Conceitos em toxicologia

I Petrobrs Rio de Janeiro

Prof. Elizabeth Nascimento FCF/USP

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Toxicologia Ocupacional

Objetivo: Transmitir noes bsicas de Toxicologia e procedimento de avaliao biolgica, incluindo amostragem biolgica. Abordar diferenas individuais e interferentes nas avaliaes biolgicas.

Conceituao de Monitorao biolgica Noes Bsicas de Toxicocintica e Toxicodinmica Curvas dose resposta Diferenas individuais Efeitos determinsticos e estocsticos Interferentes na monitorizao biolgica

Problemas toxicolgicos

Novos produtos devem ser testados antes que sejam liberados para uso Evitar que haja dano ao aplicador

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Problemas toxicolgicos

Evitar que haja resduos em frutas e vegetais

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Problemas toxicolgicos

Evitar a ingesto de gua contaminada

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Problemas toxicolgicos

Garantir medicamentos seguros

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Problemas toxicolgicos

Avaliar a presena e os efeitos nocivos de contaminantes em alimentos, como de Acrilamida em batatas

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Problemas toxicolgicos

Evitar e /ou minimizar os efeitos nocivos de contaminantes ambientais

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Conceitos em toxicologia

Toxicologia a cincia que estuda os efeitos nocivos causados pelas substncias qumicas ao interagirem com organismos vivos.

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Conceitos em toxicologia
O objetivo da toxicologia a avaliao do risco, o que constitui condio indispensvel para o estabelecimento de medidas de segurana na utilizao dos compostos qumicos e por conseguinte a proteo dos indivduos expostos
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Referencias em toxicologia

(C. Klaassen, M. Amdur, and J. Doull, eds.) (A. W. Hayes, ed.)

Principles and Methods of Toxicology Basic Environmental Toxicology Industrial Toxicology

Casarett and Doull's Toxicology

(L. Cockerham and B. Shane, eds.) (P. Williams and J. Burson, eds.)
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http://www.asmalldoseof.org/historyoftox/Milestones.poster.02.03.06.pdf
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Antiguidade
Papiro de Ebers - 1500 AC Homero - 850 AC Toxikon: Setas envenenadas

Hipcrates de Cs (460-377 A.C.), Pai da Medicina: aplicao dos conhecimentos mdicos sade dos trabalhadores; descreveu os efeitos da intoxicao ao chumbo clica saturnina

Cleopatra Rainha do Egito (69-30 AC) Estriquinina

Mithridates VI (131-63 AC)

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Idade Mdia
Intoxicao por Ergot (994 DC)

Rodrigo & Lucrezia Borgia (1400-1500)

Moiss Maimonides (1135-1204)

Tratado sobre venenos e seus antdotos

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Idade Mdia
Leonardo da Vinci (1452-1519) Paracelsus (1493-1541)

Catherine Medici (1519-1589) Intoxicao Ocupacional - 1480 Reconhecimento de intoxicaes: Hg e Pb na minerao e produo de objetos de ouro

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1700-1800
Mateu J.B. Orfila (1787-1853) Evidencia dos agentes qumicos em julgamentos

1800: desenvolvimento da qumica analtica; incio da realizao de autpsias Entendimentos sobre Mecanismos de ao: curare, estriquinina, monxido de carbono

Legislao sobre Arsenio: 1851 Friedrich Gaedcke - Cocaina 1855 Chlorofrmio 1831 produzido por qumico francs 1847 usado como anestsico em partos 1900 deixou de ser usado: causa: hepatotoxicidade Sacarina - Constantine Fahlberg - 1879 Hugo Reinsch (1842) deteco de As e Hg
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Grandes avanos na qumica orgnica, durante no sculo IXX. 1880: mais de 10 000 compostos orgnicos sintetizados 16

