C O M E N T A R I O I N D I V I D U A L / Daniela Villavicencio R.

La existencia de un receptor especfico para sustancias de tipo alcaloide de origen vegetal no slo en mamfero sino tambin en otros vertebrados inferiores hizo pensar a la comunidad cientfica que este receptor deba desempear algn papel fisiolgico importante en la atenuacin del dolor. Por otra parte, su presencia requera la existencia de un ligando endgeno, un neurotrasmisor que se debera parecer en su estructura qumica a la de la morfina para poder explicar su accin a travs del mismo receptor. Esta suposicin se vio apoyada por el hecho de que el efecto analgsico inducido por stress o por un estmulo elctrico en el cerebro era revertido por la naloxona, un conocido antagonista opioide. Podemos clasificar los opiceos segn la estructura qumica que poseen como f e n a n t r e n o s , fenilheptilaminas, fenilpiperidinas, morfinanos y benzomorfanos. Atendiendo a la eficacia del efecto farmacolgico que producen podemos dividir los opiceos en agonistas completos (los que producen las respuestas

mximas del sistema), agonistas parciales (los que producen respuestas menores a las mximas), antagonistas (los que impiden el efecto de los agonistas) y agonistas/ antagonistas mixtos (los que se comportan de una u otra forma dependiendo del tipo de receptor opioide implicado). Una primera hiptesis para explicar la implicacin del sistema opioide endgeno en el desarrollo de la dependencia opicea sugerir la existencia de una disminucin en el nmero y/o afinidad de los receptores opioides en respuesta a la presencia continua del frmaco. Este fenmeno ha sido claramente observado tras la administracin de agonistas opioides en cultivos celulares que poseen dichos receptores. Una segunda hiptesis para explicar la implicacin del sistema opioide endgeno est basada en los efectos de la administracin crnica de opiceos sobre la biosntesis de pptidos opioides. Segn esta teora durante el desarrollo de la tolerancia y la dependencia opicea se generarn ciertos fragmentos peptdicos a

partir de los propios precursores de los pptidos opioides endgenos que poseern propiedades opuestas a los opioides. Estos fragmentos peptdicos disminuirn las respuestas farmacolgicas de los opiceos y participarn en la expresin de la dependencia. La participacin de numerosos sistemas neuroqumicos diferentes del sistema opioide ha sido propuesta para explicar la regulacin heterloga de los procesos de dependencia a opiceos. As, diversos cambios han sido descritos durante el desarrollo de esta dependencia sobre todo a nivel de los sistemas d o p a m i n r g i c o , n o r a d r e n r g i c o , serotonrgico, colinrgico, GABA_rgico y peptidrgicos. Sera difcil hacer una recopilacin de todos estos mecanismos, por ello en esta seccin tan solo se describirn someramente los cambios producidos a nivel de los sistemas catecolaminrgicos. Los dos principales sistemas catecolaminrgicos cerebrales, noradrenrgico y

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dopaminrgico, han sido ampliamente estudiados en estos procesos debido a su participacin en la expresin de la dependencia opicea (Maldonado, 1997). Gracias a los avances en las tcnicas de Biologa Molecular, ha sido recientemente posible la generacin de una serie de lneas de ratones mutantes deficientes en genes que codifican por determinados receptores o mensajeros intracelulares. La utilizacin de dichos animales ha permitido importantes avances en el estudio del substrato biolgico de la dependencia opicea. As, mediante el empleo de tcnicas de recombinacin homloga se han conseguido ratones en los que se han suprimido los genes responsables de la expresin de ciertos receptores opioides (receptores mu, monoaminrgicos (receptores dopaminrgicos D2), o de factores de transcripcin relacionados con las respuesta intracelulares de los opiceos (CREB : cAMPresponsive elementbinding protein). El empleo de ratones mutantes deficientes en el gen que codifica el receptor opioide no ha permitido

clarificar su papel dependencia opicea.

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