BIOQUMICA METABOLISMO DO GRUPO HEME

SNTESE DE PORFIRINAS As porfirinas so compostos cclicos que possuem 4 tomos de nitrognio. Quando temos o tomo de ferro no meio dessa estrutura temos o grupo heme. Dependendo da protena a qual o grupo heme est 2+ 3+ associado o ferro pode se encontrar na forma de Fe ou Fe . Grupos heme so sintetizados uma vez que eles esto presentes nas hemoglobinas, mioglobinas (presente no msculo cardaco e esqueltico), citocromos (fazem parte da cadeia de transporte de eltrons) e algumas enzimas. 2+ Na hemoglobina e na mioglobina o ferro est sempre na forma de Fe . O citocromo P450 principal sistema metabolizador de drogas. Vrios medicamentos sofrem ao desse metabolismo, inclusivo o lcool. (encontrado principalmente no fgado) Quando falamos da sntese do grupo heme, a maior parte ocorre na medula ssea porque destina-se a sntese de hemoglobina (que ocorre na medula ssea) e o restante ocorre no fgado. No ciclo de Krebs, vrios intermedirios so formados ao longo do ciclo. Um desses intermedirios o succinilcoA que pode ser desviado para a sntese do grupo heme. A sntese do grupo heme ocorre em uma parte na mitocndria e uma parte no citosol. A sntese comea na mitocndria, continua no citosol e as ltimas etapas voltam a ocorrer na mitocndria. A regulao ocorre normalmente nas etapas iniciais. Sendo assim, se no estiver precisando que ocorra a sntese do grupo heme, o succinil no vai sair do ciclo de Krebs para a sntese do grupo heme. um total de oito reaes: Primeira reao catalisada pela ALA sintase a etapa regulada, tanto na medula ssea quanto no fgado. Ocorre a unio do succinilcoA do ciclo de Krebs com o aminocido glicina formando o composto chamado ALA. Isso ocorre, pois, o grupo heme precisa de nitrognio e quem fornece esse nitrognio a glicina. Essa reao tem participao da vitamina B6. O ALA formado vai sair da mitocndria, migrando para o citosol para ocorrer a segunda reao. Segunda reao: unio de duas molculas de ALA formando um composto chamado PBG. (reao de desidratao, portanto, tem liberao de gua) Nessa reao ocorre a formao da primeira parte do anel porfirnico. (OCORRE NO CITOSOL) Terceira reao: Quatro molculas de PBG se unem formando o hidroximetilbilano. (ocorre sada de amnia desaminao - e j existe um anel porfirnico). (OCORRE NO CITOSOL) Quarta reao: Ocorre ento mais uma sada de gua e a formao do uroporfirinognio III. A reao catalisada pela enzima uroporfirinognio III sintase. (o anel fechado com a remoo de gua). (OCORRE NO CITOSOL) Quinta reao: reao de descarboxilao, ou seja, remoo de CO 2. Quatro molculas de CO2 do acetil ficando apenas o metil. E a enzima que catalisa a uroporfirinognio III descarboxilase. (o anel porfirnico est formado OCORRE NO CITOSOL). Alternativamente, pode ser formado ao invs de uroporfirinognio III o uroporfirinognio I, que vai ser convertido em coproporfirinognio I. Normalmente essa via secundria e no necessita de enzima para converter de hidroximetilbilano para uroporfirinognio I. Se ocorrer uma deficincia enzimtica na via que forma o uroporfirinognio III, pode induzir a via secundria, gerando um acmulo dos intermedirios. Sexta reao: Na via normal, coproporfirinognio III formado e essa forma capaz de voltar para a mitocndria. A enzima que oxida esse composto est associada membrana mitocondrial interna e ao oxidar o coproporfirinognio III, protoporfirinognio IX formado. (OCORRE NA MITOCNDRIA) Stima reao: O protoporfirinognio IX vai ser oxidado protoporfirina IX. (OCORRE NA MITOCNDRIA) Oitava reao: ocorre a introduo do ferro na protoporfirina IX formando o grupo heme. catalisada pela enzima ferroquelatase. (OCORRE NA MITOCNDRIA). REGULAO Existem dois tipos diferentes de regulao: a heptica e a que ocorre na medula ssea. Regulao heptica: o grupo heme no fgado se destina sntese de citrocomos, principalmente o citrocomo P450 que est envolvido com o metabolismo de drogas. A regulao envolve a enzima ALA sintase I. No fgado, temos a isoenzima ALA sintase I. Isoenzimas tem funo de catalisar a mesma reao, mudando o local de ao e a forma molecular. Se a ALA sintase I estiver ativa, o produto final formado ser ALA que capaz de sair da mitocndria e sofrer diversas reaes para no final ocorrer a formao de grupo heme. Se eu 2+ tiver Fe parado, ele pode oxidar formando um produto chamado hematina. Este grupo hematina formado ou o prprio grupo heme podem realizar um feedback negativo inibindo a ALA sintase I. O feedback negativo ocorre da seguinte forma: o grupo heme pode atuar no DNA inibindo a transcrio, no tendo expresso do gene ALA sintase I. Alm disso, a hematina ou hemina inibe o transporte da enzima precursora para a mitocndria.

