Resumen de las caractersticas del producto

Nombre del Medicamento

Rimstar, comprimidos recubiertos con pelcula

Composicin cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida y 275 mg de etambutol hidrocloruro. Para excipientes ver 6.1.
Forma farmacutica

Comprimido recubierto con pelcula, marrn, ovalado y biconvexo.

Datos clnicos

Indicaciones teraputicas Tratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS). Asimismo, debern tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los agentes antituberculosos. Posologa y forma de administracin Rimstar deber administrarse bajo la supervisin de especialistas en el tratamiento de la tuberculosis. La dosis recomendada y el esquema de dosificacin de Rimstar se basan en las recomendaciones de la OMS: - Comprimidos de combinacin a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis; OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999 - Justificacin de la recomendacin de los comprimidos de combinacin a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis; Boletn de la Organizacin Mundial de la Salud, 2001, 79:61-68. - Consulta informal de la Asociacin de Dosis Fija de 4 frmacos, Ginebra 2001 Estas dosis y esquemas de dosificacin pueden diferir respecto a otras recomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antituberculosos. Rimstar es una asociacin fija de agentes antituberculosos destinada al tratamiento antituberculoso inicial. Rimstar deber administrarse diariamente durante los 2 meses de duracin de esta fase inicial. Se pueden aadir otros frmacos antituberculosos como la estreptomicina durante esta fase inicial de tratamiento, siempre que estn indicados. Rimstar es una asociacin fija que debe usarse nicamente cuando la proporcin de 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida y 275 mg de etambutol hidrocloruro permita el tratamiento de un paciente concreto de acuerdo a las recomendaciones y la prctica clnica.

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C/ CAMPEZO, 1 EDIFICIO 8 28022 MADRID

Los comprimidos de Rimstar se administran por va oral. Debern administrarse como dosis nica, en ayunas al menos 1 hora antes de la comida. La OMS recomienda la siguiente posologa para Rimstar: Diariamente Rifampicina 10 mg/Kg (8-12 mg/Kg) 5 mg/Kg (4-6 mg/Kg) 25 mg/Kg (20-30 mg/Kg) 15 mg/Kg (15-20 mg/Kg)

Isoniazida

Pirazinamida

Etambutol hidrocloruro

La dosis diaria es la siguiente: Nmero de comprimidos 2 comprimidos 3 comprimidos 4 comprimidos 5 comprimidos Peso corporal del paciente (Kg) 30-37 38-54 55-70 71