1700-1800

Bernardino RAMAZZINE - "O Pai da Medicina do Trabalho" 1700: livro "De Morbis Artificum Diatriba" (As doenas dos Trabalhadores): descrio das profisses existentes poca, e correlaciona com o aparecimento de doenas. Sir Percivall Pott 1775 descreve o cncer de escroto dos jovens limpadores de chamins Primeira caracterizao de tumor profissional , exemplo da adoo de medida preventiva, e marco regulatrio na proteo dos trabalhadores (constatao da fuligem do carvo presente na pele do escroto, como agente etiolgico, introduo de hbitos higinicos, reduo da incidncia da doena, e sensibilizao da justia na proibio do trabalho de menores na limpeza de chamins)

1900 - 1960
Descoberta do DDT 1939 Pure Food and Drugs Act (1906) Guerra Qumica: (1910 -1920) Armas de guerra de Fosgnio, gs mostarda, cloro, cloropicrina. Uso de mscaras para humanos e caes
Minamata - Japo (dcada 1950) contaminao por MeHg

Talidomida (1959-1960)

Dioxina (TCDD) contaminante do Agente Laranja 1950

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1900 - 1960

Rachel Carson (1907-1964)

Incio do movimento ecolgico

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Iraque - Hg 19711972

1960 - 1980
1a. Biblia da Toxicologia moderna 1975

Arsnio em Bangladeshi 1970

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1980 - 2004
Bhopal - 1984 Isocianato de metila

Chernobyl 1986
Csio -137, Iodo -131, Estrncio -90 , radionucldeos Ataque com gs Sarin no metr de Toquio 1995

Vioxx Inibidor da COX-2 (1999-2004) (medicamento antiinflamatrio no esteroidal: risco de cardiopatias e AVC)

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Toxicologia na atualidade
Maior conhecimento sobre: Efeitos nocivos das substancias qumicas nfase em mecanismo de ao Maior divulgao sobre cuidados no uso compostos quimicos
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Toxicologia na Visa evitar tragdias como as atualidade causadas pela intoxicao por
mercrio

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Toxicologia na atualidade
Acceptable Childhood Blood Lead Levels
Blood Lead (ug/dl)
40 35 30 25 20 15 10 5 0 CDC CDC CDC WHO EPA CDC 1973 1975 1985 1986 1986 1990 Agency and Year 40 30 25 20 15 10

Concentraes de Pb, mesmo inferiores a 10 g/dL, so inversamente associadas ao QI de crianas de 3 e 5 anos de idade., Canfield et al. 2003
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Conceitos em toxicologia
Agente txico, toxicante ou xenobitico: substncia qumica, de estrutura definida que interagindo com um organismo produz um efeito nocivo (efeito txico).

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Agentes qumicos e fsicos

Agentes qumicos
Naturais ou sintticos

Agentes fsicos
Temperatura (ex: danos em animais marinhos, estresse em humanos) Som (danos ao sistema auditivo)
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Classificao de agentes qumicos txicos

1. Origem Natural: Vegetal - glicosdeos cianognicos Animal - vit A Mineral - Pb, Cd, Ni Sinttica: Nandrolona, Clembuterol, Fenobarbital, Dioxina
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2. Orgos alvo Fgado - CCl4

Classificao de agentes txicos

Rins - Cd

Pulmo - Paraquat (herbicida) Sistema hematopoitico - benzeno

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Classificao de agentes txicos

3. Uso - Solventes Praguicidas Aditivos de alimentos 4. Efeito - Carcinognico - As Mutagnico Cloreto de vinila Teratognico - Cdmio 5. Estado fsico - Slido - lquido - gasoso 29 poeiras

Panorama atual das substancias qumicas.

33 998 351 Substncias orgnicas e inorgnicas (CAS*: 5/2008)
100000 4000 ~ 2000 ~ 70 1600 Substncias primarias Conhecidas toxicologicamente Suspeitas de carcinogenicidade Carcinognica para humanos Ensaios de efeitos teratognico e fetotxico Teratognica para animais Teratognica para humanos

~ 800
50

1300 Frequentemente associadas com acidentes 260 mil uso industrial regulado

*Chemical Abstract System American Chemical Society

www.cas.org

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Toxicidade
Propriedade potencial que as substncias qumicas possuem, em maior ou menor grau, de exercer um efeito nocivo. Agente txico -----> Organismo vivo ------> Efeito nocivo

Risco
a probabilidade da substncia produzir dano sob determinadas condies.

