Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

Adiponectina uma hormona de futuro

Mariana Sofia Silva Afonso

Abstract
Progressos recentes no mbito da biologia dos adipcitos mostraram que estes no tm como nica fun o o arma!enamento de energia" antes secretam uma variedade de citocinas# factores de crescimento e outras substncias bioactivas# reguladoras da ingesto de alimentos# gasto de energia e uma s$rie de processos metablicos% & tecido adiposo assumiu ento o seu lugar lado a lado com outros rgos endcrinos% Uma das citocinas por ele secretada $ a adiponectina# que# entre outras ac 'es# suprime a e(presso de prote)nas adesivas da matri! e(tracelular das c$lulas endoteliais e de citocinas potenciadoras da aterosclerose% *ste artigo prop'e+se a e(plicar os mecanismos gerais pelos quais esta ,ormona e(erce as suas ac 'es ao n)vel vascular# real ando o seu poss)vel papel teraputico%

-ntrodu o
As doen as aterosclerticas so a principal causa de mortalidade nos pa)ses desenvolvidos e em parte dos pa)ses em desenvolvimento% . Facto que /ustificou numerosos estudos epidemiolgicos para clarificar a patog$nese destas doen as# tendo sido a ,iperlipidemia encontrada como o seu maior factor de risco% 0o entanto# considerando os su/eitos que sofrem de doen a aterosclertica# esse factor no e(plica totalmente a sua to acentuada prevalncia% 1 23 um crescente interesse num s)ndrome de factores de risco mltiplos# em que cada su/eito sofre de diabetes mellitus tipo --# ,iperlipidemia# ,ipertrigliceridemia e ,ipertenso 4 s)ndrome 5 ou s)ndrome metablico1% *sta condi o# em que a resistncia 6 insulina $ particularmente importante para o seu aparecimento# $ especialmente aterog$nica e aumenta dramaticamente o risco cardiovascular% 7#8 A disfun o endotelial caracteri!a+se por anormalidades severas# incluindo uma deficincia na produ o de (ido n)trico em resposta aos sinais normais de secre o# sendo encontrada frequentemente em estados de resistncia 6 insulina 9% A falta de produ o de 0& contribui para a ,ipertenso e altera 'es concomitantes# como aumento de e(presso de mol$culas de adeso na superf)cie das c$lulas e outras altera 'es inflamatrias que levam ao desenvolvimento de aterosclerose%: ;3rias substncias influenciam negativamente a fun o endotelial# como os 3cidos gordos livres# citocinas# como o <0F+=# e mol$culas pr+o(idantes# como o >?> o(idado% *stes

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mediadores esto ligados 6 produ o endotelial de esp$cies de o(ig$nio reactivas @A&SB 4 io super(ido e per(ido de ,idrog$nio 4 componentes centrais da inflama o que contribui para a aterosclerose no s)ndrome metablico e na diabetes% C a .. A curiosidade acerca da adiponectina despertou quando come aram a ser publicadas informa 'es algo surpreendentes 4 $ a nica adipocitocina cu/o valor s$rico diminui em estados de obesidade# o que parece parado(al# /3 que $ secretada pelo tecido adiposo% .1 &s seus n)veis so tamb$m bai(os em pacientes diab$ticos# e ainda mais bai(os em pacientes com doen a coron3ria
.7

% Al$m disso# correlaciona+se com v3rios parmetros de grande interesse para o s)ndrome

metablico% Uma correla o negativa nos casos dos n)veis de trilic$ridos# )ndice aterog$nico e apolipoprote)nas D e *# mas positiva para o colesterol 2?> s$rico e a apolipoprote)na A+. em pacientes do se(o feminino# no diab$ticas% .8 & abai(amento dos n)veis de adiponectina regista+se tamb$m com o aumento do -ME# idade e presso sangu)nea diastlica# dados que sugerem no seu con/unto que o abai(amento dos n)veis s$ricos de adiponectina pode acelerar as altera 'es aterosclerticas associadas ao s)ndrome metablico% .9 Para al$m disso# demonstrou+se /3 um locus de maior susceptibilidade para a diabetes melittus tipo --# s)ndrome metablico e doen a coron3ria no cromossoma 7q1C# local onde se encontra o gene da adiponectina% .: a .F

