Pneumologie
B 94
Cancers bronchiques
à petites cellules
Épidémiologie, anatomie pathologique, étiologie, diagnostic, évolution, traitement
Dr Claire LEGRAND 1, Pr Christian BRAMBILLA 1, Dr Sylvie LANTUEJOUL 2
1. Service de pneumologie
2. Service de pathologie cellulaire, CHRU, 38043 Grenoble cedex 09
Points Forts à comprendre
Les cancers bronchiques à petites cellules
représentent environ 20 % de l’ensemble
des tumeurs bronchiques. Ils se caractérisent par
leur agressivité, leur lien au tabac, leur
chimiosensibilité et radiosensibilité spectaculaires
mais éphémères dans la majorité des cas,
et par leurs caractéristiques biologiques dues
à leur différenciation neuro-endocrine. Leur
évolution spontanément explosive, la constance
et la précocité des métastases ainsi que leur
extrême sensibilité aux thérapeutiques font
de ces cancers une urgence médicale.
Épidémiologie
Épidémiologie descriptive
Le cancer bronchique à petites cellules (CBPC) représente
15 à 25 % de l’ensemble des carcinomes bronchiques
observés en France, et serait responsable de 9 à
15 décès/100 000 habitants par an. En Europe, il représente
20 à 25 % des tumeurs pulmonaires, mais seulement 15 %
d’entre elles au Japon. Il représente à lui seul la quatrième
cause de mortalité par cancer. Les femmes sont moins sou-
vent atteintes par ce cancer, compte tenu de leur moindre
tabagisme ; en France, la répartition inégale des sexes
(6 hommes pour 1 femme) persiste mais le sex ratio tend
à se rapprocher de 1 dans certains états des États-Unis où
le tabagisme féminin continue d’augmenter alors que celui
des hommes diminue. Le CBPC est plus fréquent que les
autres types histologiques dans la tranche d’âge inférieure
à 50 ans. Cependant, il survient surtout après l’âge de 50
ans (en nombre absolu), avec un pic de fréquence pendant
la 6e décennie.
Épidémiologie analytique
Le tabagisme est le principal facteur exogène associé à la
survenue du CBPC ; moins de 5 % des patients sont des
non fumeurs. La durée du tabagisme et le nombre de ciga-
rettes quotidien sont des facteurs affectant le risque. L’ar-
rêt du tabagisme diminue le risque de survenue sans le sup-
primer. Le tabagisme passif augmente le risque de 1 à 3
selon les études.
Nous n’insisterons pas sur les autres facteurs de risque
notamment professionnels qui sont communs à tous les types
histologiques de cancers broncho-pulmonaires, mais sim-
plement sur 2 facteurs qui semblent plus spécifiquement
associés avec le CBPC : le bis-chlorométhyl-éther (utilisé
notamment lors de la fabrication des résines échangeuses
d’ions) induit des cancers bronchiques qui sont plus de 2 fois
sur 3 de type à petites cellules ; le radon et ses dérivés, pol-
luants gazeux et particulaires émis dans les mines d’uranium
augmentent la survenue des carcinomes bronchiques : le
risque relatif est beaucoup plus élevé pour le CBPC (33,5
contre 8,3 et 4,3 pour le cancer épidermoïde et l’adénocar-
cinome respectivement) ; la proportion de CBPC est encore
plus forte parmi les patients de moins de 55 ans.
Anatomo-pathologie
Les cancers à petites cellules sont des tumeurs neuro-endo-
crines malignes, caractérisées par : la présence de granules
neurosécrétoires en microscopie électronique, une argyro-
philie cytoplasmique dans 20 % des cas (Grimélius +), la
coexpression immunohistochimique d’une différenciation
neuro-endocrine et épithéliale, l’association à des syn-
dromes paranéoplasiques.
Macroscopie
Sur le plan macroscopique, il s’agit de tumeurs proximales
extensives, classiquement de type médiastino-pulmonaire,
ou très rarement d’un nodule périphérique. Le CBPC hilaire
naît au niveau de la muqueuse des troncs bronchiques et,
le plus souvent, des gros troncs bronchiques (2 fois sur 3).
Il s’étend rapidement le long des axes bronchiques de façon
hilifuge, infiltrant les parois avec rétrécissement irrégulier
des lumières et surtout de façon lymphophile vers les gan-
glions lobaires, hilaires et médiastinaux. Cette extension
ganglionnaire importante explique l’élargissement habi-
tuel des éperons et les aspects de compression extrinsèque
observés lors de l’endoscopie, tandis que la diffusion à la
surface de l’épithélium produit un aspect endoscopique de
rétrécissement en cheminée de pipe.
La progression tumorale du CBPC périphérique est de type
nodulaire ; la tumeur tend à combler les espaces alvéolaires
en entraînant peu de lésion au niveau des septa. Ce mode
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 209
 CANCERS BRONCHIQUES À PETITES CELLULES

d’extension, ainsi que l’exiguïté du stroma pauvre en infil-

trat inflammatoire expliquent l’absence de tissu cicatriciel
après radiothérapie et chimiothérapie, si bien que dans cer-
tains cas le site primitif ne peut plus être identifié. À la
coupe, les masses tumorales sont friables, encéphaloïdes,
témoins de la discrétion de la stroma-réaction conjonctive.
