetilados inativos não conseguem mais ligarem-se no ribossomo bacteriano

acetil transferase CLORANFENICOL Derivados acetilados inativos não conseguem mais ligarem-se no ribossomo b acteriano

RESISTÊNCIA BACTERIANA AO CLORANFENICOL

- impermeabilidade da parede celular bacteriana - pouco frequente - Escherichia coli - Haemophilus spp

- mutações nas sub-unidades 30S e 50 S do ribossomo bacteriano

CLORANFENICOL

ABSORÇÃO

• VO / IM / SC / IV

VO -cães - concentrações sanguíneas significativas em 30 minutos e pico máximo em 3 horas

• IM / IV - concentrações plasmáticas similares

• SC - nossa experiência

CLORANFENICOL

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL

• Baixa ligação proteica

• Molécula extremamente pequena

• Elevada lipossolubilidade

• Ampla difusão tecidual

• Ultrapassa a bhe na ausência de inflamação

CLORANFENICOL

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL

• É o antimicrobiano de maior poder de penetração no tecido nervoso (9 x a concentração plasmática)

• difusão no humor vítreo e humor aquoso

• Boa penetração no tecido e fluidos prostáticos

• Leite de cadelas lactantes (atenção)

CLORANFENICOL

METABOLIZAÇÃO

Elevada metabolização hepática

• Ação da enzima glicuronil transferase

• Pequena parcela pelo citocromo P-450 do sistema microssomal hepático

• Processo de hidrólise por ação de amidases hepáticas

Inativação extracorpórea

glicuronização

hepáticas • I nat i vaç ã o extracorp ó rea glicuronização - luz solar -

- luz solar

- vitaminas do complexo B e vitamina C

CLORANFENICOL

EXCREÇÃO

• Via principal - RENAL - filtração glomerular - metabólitos inativos

- droga ativa

6 a 10% após a administração oral IV / IM - pouco mais 4 h 12 min

i nat i vos - droga ativa 6 a 10% após a administração oral IV /

Meia-vida no cão

i nat i vos - droga ativa 6 a 10% após a administração oral IV /

CONCENTRAÇÃO URINÁRIA DE CLORANFENICOL EM CÃES

• Excede a concentração plasmática máxima em 10 a 20 vezes não acarreta nefrotoxicidade

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

• Ação tóxica sobre o sistema hematopoiético - anemia, agranulocitose, trombocitopenia e aplasia medular

aplasia da médula óssa inibição da síntese de DNA em toda a linhagem celular medular

e aplasia medular aplasia da médula óssa inibição da sí ntese de DNA em toda a

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

• Primatas humanos

• Primatas não humanos

• Gatos - jamais devem receber cloranfenicol

Cães - exceção - neonatos / hepatopatas

• Outros animais domésticos

INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES TERAPÊUTICAS EM CÃES

• 50 mg/kg - 8 horas

• IV - casos graves - choque séptico

• IM / SC

• VO

• Parvovirose *

• Ehrlichiose - situação especial

• Pneumonias

INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES TERAPÊUTICAS EM CÃES

Enterites bacterianas (Salmonella spp, Campylobacter spp)

• Nefrites / Pielonefrites / Cistites

Listeriose e outras encefalites bacterianas

• Traqueobronquite infecciosa canina

• Mastite

INDICAÇÕES CLÍNICAS E DOSES TERAPÊUTICAS EM CÃES

• Metrite

• Piodermites

• Otites e conjuntivites

• Nossa experiência

FLORFENICOL

• Produzido para utilização em bovinos, em substituição

ao cloranfenicol.

• Nossa experiência

• Possui um átomo de flúor na posição carbono 3, onde

o cloranfenicol possui um radical hidroxila, e do

grupo para-nitro-fenol por uma fração metil-sulfonil.

• Esta segunda substutuição elimina os efeitos tóxicos sobre o sistema hematopoiético.