Earacteri!a o do tecido adiposo

& tecido adiposo ,3 muito dei(ou de ser considerado somente um reservatrio de energia do organismo% G biologicamente activo# sinteti!ando diversas substncias# sendo um rgo endcrino com um papel essencial na integra o de sinais endcrinos# metablicos e inflamatrios para o controlo da ,omeostase energ$tica% .9 &s seus produtos de secre o# sendo p$ptidos que partil,am propriedades com as citocinas1H foram apelidados colectivamente de adipocitocinas# e incluem angiotensinog$nio# inibidor do activador do plasminog$nio tipo . @PA-+.B# ASP# <0F+=# interleucina : @->+:B# resistina# leptina# adipsina e adiponectina% 1. *stes factores regulam uma variedade de processos biolgicos e fisiolgicos# como a ingesto de comida# regula o do balan o energ$tico# ac o da insulina# metabolismos lip)dico e glic)dico# angiog$nese# remodela o vascular# regulasso da presso arterial e coagula o% 1.

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& tecido adiposo encontra+se em todo o organismo em acumula 'es individuais que no comunicam fisicamente% Eonstitui+se de diferentes tipos de c$lulas# como adipcitos maduros# pr$+adipcitos# fibroblastos e macrfagos# sendo que todos# em maior ou menor grau# tm capacidades secretoras% G ,eterog$neo nas suas capacidades metablicas# dependendo se $ visceral ou subcutneo% ?a mesma forma# certos locais podem contribuir mais activamente que outros para a produ o de adipocitocinas espec)ficas% 11#17 A sua massa aumenta grandemente na obesidade ou# pelo contr3rio# diminui acentuadamente nos s)ndromes lipoatrficos% A quantidade de triglic$ridos arma!enados em cada adipcito $ determinante para essa massa% 1.

Earacteri!a o da adiponectina
A adiponectina foi originalmente identificada como uma prote)na e(pressa e produ!ida por adipcitos 7<7+>. de rato%18 Foi descoberto o seu ,omlogo ,umano em .FF:# recebendo a denomina o de APM. @adipose most abundant gene transcript .B% 19 <endo tido outros nomes# como Acrp 7H @7H+I?a adipocJte complement+related proteinB# 18 Adipo K#1: LDP1M @gelatin binding protein of 1MI?aB1C e ainda Apn K#19 a sua designa o mais vulgar $ adiponectina @ApnB# e ser3 esta a usada ao longo do presente artigo% A adiponectina $ produ!ida e(clusivamente por adipcitos do tecido adiposo branco e# de acordo com alguns trabal,os# tamb$m no castan,o% 1M *st3 codificada pelo gene presente no cromossoma 7q1C#1F tendo 188 amino+3cidos# dispersos por 8 diferentes dom)nios 4 um pept)deo sinali!ador no terminal 0# uma regio vari3vel @sem ,omologia entre diferentes esp$ciesB#7H uma regio colag$nia @,omloga aos colag$nios ;--- e 5B19 e um dom)nio globular no terminal E% *ste ltimo partil,a ,omologia sequencial com o factor complemento E.q + sendo a adiponectina inclu)da na fam)lia de prote)nas de dom)nio globular E.q 4 bem como ,omologia estrutural com a fam)lia de citocinas <0F=# como comprovado por cristalografia de raio+5# sugerindo uma liga o evolucion3ria entre os membros da fam)lia <0F= e a Apn% 7. ?epois de sinteti!ada# a Apn sofre glicosila 'es e ,idro(ila 'es ps+traducionais# dando origem a M diferentes isoformas% 71 Seis delas so glicosiladas# nomeadamente no dom)nio colag$nio%71 A Apn glicosilada revelou+se funcionalmente mais potente que o seu equivalente

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bacteriano no glicosilado# sugerindo que estas altera 'es ps+tradu o podem ser necess3rias para uma actividade biolgica ptima%.9#1H A unidade b3sica da Apn $ formada por 7 mol$culas ligadas pelos dom)nios globulares% *stes tr)meros ligam+se ento pelos dom)nios colag$neos em pares @Apn de bai(o peso molecularB ou em oligmeros de quatro ou seis tr)meros @Apn de alto peso molecularB% .1#1H#1.#18#7.