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 Kg: La forma farmacutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes con peso inferior a 30 Kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Uso en nios: La forma farmacutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento de la tuberculosis en nios con un peso inferior a 30 Kg. No se recomienda el uso de Rimstar en nios menores de 8 aos debido al posible riesgo de aspiracin y la posible complicacin en la evaluacin de los cambios de la agudeza visual (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Ancianos: No es necesaria una pauta posolgica especfica para ancianos, aunque debera valorarse la posibilidad de insuficiencia heptica o renal concurrente. La administracin de suplementos de piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad. Insuficiencia heptica Se recomienda utilizar Rimstar con precaucin y bajo estricto control mdico en caso de insuficiencia heptica (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimstar est contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por frmacos y en pacientes con enfermedades hepticas agudas (ver 4.3 Contraindicaciones).
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Insuficiencia renal Se recomienda utilizar Rimstar con precaucin en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimstar est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones). Interrupcin del tratamiento Si el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauracin del tratamiento con productos de combinacin a dosis fijas de principios activos, como Rimstar, est contraindicada. Se deben administrar los principios activos, rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol hidrocloruro, por separado al reanudar el tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse con dosis menores. Se debe hacer referencia a las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauracin del tratamiento con frmacos antituberculosos. Contraindicaciones Hipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida, etambutol hidrocloruro y/o a alguno de los excipientes. Antecedentes de hepatitis inducida por frmacos y enfermedades hepticas agudas independientemente de su origen. Porfiria Artritis gotosa aguda Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando se administra una dosis completa o 600 mg dos veces al da (ver 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin). Advertencias y precauciones especiales de empleo Advertencias En casos de fenotipos de acetilacin conocidos, los pacientes con capacidad de acetilacin extremadamente rpida o extremadamente lenta debern recibir los tres componentes por separado con objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida. El tratamiento con Rimstar deber interrumpirse inmediatamente si se produce alguna reaccin de hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, prpura, anemia hemoltica, disnea y ataques de tipo asmtico, shock o fallo renal, ya que corresponden a reacciones adversas asociadas excepcionalmente a rifampicina. Los pacientes que presenten dichas complicaciones no debern tratarse nunca de nuevo con rifampicina. Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutneas, deber interrumpirse el tratamiento con Rimstar. Por motivos de seguridad, el tratamiento con rifampicina no deber continuarse o iniciarse de nuevo.
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Rimstar debe utilizarse con precaucin en pacientes con alteraciones visuales. Se recomiendan exmenes oculares que incluyan agudeza, discriminacin de los colores y campo visual antes de empezar el tratamiento y peridicamente durante el mismo, especialmente si se utilizan dosis elevadas. En cada visita se le debe preguntar al paciente por su visin y aconsejarles la interrupcin del tratamiento con Rimstar hasta que se les examine clnicamente en caso de que aparezca cualquier molestia visual. Rimstar no est recomendado en nios menores de 8 aos, por el riesgo de aspiracin y debido al contenido en etambutol hidrocloruro. Es difcil diagnosticar las alteraciones visuales producidas por etambutol, que requieren la inmediata interrupcin del tratamiento en nios. La forma farmacutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientes con peso inferior a 30 Kg. Precauciones Las precauciones de uso de Rimstar son las mismas que las asociadas a cada uno de los componentes por separado. Los pacientes debern ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento. Insuficiencia heptica, desnutricin, alcoholismo Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol se metabolizan va heptica. Es comn la aparicin de niveles anormalmente elevados de transaminasas. La posible hepatotoxicidad que aparece durante las primeras semanas de tratamiento remite por lo general de manera espontnea, habitualmente durante el tercer mes de tratamiento, sin necesidad de suspender la medicacin. Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de los enzimas hepticos, tanto la ictericia clnica como la evidencia de hepatitis son raros. En pacientes tratados simultneamente con isoniazida y rifampicina, un patrn colestsico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugiere la rifampicina como agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas est originado por isoniazida o rifampicina o pirazinamida o bien por la combinacin de los tres frmacos. Los pacientes con insuficiencia heptica deben tratarse con precaucin y bajo estricta supervisin mdica. Se recomienda monitorizar cuidadosamente la funcin heptica de estos pacientes, especialmente las transaminasas sricas, glutmico-pirvica (SGPT/ALAT) y glutmicooxaloactica (SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada dos semanas. Si se observaran signos de dao hepatocelular, se deber interrumpir el tratamiento con Rimstar. Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye en s mismo un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisin se deber tomar tras la repeticin de los anlisis, observando la evolucin de los niveles y evalundolos conjuntamente con el estado clnico del paciente. Se recomienda la interrupcin del tratamiento con isoniazida cuando existe ictericia clnica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el lmite superior normal. En estas circunstancias
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clnicas, la asociacin fija de Rimstar deber sustituirse por cada componente por separado con el fin de facilitar el tratamiento. Si la funcin heptica no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el lmite superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina, pirazinamida y etambutol. En estas circunstancias clnicas, la asociacin fija de Rimstar deber sustituirse por cada componente por separado con el fin de facilitar el tratamiento. Deber controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia heptica crnica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave y en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento con isoniazida (debida presumiblemente al metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menores de 20 aos de edad, pero es ms comn segn aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientes por encima de 50 aos. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un control exhaustivo de la funcin heptica. Deber controlarse la aparicin de sntomas prodrmicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, nuseas o vmitos. Si estos sntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteracin heptica, se deber interrumpir el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimstar en estos casos puede causar alteraciones hepticas an ms graves. En pacientes con insuficiencia heptica crnica, as como en alcohlicos crnicos y en pacientes desnutridos, deben evaluarse los beneficios teraputicos del tratamiento con Rimstar frente a los posibles riesgos. Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podra ser necesario modificar la dosificacin de rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol en cuyo caso no debera usarse Rimstar ya que la nica forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol por separado. En pacientes desnutridos o ancianos puede ser til un suplemento de piridoxina (vitamina B6), ya que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de la vitamina. Insuficiencia renal En caso de insuficiencia renal grave, la eliminacin de isoniazida, pirazinamida y etambutol puede verse disminuida, lo que provocara una mayor exposicin sistmica y un aumento de las reacciones adversas. Rimstar deber utilizarse con precaucin en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min). Gota La pirazinamida y el etambutol debern utilizarse con precaucin en pacientes con antecedentes de gota. Los niveles sricos de cido rico deben monitorizarse regularmente. Si apareciera artritis gotosa aguda, el tratamiento con Rimstar deber interrumpirse. Hematologa Deber controlarse el recuento sanguneo durante el tratamiento prolongado y en los pacientes con alteraciones hepticas. Si apareciera trombocitopenia o prpura, debera interrumpirse el tratamiento con rifampicina permanentemente. En pacientes con hemoptisis deber tenerse en cuenta que la pirazinamida puede alterar el tiempo de coagulacin sangunea o la integridad vascular. Diabetes mellitus Se ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabticos tratados con isoniazida.
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Epilepsia Debido a los efectos neurotxicos de la isoniazida y del etambutol hidrocloruro, los pacientes con alteraciones convulsivas debern ser controlados estrictamente durante el tratamiento con Rimstar.

