SIMPOSIUM

Sobrevilla-Calvo PJ y col. Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en Recada en 2010 ENFERMEDAD DE HODGKIN

Programa Educativo

Tratamiento del Linfoma de Hodgkin en recada en 2010

Pedro de J. Sobrevilla-Calvo,* Silvia Rivas-Vera*,**
* Depto. de Hematologa. Instituto Nacional de Cancerologa. ** Servicio de Hematologa. Hospital General de Mxico.

INTRODUCCIN
El Linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia con alta tasa de curacin con los esquemas de quimioterapia y radioterapia actuales. La tasa de recadas vara de 10 a 15 % en pacientes con pronstico favorable estadios I-II,1 a 30 a 40% en enfermedad avanzada;1-5 aproximadamente 10 a 15% de los pacientes presentan progresin de la enfermedad despus de una respuesta parcial inicial. Los pacientes que no se curan con el tratamiento primario, pueden responder hasta en el 50% con regmenes de rescate de segunda o tercera lnea, sin embargo la supervivencia sin enfermedad a largo plazo, despus de la quimioterapia de rescate, como modalidad nica es poco frecuente. Los pacientes con progresin de la enfermedad durante la induccin, con pobre pronstico despus de la primera recada o en segunda recada pueden ser rescatados con dosis altas de quimioterapia y autotrasplante de clulas hematopoyticas. En los pacientes que persiste el LH despus de un intento de rescate, la supervivencia es muy corta, menor a 3 aos.

Remisin completa con la quimioterapia mas reciente. Edad 50. Ausencia de sntomas "B" al momento de la recada. Sin enfermedad extraganglionar al momento de la recada.

Los sujetos con cuatro o tres de estos factores favorables tuvieron un FFTF a 10 aos de 51 y 37%, respectivamente. En general se piensa que an en los pacientes en la categora de buen pronstico el mejor tratamiento es la combinacin de quimioterapia y radioterapia, y no la radioterapia sola. Por ejemplo en una revisin retrospectiva de 28 pacientes, los 14 que fueron tratados con modalidad combinada tuvieron a siete aos tasas significativamente ms altas sin recada (93 vs. 36%) y supervivencia general (85 vs. 36%) comparado con pacientes que recibieron radioterapia sola.

QUIMIOTERAPIA DE RESCATE
Los pacientes con LH avanzado que recaen despus de quimioterapia pueden dividirse en 3 grupos pronsticos basados en la respuesta al tratamiento inicial:15-16 1. Pacientes con enfermedad refractaria que nunca han logrado una respuesta completa, estos pacientes tienen una mediana de supervivencia de 16 meses, todos mueren en un lapso de 8 aos. 2. Pacientes cuya remisin completa dur menos de 1 ao. 49% logran alcanzar una segunda remisin completa, pero de corta duracin, con una mediana de supervivencia de 2.6 aos. Menos del 20% de estos pacientes sobreviven 5 aos, con una supervivencia proyectada a 20 aos de 11%. 3. Pacientes cuya remisin completa dura ms de 1 ao en 79% se logra una segunda remisin completa, con una mediana de supervivencia de 4.3 aos, la supervivencia a 5 aos es de 44% y a 20 aos de 24%.

RADIOTERAPIA DE RESCATE
La radioterapia como modalidad nica se utiliza raramente para tratamiento de LH en recada despus de quimioterapia. Hay algunos informes de xito en pacientes muy seleccionados con criterios favorable tales como intervalos prolongados sin enfermedad, ausencia de sitios extraganglionares y de sntomas B y la factibilidad de incluir en los campos de radiacin a todos los sitios de enfermedad.6-14 En un estudio retrospectivo de 81 pacientes que recibieron radioterapia de rescate para LH persistente o recurrente despus de falla a quimioterapia,14 se encontr, en un anlisis multivariable, que los siguientes factores estaban asociados a ausencia de falla a tratamiento (FFTF, por sus siglas en ingls).