Risco

= Toxicidade Exposio

Risco
No existe substncia qumica incua. Existem maneiras seguras de utiliz-las, dentro de certas condies de exposio. - Theophrastus Bombastus von Paracelsus Hohenheim (1491-1541)

Toxicologia
Conceitos Fundamentais

- Dose/Resposta
- Risco =Toxicidade (perigo) X Exposio - Sensibilidade individual
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(Polimorfismo gentico)
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Relao risco/perigo/exposio

Perigo

Exposio

Risco
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Intoxicao
Sinais e sintomas que caracterizam uma ao txica proveniente da interao de um agente txico em um organismo vivo.

Mtodos de controle do risco qumico

Fonte
substituio por um material menos perigoso (gua no lugar de solvente orgnico). alterao no processo. enclausuramento do processo ("glove box"). isolamento do processo. mtodos por via mida. exausto local.

Mtodos de controle do risco qumico

Transmisso no ambiente
limpeza. exausto geral. ventilao. aumento da distncia fonte - receptor (controle remoto). monitorizao contnua da rea.

Mtodos de controle do risco qumico

Receptor
treinamento e educao. rodzio de trabalhadores. enclausuramento do trabalhador (vestimenta de corpo inteiro com suprimento de ar). monitorizao pessoal (dosmetros) equipamentos de proteo individual (mscaras)

reas da toxicologia
Toxicologia descritiva Relacionada diretamente aos testes de toxicidade que geram informaes teis em avaliaes de risco e estabelecimento de regulamentaes que permitam o uso seguro de substncias qumicas.

reas da toxicologia
Toxicologia mecanstica Relacionada com a identificao e conhecimento de mecanismos atravs dos quais xenobiticos exercem efeitos txicos nos organismos vivos.

reas da toxicologia
Toxicologia regulatria Responsvel por decises em relao ao uso de um dado medicamento ou agente txico, para uma funo especfica, com segurana, baseando-se em dados gerados pelos toxicologistas descritivos e mecansticos.

reas da toxicologia
Toxicologia regulatria
Orgos responsveis: Estados Unidos: FDA - Food and Drug Administration - atravs da Federal Food, Drug, and Cosmetic Act ( FCDA) ( www. fda.gov) EPA - Environmental Protection Agency - atravs da Federal Insecticide, Fungicide, Rodencide Act (FIFRA); Toxic Substances Control Act ( TSCA); Resource Conservation and Recovery Act (RCRA); Safe Drink Water Act e Clean Air Act, alm da Comprehensive Environmental Response, Conservation and Liability Act (CERCLA) revisado e atualmente conhecido por Superfund Amendments Reauthorization Act (SARA) (www.epa.gov); OSHA- Occupational and Safety Health Administration - Departamento do Trabalho - condies seguras no ambiente de trabalho (www.osha.gov) Consumer Product Safety Commission - proteo dos consumidores produtos domissanitrios (http://www.cpsc.gov); Departamento dos Transportes (DOT)- Assegura que as substncias sejam transportadas com seguranas, adequadamente rotuladas e embaladas (http://www.dot.gov)

reas da toxicologia
Toxicologia regulatria: Brasil
Normas, Leis, Portaria, dos Ministrios da Sade, Agricultura, Meio Ambiente, Trabalho. Exemplos: Norma Regulamentadora (NR -7) do Ministrio do Trabalho NR 7 PROGRAMA DE CONTROLE MDICO DE SADE OCUPACIONAL www.mte.gov.br/legislacao/normas_regulamentadoras/nr_07.asp Decreto n 50040, de 24 de janeiro de 1961 ementa: Dispe sobre Normas Tcnicas Especiais Reguladoras do Emprego de Aditivos Qumicos a Alimentos. e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php PORTARIA NORMATIVA N. 348, DE 14 / 03 / 1990 Dispe sobre os padres de qualidade do ar e as concentraes de poluentes atmosfricos IBAMA (www.ibama.gov.br/proge/legislacao) CND - Conselho Nacional Desportos - Portaria 531/85 http://listas.cev.org.br/arquivos/html/cevleis/2003-09/msg00123.html