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Neuropata Se recomienda precaucin en pacientes con neuritis perifrica u ptica. Son necesarios exmenes neurolgicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El uso de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropata asociada a la isoniazida, especialmente en pacientes desnutridos o ancianos. La piridoxina deber administrarse siguiendo las recomendaciones oficiales. Contracepcin Debern utilizarse otras medidas no hormonales de contracepcin para evitar la posibilidad de embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin). Alcohol Los pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estn sometidos a tratamiento con Rimstar. Pruebas de laboratorio Deber realizarse un recuento sanguneo, pruebas de funcionalidad heptica (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) y renal y control del cido rico srico, antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Se recomiendan exmenes oculares durante el tratamiento con etambutol hidrocloruro. Tratamientos concomitantes La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentar el metabolismo de los frmacos administrados conjuntamente, dando lugar a concentraciones plasmticas subteraputicas y una ausencia de efectividad. Los frmacos eliminados por metabolismo heptico nicamente se utilizarn concomitantemente con Rimstar si la concentracin plasmtica o la respuesta clnica/ reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente (ver 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin). No se recomienda el uso concomitante de los siguientes frmacos con Rimstar: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis de recuerdo, Rimstar puede producir una reduccin marcada de la concentracin plasmtica) (ver 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin). Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin Influencia de otros medicamentos sobre Rimstar Los anticidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina, isoniazida y etambutol. Para evitar esta interaccin, Rimstar se debe tomar al menos 1 hora antes de los anticidos. Los corticoesteroides pueden reducir los niveles plasmticos de isoniazida, aumentando el aclaramiento metablico y/o renal. Influencia de Rimstar sobre otros medicamentos La rifampicina es el inductor ms potente del sistema de citocromo P450 (CYP450), incluyendo las dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan ms del 80% de los isoenzimas de CYP450. Por tanto rifampicina puede aumentar el metabolismo de numerosos frmacos que son metabolizados de forma parcial o total por estas dos subfamilias de CYP450, si se administran de manera concomitante. Adems, rifampicina tambin induce la UDPglucuroniltransferasa, otra enzima implicada en el metabolismo de diversos medicamentos. Ello
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puede producir niveles plasmticos subteraputicos de los medicamentos que se administren conjuntamente, y provocar un descenso o incluso una prdida de efecto. Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, lo que se traduce en un aumento de las concentraciones plasmticas de los mismos. Adems, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagnica por rifampicina e isoniazida, por ejemplo, fenitona, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto neto y ste puede cambiar con el tiempo. Los frmacos eliminados por metabolismo heptico nicamente se utilizarn concomitantemente con Rimstar si la concentracin plasmtica o la respuesta clnica/ reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente. Durante el tratamiento con Rimstar se debern realizar controles regulares, as como durante las 2-3 semanas siguientes a la interrupcin del mismo. Los efectos inductores enzimticos de la rifampicina alcanzan el mximo efecto en 10 das y disminuyen gradualmente durante un perodo de 2 ms semanas tras la interrupcin del tratamiento con rifampicina, factor que se debe tener en cuenta si la dosis de otros frmacos se ha aumentado durante el tratamiento con Rimstar. Para considerar el impacto de Rimstar sobre las concentraciones de otros medicamentos administrados de forma simultnea debern tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones: Interacciones con rifampicina Est contraindicada la administracin conjunta de los medicamentos siguientes con Rimstar: voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir cuando se administra una dosis completa o 600 mg dos veces al da (ver 4.3 Contraindicaciones). No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante con Rimstar: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis de recuerdo, Rimactazid puede producir una reduccin marcada de la concentracin plasmtica) (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaucin, lo cual implica el control de parmetros especficos o la vigilancia clnica: antagonistas del calcio, antiarrtmicos clase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales, antifngicos azlicos (excepto voriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en insuficiencia cardaca y al reducido margen teraputico de esta indicacin), inmunosupresores (tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina, corticosteroides, gestrinona, estrgenos y progestgenos administrados como terapia hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz, propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitona, teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o antidiabticos orales del tipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se metabolizan va heptica tales como metoprolol, propranolol), cloranfenicol, claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricclicos, cido p-aminosaliclico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron. Interacciones con isoniazida: El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaucin, lo cual implica el control de parmetros especficos o la vigilancia clnica: anestsicos halogenados
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voltiles, glucocorticoides, ketoconazol, fenitona, pirazinamida, estavudina, carbamazepina, benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