FLORFENICOL

ESPECTRO DE AÇÃO

• amplo - diversificado

• nossa experncia cotidiana

FLORFENICOL

ABSORÇÃO

• parenteral - uso IM (preferencial em cães)

- uso SC (absorção menor)

• absorção lenta - propicia meia vida maior - porém em cães não podemos obedecer o intervalo entre doses, proposto para outras espécies

FLORFENICOL

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL

• baixa ligação proteíca

elevada lipossolubilidade

• molécula pequena

*similar ao cloranfenicol

*única marcante diferença - menor penetração no SNC - 25 a 49% da concentração plasmática - mas a ação é efetiva

FLORFENICOL

METABOLIZAÇÃO

• limitada - 60 a 70% da dose - enzima glicuronil transferase

EXCREÇÃO

• Renal - droga ativa - metabólitos inativos

• Fecal - discretíssima

FLORFENICOL

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS

• perda da propriedade de causar problemas no sistema hematopoiético

• neonatos

• hepatopatas

FLORFENICOL

MECANISMO DE AÇÃO

• bacteriostático

ligação nas sub-unidades 30S e 50S do ribossomo bacteriano

• local de ação principal - sub-unidade 50S

*impedimento da ação da enzima petil-transferase

RESISTÊNCIA BACTERIANA AO FLORFENICOL

• enzima cloranfenicol acetil transferase não atua sobre

A

o

Florfenicol que não possui os grupos hidroxil, que

foram substituídos por átomos de flúor

Opções de resistência

p ç õ e s d e r e s i s t ê n c

impermeabilidade da membrana celular bacteriana

alteração nos sítios de ligações ribossomais

INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES

FLORFENICOL

• 25 a 30 mg/kg - 12 horas - IM ou SC

• Pneumomias

• Gastroenterites bacterianas - Salmonella spp - Campylobacter spp

• Septicemia

• Parvovirose (infecções secundárias)

INDICAÇÕES CLÍNICAS EM CÃES

FLORFENICOL

• Infecções renais

• Metrites

• Erlichiose - situações especiais

*cuidados com tratamentos prolongados *inócuo contra anaeróbicos e Leptospira interrogans

TETRACICLINAS

• Grupo de antimicrobianos anfotéricos com 4 anéis derivados de hidrocarbonetos aromáticos

• Ação bacteriostática

• Amplo espectro de ação

• Grande desenvolvimento de resitência bacteriana em tempos recentes

*uso indiscriminado

*são de grande de grande utilidade na veterinária como um todo

TETRACICLINAS

CÃES E GATOS

• Rickettsias - Clamídias

Bordetella bronchiséptica

Erlichia canis

Brucella canis

Brucella canis

*1948 - 1950 - Streptomyces aureofaciens

- Streptomyces rimosus

TETRACICLINAS DE INTERESSE EM MEDICINA VETERINÁRIA

• oxitetraciclina - tetraciclina básica - clortetraciclina

• doxiciclina - minociclina (ação mais longa)

ESPECTRO DE AÇÃO

• situação atual especialmente nos cães e gatos *ação frente a anaeróbicos

TETRACICLINAS

ABSORÇÃO

• via oral - utilizada com sucesso em cães e gatos

• absorção no próprio estômago e porção superior do intestino delgado

• prejuízo da absorção - sais de cálcio e magnésio e hidróxido de alumínio

• picos séricos entre 1 a 4 horas

TETRACICLINAS

ABSORÇÃO

• IV - clortetraciclina - infusão - gota a gota em cães (situações muito especiais)

*flebites na falta de extremo cuidado

• IM - com as drogas de mercado o efeito obtido é no mínimo cruel (soluções oleosas para lenta liberação)

TETRACICLINAS

ABSORÇÃO

IM

*exceção - formulações veterinárias de doxiciclina

- irritantes

- usadas em situações especiais

TETRACICLINAS

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL

• melhor difusão - doxiciclina e minociclina (mais lipossoluvéis)

• muito boa difusão na média

*pele - seios maxilares - secreção bronquial - leite - quido sinovial

*acúmulo em fígado, rins e pele

*não ultrapassam adequadamente a bhe

*não ultrapassam a barreira prostática

*atravessam a barreira placentária (liga-se aos tecidos calcáreos)

TETRACICLINAS

METABOLIZAÇÃO

• parcial - fígado - conjugação com o ácido acético e glicurônico

EXCREÇÃO

• urinária e biliar (doxiciclina e minociclina)

• via principal - renal - maor parte como droga ativa (filtração glomerular e secreção tubular)