Étude microscopique
La classification anatomo-pathologique des cancers bron-
chiques actuellement en vigueur dans le monde est celle
de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) de 1981.
L’OMS décrit les CBPC comme des tumeurs faites de cel-
lules de petite taille, très peu différenciées et en indivi-
dualise 3 sous-types :
– le CBPC en grains d’avoine est composé de petites cel- 1
lules monomorphes, à peine plus grandes qu’un lympho- Aspect histologique typique d’un carcinome à petites cel-
lules oat cell (à cellules en grain d’avoine) : petites cellules à
cyte, à cytoplasme très peu abondant ; la chromatine noyau fusiforme, chromatine dense, nucléole et sertissure
nucléaire est dense ou poussiéreuse, à nucléole petit ou cytoplasmique inapparents, et haute activité mitotique. Stroma
indistinct ; resteint aux vaisseaux (HES ; T 400).
– le CBPC de type intermédiaire comporte les mêmes cri-
tères nucléaires que la forme en grains d’avoine, mais le
cytoplasme est plus abondant, les cellules ont des contours
polygonaux ou fusiformes ;
– le CBPC composite à grains d’avoine est constitué d’une
prolifération à nette prédominance de cellules en grains
d’avoine, accompagnée d’un contingent de cellules épi-
dermoïdes ou glandulaires.
En fait, cette classification correspond plutôt à des diffé-
rences morphologiques induites par des techniques de pré-
lèvement différentes. Lors des prélèvements chirurgicaux,
les cellules sont mieux conservées et sont classées dans le
type intermédiaire, alors qu’il existe plus de cellules en
grains d’avoine sur un prélèvement par biopsie du fait d’ar-
téfacts induits par l’écrasement et la nécrose cellulaire. La
corrélation entre l’aspect cytologique des frottis et le type 2
histologique est élevée pour les CBPC ; ainsi les prélève- Marquage intense membranaire d’un CBPC fait par un
ments cytologiques obtenus par brossage bronchique sont anticorps dirigé contre une molécule NCAM (neural cell adhe-
sion molecule) et Leu 19 (immunoperoxydase indirecte ; T 400).
aussi fiables que ceux obtenus lors de biopsies bronchiques
au cours de la fibroscopie.
Lorsque la tumeur est constituée de petites cellules tumo- l’altération de proto-oncogènes, séquences génétiques
rales d’aspect non caractéristique du CBPC typique, le dia- constitutionnelles du génome cellulaire normal. Ils ont un
gnostic différentiel nécessite une étude immunohistochi- effet phénotypique dominant vis-à-vis de l’autre allèle.
mique. Le CBPC est surtout caractérisé en Leur transcription correspond à un gain de fonction par sur-
immunohistochimie par une différenciation neuro-endo- production d’une protéine normale ou par production d’une
crine. Le marqueur le plus sensible et le plus spécifique est protéine anormale à fonction pervertie.
l’expression de molécules NCAM (Neural Cell Adhesion Les proto-oncogènes de la famille myc produisent des pro-
Molecules). La chromogramine et la synaptophysine, téines nucléaires phosphorylées impliquées dans la régu-
constituants de la paroi du granule, sont très spécifiques. lation du cycle cellulaire. C-myc code pour un facteur de
La neurone spécifique enolase (NSE) est plus sensible mais transcription et peut induire l’apoptose (mort cellulaire)
beaucoup moins spécifique (positivité de 30 % pour les dans certaines conditions. Dans les cancers bronchiques,
tumeurs non neuro-endocrines, notamment malpighiennes on observe dans 18 % des cas une amplification du gène
et glandulaires) (voir : pour approfondir / 1). myc (plusieurs centaines de copies), entraînant une sur-
production de la protéine correspondante. Plus souvent
(46 % des cas), il s’agit d’un mécanisme de surexpression
Étiopathogénie du gène myc (augmentation de l’ARN messager et non de
l’ADN). Le gène ras n’est pas muté dans les TNEP.
Oncogenèse et CBPC (voir : pour approfondir / 2)
1. Oncongènes 2. Anti-oncogènes
Il s’agit de gènes dominants exerçant un rôle positif sur la Ce sont des gènes récessifs exerçant un contrôle négatif sur
prolifération cellulaire (type myc et ras). Ils dérivent de la prolifération et situés sur des bras chromosomiques fré-

210 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48


quemment délétés dans les cancers (type p53 et Rb).
• Inactivation de p53 : p53 est un anti-oncogène impliqué
dans la régulation du cycle cellulaire ; il bloque le passage
de la phase G1 à la phase S, induisant ainsi l’apoptose
lorsque la cellule présente une accumulation anormale d’al-
térations de son ADN.