Fig% 7 + A Apn nas suas configura 'es monom$rica# dim$rica e oligom$rica

Pensa+se que as interac 'es que envolvem tanto liga 'es entre os dom)nios colag$nios como entre dom)nios globulares se/am importantes para assegurar a estabilidade e actividade das formas multim$ricas%.9 A Apn circula abundantemente no plasma @9 a 7H NgOm>B# representando cerca de H#H.P das prote)nas plasm3ticas# 18 tanto como Apn de alto peso molecular @fAdB como em fragmentos do dom)nio globular @gAdB%77 A e(presso de Apn pelo tecido adiposo branco $ diminu)da por obesidade# glicocorticides# agonitas Qadren$gicos e <0F=# e aumentada pela e(posi o ao frio# e(ciso das glndulas supra+renais e -LF+.%78

Aeceptores de membrana da adiponectina

*(istem dois tipos de receptores para a Apn% &s AdipoA.# com alta afinidade para a gAd e bai(a para a fAd# e os AdipoA1# com afinidade interm$dia para ambas as formas de adiponectina%79 &s primeiros so abundantes no msculo esquel$tico# embora tamb$m presentes de forma moderada noutros tecidos# enquanto os segundos so e(pressos predominantemente no f)gado% *sta informa o $ corroborada com observa 'es que documentam que a fAd tem um maior efeito na sinali!a o metablica ,ep3tica# enquanto que ambas as formas# gAd e fAd surtem efeito no msculo esquel$tico%79 a 7C Ambos os tipos de receptores de membrana contm sete dom)nios transmembranares# sendo por$m estrutural e funcionalmente diferentes dos receptores acoplados a prote)nas L%79

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Adiponectina e fun o vascular

As altera 'es aterosclerticas consistem basicamente em trs fenmenos celularesR adeso dos moncitos 6s c$lulas endoteliais pela e(presso de mol$culas de adeso# uptaIe de >?> o(idado pelos macrfagos atrav$s de scavenger receptors e prolifera o e migra o de c$lulas musculares lisas pela ac o de factores de crescimentos segregados quer pelas plaquetas sangu)neas quer pelo prprio endot$lio%1

Fig% 8 e 9 4 *squema representativo do desenvolvimento de aterosclerose e viso ,istolgica de uma art$ria afectada

?emonstrou+se uma associa o entre os n)veis de Apn circulante e a fun o endotelial# : pensando+se que nela reside uma importante comunica o entre os tecidos adiposo e vascular# .9 sendo que ela tem um potencial inibitrio dos referidos fenmenos celulares% 1

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&s v3rios efeitos da adiponectina na poss)vel protec o da ateriosclerose sero descritos sucintamente em seguida%