TETRACICLINAS

MECANISMO DE AÇÃO

• antimicrobianos bacteriostáticos

ligação na sub-unidade 30S do ribossomo bacteriano

*impedem a ligação do RNA transportador

*impedem o aporte de aminoácidos que seriam a matéria prima da síntese proteíca

• Para atuação devem penetrara a membrana celular bacteriana

RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS TETRACICLINAS

• resistência bacteriana elevada na atualidade

• resistência múltipla às drogas do grupo

*impedimento

da

difusão

(passiva

e

ativa)

membrana celular bacteriana

através

da

*desenvolvimento de processo de transporte ativo que retira as tetraciclinas do interior das células bacterianas

*desenvolvimento de uma proteína que protege a fração 30S

*desenvolvimento de enzimas que inativam tetraciclinas

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS DAS TETRACICLINAS

miosite necrosante

• necrose severa do tecido subcutâneo

• pacientes com insuficiência renal – nefro toxicidade e hepatotoxicidade

• flebites

• “Síndrome de Fanconi”

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS DAS TETRACICLINAS

Choque se inoculados rapaidamente por via IV

• Hepatotoxicidade – altas doses – mesmo nos

pacientes normais por microssomal hepático

inibição

do

sistema

• Efeitos nos tecidos calcáreos (ossos e dentes) – fetos e jovens

UTILIZAÇÃO DAS TETRACICLINAS EM CÃES E GATOS

• Tetraciclina base ou Oxitetraciclina VO – 20 mg/kg – 12 horas

Clortetraciclina IV – gotejamento – 20 mg/kg – 12 horas

• Doxiciclina VO – 15 mg/kg – 24 horas

• Minociclina VO – 15 mg/kg – 24 horas

TETRACICLINAS

GATOS

• Sempre VO

• Complexo respiratório felino

Hemobartonelose (anemia infecciosa felina)

TETRACICLINAS

CÃES

• Erlichiose – 30 dias de tratamento

*erlichiose complicada com pneumonias ou outras infecções secundárias

*traqueobronquite infecciosa canina

• Nossa experiência – outras doenças

Leptospirose*traqueobronquite infecciosa canina • Nossa experiência – outras doenças Brucelose canina Doença de Lyme

Brucelose caninasecundárias *traqueobronquite infecciosa canina • Nossa experiência – outras doenças Leptospirose Doença de Lyme

Doença de Lymesecundárias *traqueobronquite infecciosa canina • Nossa experiência – outras doenças Leptospirose Brucelose canina

SULFAS OU SULFONAMIDAS

• Nome

genéricos

derivados

sulforamida ou sulfanilamida

do

para-amino-benzeno-

• O mais velho dos quimioterápicos – 1932 – Domagk

• Grande uso

Uso indiscriminado

• Nossa experiência na atualidade

• Porém ainda é bastante útil ação contra protozários

SULFAS OU SULFONAMIDAS

*muitos derivados do núcleo básico

Sulfas de rápida absorção e lenta excreção

permanência de 12 horas no organismo

• Sulfametoxazol – Bactrim – Bactrim F – Infectrim

Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção

permanência de 24 horas no organismo

• Sulfametoxipiridazina – Sulfingex

SULFAS OU SULFONAMIDAS

Sulfas de rápida absorção e mais lenta excreção

• Sulfadimetoxipirimidina

Sulfadimetoxina

• Sulfadoxina – Borgal – 7 dias

*ampla associação (sinérgica com o Trimetropim)

Sulfas não absorvíveis

• Sulfaguanidina

• Ftalilsulfatiazol

ESPECTRO DE AÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

Espectro no início da utilização

Resistência

natural

Pseudomonas

aeruginosa,

• – Klebsiella pneumoniae, Enterococcus, anaeróbicos

Como vemos hoje o espectro de ação?