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A pesar de que la mayora de los pacientes responden a un segundo esquema de quimioterapia, la supervivencia sin enfermedad a largo plazo es infrecuente.17

ESQUEMAS DE QUIMIOTERAPIA
La mayora de los centros oncolgicos utiliza el esquema ABVD como tratamiento primario.2 En la recada se recomienda utilizar un esquema de quimioterapia diferente al que se us inicialmente.2,18,19,20 La razn para esta conducta es que tericamente el tumor ha desarrollado resistencia a los frmacos usados. Sin embargo el retratamiento con el esquema inicial puede resultar en tasas de respuesta significativas, en particular en aqullos individuos cuya remisin completa inicial dur ms de 12 meses.18 El ABVD y el MOPP tienen eficacia similar en el tratamiento de las recadas, incluyendo al grupo de pacientes cuyo tratamiento inicial fue radioterapia sola.21 Sin embargo en un estudio del CALGB (por las siglas en ingls de Cancer and Leukemia Group B), se encontraron 2 ventajas cuando se dio ABVD al compararlo con MOPP; primero una tasa mayor de respuesta completa inicial (82 vs. 67%) y segundo un mejor resultado despus de recada. Los pacientes con enfermedad recurrente despus de ABVD recibieron MOPP, logrando 61% de segundas remisiones, mientras que nicamente 35% de aqullos que recayeron despus de MOPP respondieron al ABVD.2

autotrasplante hematopoytico. La administracin de quimioterapia de rescate sola, sin el trasplante autlogo, resulta en supervivencia general a 8 a 10 aos de 21 a 27%, y de supervivencia sin falla al tratamiento de 16%. Se han diseado mltiples esquemas para LH en recada. Los esquemas incorporan drogas como ifosfamida, cisplatino, etopsido y ms recientemente gemcitabina. La mayora de los pacientes en Mxico son tratados de manera inicial con AVBD. A la recada, usualmente se dan de 2 a 3 ciclos de quimioterapia de rescate y se procede al trasplante. En general se evita una mielosupresin excesiva y se trata de conservar el potencial hematopoytico de la mdula sea para poder movilizar y cosechar a las clulas totipotenciales.

FACTORES PRONSTICOS
El impacto del tratamiento de rescate est determinado por caractersticas clnicas como edad, estadio, sntomas, duracin de la primera remisin, anemia y extensin del tratamiento previo. Un anlisis multivariado de 422 pacientes en recada estudiados por el grupo alemn German Hodgkin Study Group (GHSG) identific tres rasgos independientes como factores de riesgo independientes:22 Tiempo a la recada < de 1 ao, estadio clnico avanzado a la recada y anemia. Con una mediana de seguimiento de 45 meses, 30% de los pacientes (24 de 79) con ninguno o uno de estos factores se encontr sin progresin, mientras que 74% (25 de 34 pacientes) con dos a tres de estos factores presentaron progresin. Las metas para el tratamiento de rescate son una alta tasa de respuesta clnica y reversin del PET a un estudio normal, como preparacin para el trasplante autlogo. Es claro que un PET negativo antes del trasplante predice que el procedimiento resultar en una supervivencia sin progresin ms larga. Claramente la enfermedad progresiva primaria (es decir la circunstancia de no responder al primer tratamiento o la recada de una primera remisin en un periodo de tres meses) representa al grupo de peor pronstico. En este grupo, el tratamiento de rescate solo produce una tasa de respuesta general de 33%. La supervivencia a 5 aos es baja, aproximadamente 19%, sin trasplante, pero aumenta a 53% despus de trasplante.23, 24 La quimioterapia a dosis mieloablativas con autotrasplante est indicada en enfermedad progresiva. Con esta poltica la tasa libre de segunda recada a cinco aos fue solamente 31% y la supervivencia general de 43% en la serie del grupo alemn GHSG.25 Los factores negativos significativos fueron bajo Karnofsky, edad mayor de 50 aos y falla de lograr una re-

ESQUEMAS DE SEGUNDA LNEA

La meta para el tratamiento de segunda lnea es lograr una remisin completa, pues cerca del 50% de las segundas remisiones completas resultan en un periodo prolongado de supervivencia sin progresin. Si no se logra una respuesta completa se considera el uso de quimioterapia ms intensa. Para segunda lnea, se han probado numerosos esquemas que incorporan frmacos que no se usaron en el tratamiento inicial. El anlisis detallado y la interpretacin de los datos son complicados ya que en varios estudios el nmero de pacientes es pequeo, el estado clnico de los pacientes es variable y la intensidad del tratamiento previo no se detalla. La mayora de estos pacientes recibieron subsecuentemente dosis altas de quimioterapia con trasplante hematopoytico. Las combinaciones de quimioterapia de segunda o tercera lnea logran en general remisiones completas en 30 a 40% de los pacientes con LH agresivo o resistente.17 Estas combinaciones usan frecuentemente como agentes citorreductores antes de la administracin de dosis altas de quimioterapia y

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misin con el tratamiento de rescate. La ausencia de estos factores result en una supervivencia general de 55%.

