NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005, Estabilidad de frmacos y medicamentos (modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad de medicamentos, publicada el 3 de agosto de 1996).

Establece los requisitos de los estudios de estabilidad que deben efectuarse a los frmacos y medicamentos que se comercialicen en Mxico.
Objetivo:

Los estudios de estabilidad proporcionen evidencia documentada de como un frmaco varia con el tiempo y factores ambientales (luz o humedad y temperatura) Los estudios permiten establecer las condiciones de almacenamiento, periodos de reanlisis y vida til. Estabilidad. La capacidad de un frmaco o medicamento permanezca dentro de las especificaciones de calidad establecidos en el envase que lo contiene durante su periodo de vida til. Estudios de estabilidad Caso general Tipo de estudio Condiciones de Periodo mnimo almacenamiento 40C +/- 2C / 75% 3 meses HR a 30C +/- 2C / 65% 6 meses HR Frecuencia anlisis 0, 1 y 3 mese 0, 3 y 6 meses de

Estabilidad acelerada Estabilidad condicin intermedia Estabilidad a largo 25C +/- 2C / 60% 6 meses (opcin 1) plazo HR 12 meses (opcin 2) 30C +/- 2C / 65% HR

0, 3 y 6 meses 0, 3, 6, 9, 12 meses

Frmaco nuevo Seleccin de lotes. Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del frmaco por la misma ruta de sntesis y aplicando el mtodo de manufactura que simule el proceso que ser usado en la manufactura de los lotes de produccin Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribucin Parmetros a evaluar y metodologa analtica Debe incluir los parmetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parmetros fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos Se deben aplicar mtodos analticos indicativos de estabilidad validados. Condiciones de estudio

Las condiciones de estudio y su duracin deben ser suficientes para su almacenamiento, distribucin y uso del frmaco a aplicar se utiliza el cuadro general. Frmaco conocido Seleccin de lotes. Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del frmaco por la misma ruta de sntesis y aplicando el mtodo de manufactura que simule el proceso que ser usado en la manufactura de los lotes de produccin Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribucin Parmetros a evaluar y metodologa analtica Debe incluir los parmetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parmetros fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos Se deben aplicar mtodos analticos indicativos de estabilidad validados. Condiciones de estudio Las condiciones de estudio y su duracin deben ser suficientes para su almacenamiento, distribucin y uso del frmaco a aplicar se utiliza el cuadro general. Medicamento nuevo Seleccin de lotes. Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del frmaco por la misma ruta de sntesis y aplicando el mtodo de manufactura que simule el proceso que ser usado en la manufactura de los lotes de produccin Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribucin Parmetros a evaluar y metodologa analtica Debe incluir los parmetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parmetros fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos Se deben aplicar mtodos analticos indicativos de estabilidad validados. Condiciones de estudio Las condiciones de estudio y su duracin deben ser suficientes para su almacenamiento, distribucin y uso del frmaco a aplicar se utiliza el cuadro general.

Medicamento conocido Seleccin de lotes.

Debe de llevarse a cabo al menos 3 lotes piloto del frmaco por la misma ruta de sntesis y aplicando el mtodo de manufactura que simule el proceso que ser usado en la manufactura de los lotes de produccin Sistema contenedor-cierre Los estudios deben llevarse a cabo en el mismo sistema contenedor cirre o representativo al propuesto para su almacenamiento y distribucin Parmetros a evaluar y metodologa analtica Debe incluir los parmetros que son susceptibles de cambiar durante el estudio y que puedan influir en su calidad, seguridad o eficacia. Las pruebas deben curir parmetros fsicos, qumicos, biolgicos y microbiolgicos Se deben aplicar mtodos analticos indicativos de estabilidad validados. Condiciones de estudio Las condiciones de estudio y su duracin deben ser suficientes para su almacenamiento, distribucin y uso del frmaco a aplicar se utiliza el cuadro general.