*feitos anti+inflamatrios da Apn

Provou+se /3 a ac o inibidora da Apn sobre a produ o e ac o do <0F=% 7M#7F F3+lo inibindo a e(presso indu!ida pelo <0F= de v3rias mol$culas adesivas 6 superf)cie do endot$lio# como ;EAM+.# *+selectina e intercellular adhesion molecule-1. 7F Ainda relacionado com o seu papel antagonista do <0F=# modula a sinali!a o do factor nuclear ID @0FIDB# um factor de transcri o# indu!ido pelo <0F=# envolvido na resposta inflamatria# tamb$m relacionado com a adeso dos moncitos 6s c$lulas endoteliais% 8H *m estudos e(perimentais# ratos InocIout para o gene da Apn mostraram intensas altera 'es vasculares# como espessamentos da )ntima e prolifera o de msculo liso em art$rias danificadas#8. sendo que o tratamento deste ratos com fAd reverteu parte deste processo 4 a adiponectina poder3 desempen,ar um papel na preven o contra remodela 'es vasculares aps leso endotelial%81 0um outro estudo# ratos com deficincia em Apo+* aos quais foi administrada fAd demonstraram uma deteriora o arterial 7HP menos acentuada que os ratos controlo# assim como suprimiu a e(presso de mol$culas de adeso ;EAM+. e de scavenger receptors de classe A nos macrfagos%87 & facto destes receptores no serem e(pressos implica um acentuado decr$scimo no uptaIe de >?> o(idado# e como tal uma inibi o da transforma o dos macrfagos em c$lulas espon/osas%88 Mais efeitos anti+inflamatrios incluem a supresso de forma o de colnias leucoc)ticas# redu o de actividade fagoc)tica e da secre o do <0F= pelos macrfagos% 88#89 * como $ ento despoletada a ac o da adiponectinaS *studos imuno+,istoqu)micos usando anti+corpos anti+Apn mostraram que em paredes vasculares normais no e(iste Apn% Por$m# quando essas mesmas paredes esto por algum motivo lesionadas# e(iste em grande quantidade%8: Ser3 a sua capacidade para se ligar aos colag$nios sub+endoteliais ;# ;--- e 5 que leva 6 sua migra o para o espa o sub+endotelial% 1 &s danos provocados no sistema arterial podem ter v3rias origens# se/a pelo >?> o(idado# est)mulos inflamatrios ou substncias qu)micas% A adiponectina ser3 ento fundamental na liga o entre a inflama o vascular e a aterosclerose%88

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*feitos da Apn no 0&

Sendo uma das principais fun 'es das c$lulas endoteliais a produ o de 0&# pensou+se que os efeitos da Apn estariam relacionados com um aumento de s)ntese da en!ima s)ntase do (ido n)trico endotelial @e0&SB%: ?e facto# concentra 'es fisiolgicas de fAd aplicadas numa cultura de c$lulas endoteliais da aorta mostrou um aumento na produ o de 0&% 8C#8M Sup'e+se que esta estimula o da produ o de 0& este/a relacionada com a fosforila o da e0&S pela AMP c)nase# en!ima activada pela Apn%8M 0um estudo semel,ante acerca dos efeitos do >?> o(idado @o(>?>B em c$lulas endoteliais# a gAd tamb$m aumentou a produ o de 0&# /3 que suavi!a a supresso da actividade en!)mica da e0&S pelo o(>?>%8F

Mecanismos de tradu o de sinal da adiponectina

*studos em c$lulas de diferentes tecidos @,ep3tico# msculo esquel$tico e adiposoB mostram uma clara associa o entre a activa o da en!ima c)nase de prote)nas activada pelo AMP @AMP c)naseB e os efeitos da adiponectina% 7:#7C#9H *sta en!ima $ activada normalmente quando ,3 acumula o de AMP# em situa 'es de stress celular# activando vias catablicas que gerem A<P%9.#91 A AMP c)nase parece tamb$m mediar a sinali!a o da Apn nas c$lulas endoteliais% 8M#91 <amb$m aqui a sua activa o aumenta a o(ida o de 3cidos gordos e a s)ntese de A<P% 97#98 Uma ve! que a AMP c)nase activa a e0&S nestas c$lulas# 99 $ uma potencial liga o entre a g$nese de 0& e a Apn%: A ac o inibitria da adiponectina na sinali!a o do <0F= nas c$lulas endoteliais $ acompan,ada de acumula o de cAMP e bloqueada ou pela en!ima adenil+c)clase ou pela prote)na c)nase A% *stas observa 'es sugerem que a Apn pode modular a sinali!a o inflamatria nas c$lulas endoteliais pela dupla interven o entre as vias da prote)na c)nase A e do factor nuclear ID%8H

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&s efeitos desta adipocitocina esto sumariados na seguinte tabelaR