REGMENES CON GEMCITABINA

La gemcitabina se ha usado para tratamiento de rescate en pacientes con LH en recada. La tasa de respuestas como droga nica es de 39%, con duracin aproximada de 6.7 meses26 Adems se ha incorporado a varios esquemas de rescate como: gemcitabina, cisplatino y metilprednisolona (GEM-P);27 gemcitabina, dexametasona y cisplatino (GDP) (28); gemcitabina, vinorelbina, doxorrubicina liposomal pegilada (GVD);29 ifosfamida con mESNA, Gemcitabina, Vinorelbina y Prednisolona (IGEV),30 las respuestas para estos esquemas son 63, 62, 70 y 81 por ciento, respectivamente. El efecto txico ms frecuente es la mielosupresin. Tambin se ha descrito neumonitis intersticial difusa, sobre todo cuando la gemcitabina se combina con bleomicina.31, 32 Hasta la fecha no hay estudios prospectivos y comparativos entre estos esquemas de tratamiento, solamente existen estudios fase II. Rgimen GEM-P. En un estudio fase II prospectivo se inform de respuestas en 14 de 17 pacientes con LH en recada,27 la toxicidad principal fue mielosupresin. Este esquema se administra cada 28 das a las siguientes dosis: Gemcitabina 1000 mg/m2 das 1, 8, y 15; IV Cisplatino 100 mg/m2 da 15, IV Metilprednisolona 1000 mg das 1 al 5 va oral IV Rgimen GDP. Con este esquema se alcanz una tasa de respuestas de 70% en 23 pacientes con LH en recada o resistentes. Ningn paciente tuvo progresin de la enfermedad durante el tratamiento.33 La mielosupresin fue leve. Este esquema se administra cada 21 das a las siguientes dosis: Gemcitabine 1000 mg/m2 das 1 y 8 IV Dexametasona 40 mg va oral das 1 al 4. Cisplatino 75 mg/m2 da 1, IV. Rgimen GVD. El grupo cooperativo CALGB estudi la combinacin de gemcitabina, vinorelbina y doxorrubicina liposomal pegilada en ciclos de 21 das en 76 pacientes con LH refractaria o recurrente, con ajuste en la dosis dependiendo del antecedente de trasplante ato

logo.29 La tasa de respuesta fue de 70% con 19% de remisiones completas. La supervivencia sin eventos a 4 aos fue de 52% en el grupo de pacientes sin trasplante previo ( estos pacientes despus se sometieron a trasplante) y de 10% en los que tenan el antecedente de falla al trasplante autlogo. Rgimen IGEV. Esta combinacin empleada en Italia, alcanz en 91 pacientes con LH en recada o refractarios una tasa de respuesta de 81%, incluyendo respuestas completas en 54%.30 No hubo muertes relacionadas al tratamiento y solamente 8% requiri disminucin de la dosis. En 99% de los pacientes se pudo cosechar suficientes clulas CD34+ para trasplante. Este esquema se administra cada 21 das: Ifosfamida 2000 mg/m2 das 1 al 4 MESNA 2600 mg/m2 das 1 al 4 Gemcitabina 800 mg/m2 das 1 y 4 Vinorelbina 20 mg/m2 da 1 Prednisolona 100 mg das 1 al 4

OTROS ESQUEMAS
Se han usado ampliamente esquemas basados en etopsido, entre los que se encuentran los siguientes: Mini-BEAM: BCNU, etopsido, citarabina, melfalan.34,35 ESHAP: Etopsido, esteroide, citarabina, cisplatino.36,37 ICE: Ifosfamida, carboplatino etopsido.38 DHAP: Dexametasona, citarabina, cisplatino (DHAP).39 Mini-BEAM. En este esquema se usan las mismas drogas del BEAM (BCNU, etopsido, citarabina y melfaln), que es un rgimen de condicionamiento para trasplante, pero a dosis atenuadas. Inicialmente se report una tasa de respuesta de 84%, con 32% de respuestas completas.34,35 La mielotoxicidad severa secundaria fue alta, requiriendo la mitad de los pacientes transfusiones de eritrocitos y plaquetas. La administracin de este esquema es cada cuatro semanas: BCNU 60 mg/m2 da 1 IV. Etopsido 75 mg/m2 das 2 al 5 IV. Citarabina 100 mg/m2 dos veces al da, del 2 al 5 IV. Melfaln 30 mg/m2 da 6, IV.