Estabilidad La estabilidad es un criterio bsico que define la calidad de un medicamento. Aspectos inters y repercusiones potenciales de inestabilidad de los medicamentos.
ASPECTOS DE INTERS Disolucin Fase slida Fase slida Formas de dosificacin PLOBLEMA QUE PLANTEA Disminucin de dosis Formacin de degradacin txicos Modificacin de caractersticas organolpticas y/o mecnicas Modificacin de la biodisponibilidad del frmaco

ESTABILIDAD Qumica Fsica Biofarmacutica

Estabilidad de medicamentos en disolucin Aspectos cinticos

Para el estudio de procesos de degradacin de frmacos en disolucin se utiliza frecuentemente la cintica qumica. En los procesos de degradacin, la velocidad esta limitada por diferentes factores: reacciones qumicas. La cintica qumica permite la aproximacin racional al problema de las reacciones de degradacin, los estudios se realizan en disolucin diluida (sistema reproducible) A. Orden de reaccin y molecularidad. Estudios cuantitativos de degradacin de frmacos se dan diferentes situaciones o Velocidad de degradacin sea contante

o o

Proporcional a la concentracin Dependiente de la concentracin de varios reactivos

Como consecuencia para caracterizar un proceso degradativo, es conveniente conocer el orden reaccin. Se utiliza si se trata de reacciones complejas o que transcurren en diferentes etapas. Molecularidad: Es el nmero de molculas, tomos o iones que reaccionan en un proceso elemental. Orden de reaccin y molecularidad son iguales slo en reacciones elementales. o o Proceso unimolecular, interviene una sola molcula. Proceso bimolecular intervienen dos molculas.

B. Reacciones de orden cero Reacciones en la que la velocidad es independiente de la concentracin de los reactivos. Factor limitante es diferente a la concentracin. A Productos de degradacin

C. Reacciones de primer orden. La velocidad resulta proporcional a la concentracin de reactivo. A disuelto Productos de degradacin

D. Semivida de degradacin. Con l fin de comparar la estabilidad de un frmaco El tiempo requerido para que la concentracin se reduzca a la mitad del valor original C = C0/2 Las expresiones de semivida en trminos de constante de velocidad (K) difieren en funcin de la cintica a la que se ajuste la reaccin. E. Periodo de validez El tiempo necesario para que se degrade el 10% del principio activo contenido en una forma d dosificacin. El % representa un lmite de degradacin razonable y es til en el establecimiento de la calidad. El principio activo sigue una cintica de primer orden. Parmetros independientes de la concentracin inicial: semivida y periodo de validez. F. Reacciones de segundo orden

Si la velocidad de reaccin depende de la concentracin d dos especies reaccionantes, la reaccin s de segundo orden. A+ B 2A
Productos d reaccin (Velocidad de concentracin proporcional a la primera potencia de 2 reactivos)

Productos de reaccin (La segunda potencia de concentracin d un reactivo nico) G. Orden de reaccin aparente

Una reaccin puede comportarse como si fuese de orden inferior, aunque sea de 1er. 2do.orden Suspensin de principio activo se degrada nicamente en disolucin. A Slido A Disuelto Productos de degradacin.

Aunque la reaccin de degradacin sigue siendo cintica de 1er orden, mientras haya slido habr cintica d orden cero reaccin de pseudoorden cero Las reacciones de 2do orden pueden comportarse como reacciones de 1er orden pseudo primer orden A+B Productos de reaccin

H. Determinaciones del orden de reaccin El mtodo mas directo consiste en determinar la cantidad d frmaco degradado a distintos tiempos y sustituir los datos obtenidos en la forma integrada de la correspondientes ecuaciones de orden cero, uno o dos. Procedimiento alternativo, la cual calcula la semivida de degradacin. La semivida de degradacin se determina concentraciones iniciales. De frmaco. I. Procesos reversibles. experimentalmente con diferentes

Para algunos frmacos la reaccin de degradacin es un proceso reversible, el tratamiento cintico es diferente. Factores que afecta a la estabilidad de frmacos en disolucin Los principales factores pueden ser Temperatura A+B P

Reaccin qumica

Cierta fraccin de la poblacin A y B pose la suficiente energa para alcanzar un estado inactivado estado de transicin en el que la probabilidad de que las

molculas colisiones y reaccionen para formar o romper enlaces qumicos. P, es muy elevada. La velocidad de reaccin es proporcional encuentran en un estado de transicin. la concentracin de las especies que se