L’altération du gène ou de la protéine p53 (17p13) est
actuellement l’événement le plus fréquent retrouvé dans
les cancers bronchiques, toutes histologies confondues. Elle
concerne 50 % des CBPC testés. Par ailleurs, la mutation
du gène p53 serait un événement précoce au cours de l’on-
cogenèse des cancers bronchiques.
• L’inactivation de Rb, autre anti-oncogène situé sur le
chromosome 13, région 13q14, empêche le
contrôle négatif au point de restriction G1 et
accélère le passage G1/S. L’inactivation de Rb
est un phénomène très fréquemment retrouvé
au cours des CBPC (90 % des cas), et beau-
coup plus rarement au cours du cancer bron-
chique non à petites cellules (CBNPC, 10 à 15
% des cas).
• Il existe des anti-oncogènes potentiels non
encore identifiés sur le bras court du chromo-
some 3, presque constamment délétés dans le
CBPC.
3. Facteurs de croissance
Il existe d’une façon générale une surproduc-
tion ou une production inappropriée de fac- 3a
teurs de croissance dans les tissus néopla- Élargissement du médiastin sur la radiographie pulmonaire de face (3a) par
siques. De nombreux oncogènes codent soit une volumineuse masse tumorale prenant le contraste et située dans le médias-
pour des facteurs de croissance, soit pour leurs tin postérieur sur les données scanographiques (3b), au contact du rachis et
récepteurs, soit pour des enzymes associés à de l’aorte descendante, comprimant les deux bronches souches.
la transmission du signal mitotique.
Les lignées cellulaires de CBPC sécrètent de nombreux
peptides in vitro. In vivo, l’excrétion de ces peptides s’ex-
prime sous la forme de syndromes paranéoplasiques.
Diagnostic
Clinique
L’expression clinique du CBPC est conditionnée par la rapi-
dité de l’extension médiastinale et métastatique, jointe à la
fréquence des syndromes paranéoplasiques. Le délai
moyen entre les premiers signes fonctionnels et le dia-
gnostic est assez bref, inférieur à 2 mois. La découverte de
la maladie sur une radiographie systématique est rare (5 %
des cas). Les signes thoraciques lors du diagnostic sont
communs avec les autres types histologiques de cancers
pulmonaires. Par ordre de fréquence, on retrouve la toux,
l’infection révélatrice d’une obstruction bronchique, la
douleur thoracique, l’hémoptysie, la dyspnée, l’épanche-
ment pleural ; puis les signes témoignant plus spécifique-
ment de l’atteinte médiastinale ganglionnaire avec com-
pression des différents éléments médiastinaux : sifflements
intrathoraciques, paralysie récurrentielle gauche, syndrome
cave supérieur, dysphagie, adénopathies sus-claviculaires
(le CBPC est la cause la plus fréquente du syndrome cave
supérieur). Ces signes d’installation rapide sont évocateurs
Pneumologie
dans un contexte de tabagisme. Les signes généraux (amai-
grissement, asthénie) sont présents dans environ 50 % des
cas lors du diagnostic initial de même que les métastases
symptomatiques.
Radiographie
La radiographie pulmonaire montre des opacités hilaires
tumorales (irrégulières, spiculées) ou ganglionnaires
(régulières) et des opacités parenchymateuses par trouble
de la ventilation, ou pneumopathie, ou plus rarement
d’origine tumorale. Ces anomalies sont le plus souvent
unilatérales et toujours asymétriques. La radiographie
peut être normale.
3b
Syndromes paranéoplasiques
Présents dans environ 15 à 20 % des cas de CBPC, ils sont
majoritairement endocriniens et métaboliques, mais aussi
neurologiques.
1. Syndromes endocriniens et métaboliques
• Le syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH (anti-
diuretic hormone) est presque exclusivement associé aux
carcinomes à petites cellules, avec des taux sériques d’ADH
anormaux dans 50 % des cas ; toutefois seulement 1 à 5 %
des patients présentent des signes cliniques ou biologiques
évocateurs : confusion, coma, crises comitiales associés à
une hyponatrémie et à une augmentation de l’osmolalité
urinaire.
• Le syndrome de Cushing paranéoplasique (1 à 5 % des
cas de CBPC) est lié à la production dérégulée par les cel-
lules tumorales d’ACTH (adreno-corticotrophic hormone)
et de précurseurs de l’ACTH tels que la propiomélanocor-
tine. Ces peptides peuvent être dosés dans le sang des
patients où ils sont en général à des taux plus élevés que
dans la maladie de Cushing et surtout avec une grande pré-
dominance de précurseurs de l’ACTH. Le tableau clinique
est beaucoup plus fruste, d’apparition rapide : les patients
se présentent avec une asthénie, une amyotrophie récente
avec perte de poids, ces signes étant non spécifiques dans
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 211
 CANCERS BRONCHIQUES À PETITES CELLULES
un contexte tumoral ; l’obésité tronculaire, les vergetures
et la « bosse de bison » sont généralement absents. Les
signes plus spécifiques sont la mélanodermie, l’alcalose
métabolique difficile à corriger, ou encore l’hypertension
artérielle, l’hyperglycémie et les œdèmes. La sécrétion
d’ACTH paranéoplasique est un critère de gravité dans le
CBPC de par la fréquence et la sévérité des complications
infectieuses opportunistes et aussi par une moindre réponse
à la chimiothérapie.