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Interacciones con pirazinamida: El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaucin, lo cual implica el control de parmetros especficos o la vigilancia clnica: probenecid, sulfinpirazona. La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y por tanto, los pacientes tratados con Rimstar debern utilizar un mtodo anticonceptivo no hormonal adicional. La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administracin concomitante con antibiticos. Se deben evitar los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La isoniazida puede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de alimentos que contienen tiramina (por ejemplo, queso, vino tinto) o histamina (por ejemplo, atn) pueden ocasionar dolores de cabeza, palpitaciones, rubor, etc. Rifampicina puede ralentizar la excrecin biliar de medios de contraste durante el examen radiogrfico de la vescula biliar. No pueden utilizarse los mtodos microbiolgicos que se utilizan para determinar las concentraciones plasmticas de cido flico y cianocobalamina (vitamina B12) durante el tratamiento con rifampicina ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP. Para evitar falsos positivos, debera llevarse a cabo el test de BSP por la maana antes de la administracin de rifampicina. Embarazo y lactancia El tratamiento deber considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de la combinacin de medicamentos. Rimstar no se debe administrar durante el embarazo a menos que se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto. Rifampicina En los escasos estudios clnicos de exposicin durante el embarazo, no se ha hallado aumento significativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la placenta. La administracin de rifampicina durante las ltimas semanas de embarazo puede causar hemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han demostrado efectos txicos sobre la reproduccin a dosis > 150 mg/Kg (ver 5.3. Datos preclnicos de seguridad). Isoniazida En los escasos ensayos clnicos disponibles no se ha observado una mayor frecuencia de malformaciones congnitas que la esperada en la poblacin normal. Isoniazida atraviesa la placenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotxicos sobre el nio. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproduccin (ver 5.3. Datos preclnicos de seguridad). Pirazinamida No se han llevado a cabo estudios de reproduccin en animales con pirazinamida. Tampoco se conoce si la pirazinamida puede causar efectos dainos sobre el feto cuando se administra a una mujer embarazada. Etambutol
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El etambutol atraviesa la placenta y puede originar concentraciones plasmticas fetales de aproximadamente el 30% de los niveles plasmticos maternos. Los datos clnicos limitados en embarazadas expuestas no sugieren aumento en la tasa de malformaciones fetales en humanos. Los estudios en animales han demostrado un potencial teratognico (ver 5.3. Datos preclnicos de seguridad). - En caso de exposicin durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda la administracin materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el ltimo trimestre de embarazo, para contrarestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal asociada a la rifampicina. - Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo para paliar los posibles efectos neutotxicos de la isoniacida sobre el nio. Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol pasan a la leche materna, pero no se han observado efectos adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los tericamente posibles efectos neurotxicos asociados a la isoniazida y al etambutol, no se recomienda la lactancia natural. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria Rimstar puede afectar de mnima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizar maquinaria. Las reacciones adversas asociadas a etambutol, como confusin, desorientacin, alucinaciones, vrtigo, malestar y alteraciones visuales (visin borrosa, ceguera de color rojoverde, prdida de visin) pueden afectar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria. Reacciones adversas Frecuencias estimadas: Frecuente: Poco frecuente: Raro: Muy raro > 1/100 1/1000 y 1/100 1/10000 y 1/1000 < 1/10000

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diario continuo o intermitente Alteraciones de la sangre y sistema linftico: Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia y prpura trombocitopnica aparecen ms frecuentemente durante el tratamiento intermitente que con el tratamiento diario continuo, durante el cual aparece slo en casos muy raros. Se han registrado casos de hemorragia cerebral y muerte tras proseguir con la administracin de rifampicina despus de la aparicin de prpura (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Hemlisis, anemia hemoltica. Raro: Alteraciones menstruales (en casos extremos amenorrea); induccin de crisis en pacientes con Addison (ver 4.5. Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin)
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Alteraciones endocrinas:

Alteraciones psiquitricas Alteraciones del sistema nervioso central

Confusin mental

Frecuente: Cansancio, somnolencia, dolores de cabeza, mareos, vrtigos. Raro: Ataxia, debilidad muscular

Alteraciones oculares

Frecuente: Enrojecimiento de los ojos; coloracin permanente de las lentes de contacto blandas Raro Alteraciones visuales. Signos y sntomas graves como conjuntivitis exudativa.

Alteraciones gastrointestinales:

Frecuente: Anorexia, nuseas, dolor abdominal, hinchazn. Raro: Vmitos o diarrea, casos aislados de gastritis erosiva y colitis pseudomembranosa

Alteraciones de la piel y tejidos subcutneos:

Frecuente: Enrojecimiento, picores con o sin erupcin cutnea, urticaria Raro: Reacciones cutneas graves tales como reacciones de hipersensibilidad generalizadas, por ejemplo, dermatitis exfoliativa, sndrome de Lyell y reacciones penfigoides.