*feitos celulares da Apn no tecido vascular: Potencia o da vasodilata o# tanto dependente como independente do endot$lio Supresso da aterosclerose Supresso da e(presso de scavenger receptors das mol$culas de adeso vascular 0)veis redu!idos de <0F= e supresso dos seus efeitos inflamatrios no endot$lio Atenua o dos efeitos dos factores de crescimento nas c$lulas musculares lisas -nibi o dos efeitos do >?> o(idado no endot$lio# incluindo supresso de prolifera o# gera o de super(ido e activa o da MAPT Produ o aumentada de 0& *stimula o da angiog$nese Aedu o de espessamentos da )ntima e prolifera o de msculo liso em art$rias danificadas -nibi o da prolifera o e migra o de c$lulas endoteliais

Eoncluso
A adiponectina $ uma adipocitocina especificamente secretada pelos adipcitos que circula em n)veis relativamente elevados na corrente sangu)nea% *(ibe potentes efeitos anti+ inflamatrios e ateroprotectores no tecido vascular# al$m da sua ac o sensibili!adora para a insulina nos tecidos envolvidos nos metabolismos glic)dico e lip)dico% Assim sendo# a ,ipoadiponectinemia# /untamente com o aumento dos n)veis de <0F= ou PA-+. indu!idos pela acumula o de obesidade visceral# pode ser um factor importante para o desenvolvimento de altera 'es vasculares e distrbios metablicos% &s variados aspectos descritos acerca dos efeitos da adiponectina parecem promissores# nomeadamente no tratamento da obesidade# ,iperlipidemia# resistncia 6 insulina# diabetes tipo -e inflama o vascular% Aparentemente# muitos dos factores envolvidos na cria o do s)ndrome metablico so afectados pela ac o da adiponectina# e nela recaem agora algumas esperan as% Se se revelar to efica! como 6 partida aparenta# poder3 a/udar a combater uma das maiores causas de morte no mundo como o con,ecemos ,o/e% Para que tal possa acontecer# so ainda necess3rios estudos acerca dos variados mecanismos sub+celulares em que intervm# para que# sendo mel,or compreendida a sua ac o# mel,or possa ser manipulada terapeuticamente% *ntre esses mecanismos# podem ser dados como e(emplo os de s)ntese e secre o da Apn# bem como os sinais que redu!em a sua e(presso nos adipcitos de adiposidade crescente# no esquecendo o papel e regula o da sua oligomeri!a o# e aqueles implicados nas suas mltiplas fun 'es%