• L’hypercalcémie paranéoplasique est plus rare et plus
souvent associée aux carcinomes épidermoïdes.
2. Syndromes neurologiques
Les syndromes paranéoplasiques neurologiques sont rares
(2 % des cancers bronchiques) mais le plus souvent le fait
de carcinomes à petites cellules, et sont en rapport avec une
réaction auto-immune, fondée sur la réactivité croisée entre
des épitopes de la tumeur et du tissu nerveux. Le rôle patho-
gène d’anticorps dirigés contre différents antigènes du tissu
nerveux et du CBPC est bien identifié dans le syndrome de
Lambert-Eaton (pseudo-myasthénie) mais reste imprécis
dans la majorité des autres affections neurologiques para-
néoplasiques : syndrome anti-Hu (ou polyencéphalomyé-
lites subaiguës), neuropathies gastro-intestinales paranéo-
plasiques, rétinopathie associée au cancer. Les signes
neurologiques peuvent précéder l’apparition de la tumeur
ou sa rechute de plusieurs mois. Ces signes sont indépen-
dants du volume tumoral et la maladie neurologique évo-
lue et se complique pour son propre compte.
L’hippocratisme digital est le plus souvent rencontré au
cours des cancers non à petites cellules, le CBPC n’en est
responsable que dans 5 % des cas.
Stratégie diagnostique
Le CBPC ayant une présentation le plus souvent médias-
tino-hilaire, le diagnostic est le plus souvent réalisé par
fibroscopie, plus rarement par médiastinoscopie et biopsie
ganglionnaire périphérique. Le diagnostic positif repose
habituellement sur l’endoscopie bronchique avec biopsies
multiples, associées aux prélèvements cytologiques (aspi-
ration bronchique ou brossage). Cette technique permet
d’accéder au diagnostic de CBPC chez plus de 90 % des
patients. L’aspect macroscopique n’est pas spécifique : élar-
gissement des éperons, muqueuse irrégulière et infiltrée.
Un bourgeon unique est rarement observé en cas de CBPC.
Ailleurs, le diagnostic reposera sur la répétition de l’en-
doscopie bronchique, sur un prélèvement obtenu par
médiastinoscopie si la tomodensitométrie a montré une
extension ganglionnaire accessible par cette technique, ou
encore sur la ponction et la biopsie-exérèse d’une locali-
sation métastatique accessible, notamment ganglionnaire.
L’ensemble du bilan d’extension initial permet de distin-
guer 2 stades cliniques de la maladie : les formes limitées
au thorax (où la masse tumorale ne déborde pas les limites
d’un hémithorax) et les formes disséminées (métastatiques
d’emblée). Cette classification en 2 groupes semble mieux
adaptée au CBPC où la tumeur est le plus souvent volu-
mineuse et inopérable et l’atteinte médiastinale ganglion-
naire pratiquement constante, que la classification TNM
212 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
(surtout destinée à l’estimation de l’extirpabilité des can-
cers non à petites cellules). Le stade limité au thorax repré-
sente environ 30 % des cas au moment du diagnostic. Il se
définit par : une tumeur primitive limitée à un hémithorax,
des adénopathies hilaires homolatérales, des adénopathies
médiastinales homo- ou controlatérales ; des adénopathies
sus-claviculaires homo- ou controlatérales. Cela corres-
pond à la notion de tissu tumoral pouvant être inclus dans
un champ d’irradiation et il s’agit donc de tumeurs sans
métastase extrathoracique, envahissant l’hémithorax (T1 à
T4), le médiastin (N0 à N3), mais n’envahissant ni le pou-
mon controlatéral ni la plèvre. Cela correspondant aux
sous-groupes I, II et IIIA de la stadification TNM.
La forme diffuse (au-delà de l’hémithorax) représente envi-
ron 70 % des cas et se définit par : des lésions hilaires ou
pulmonaires controlatérales, des lésions métastatiques à
distance du thorax, l’existence d’un épanchement pleural
métastatique, une seule de ces conditions étant suffisante.
Cela correspond aux sous-groupes IIIB et IV de la stadifi-
cation TNM. Le pronostic et la stratégie thérapeutique dif-
fèrent pour ces 2 groupes.
Bilan d’extension ou préthérapeutique
Le bilan préthérapeutique comporte un examen clinique
complet, avec pesée et estimation de la perte de poids, et
évaluation de l’indice de Karnofsky (ou du performance
status). Sur le plan biologique : numération formule san-
guine, ionogramme, clairance de la créatinine-vitesse de
sédimentation, lactico-déshydrogénase, bilan hépatique, et
NSE (neuron specific enolase) sont communément réali-
sés.