Alteraciones hepatobiliares:

Frecuente: Aumento asintomtico de las enzimas hepticas (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) Raro: Hepatitis o ictericia, induccin de porfiria (ver 4.3 Contraindicaciones)

Alteraciones renales/ urinarias:

Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrgeno ureico en sangre) y del cido rico srico. Tambin se ha observado insuficiencia renal aguda debida a hemoglobinuria, hematuria, nefritis intersticial, glomerulonefritis y necrosis tubular. Frecuente: Coloracin rojiza de los fluidos y secreciones corporales como orina, esputos, fluidos lagrimales, heces, saliva y sudor. Raro: Colapso, shock, edema

Alteraciones generales y relacionadas con las condiciones de administracin:

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir principalmente durante el tratamiento intermitente o tras la reanudacin del tratamiento tras una interrupcin temporal
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En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamiento tras una interrupcin temporal, puede aparecer un sndrome similar a una gripe, muy probablemente de origen inmunopatolgico. Se caracteriza por fiebre, temblores y posiblemente dolor de cabeza, vrtigos y dolor musculosqueltico. En casos raros este sndrome pseudo-gripal puede ir seguido de trombocitopenia, prpura, disnea, ataques de tipo asmtico, anemia hemoltica, shock e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer tambin de manera repentina, sin estar precedidas por el sndrome gripal, generalmente cuando el tratamiento se reanuda tras una interrupcin temporal o cuando se administra rifampicina una sola vez a la semana en dosis altas ( 25 mg/Kg) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) Reacciones adversas de la isoniazida Alteraciones de la sangre y sistema linftico: Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, sideroblstica) Muy raro Agranulocitosis Alteraciones endocrinas Raro La isoniazida puede interferir el metabolismo heptico de varias hormonas provocando alteraciones menstruales, ginecomastia, sndrome de Cushing, pubertad precoz, diabetes de difcil control e hiperglicemia (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) y acidosis metablica Raro Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio Frecuente: Neuropata perifrica (dosis-dependiente y ms comn en pacientes desnutridos, alcohlicos, acetiladores lentos y diabticos), generalmente precedida de parestesias de pies y manos (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) Raro: Lesin del nervio ptico (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), convulsiones, vrtigos, mareos, dolores de cabeza, encefalopata txica. Dosis altas pueden aumentar la frecuencia de los ataques en pacientes epilpticos (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) Alteraciones gastrointestinales: Alteraciones hepatobiliares: Frecuente: Nuseas, vmitos, dolor epigstrico. Frecuente: Alteraciones de la funcin heptica (generalmente una ligera y transitoria elevacin de los niveles de transaminasa srica). Los sntomas prodrmicos ms comunes son anorexia, nuseas, vmitos, fatiga, malestar y debilidad. (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)
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anemia

(hemoltica,

Alteraciones psiquitricas Alteraciones del sistema nervioso central:

Raro: Hepatitis, hepatitis grave Alteraciones generales y relacionadas con las condiciones de administracin: Frecuente: Reacciones alrgicas exantemas y fiebre y de otro tipo, como

Raro: Reacciones alrgicas y de otro tipo como sequedad de boca, acidez, alteraciones de la miccin, sndrome reumtico, signos y sntomas de tipo lupus eritematoso, pelagra, vasculitis, linfadenopata y acn

Reacciones adversas de la pirazinamida Alteraciones de la sangre y sistema linftico: Alteraciones gastrointestinales: Alteraciones hepatobiliares: Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblstica, efectos adversos sobre los mecanismos de coagulacin sangunea, esplenomegalia Frecuente: Nusea, vmitos, anorexia y dolor abdominal Frecuente: Aumentos moderados y transitorios en el nivel srico de transaminasas durante la fase inicial del tratamiento (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Porfiria (ver 4.3 Contraindicaciones) Raro: Hepatotoxicidad grave aparentemente relacionada con la dosis; hepatomegalia, ictericia Alteraciones renales/ urinarias: Frecuente: Hiperuricemia (a menudo asintomtica), gota que precisa tratamiento (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) Raro: Nefritis intersticial, disuria Alteraciones generales y relacionadas con las condiciones de administracin: Frecuente: Reacciones alrgicas y de otro tipo, como artralgia y mialgia

Raro: Reacciones alrgicas y de otro tipo, como erupcin cutnea, fotosensibilidad, urticaria, prurito, fiebre y acn Reacciones adversas del etambutol Alteraciones de la sangre y sistema linftico: Alteraciones psiquitricas Raro: Trombocitopenia, leucopenia

Poco frecuente: Alucinaciones

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Alteraciones del sistema nervioso central:

Poco frecuente: Vrtigo, malestar, desorientacin, confusin, dolor de cabeza Raro: Neuritis perifrica (parlisis, hormigueo, quemazn o debilidad en manos y pies) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones oculares:

Raro: Neuritis ptica retrobulbar dosis-dependiente (visin borrosa, dolor ocular, ceguera para los colores rojoverde, prdida de visin) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones gastrointestinales:

Poco frecuente: Dolor abdominal, prdida de apetito, nuseas y vmitos, anorexia

Alteraciones de la piel Poco frecuente: Prurito, urticaria y rash y tejidos subcutneos: Alteraciones renales/ urinarias: Poco frecuente: Hiperuricemia que puede producir artritis gotosa aguda (escalofros; dolor e hinchazn de las articulaciones, especialmente del dedo gordo del pie, tobillo o rodilla; piel tensa y caliente en las articulaciones afectadas) (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo) Hipersensibilidad (erupcin cutnea, fiebre, dolor en las articulaciones), reacciones anafilcticas