O acmulo do grupo heme vai inibir a ALA sintase I em trs nveis: a transcrio gnica, o transporte da enzima precursora para a mitocndria e alostericamente. Pode ocorrer tambm uma regulao positiva. Particularmente no jejum, quando a glicemia est baixa, ocorre uma ativao da transcrio. Aumentando em 50 vezes a quantidade da enzima. Regulao na medula ssea: o grupo heme est envolvido com a sntese de hemoglobina. A regulao envolve a enzima ALA sintase II. O grupo heme utilizado para fazer hemoglobina hemcias. Existe um hormnio liberado pelos rins que a eritropoetina que estimula a eritropoese. A eritropoetina ativa a transcrio do gene da enzima ALA sintase II. Se eu tiver um hormnio sinalizando que eu preciso de mais hemcias, so necessrios ento mais grupos heme para formar mais hemoglobina. O ferro faz a mesma coisa. Porm, ele ativa a traduo do gene. Os dois compostos tem papel importante na ativao da eritropoese. OBS: EXAME ANTI DOPPING ANALISA O NVEL DE ERITROPOETINA

PORFIRIAS DOENA CAUSADA POR DEFEITO NA SNTESE DO GRUPO HEME Existem as formas hereditrias ou doenas adquiridas (causadas por metais pesados). Nas porfirias existem alguns sintomas associados que fizeram com que surgisse a lenda da doena de vampiros. Sintomas comuns: dor abdominal, vmitos, problemas neurolgicos, sintomas de pele, dentes avermelhados, retrao da gengiva, aumento de pelos tanto no rosto como nas mos. Uma das formas de tratamento a ingesto de hemina. A porfiria mais comum, que a aguda intermitente, no existe alterao de pele nem de dente, porm apresentam dor abdominal muito severa associada vmitos e sintomas neurolgicos. Existem porfirias para a deficincia de cada etapa da sntese do grupo heme. Acmulo de ALA + PBG Sintomas neurolgicos. Acmulo de intermedirios sintomas de pele, foto sensibilidade. Isso ocorre porque os compostos intermedirios podem absorver luz formando espcies reativas de oxignio causando hiperoxidao lipdica. Obs: urina avermelhada. Pode ocorrer, pois os intermedirios porfirnicos em contato com a luz formam pigmentos coloridos. A urina rica em intermedirios porfirinicos que vo se oxidar e receber a colorao vermelha. No plasma existe uma florescncia azul quando os intermedirios estiverem em excesso. Se tiver intoxicao por chumbo, ocorre acmulo do ALA e protoporfirina IX inibe enzimas da segunda e da ltima reao. Se voc tiver algum estmulo da sntese do grupo heme, a ALA sintase vai ser ativada aumentando a quantidade dos intermedirios que podem se acumular causando sintomas. Se tiver um acmulo de ALA, acredita-se que ocorre uma interferncia no GABA desencadeando os sintomas neurolgicos. A porfiria pode tambm diminuir a quantidade de citrocomos produzidos fazendo com que o crebro no receba energia suficiente para funcionar adequadamente. O problema ocorre com o acmulo de intermedirios!! O tratamento envolve evitar uma srie de medicamentos que podem induzir a ALA sintase e a utilizao da hemina que vai reprimir a sntese de ALA sintase I. Em uma porfiria aguda se deve realizar introduo de glicose que inibe a ALA sintase I. DEGRADAO DO GRUPO HEME A maior parte do grupo heme se encontra na hemoglobina das hemcias. Portanto, a maior parte da degradao do grupo heme vem da degradao das hemcias. Quando a hemcia que estava circulando no sangue fica velha, ela se dirige para o bao. Sendo assim, as hemcias so removidas da circulao e dirigidas para o bao onde ocorre a separao da parte proteica e do grupo heme. A parte proteica degradada em aminocidos que podem ser reutilizados pelo organismo. J o grupo heme convertido em bilirrubina. O on frrico e o monxido de carbono so liberados gerando um pigmento verde, a biliverdina. A biliverdina reduzida formando a bilirrubina, composto vermelho-alaranjado. GRUPO HEME BILIVERDINA BILIRRUBINA O produto de degradao do grupo heme a bilirrubina. A bilirrubina pouco solvel, sendo assim ela no pode ser transportada livremente no sangue. Para que a bilirrubina seja transportada pelo sangue ela precisa estar ligada na albumina. Essa forma de bilirrubina conhecida como bilirrubina no conjugada. A bilirrubina formada em vrios tecidos, sendo o principal o bao. A bilirrubina ento transportada at o fgado. A bilirrubina se desliga da albumina e entra no fgado. Ao entrar ela se liga na ligandina. O fgado torna a bilirrubina mais hidrossolvel, fazendo com que ela seja mais solvel de forma que ela possa ser eliminada pelo organismo. Para que isso ocorra, h uma reao de conjugao. Ou seja, a bilirrubina vai se ligar com duas molculas de glicose oxidada (resduos fortemente polares).