- Toxoplasma gondii

- Isoospora spp – Eimeria spp – Neospora spp

Nossa experiência

ABSORAÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

Oral excelente

• IV

• IM (profunda)

SC (problemas)

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

Ampla inclusive líquidos sinovial, pleural e peritonial

• Próstata – sulfametoxazol com trimetropim

• Sulfadiazina – ultrapassa a bhe – mesmo administrada por via oral

• Ultrapassa a barreira placentária (final da prenhez)*

METABOLIZAÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

Fígado acetilação – principal via de metabolização conjugação com ácido glicurônico hidroxilação aromática

acetilação – principal via de metabolização conjugação com ácido glicurônico hidroxila ç ão aromática
acetilação – principal via de metabolização conjugação com ácido glicurônico hidroxila ç ão aromática
acetilação – principal via de metabolização conjugação com ácido glicurônico hidroxila ç ão aromática

EXCREÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

• Renal – principal via de excreção glomerular

*droga ativa

*metabólitos

via de excreção glomerular *droga ativa *metabólitos S u lf i as ma s an –

S

u

lf

i

as ma s an

– filtração

ti

i t

gas - cr s a

lú i

r a

• pH urinário ácido – reabsorção tubular

• Fecal – proporção muito pequena

MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

• Impede a formação de ácidos núcleicos e proteínas impedindo a biossíntese de tetraidrofolatos a partir do ácido fólico

Bactérias, fungos e protozários não são capazes de utilizar ácido fólico pré-formado (não penetra a parede celular)

MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

• Microrganismo – síntese de tetraidrofolatos a partir do PABA e de um derivado pteridínico

• Reação catalizada pela enzima diidropteroato-sintetase

• A sulfa compete com o PABA

MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

I e

2 – amino – 4 hidroxil – 6 hidroximetil-pteridina

diidropteroato-sintetase

6 – hidroximetil - pteridina diidropteroato-sintetase I PABA (ácido para-amino-benzóico ácido diidropteraico
I
I

PABA (ácido para-amino-benzóico 6 – hidroximetil - pteridina diidropteroato-sintetase I ácido diidropteraico diidropteroato-sintetase ácido

ácido diidropteraico

diidropteroato-sintetase ácido glutâmico II ácido diidrofólico diidrofolato-redutase III Ácido tetraidrofólico
diidropteroato-sintetase
ácido glutâmico
II
ácido diidrofólico
diidrofolato-redutase
III
Ácido tetraidrofólico
II
- local de ação das sulfas

MECANISMO DE AÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

ácido tetraidrofólico

AÇÃO DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS ácido tetraidrofólico a m i n o á c i d

aminoácidos

ácido tetraidrofólico a m i n o á c i d o s p r o

proteínas

a m i n o á c i d o s p r o t e

tetraidrofolatos

n o á c i d o s p r o t e í n a

purinas

n o á c i d o s p r o t e í n a

DNA - RNA

n o á c i d o s p r o t e í n a

Timidilatos (timina)

n o á c i d o s p r o t e í n a

DNA nuclear

RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

• resistência múltipla

• diminuição da permeabilidade da membrana celular bacteriana impedindo a penetração das sulfas

• hiperprodução de PABA

• Produção de enzima diidropteroato sintetase alterada na qual as sulfas não conseguem atuar

• idem – diidropteroato redutase

RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

Hiperprodução

 

de

diiodropteroato

sintetase

e

diidropetorato redutase

 

Siíntese

de

via

metabólica

alternativa

levando

a

produção

redutase,

trimetoprim (plasmídeos)

de

dois

tipos

distintos

de

sendo

delas

refratária

uma

diidropteroato

do

ação

a

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

• Cristáluria – sulfas antigas

*CÃES – não ocorre acetilação das sulfas

Hepatotoxicidade

raríssimos

casos

hepática

de

necrose

• Ceratoconjuntivite seca

• Anemia – depleção da flora intestinal com severa diminuição da produção de ácido fólico

(tratamentos absurdos e

tolos!)

EFEITOS COLATERAIS INDESEJÁVEIS DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

Efeitos teratôgenicos fetais – podem ocorrer – não tratar fêmeas prenhes

GATOS – também vômitos, apatia e depressão – não utilizar nesta espécie

INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

• Sulfa pura VO – 100 mg/kg – 12 horas

• Sulfa com Trimetoprim IV / IM – SC – 50 mg/kg – 24 horas

UTILIZAÇÃO EM CÃES DAS SULFAS OU SULFONAMIDAS

• Toxoplasmose – Isosporose Neosporose

• Enterites bacterianas (antibiograma)

FLUORQUINOLONAS

QUINOLONAS

• Quinolonas – ácido nalidíxico

• Fluorquinolona – átomo de flúor na mólecula estrutural básica

“A verdade sobre as fluorquinolonas em Medicina Veterinária”

CALSSIFICAÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS

Primeira geração

• ácido nalidíxico,

• ácido oxolínico e outros (quinolonas)