Alteraciones generales y relacionadas con las condiciones de administracin: Sobredosis

Rifampicina Toxicidad: La administracin de 100 mg/Kg a nios (1-4 aos) origin sntomas cutneos tpicos. La administracin de 15 g a adultos origin una intoxicacin letal, 12 g a adultos originaron una intoxicacin moderada y 60 g a adultos originaron una intoxicacin extremadamente grave. Sntomas: Molestias gastrointestinales, vmitos, sudores, disnea, ataques, fallo renal, afecciones hepticas, alteracin de la consciencia, prurito generalizado. Coloracin rojizaanaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar. Tratamiento: Si procede, lavado de estmago, dosis repetidas de carbn activado. Tratamiento sintomtico. Puede ser necesaria la dilisis en caso de fallo renal. Isoniazida Toxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/Kg de peso corporal. La administracin de 5 g a un paciente de 15 aos de edad produjo una intoxicacin letal. La
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administracin de 900 mg a un paciente de 8 aos de edad origin una intoxicacin moderada. La administracin de 2-3 g a un paciente de 3 aos de edad origin una intoxicacin grave. La administracin de 3 g a un paciente de 15 aos de edad y de 5 - 7,5 g a adultos produjo una intoxicacin extremadamente grave. Sntomas: Los sntomas tpicos son ataques, acidosis metablica, cetonuria, hiperglucemia. Adems, mioclono periorbital, vrtigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia, parestesias, alucinaciones, alteracin de la consciencia. Depresin respiratoria, apnea, taquicardia, arritmias, hipotensin. Nuseas, vmitos. Fiebre, rabdomilisis, DIC, hiperglucemia, hipercalemia. Afectacin heptica. Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/Kg pueden producir alteraciones del sistema nervioso, p. ej. neuropata perifrica, y por tanto afectar la capacidad del paciente para conducir o utilizar maquinaria. Tratamiento: Si procede, lavado de estmago (asumiendo que el paciente no est experimentando ataques), carbn activado. Se debern recoger muestras de sangre para la determinacin inmediata en sangre de gases, electrlitos, BUN, glucosa, etc. En caso de ataques y acidosis metablica se administrar 1 g de piridoxina por cada gramo de isoniazida. En el caso de que se produzcan ataques y que se desconozca la dosis, se administrarn 5 g de piridoxina iv. En ausencia de ataques, se administrarn 2 - 3 g de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deber diluir la piridoxina para reducir la irritacin vascular y se administrar durante 30 minutos mediante una bomba de infusin o jeringa. La dosis se repetir en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de la piridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administracin de diazepam a dosis elevadas para combatir los ataques. En casos graves, se aplica terapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metablica y las alteraciones de los electrlitos. Se deber garantizar una diuresis satisfactoria. Se aplicar hemodilisis o hemoperfusin en el caso de una intoxicacin extremadamente grave. Tratamiento sintomtico. Pirazinamida Pruebas de funcin heptica anormales, hiperuricemia. Etambutol Prdida de apetito, alteraciones gastrointestinales, fiebre, dolor de cabeza, vrtigos, confusin, alucinaciones.
Propiedades farmacolgicas

Propiedades farmacodinmicas Grupo farmacoteraputico: Agentes antituberculosos. Cdigo ATC: J04A M06. La rifampicina es un antibitico rifamicnico y la isoniazida, la pirazinamida y el etambutol son agentes antituberculosos bactericidas. Mecanismo de accin La rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobre Mycobacterium tuberculosis. Tambin muestra una actividad variable frente a otras especies atpicas de Mycobacterium.
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In vivo, la rifampicina no slo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en los espacios extracelulares sino tambin en los intracelulares. La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas sensibles, sin afectar los sistemas enzimticos del husped. La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones de Mycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismo de accin se basa principalmente en la inhibicin de la sntesis del cido miclico, un importante componente de la pared celular de la micobacteria. Pirazinamida: El mecanismo exacto de accin es desconocido. Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que la pirazinamida solamente es activa a un pH ligeramente cido (pH 5,5). Etambutol: El mecanismo de accin no se conoce completamente. Difunde en el interior de la micobacteria y parece que suprime la multiplicacin al interferir en la sntesis de ARN. nicamente es efectivo contra micobacterias en proceso de divisin activa. Sensibilidad microbiolgica La rifampicina a concentraciones de 0,005 a 0,2 g/ml inhibe el crecimiento de M. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol. La isoniazida es un agente bacteriosttico para las bacterias latentes pero es bactericida frente a los microorganismos en proceso de divisin activa. La concentracin mnima tuberculosttica es de 0,025 a 0,05 g/ml. La CMI de la pirazinamida para M. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,520 g/ml. La CMI del etambutol para M. tuberculosis determinada en varios tipos de medios de cultivo lquidos y slidos se ha establecido en el intervalo de 0,5 a 2 g/ml. El efecto antimicrobiano del etambutol se retrasa durante al menos 24 horas y el grado de inhibicin se atribuye ms al tiempo de exposicin que a las concentraciones crecientes en el medio. Una vez que la fase inicial intensiva del tratamiento se ha completado, el tratamiento puede proseguirse con la combinacin rifampicina-isoniazida administrada a diario. Este rgimen (fase inicial intensiva de tratamiento seguida de fase de seguimiento de tratamiento), es apropiado en casos de nuevos pacientes tuberculosos, de recadas, de reinicio de tratamiento despus de la interrupcin o en caso de fracaso teraputico. Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) en Europa central y del oeste (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002): Agente Isoniazida Rifampicina Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-frmaco) Etambutol Resistencia 4,1% (rango: 0 - 9,3%) 0,7% (rango: 0 2,1%) 0,5% (rango: 0 2,1%) 0,5% (rango: 0 2,1%)
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Pirazinamida