Bilirrubina no conjugada convertida em bilirrubina conjugada. A enzima UDP glicogunil transferase responsvel por conjugar a bilirrubina. A bilirrubina conjugada segue para ductos biliares at chegar na vescula biliar onde vai ser estocada at chegar no intestino. A bilirrubina conjugada vai ser secretada nos canalculos biliares. (transporte ativo) Existe uma rede de vasos sanguneos quanto de ductos biliares que circundam os hepatcitos. A bilirrubina conjugada ao chegar no intestino vai sofrer ao de bactria que vo remover a glicose oxidada formando o urobilinognio. Isso ocorre no intestino mediante a ao de bactrias presentes no prprio intestino. O urobilinognio segue adiante no intestino e sofre mais uma oxidao formando um composto chamado estercobilina, que um pigmento de colorao marrom (um dos motivos pelo qual as fezes tem colorao marrom). A estercobilina ento eliminada pelas fezes. Uma pequena parcela de urobilinognio reabsorvida e segue para a veia porta at chegar no fgado (ocorrendo todo o ciclo novamente) ou chega at os rins (pequena parcela que vai para a circulao sistmica chega at os rins). Uma parte do urobilinognio pode se oxidar em urobilina que amarelho.

ICTERCIA Colorao amarelada principalmente da esclera dos olhos e da pele. No uma doena, e sim um sintoma. Representado pelo acmulo de bilirrubina. O aumento tem que ser de 2,5 a 3,0 vezes para que seja notado. Obs: existe pouca quantidade de bilirrubina conjugada no sangue. O problema de ter ictercia so os danos cerebrais que podem ser desenvolvidos. A bilirrubina se estiver aumentada, pode passar pela barreira hematoceflica se acumulando no tecido nervoso causando dados neurolgicos. Os bebes so mais vulnerveis passagem de bilirrubina para o tecido nervoso devido barreira hematoceflica ainda no estar bem fechada. Ictercia pr-heptica ou hemoltica: Pode ocorrer devido hemlise. Vrias hemcias se rompendo devido diversas causas, geram mais bilirrubina devido maior degradao de grupos heme. O grupo heme vira bilirrubina que segue para o fgado ligada albumina para ser conjugada. Se o grau da hemlise for muito grande, por mais que esteja conjugando mais existe um limite para a conjugao. Com isso ocorre um acmulo de bilirrubina no conjugada no sangue. Bilirrubina conjugava vai estar aumentada, porm no aparece no sangue, ela apenas segue para o intestino gerando uma maior quantidade de urobilinognio na urina. Aumento de bilirrubina aumentada no sangue e urobilinognio aumentado na urina. (urina cor normal) Ictercia neonatal ou fisiolgica: Muito comum beb terem ictercias nos primeiros dias de vida. Principalmente se ele for prematuro ou tiver tipo sanguneo diferente do da me. Isso ocorre porque a enzima que conjuga a bilirrubina no beb ainda no funciona com a capacidade igual de um adulto. Sendo prematuro, vai ter menos enzima ainda. Mesmo que no esteja destruindo mais hemcias que o normal, o beb tem menos capacidade de conjugar a bilirrubina. Ocorre ento o aumento de bilirrubina no conjugada no sangue. Deve ser monitorado para no causar problemas neurolgicos. O tratamento emitir luz violeta para o beb fazendo com que a bilirrubina se torne mais hidrossolvel podendo ser eliminada pela via biliar. Ictercia hepatocelular: Est associada com problemas hepticos. O fgado tem papel central no metabolismo da bilirrubina. Em uma ictercia hepatocelular, se tivermos um comprometimento heptico, uma das primeiras coisas que pode acontecer a captao do urobilinognio ficar comprometida. Se o fgado remove menos urobilinognio da veia porta, mais urobilinognio vai aparecer na urina. Pode-se ento reduzir a captao, a conjugao e o lanamento da bilirrubina conjugada no intestino. Ou seja, todas as etapas esto sendo prejudicadas. A bilirrubina mesmo que seja conjugada no consegue chegar aos canalculos biliares, sendo assim ela extravasa para o sangue. Nesse caso ocorre um aumento da bilirrubina conjugada e no conjugada no sangue. Pode ocorrer bilirrubina conjugada na urina. Ictercia obstrutiva: a bilurribina no consegue chegar ao intestino devido alguma obstruo. Exemplo: clculo biliar. Aumento da bilirrubina conjugada que extravasada para o sangue. Se eu no tenho bilirrubina chegando, a esterobilina no produzida, ocorrendo uma mudana da colorao das fezes. A urina tambm tem colorao marrom.