Segunda geração

Norfloxacino

Enofloxacino

Lomefloxacino

Penofloxacino

Ofloxacino

Ciprofloxacino

Orbifloxacino

Danofloxacino

Enrofloxacino

CALSSIFICAÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS

Terceira geração

Levofloxacino

• Gatifloxacino

M

ifl

i

oxac no

• Gemifloxacino

ox

Quarta geração

• Trovafloxacino

• Dinafloxacino

• Moxifloxacino

• Gemifloxacino

• Sitafloxacino

ABSORAÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS

• VO – muito boa

*exceção

Q UINOLONAS QUINOLONAS • VO – muito boa * exceção Norfloxacino – biodisponibilidade de 30% •

Norfloxacino – biodisponibilidade de 30%

• Enrofloxacino – Ciprofloxacino – 70% (superior nos cães)

Orbifloxacino – 100% praticamente

• Levofloxacino – 100% (idem IV)

• Gatifloxacino - 100% (idem IV)

• IV – cuidados – Qual utilizar?

• IM – todos

• SC – cuidados especiais *Nossa experiência

DISTRIBUIÇÃO TECIDUAL DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS

Extremamente boa – supera os beta-lactâmicos

• Próstata

• Tecido ósseo

Pele

• Aparelho genital

• Bhe – ciprofloxacino – não são boas opções

FLUORQUNOLONAS E CÉLULAS FAGOCITÁRIAS

• Neutrófilos macrófagos – macrófagos alveolares

*podem alcançar dez vezes a concentração plasmática (em média duas a sete vezes)

*existe quimiotaxia

METABOLIZAÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS

Hepática enzima P-450 – sempre parcial

• 20% da dose

• Desalquilação – glicuronização – hidroxilação – oxidação

EXCREÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS

• Renal

EXCREÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS • Renal secreção tubular filtração glomerular • Bile • Parede

secreção tubular

filtração glomerular

Bile

• Parede intestinal

significativamente menor

• Bile • Parede intestinal si g nificativamente menor eliminação transepitelial *elevada concentração em
• Bile • Parede intestinal si g nificativamente menor eliminação transepitelial *elevada concentração em

eliminação transepitelial

*elevada concentração em locais colonizados por bactérias patogênicas

*eficácia nas enterites bacterianas

MEIA-VIDA DAS FLUORQUINOLONAS QUINOLONAS

Norfloxacino e Ciprofloxacino – 3 a 5 horas

• Enrofloxacino – acima de 10 horas

• Intervalo de 24 horas entre as doses

*insuficiência renal elevação substancial da meia-vida

MECANISMO DE AÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

• Bactericida

DNA girase – promove o super enrolamento do

DNA bacteriano

• Possui duas sub-unidades

• Topoisomerases IV – atua na recuperação celular – promove a separação de novas cadeias de DNA que formarão novos cromossomos

MECANISMO DE AÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Bactérias Gram negativas DNA girase na sua sub-unidade A

• Bactérias Gram positivas – topoisomerase IV

• Grande relaxamento das espirais de DNA

• Descontrolada síntese de RNA mensageiro e proteínas

• Degradação dos cromossomos

Sinergismo bactericidas discutível

• Antagonismo

inibidores

da

síntese

proteíca

(cloranfenicol

florfenicol, tetraciclina)

ESPECTRO DE AÇÃO DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Amplo

- E. coli – Proteus spp – Klebsiella pneumoniae – Salmonella spp – Pseudomonas aeruginosa (norfloxacino e ciprofloxacino)

- Bordetella bronchiseptica

- Staphylococcus aureus – Staphylococcus spp

- Streptococcus – não são drogas de primeira escolha

NOSSA EXPERIÊNCIA FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

360

animais

cepas

de

Streptococcus

spp

isoladas

• 70,76%

• 68,22%

• 46,55%

• 34,22%

sensibilid ade ao ofl oxac ino ibilidade ao ofloxacino

sensibilidade ao norfloxacino68,22% • 46,55% • 34,22% sens ibilid ade ao ofl oxac ino sensibilidade ao ciprofloxacino sensibilidade

sensibilidade ao ciprofloxacinoibilid ade ao ofl oxac ino sensibilidade ao norfloxacino sensibilidade ao enrofloxacino *39, 56% sensíveis as

sensibilidade ao enrofloxacinoade ao ofl oxac ino sensibilidade ao norfloxacino sensibilidade ao ciprofloxacino *39, 56% sensíveis as p