Datos no proporcionados

Tuberculosis extrapulmonar El tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo est recomendado por la OMS, IUATLD y por varios comits nacionales como la Sociedad Torcica Americana aunque no existen ensayos clnicos cuidadosamente controlados como los realizados en tuberculosis pulmonar. Propiedades farmacocinticas Rifampicina La rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estmago vaco. La velocidad y el grado de absorcin disminuyen cuando se administra junto con alimentos. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan aproximadamente unas 2 h tras la administracin. La rifampicina se distribuye rpidamente por todo el organismo. La concentracin en el lquido cefalorraqudeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en los casos de meningitis. El volumen de distribucin es de unos 55 L. La unin a protenas es elevada (80%). La rifampicina se desacetila dando el metabolito activo desacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y la rifampicina sufre ciclo enteroheptico. Aproximadamente un 10% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida de eliminacin es inicialmente de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas durante la administracin repetida. La velocidad de eliminacin aumenta durante los primeros 6 a 10 das de tratamiento, debido a la autoinduccin de las enzimas oxidativas microsomales hepticas. Tras dosis altas, la excrecin puede ser ms lenta por saturacin de la excrecin biliar. Isoniazida La isoniazida se absorbe rpidamente tras la administracin oral. La velocidad y el grado de absorcin disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan entre 1 y 2 h despus de la administracin. La isoniazida se distribuye ampliamente en la mayora de los tejidos y fluidos corporales. El volumen de distribucin es de unos 43 L. La unin a protenas es muy baja, aproximadamente de 0 a 10%. La isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa a N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a cido isonicotnico y a monoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a la formacin de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilacin est determinada genticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta de Nacetiltransferasa heptica. Aproximadamente un 50% de los caucsicos y afroamericanos son acetiladores lentos. La mayora de los esquimales y asiticos de etnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rpidos. La semivida de eliminacin es generalmente de 1 - 4 horas, pero puede variar entre 0,5 a 6 horas, dependiendo de la velocidad de acetilacin. Aproximadamente un 75-95% de la dosis se excreta por los riones en 24 horas, principalmente como los metabolitos inactivos N-acetilisoniazida y cido isonicotnico. Pirazinamida La pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorcin no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan aproximadamente tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas en nios. La pirazinamida se distribuye rpidamente por todo el organismo. La pirazinamida se hidroliza mediante una desaminasa microsomal a cido pirazinoico, un metabolito activo, el cual es posteriormente hidroxilado por la xantina oxidasa a 5-hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta por va
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renal, principalmente en forma de metabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semivida de eliminacin es de unas 10 horas. Etambutol El etambutol se absorbe rpidamente tras la administracin oral. La biodisponibilidad es de aproximadamente el 80%. La absorcin no se ve afectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan 2-4 horas despus de la administracin. El etambutol se distribuye ampliamente en la mayora de los tejidos. No se distribuye en el lquido cefalorraqudeo. Sin embargo, en pacientes con meningitis tuberculosa la concentracin en lquido cefalorraqudeo puede alcanzar niveles teraputicos. Las concentraciones en los eritrocitos son 2-3 veces superiores a las del suero. La unin a protenas es baja (20 a 30%). El volumen de distribucin es de unos 20 L. El etambutol se metaboliza va heptica, originando hasta un 15% de metabolitos inactivos. La semivida de eliminacin del etambutol es de 3 a 4 horas, pero aumenta hasta 8 horas en pacientes con insuficiencia renal. Hasta un 80% se excreta por va renal en 24 horas (al menos un 50% en forma inalterada y un 15% como metabolitos inactivos). Aproximadamente un 20% se excreta de forma inalterada en las heces.