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2;. 'a(ano Y, To,e T, 2hoi6Miura '+, Mazda T, Tomita M .FF: 6solation and characteri7ation of 3"P)8, a novel gelatin-binding protein purified from human plasma% W Dioc,em .1HRMH74M.1# 2<. 5ien*chareun S, =ennaro M2, 3ascua"6"e Ta""ec :, :om,es M 1HH1 "ro+n adipocytes are novel sites of e(pression and regulation of adiponectin and resistin% F*DS >ett 1-2R 789+79H% 2>. 5asseur F, :"epretre F, :ac?uemant 2, Fro*ue" 3 1HH7 he genetics of adiponectin% Eurr ?iab Aep -R .9.+.9M% -/. Tsao TS, :odish +F, Frue,is $ 1HH1 A%RP9:, a ne+ hormone controlling fat and glucose metabolism% *ur W P,armacol 00/R 1.7+11.% 33. &erg AH, 'o$bs T:, Scherer :/ 2002 Acrp)45 adiponectin: an adipocytokine re"ulatin" "lucose and lipid !etabolis! . ,#e!ds /!d$ #i!$l Met)b$lism 13:848'. -2. 9an* Y, @u A, Kni*ht 2, @u :Y, 2ooper !$ 1HH1 Hydro(ylation and glycosylation of the four conserved lysine residues in the collagenous domain of adiponectin# potential role in the modulation of its insulin- sensiti7ing activity% W Diol E,em 1CCR .F91.4.F91F% --. Frue,is $, Tsao TS, $a4orschi S, 8,,ets6%eed 7, 8ric(son M%, Yen FT, #ihain #8, :odish +F 1HH. Proteolytic cleavage product of 9:-k*a adipocyte complement-related protein increases fatty acid o(idation in muscle and causes +eight loss in mice% Proc 0atl Acad Sci USA FMR1HH941H.H -0. Fasshauer M, K"ein $, 'eumann S, 8sz"in*er M, 3asch(e % 1HH1 Hormonal regulation of adiponectin gene e(pression in 9 9-L1 adipocytes% "iochem "iophys Aes Eommun 1FHR .HM8+.HMF% -1. Yamauchi T, Kamon $, Ito Y, Tsuchida A, Yo(omizo T, Kita S, Su*i)ama T, Mi)a*ishi M, +ara K, Tsunoda M, Mura(ami K, &hte(i T, Achida S, Ta(e(awa S, 9a(i +, Tsuno '+, Shi,ata Y, Terauchi Y, Fro*ue" 3, To,e K, Ko)asu S, Taira K, Kitamura T, Shimizu T, 'a*ai %, Kadowa(i T 1HH7 %loning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects% 0ature 817RC:14C:F - . Yamauchi T, Kamon $, Mino(oshi Y, Ito Y, 9a(i +, Achida S, Yamashita S, 'oda M, Kita S, Ae(i K, 8to K, A(anuma Y, Fro*ue" 3, Foufe""e F, Ferre 3, 2ar"in* 7, Kimura S, 'a*ai %, Kahn ##, Kadowa(i T 1HH1 Adiponectin stimulates glucose utili7ation and fatty-acid o(idation by activating A'Pactivated protein kinase% 0at Med MR.1MM4.1F9 -;. Tomas 8, Tsao TS, Saha AK, Murre) +8, =han* 22, Itani SI, :odish +F, %uderman '# 1HH1 &nhanced muscle fat o(idation and glucose transport by A%RP9: globular domain# acetyl-%oA carbo(ylase inhibition and A'P-activated protein kinase activation% Proc 0atl Acad Sci USA FFR.:7HF4 .:7.7 -<. +otamis"i*i" !S .FFF he role of 0;-< and 03 receptors in obesity and insulin resistance % $ 6ntern 'ed 189R:1.4:19# ->. &uchi ', Kihara S, Arita Y, Maeda K, Kuri)ama +, &(amoto Y, +otta K, 'ishida M, Ta(ahashi M, 'a(amura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y .FFF 0ovel modulator for endothelial adhesion molecules# adipocyte-derived plasma protein adiponectin% %irculation .HHR 18C7418C: 0/. &uchi ', Kihara S, Arita Y, &(amoto Y, Maeda K, Kuri)ama +, +otta K, 'ishida M, Ta(ahashi M, Mura*uchi M, &hmoto Y, 'a(amura T, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y 1HHH Adiponectin, an adipocyte- derived plasma protein, inhibits endothelial 0;-kappa signaling through a cA'P-dependent path+ay% Eirculation .H1R.1F:4.7H.%