*39,56% sensíveis as penicilinas

de

NOSSA EXPERIÊNCIA FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Não são efetivas

• Bactérias anaeróbicas

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

RESISTÊNCIA BACTERIANA DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Mediada por cromossosmos

• DNA

girases

topoisomerases

e

refratárias

IV

• Modificações celular bacteriana

nos

canais

porinícos

modificadas

e

da

membrana

INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

CÃES E GATOS

• Piodermites

Osteomielites

• Prostatites

• Outras – pneumonia – infecções renais–cistites - enterites

– infecções secundárias na parvovirose

INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Enrofloxacina VO – IM – SC – 75 mg/kg – 24 horas

Ciprofloxacina – Orbifloxacina

VO – 10 mg/kg – 24 horas *excepcional – 15 mg/kg

Norfloxacina

IM – 10 mg/kg – 24 horas

VO – 20 a 25 mg/kg – 24 horas

INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Levofloxacino

-

Pseudomonas

aeruginosa

-

E.

coli

-

Klebsiella

pneumoniae

Salmonella

Helicobacter

pylori

Campylobacter spp – Streptococcus spp - Staphylococcus spp

-

spp

*Fluorquinolona de terceira geração uso excepcional em

Medicina Veterinária

IV – 10 mg/kg – septicemia – choque séptico – 24 horas

VO – 10 mg/kg – 24 horas

INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Levaquin (Jansen Celag)

- comprimidos – solução injetável

Tavanic (Aventis)

- comprimidos solução injetável

- 250 mg / 500 mg

INDICAÇÃO CLÍNICA E DOSES DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Gatifloxacino

- fluorquinolona de terceira geração

- atua na DNA girase e na topoisomerase IV em todas as bactérias

- ocorre menor resistência bacteriana

- mesma condição de uso

- IV / VO – 10 mg/kg 24 horas

- Tequin – comprimidos / solução injetável

- mesma condição de uso - IV / VO – 10 mg/kg – 24 horas -

400 mg

EFEITOS COLATERAISINDESEJÁVEIS

DAS FLUORQUINOLONAS / QUINOLONAS

Cães jovens em fase de crescimento evitar o uso

• Pequeno e médio porte – até 8 meses de idade

• Grande porte – 18 meses

• Quelação do magnésio – fundamental para o desenvolvimento da matriz cartilaginosa articular toxicidade para o condrócito

• Ocorre perda do proteoglicano – fundamental na matriz

• Consequência – graves processos de artropatias – tumefação articular e claudicação

AZITROMICINA

Macrolídeo semi-sintético obtido a partir da eritromicina

Espectro de Ação – mais amplo

 

Boa

tolerância

por

via

oral

(raramente

causa

intolerância)

Absorção – VO

Difusão

brônquios, próstata e seios da f ace os, próstata e seios da face

 

pulmões, instestino 

 

Metabolização

• Metabolização  
 

Mecanismo de ação

muito baixa bacteriostático

Mecanismo de ação muito baixa bacteriostático

AZITROMICINA

Eliminação

AZITROMICINA • Eli mi naç ão mucosa intes ti nal – f orma ati va nas
AZITROMICINA • Eli mi naç ão mucosa intes ti nal – f orma ati va nas

mucosa intestinal – forma ativa nas fezes urinária – 6% da dose em 24 horas

• Meia-vida sérica – 14 a 20 horas

• Dose 10 a 20 mg/kg – 24 horas

• Utilização em Cães e Gatos sinusites dermatites pneumonias e traqueobronquite opção de tratamento da brucelose

• Zitromax - azitromicina

sinusites dermatites pneumonias e traqueobronquite opç ão de tratamento da brucelose • Zitromax - azitromicina
sinusites dermatites pneumonias e traqueobronquite opç ão de tratamento da brucelose • Zitromax - azitromicina
sinusites dermatites pneumonias e traqueobronquite opç ão de tratamento da brucelose • Zitromax - azitromicina
sinusites dermatites pneumonias e traqueobronquite opç ão de tratamento da brucelose • Zitromax - azitromicina