La tomodensitométrie thoracique, élément essentiel du
bilan locorégional, permet de préciser le siège de la tumeur,
son extension à la paroi, au médiastin, de visualiser des
adénomégalies homolatérales ou controlatérales et de juger
de l’envahissement des vaisseaux, en particulier de la veine
cave supérieure.
La recherche de métastases est systématique, même en l’ab-
sence de signe clinique d’appel, par le scanner cérébral,
l’échographie ou le scanner abdominal, la scintigraphie
osseuse et la biopsie ostéomédullaire ou le myélogramme.
En pratique, en dehors d’essais thérapeutiques où le bilan
d’extension doit être complet, les examens peuvent être inter-
rompus à la première métastase découverte, le traitement
étant alors de toute façon celui des formes disséminées.
Lors du bilan d’extension au moment du diagnostic, on
retrouve 35 à 40 % de métastases osseuses, 20 à 30 % de
localisations hépatiques, 20 à 25 % pour la moelle osseuse
mais en fait beaucoup plus avec des techniques très sen-
sibles (55 % avec immunomarquage sur biopsie médullaire
couplée à l’IRM), 10 à 15 % pour la glande surrénale de
même que pour le système nerveux central, puis viennent
l’atteinte de la peau, des ganglions périphériques et de la
plèvre de fréquence moindre. Ces localisations métasta-
tiques sont globalement sous-estimées par manque de sen-
sibilité des moyens de détection utilisés, et le pourcentage
de formes disséminées augmente progressivement avec le
développement des techniques de détection (65 à 70 %
actuellement selon les équipes).
 Pneumologie

Évolution
La médiane de survie des patients non traités est de 4 à 6
semaines. L’introduction de la chimiothérapie au début des
années 1970 a amélioré le pronostic de la maladie, du moins
à court terme, avec des médianes de survie s’établissant
entre 7 et 17 mois selon l’extension de la maladie, les sur-
vies à long terme restant rares. Le taux de survie global à
2 ans est de 5 à 10 %, et de 3 % à 5 ans.
Pronostic
Le performance status ou index d’activité est le facteur pro-
nostique le plus important de la survie ; il est en effet cor-
rélé à la masse tumorale et au taux de LDH ; c’est un fac-
teur de pronostic indépendant dans les formes disséminées.
Le stade d’extension initial : pour les formes localisées le
taux de survie est respectivement à 2 et 5 ans de 13 et 4 %.
Pour les formes diffuses, il est de 4 et 2 %. La médiane de
survie est de 7 à 11 mois pour les formes diffuses et de 10
à 17,5 mois pour les formes localisées. Plus récemment, il
a été mis en évidence un pronostic plus sombre des formes
limitées au thorax avec atteinte ganglionnaire médiastinale
ou sus-claviculaire par rapport aux autres formes limitées,
et l’on s’achemine à nouveau vers une classification plus
précise, proche du TNM. La réponse complète au traite-
ment constitue également un facteur pronostique majeur.
Les autres facteurs sont d’importance moindre ; la NSE est
plus élevée en cas de maladie disséminée qu’en cas de
maladie localisée mais ne permet pas de prédire l’exten-
sion de la maladie. Son augmentation transitoire constitue
un facteur prédictif de la réponse à la chimiothérapie.
Patients longs survivants
Les patients longs survivants (à partir de 24 ou 30 mois de survie après
la découverte de la maladie selon la définition anglo-saxonne ou fran-
çaise) évoluent le plus souvent vers la rechute tardive, ou vers l’ap-
parition d’un 2e cancer aérodigestif ou pulmonaire au-delà de 10 ans.
Le risque de 2e cancer est prépondérant par rapport à la rechute après
5 ans.
Traitement
Principes
Le CBPC est une maladie systémique avec peu de survi-
vants après un traitement local ou locorégional seul [chi-
rurgie et (ou) radiothérapie]. La chimiothérapie est donc
l’élément thérapeutique dominant et augmente de façon
significative la survie. L’attitude thérapeutique diffère en
fonction de la forme localisée ou diffuse.
En cas de CBPC localisé, deux objectifs s’imposent : le
contrôle local de la tumeur et le traitement des micromé-
tastases. L’association radio-chimiothérapie permet une
amélioration modeste mais significative de la survie à 2 ans
d’environ 5 à 6 % (de 16 à 20 %) et de 5,4 % à 3 ans par
rapport à la chimiothérapie seule. Cette association apporte
un meilleur contrôle local (seul garant d’une réponse com-
plète prolongée), et une action sur l’émergence de clones
chimiorésistants apparaissant précocement après le début
de la chimiothérapie. Un autre intérêt du traitement com-
biné est l’existence d’une toxicité indépendante, et une
meilleure protection du tissu dain.