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Caractersticas en grupos de riesgo especiales Rifampicina En casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminacin se ve prolongada con dosis superiores a 600 mg diarios (10 mg/Kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por hemodilisis. En pacientes con insuficiencia heptica, las concentraciones plasmticas aumentan y la semivida de eliminacin se ve prolongada. Para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia heptica, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Isoniazida En los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulacin de isoniazida. En tales casos, la concentracin srica de isoniazida se debe monitorizar estrictamente y, si procede, reducir la dosis. En presencia de insuficiencia heptica, la semivida de eliminacin de la isoniazida se prolonga. Para su uso en pacientes con insuficiencia heptica, consultar 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. Pirazinamida Los pacientes con insuficiencia heptica cirrtica presentan una marcada reduccin del aclaramiento de pirazinamida y un aumento de su semivida. El rea bajo la curva del cido pirazinoico (el metabolito principal) aumenta tres veces (ver tambin 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). No se dispone de informacin sobre la farmacocintica de la pirazinamida en casos de insuficiencia renal. La pirazinamida se elimina de la sangre por hemodilisis. Etambutol La semivida de eliminacin del etambutol aumenta en pacientes con insuficiencia renal, pudiendo requerir un ajuste de la dosis. El etambutol no se elimina de la sangre por hemodilisis. Datos preclnicos de seguridad Rifampicina En ratones hembra se observ un aumento significativo de hepatomas tras 1 ao de tratamiento con rifampicina en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clnicas mximas. En ratones de otra cepa y en ratas los estudios de carcinognesis fueron negativos. Rifampicina no parece ser mutagnica en bacterias, Drosophila melanogaster o en ratones in vivo. Se observ un aumento en las roturas de las cromtidas cuando se trataron cultivos de clulas sanguneas con rifampicina. Se ha informado de que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos. Isoniazida La isoniazida tiene un dbil efecto genotxico directo y es una sustancia promutagnica por formacin de los metabolitos txicos hidrazina y acetilhidrazina a travs de la activacin metablica. No se han documentado cambios cromosmicos en linfocitos de pacientes tratados con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la frecuencia de los cambios cromosmicos relacionados con el tratamiento de combinacin.
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Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectos teratognicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotxico. No se han observado efectos sobre la fertilidad. Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmn en ratones tras varias formas de administracin. Los datos disponibles respecto a la exposicin en humanos no sugieren que la isoniazida sea carcinognica en humanos a las dosis de tratamiento y profilaxis de la tuberculosis. Pirazinamida La pirazinamida no demostr ser carcinognica en ratas o en ratones macho aunque no se pudo concluir nada respecto a los ratones hembra. La pirazinamida no fue mutagnica en el ensayo bacteriano de Ames, pero indujo aberraciones cromosmicas en linfocitos humanos. Etambutol Existen datos conflictivos disponibles sobre la genotoxicidad (negativo en cultivos celulares de linfocitos humanos, positivo en microncleo de ratn). En ratones, el etambutol administrado junto a nitrito de sodio origin un aumento de la frecuencia de linfomas y de tumores pulmonares, mientras que el etambutol solo, no caus ningn aumento en la frecuencia de los tumores. Se ha observado fisura palatina, exencefalia y malformaciones de la columna vertebral en estudios de toxicidad sobre la reproduccin en ratones que recibieron dosis altas de etambutol. Los estudios en ratas y conejos han demostrado que el etambutol a dosis elevadas produce anormalidades menores de las vrtebras cervicales y monoftalmia, alteraciones con reduccin de miembros, labio leporino y fisura palatina en la camada.
Datos farmacuticos

Relacin de excipientes Ncleo del comprimido: Almidn pregelatinizado Almidn de maz Laurilsulfato sdico Celulosa microcristalina Povidona K 30 Crospovidona Estearato de magnesio Talco Recubrimiento: Copovidona Hipromelosa Talco Dixido de titanio (E171) Marrn Opadry 03B56510 [hipromelosa, dixido de titanio (E171), macrogol 400, xido de hierro rojo (E172)] Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000] Incompatibilidades No procede.
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Periodo de validez 2 aos Precauciones especiales de conservacin Blisters: No conservar a temperatura superior a 30C. Conservar en el envase original. Envase: No conservar a temperatura superior a 30C. Conservar en el envase original. Naturaleza y contenido del envase Estuche con 30, 60, 120, 240 1000 comprimidos en blisters de PVC/PE/PVDC-aluminio. Estuche con 30, 60, 120, 240 1000 comprimidos en blisters de aluminio-aluminio. Envase blanco de polipropileno opaco con una tapa de polietileno conteniendo 500 comprimidos. Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clnicos. No todos los formatos sern comercializados. Instrucciones de uso y manipulacin No se requieren instrucciones especiales.
Titular de la autorizacin de comercializacin

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10 6250 Kundl Austria

Nmero de registro de la autorizacin de comercializacin

65.904 Fecha de la Primera Autorizacin/Revalidacin de la Autorizacin de Comercializacin 9 Febrero 2004 10 Fecha de la Revisin (parcial) del Texto

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