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01. Ku,ota ', Terauchi Y, Yamauchi T, Ku,ota T, Moroi M, Matsui $, 8to K, Yamashita T, Kamon $, Satoh +, Yano 9, Fro*ue" 3, 'a*ai %, Kimura S, Kadowa(i T, 'oda T 1HH1 *isruption of adiponectin causes insulin resistance and neointimal formation% W Diol E,em 1CCR19M:7419M:: 02. Matsuda M, Shimomura I, Sata M, Arita Y, 'ishida M, Maeda ', Kumada M, &(amoto Y, 'a*aretani +, 'ishizawa +, Kishida K, Komuro %, &uchi ', Kihara S, 'a*ai %, Funahashi T, Matsuzawa Y 1HH1 Role of adiponectin in preventing vascular stenosis# the missing link of adipo-vascular a(is% W Diol E,em 1CCR7C8MC47C8F. 0-. &(amoto Y, Kihara S, &uchi ', 'ishida M, Arita Y, Kumada M, &hashi K, Sa(ai ', Shimomura I, Ko,a)ashi +, Terasa(a ', Ina,a T, Funahashi T, Matsuzawa Y 1HH1 Adiponectin reduces atherosclerosis in apolipoprotein &-deficient mice% Eirculation .H:R1C:C41CCH 00. &uchi Y, Kihara S, Arita Y, 'ishida M, Matsushima A, &(amoto Y, Ishi*ami M, Kuri)ama +, Kishda K, 'ishizawa +, +otta K, Mura*uchi M, &hmoto Y, Yamashita S, Funahashi T, Matsuzawa Y. )::1 Adipocytederived plasma protein, adiponectin, suppress lipid accumulation and class A scavenger receptor e(pression in human monocyte-derived macrophages % Eirculation%".H7R.H9C4 .H:7% 01. Yo(ota T, &ritani K, Ta(ahashi I, Ishi(awa $, Matsu)ama A, &uchi ', Kihara S, Funahashi T, Tenner A$, Tomi)ama Y, Matsuzawa Y 1HHH Adiponectin, a ne+ member of the family of soluble defense collagens, negatively regulates the gro+th of myelomonocytic progenitors and the functions of macrophages% Dlood F:R.C174.C71 0 . &(amoto Y, Arita Y, 'ishida M, Mura*uchi M, &uchi ', Ta(ahashi M, I*ura T, Inui Y, Kihara S, 'a(amura T, Yamashita S, Mi)a*awa $, Funahashi T, Matsuzawa Y. 1HHH An adipocyte-derived plasma protein, adiponectin, adheres to in,ured vascular +alls% 2orm Metab Aes%"71R 8C49H% 0;. Tan K2, @u A, 2how 9S, :am M2, Ai 5+, Tam S2, :am KS 1HH8 Hypoadiponectinemia is associated +ith impaired endothelium-dependent vasodilation% W Elin *ndocrinol Metab MFRC:94C:F 0<. 2hen +, Monta*nani M, Funahashi T, Shimomura I, Buon M$ 1HH7 Adiponectin stimulates production of nitric o(ide in vascular endothelial cells% W Diol E,em 1CMR89H1.489H1: 0>. Motoshima +, 9u @, Mahade4 K, !o"dstein #$ 1HH8 Adiponectin suppresses proliferation and supero(ide generation and enhances e0.= activity in endothelial cells treated +ith o(idi7ed L*L % Dioc,em Diop,Js Aes Eommun 7.9R1:841C. 1/. 9u @, Motoshima +, Mahade4 K, Sta"(er T$, Sca"ia %, !o"dstein #$ 1HH7 6nvolvement of A'Pactivated protein kinase in glucose uptake stimulated by the globular domain of adiponectin in primary rat adipocytes% ?iabetes 91R .7994.7:7 11. +ardie 7! 1HH7 'inirevie+# the A'P-activated protein kinase cascade# the key sensor of cellular energy status% *ndocrinologJ .88R9.CF49.M7 12. &uchi ', Ko,a)ashi +, Kihara S, Kumada M, Sato K, Inoue T, Funahashi T, 9a"sh K 1HH8 Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk bet+een A'P-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells% W Diol E,em 1CFR.7H84.7HF 1-. 7a*her =, %uderman ', Tornheim K, Ido Y .FFF he effect of A'P-activated protein kinase and its activator A6%AR on the metabolism of human umbilical vein endothelial cells % Dioc,em Diop,Js Aes Eommun 1:9R..14..9

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10. 7a*her =, %uderman ', Tornheim K, Ido Y 1HH. Acute regulation of fatty acid o(idation and ampactivated protein kinase in human umbilical vein endothelial cells% Eirc Aes MMR.1C:4.1M1 11. Morrow 5A, Foufe""e F, 2onne"" $M2, 3etrie $%, !ou"d !9, Sa"t I3 1HH7 *irect Activation of A'P-activated protein kinase stimulates nitric-o(ide synthesis in human aortic endothelial cells % W Diol E,em 1CMR7.:1F47.:7F 1 . +a"uzi( M., 3ariz(o4a $., +a"uzi( MM% 1HH8 Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications% P,Jsiol Aes%"97@1BR.17+F

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