Les formes disséminées de CBPC, les plus graves des
tumeurs solides, ont un pronostic sombre. La notion de dis-

TABLEAU
Facteurs pronostiques pour la survie des patients
atteints de CBPC
Facteurs pronostiques Bon Mauvais

1. Index d’activité élevé faible

2. Stade d’extension initiale localisée diffuse
3. Âge < 70 ans > 70 ans
4. Réponse complète au traitement oui non
5. Réponse au traitement oui non
6. Atteinte ganglionnaire médiastinale ou sus-claviculaire non oui
7. Sexe féminin masculin
8. Pour les formes diffuses métastase unique (voire double) métastases multiples
9. Nature des localisations secondaires controversé controversé
10. Marqueurs tumoraux augmentation transitoire
de la NSE lors de la chimiothérapie
11. LDH taux normal taux > 450 UI
12. Phosphatases alcalines taux normal taux > la normale
13. Syndrome de Cushing non oui
14. Hyponatrémie non oui

LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 213

 CANCERS BRONCHIQUES À PETITES CELLULES
sémination, bien qu’elle soit un élément pronostique fon-
damental, est à relativiser ; de nombreuses formes dites
localisées sont en fait disséminées avec de multiples micro-
métastases non détectées lors du bilan d’extension clas-
sique ; certaines formes métastatiques limitées à l’atteinte
d’un site, osseux ou médullaire notamment, ont un pro-
nostic proche des formes en apparence localisées. La notion
de dissémination, même très étendue, ne doit pas être une
contre-indication à la chimiothérapie, mais les traitements
locorégionaux (chirurgie et radiothérapie) n’ont plus
aucune indication autre qu’exceptionnelle ou palliative.
Modalités thérapeutiques
1. Chimiothérapie
Le bénéfice obtenu par la chimiothérapie dans les CBPC
repose sur l’emploi d’une polychimiothérapie associant 2
à 4 médicaments actifs en monothérapie, avec un taux de
réponse objective d’au moins 20 % pour chacun des médi-
caments utilisé seul. Douze substances ont été ainsi mises
en évidence comme étant efficaces. Parmi elles, on retrouve
l’ifosfamide, le cisplatine (CDDP), le carboplatine pour
lequel le taux de réponses chez des patients non prétraités
peut atteindre 60 %, l’étoposide (VP16) qui peut être admi-
nistrée per os avec 33 % de réponses complètes (dans les
formes limitées), la vinorelbine, dérivé semi-synthétique de
la 5’ norvinca-alcaloïde, et agissant par inhibition de la poly-
mérisation de la tubuline pendant la mitose. Actuellement,
les associations comportant l’étoposide (75 à 100 mg/m2
trois jours consécutifs) et le cisplatine (100 mg/m2 un jour)
sont les schémas de référence les plus couramment utilisés
en association avec la radiothérapie compte tenu d’une
synergie prouvée entre l’étoposide et les radiations, et entre
l’étoposide et le cisplatine. D’autres protocoles de chimio-
thérapie de première ligne incluant de nouveaux médica-
ments ont montré des résultats encourageants comme les
associations CDDP/paclitaxel, ou CDDP/VP16/paclitaxel.
En seconde ligne, de nouveaux médicaments peuvent être
étudiés dans le cadre de protocoles.
Il n’y a pas de différence entre les protocoles utilisant 3 ou
4 médicaments en terme d’efficacité.
En ce qui concerne le concept de dose-intensité, la sensi-
bilité des CBPC à la chimiothérapie a conduit à se poser la
question de l’intérêt d’une augmentation de l’intensité de
la dose. L’augmentation des doses initiales a augmenté la
survie, ce qui montre l’importance du contrôle initial de la
maladie et de l’obtention précoce d’une réponse complète.
Par contre, la chimiothérapie intensive tardive avec auto-
greffe de moelle augmente la médiane de survie sans réci-
dive, mais n’a pas d’impact sur la survie en raison de l’exis-
tence de rechutes locales et d’une forte toxicité.
Le nombre de cures de polychimiothérapie se situe entre 4
et 6 selon les équipes, à intervalle de 3 à 4 semaines.
Parmi les perspectives thérapeutiques, de nouveaux médi-
caments actifs ont été identifiés : paclitaxel (Taxol), docé-
taxel (Taxotère), difluorodéoxycytidine (Gemcitabine) et
CPT-11 (Irinotecan).
214 LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48
2. Radiothérapie
Le CBPC est caractérisé par une importante radiosensibi-
lité. Le volume à traiter en radiothérapie thoracique externe
correspond classiquement à l’ensemble du volume tumo-
ral présent avant le début de la chimiothérapie avec une
marge de 1,5 à 2 cm. La dose totale optimale de radiothé-
rapie à administrer est de l’ordre de 45 à 55 Gy, ce qui per-
met un bon contrôle local immédiat au prix d’une toxicité
acceptable. L’irradiation des creux sus-claviculaires et du
hile controlatéral reste un sujet controversé actuellement.
Le scanner dosimétrique permet de mieux déterminer le
volume à irradier avec une réduction de la toxicité pulmo-
naire.