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El grupo alemn de Estudio de Hodgkin, modific este esquema, agregando dexametasona (Dexa-Beam) al rgimen BEAM, a una dosis de 8 mg va oral cada 8 horas das uno al 10 del rgimen.40 Este esquema alcanz 81% de respuestas globales despues de dos ciclos de DexaBEAM y una supervivencia sin enfermedad a tres aos de 34% Rgimen ESHAP. Este esquema se ha usado como tratamiento de rescate tanto en LH como en Linfoma NoHodgkin.36,37 Con este esquema se han informado tasa de respuesta global de 70 a 80%. Inicialmente se administraba con un intervalo de tres a cuatro semanas entre ciclos, el grupo Alemn ha intensificado el tratamiento reduciendo la periodicidad a cada 16 das, informando un aumento de la tasa de respuesta a 89% con 21% de respuestas completas, despus de dos ciclos.39 El esquema que se administra usualmente cada 3 a 4 semanas es el siguiente: Etopsido 40 mg/m2 das 1 al 4 IV. Metilprednisolona 500 mg das 1 al 4 IV. Citarabina 2000 mg/m2 da 5 IV. Cisplatino 25 mg/m2 das 1 a 4 IV.

(26%, completa).41,42 En aquellos que prosiguieron a un trasplante la supervivencia sin eventos fue de 68% a 43 meses. Este esquema es muy mielotxico.

NUEVAS DROGAS
El desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de LH en recada ha sido muy lento, puesto que el nmero de pacientes en estas circunstancias es pequea, de hecho no se han aprobado nuevas drogas en Estados Unidos para esta enfermedad en los ltimos 30 aos.43 Con los avances recientes en el conocimiento de la patologa, biologa e inmunologa del Linfoma de Hodgkin, se han identificado numerosas dianas teraputicas y medicamentos dirigidas a ellas, que se encuentran en investigacin pre-clnica y clnica.43,44 Por ejemplo las clulas de Reed-Sternberg (RS) y la clulas de Hodgkin expresan receptores que pertenecen a la familia de receptores del factor de necrosis tumoral (TNF), incluyendo los receptores pro-supervivencia (CD30, CD40, TACI, BCMA, y RANK) y los receptores pro-muerte (FAS y receptores de muerte TRAIL 1 y 2). 45,46 Los receptores pro-supervivencia comparten funciones biolgicas similares incluyendo la induccin de citocinas y la secrecin de quimiocinas, as como la activacin de vas de sealizacin compartidas tales como NF- kB, ERK/MAPK y PI3-cinasa/Akt/mTOR. 47,48 Actualmente se estn explorando nuevas estrategias de tratamiento usando una variedad de anticuerpos monoclonales conjugados y desnudos. Adems, las vas de sealizacin disparadas por estos receptores y otras protenas intracelulares, pueden ser inhibidas teraputicamente por molculas pequeas.

Rgimen DHAP. Se ha usado como rgimen de rescate en LH y en Linfoma No Hodgkin.39 La tasa de respuesta en pacientes con LH que han recibido previamente MOPP y ABVD es de 43%.40 En los pacientes con enfermedad voluminosa y que han fallado a mas de dos regmenes la posibilidad de respuesta es mnimo. Se administra cada tres a cuato semanas: Dexametasona 40 mg das 1 al 4 IV. Citarabina 2000 mg/m2 cada 12 horas por dos dosis en el da 2 IV. Cisplatino100 mg/m2 en infusin de 24 horas en el da 1. Rgimen ICE. Este esquema se utiliz inicialmente como preparacin para trasplante: Ifosfamida 5 g/m2 con dosis equivalente de MESNA en infusin continua de 24 horas el da dos. Carboplatino a una rea bajo la curva de 5 con una dosis mxima de 500 mg el da dos. Etopsido 100 mg/m2/da en los das uno a 3. Filgrastim 5 microg/kg en los das 5 a 12. En general se administran dos ciclos con intervalos de dos semanas. La respuesta global es de 88%

CONCLUSIONES
En el futuro adems de la quimioterapia convencional, se agregarn nuevos medicamentos, los ms prximos son SGN-35 y panobinostat. Tambin existe la posibilidad de que puedan incorporarse en los esquemas de tratamiento iniciales en pacientes de alto riesgo o que permitan obviar el tratamiento con radiacin. Para seleccionar el medicamento ms til sern necesarios mayores estudios a nivel celular para definir marcadores predictivos de respuesta.
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