NR 7 PROGRAMA DE CONTROLE MDICO DE SADE OCUPACIONAL

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NR 15 ATIVIDADES E OPERAES INSALUBRES NR - 15 - ANEXO N 11 AGENTES QUMICOS CUJA INSALUBRIDADE CARACTERIZADA POR LIMITE DE TOLERNCIA E INSPEO NO LOCAL DE TRABALHO

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reas de aplicao da toxicologia

1. Ambiental - estuda os efeitos nocivos causados pelas substncias qumicas presentes no meio ambiente. Preservar preciso!!!

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reas de aplicao da toxicologia

2. Ocupacional - estuda os efeitos
nocivos causados pelas xenobiticos presentes no ambiente de trabalho.

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reas de aplicao da toxicologia

3. Alimentos - estuda os efeitos nocivos causados pelas substncias qumicas presentes nos alimentos.

reas de aplicao da toxicologia

4. Medicamentos estuda os efeitos adversos dos medicamentos.

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reas de aplicao da toxicologia

5. Social - estuda os efeitos adversos causados pelo uso de drogas decorrente da vida em sociedade. O veculo de propagao a sociedade.
Anfetaminas Esterides anablicos Extasy Cocaina Herona Maconha Inalantes Tabaco lcool
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Aspectos da toxicologia:

Forense; Gentica; Reprodutiva Blica, entre outros

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Toxicologia Cincia e Arte

Cincia: experimentos realizados com protocolos bem delineados para a obteno de dados. Arte: utiliza os dados obtidos para prever efeitos txicos em condies especficas de exposio. Ou em situaes que permitem a extrapolao e estabelecimento de hipteses que expliquem um dado efeito nocivo quando existem poucas informaes cientficas sobre um dado agente txico. Exemplos: TCDD induz carcinoma heptico em animais de experimentao (fato). Poder causar cncer em humanos? (hiptese). Fatos =/= de previses Ordem de importncia em Toxicologia (ou em qualquer cincia) Teoria> hiptese> especulao> opinio> conjectura> adivinhao

FASES DA AO TXICA

Xenobitico

I EXPOSIO

II TOXICOCINTICA

III
TOXICODINMICA

IV CLNICA

VIAS DE INTRODUO LMP DISPONIBILIDADE QUMICA

DANO BIOQUMICO ABSORO (AO TXICA) DISTRIBUIO BIOTRANSFORMAO ARMAZENAMENTO EXCREO BIODISPONIBILIDADE IBMP IBE

SINAIS SINTOMAS

LT

EFEITO NOCIVO

NDICES BIOLGICOS DE EXPOSIO

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I ADEQUADA

II ACEITVEL

III EXCESSIVA

IV PERIGOSA LESES BIOQUMICAS

INTENSIDADE DA RESPOSTA

V LETAL MORTE

LESES BIOQUMICAS ALTERAES BIOQUMICAS REVERSVEIS SINTOMAS CLNICOS REVERSVEIS

SINTOMAS CLNICOS IRREVERSVEIS

AUSNCIA DE SINTOMAS CLNICOS

IBE HOMEOSTASIA LEO INTOXICAO INTENSIDADE DA EXPOSIO

ESQUEMA DA CORRELAO EXPOSIO/ ABSORO/ EFEITO NOCIVO esnasci@usp.br 56

F a s e s d a ao txica
I - Exposio

disponibilidade qumica - LT/LMR/LMP

II - Toxicocintica

disponibilidade bioqumica -indicadores biolgicos

III - Toxicodinmica

IV - Clnica