Le fractionnement habituellement proposé délivre 2 Gy par
fraction 5 fois/semaine, mais plusieurs études récentes sug-
gèrent comme fractionnement optimal un bifractionnement
quotidien qui permettrait une amélioration du contrôle local
(au prix d’une plus importante toxicité immédiate). L’ad-
ministration de la dose quotidienne est alors faite en deux
fois avec un délai de 6 à 8 heures, ce qui permet la répara-
tion des radiolésions des tissus sains mais pas du tissu tumo-
ral ; la seconde fraction permet de tuer un nouveau contin-
gent tumoral.
Les métastases cérébrales sont fréquentes et surviennent à
n’importe quel stade de la maladie : l’incidence est de
10 % lors du diagnostic et de 20 % durant le traitement.
L’irradiation cérébrale prophylactique consiste à irradier
l’ensemble du cerveau avec une dose totale d’environ 30
Gy en 10 fractions. Elle permet une diminution du taux de
rechute cérébrale mais n’a pas d’impact significatif sur la
survie pour l’instant. Les patients susceptibles d’en tirer
bénéfice sont ceux mis en rémission complète par le trai-
tement systémique.
3. Chirurgie
La majorité des CBPC considérés comme limités se pré-
sente avec une maladie localement évoluée, par envahis-
sement ganglionnaire médiastinal homolatéral et (ou)
controlatéral. Néanmoins, quelques patients ont une petite
tumeur et un envahissement ganglionnaire modéré (stades
I et II TNM). Chez ces patients, une exérèse chirurgicale
peut être discutée. La chirurgie seule ne peut en aucun cas
apporter une guérison mais, dans les stades extrêmement
limités, elle pourrait donner un meilleur contrôle local de
la maladie sans limiter l’intensité des doses de chimiothé-
rapie. On ne sait pas si la meilleure survie de ces stades
localisés avec résection complète suivie ou précédée de
chimiothérapie est attribuable à la résection elle-même ou
liée à un meilleur pronostic initial.
4. Autres thérapeutiques
Les autres traitements hors chimiothérapie sont les facteurs
de croissance hématopoïétiques et les anticoagulants, à
l’étude pour l’optimisation de l’action de la chimiothéra-
pie. L’interféron α joue un rôle de régulation de la réponse
immune du poumon en augmentant l’activité cytotoxique
des macrophages et des lymphocytes (également à l’étude).

Indications
Pour le traitement du CBPC localisé, la radiothérapie tho-
racique externe associée à la chimiothérapie apporte un
gain de survie par rapport à la chimiothérapie seule, mais
80 % des patients présentent une rechute, le plus souvent
dans les 2 premières années suivant la première manifes-
tation de leur maladie. En cas de rechute locale, une confir-
mation histologique est indispensable car il peut s’agir d’un
cancer non à petites cellules dont la thérapeutique serait
alors différente. Une irradiation est possible si le patient
n’en a pas bénéficié auparavant. Si la rechute se fait à plus
d’un an de la fin du traitement d’induction, la reprise de la
même polychimiothérapie peut entraîner une réponse. En
cas de récidive précoce, il faut introduire d’autres familles
cytostatiques que celles utilisées dans le protocole initial
pour éviter les résistances croisées. Le taux de réponses
espéré est de 20 à 25 % avec une médiane de survie de 3 à
4 mois. L’association étoposide et cisplatyl donne une assez
bonne réponse en deuxième ligne si elle n’a pas été utili-
sée en première ligne.
Pour le traitement du CBPC diffus la polychimiothérapie
est toujours retenue, avec comme risque majeur celui d’une
toxicité hématologique compte tenu d’une atteinte médul-
laire osseuse quasi constante. En cas de non-réponse après
2 cures, une modification de traitement peut être proposée
si l’état général le permet. La chimiothérapie est sinon
abandonnée. En cas de réponse partielle, le même proto-
cole est maintenu jusqu’à évidence de progression. La
radiothérapie est utile à titre symptomatique pour : des dou-
leurs osseuses sur une métastase osseuse localisée, une
localisation cérébrale, un syndrome cave supérieur ou
encore un foie hyperalgique. Enfin les soins palliatifs sont
d’une extrême importance, puisqu’ils intéresseront 95 %
des patients atteints de CBPC au terme de l’évolution de
la maladie. ■ non à petites cellules. Le tabagisme est un facteur de risque.
Points Forts à retenir
Le CBPC se présente plus de 6 fois sur 10 sous
une forme métastatique de pronostic extrêmement
sombre. Sa caractérisation anatomo-pathologique
a évolué et il est considéré maintenant comme
étant la forme histologique la plus grave
des tumeurs neuro-endocrines pulmonaires ;
la chimiothérapie permet d’obtenir environ 30 à
50 % de réponses complètes, mais elle est en règle
général insuffisante pour assurer la destruction
de l’ensemble du tissu tumoral. La récidive locale
survient dans 80 à 100 % des cas avec apparition
de cellules devenues chimiorésistantes.
La radiothérapie augmente la survie
dans les formes limitées au thorax. L’agressivité
thérapeutique comporte une gradation en fonction
des facteurs pronostiques, le CBPC reste une
maladie peu curable, la prévention par l’arrêt
du tabagisme est manifestement la mesure de santé
publique la plus efficace à développer
afin de diminuer la mortalité liée au CBPC.
Pneumologie
POUR APPROFONDIR
1 / Place du CBPC à l’intérieur
de la famille des tumeurs
neuro-endocrines pulmonaires (TNEP)
Les travaux anatomo-pathologiques modernes ont apporté un gain notoire
en ce qui concerne la classification des TNEP initiée par Gould et pour-
suivie par Travis. L’histogenèse des TNEP a été longtemps débattue. Clas-
siquement elles dérivent des cellules endocrines bronchiques ou cellules de
Kultchitzky, et s’intègrent dans le cadre des tumeurs du système APUD
(Amine Precursor Uptake Decarboxylase). On a montré que les cellules
tumorales neuro-endocrines naissent en réalité d’une cellule épithéliale
bronchique totipotente. En effet, les données récentes de l’embryologie ont
fait abandonner l’hypothèse de l’origine neuro-ectodermique commune aux
cellules APUD, car les cellules endocrines bronchiques ou digestives sont
d’origine endodermique. Par ailleurs, des modèles expérimentaux ont mon-
tré qu’il existe des formes de passage entre hyperplasie neuro-endocrine et
tumeurs à différenciation épidermoïde ou glandulaire.
La classification proposée par Travis en 1992 comporte 4 groupes dont le
2e nous intéresse particulièrement.
I. Petites lésions neuro-endocrines : corps neuro-endocrine et tumorlet ; ce
sont des proliférations cellulaires bénignes souvent associées à des bron-
chectasies et de découverte histologique fortuite.
II. Néoplasmes avec aspect histologique neuro-endocrine de type commun.
III. Carcinomes non à petites cellules avec des aspects neuro-endocrines :
carcinome glandulaire, malpighien ou indifférencié à grandes cellules avec
des caractéristiques neuro-endocrines détectables par immunohistochimie
ou ultrastructure (microscopie électronique).
IV. Néoplasmes primitifs neuro-endocrines de type rare.
Le groupe II est lui-même divisé en 4 sous-groupes de malignité croissante.
A. Carcinoïde typique : il représente 5 % des tumeurs pulmonaires et son
index mitotique est faible, son architecture régulière et endocrinoïde. Son
pronostic est excellent, le traitement est chirurgical et les métastases à dis-
tance sont exceptionnelles.
B. Carcinoïde atypique : c’est un véritable néoplasme avec potentiel méta-
statique à distance (métastases présentes dans 20 % des cas lors du dia-
gnostic), son index mitotique est plus élevé et il existe des anomalies
nucléaires.
C. Carcinome neuro-endocrine à grandes cellules : l’index mitotique est
encore plus élevé, la nécrose est fréquente, le pléiomorphisme cellulaire
élevé, le pronostic est réservé et le traitement est celui des carcinomes
D. Carcinome à petites cellules (CPC) : pur (à grains d’avoine ou inter-
médiaires) ; à petites et grandes cellules ; CPC combiné à un adénocarci-
nome ou à un carcinome malpighien (CPC composite à grains d’avoine).
2 / Oncogenèse et CBPC
Les cancers bronchiques sont caractérisés sur le plan moléculaire par une
altération conjointe de l’expression de proto-oncogènes et d’anti-onco-
gènes. Sur le plan thérapeutique, l’observation de la réversion du phéno-
type tumoral par la réintroduction d’anti-oncogènes fonctionnels (p53
sauvage) dans les cellules tumorales a autorisé la promotion d’études cli-
niques de thérapie génique. Les facteurs de croissance et leurs récepteurs
dont l’expression est dérégulée dans les cancers bronchiques, apparais-
sent comme des indicateurs pronostiques potentiels et comme de nou-
velles cibles thérapeutiques.
POUR EN SAVOIR PLUS
Crémoux H, Ruffié P, Bignon J. Cancers bronchiques à petites
cellules. Encycl Med Chir (Paris-France), Poumon, 6002 G61, 9-
1988 : 12 pp.
Milleron B. Cancer bronchique. Paris : Laboratoires Sandoz, 1995.
Quoix E. Cancers broncho-pulmonaires primitifs. Rev Prat (Paris)
1994 ; 44 : 2237-43.
Sasco AJ. Tendances épidémiologiques des cancers bronchiques
primitifs. Rev Prat (Paris) 1993 ; 43 (7) : 799-805.
Trillet-Lenoir V, Cordier JF. Originalité des cancers bronchiques
à petites cellules. Rev Prat (Paris) 1993 ; 43 (7) : 841-4.
LA REVUE DU PRATICIEN (Paris) 1998, 48 215