Energa de inactivacin: La cantidad de energa necesaria para llevar todas las molculas de 1 mol de sustancia a una temperatura determinada, al estado de transicin encima de la barrera de activacin. Si la energa de activacin es independiente de la temperatura. Si la energa de activacin es pequea, la reaccin ser rpida, mientras que si es elevada la reaccin ser lenta. pH

El pH del medio puede hacer variar de forma considerable la velocidad de reaccin, la catlisis se produce por presencia de hidrogeniones, la velocidad ser mayor a pH bajos y viceversa. Cuando un frmaco se degrada por un proceso de hidrolisis, las posibilidades de reaccin de hidrolisis no catalizada por acido o bases: a. Hidrolisis no catalizada (constante de velocidad K0) A + H2O Productos de degradacin b. Hidrolisis con catlisis cida (constante de velocidad KH+) A + H3O Productos de degradacin c. Hidrolisis con catlisis bsica (constantes de velocidad KOH-) A + OH Productos de degradacin El perfil pH-constante de degradacin de otros principios activos puede ser ms complejo, como el obtenido de la hidrolisis con catlisis cido-base especifica del mecilinan. La principal utilidad prctica de los perfiles de pH estabilidad es el conocimiento de pH de mxima estabilidad del principio activo. Fuerza inica y sales

La semisuma del producto de la concentracin de los diferentes iones presentes multiplicados por la segunda potencia de su carga. La fuerza inica del medio puede modificarse por la incorporacin a la disolucin de un electrolito como el cloruro sdico. Puede modificar la velocidad de reaccin de descomposicin disolucin. de un frmaco en

A+B

[AB]

Productos de degradacin

[AB] = complejo de transicin La preparacin de una solucin a un pH conocido exige el empleo de disoluciones (soluciones tampn) reguladoras que mantengan dicho valor de pH. Composicin del medio de disolucin

El frmaco se degrada por hidrolisis, su estabilizacin pasa por un disolvente no acuoso. Metanol Glicerina Polietilenglicol El cambio de disolvente reduce la hidrolisis y se explica con la constante dielctrica. Presencia de tensoactivos

Tensoactivos presentes en una disolucin de concentracin superior a la mnima origina micelas que pueden modificar la hidrolisis de principios activos disueltos e interaccionan con las micelas. Mecanismos de degradacin de frmacos Inters para prevenir inestabilidad Hidrolisis. Grupos ter, amidas y lactamas Proceso frecuentemente catalizada por hidrogeniones, (ctalisis dica), o hidroxilos (catlisis bsica) otras especies cidas y bases . Oxidacin. Es u proceso de perdida de electrones por parte de la molcula, esta prdida de electrones se con la participacin de Oxigeno.

Reacciones de autoxidacin. En grasa y aceites ocurre por radicales libres formados a partir de compuestos orgnicos por accin de luz, calor o metales. Algunos procesos de oxidacin no implican, la participacin de oxgeno, ejemplo la oxidacin de morfina es un proceso de formacin de radicales libres. Descomposicin fotoqumica

Compuestos, tranquilizantes, histocortisona, perednisolona, cido ascrbico, cido flico. Mecanismos de fotodegradacin son complejos, la captacin de luz de la molcula produce su activacin, lo cual emite energa de frecuencia recibida. Fotolisis. Provoca la descomposicin de las molculas

A + (hv) [A] [A] + A

[A] Productos de degradacin 2

Puede producirse la activacin de un segundo componente B que absorba la luz de forma preferente. La reaccin de fotosensibilizacin transcurre. B + (hv) [B] + A [B] [A] + B

Tambin pude derivar de la formacin de radicales libres como la clorpromazina. Polimerizacin

Proceso en el cual 2 o ms molculas de frmaco se unen para formar un complejo. Se produce durante el almacenamiento de disoluciones acuosas concentradas de aminopenicilinas. Ampicilina sdica El enlace reactivo -lactama de la molcula de ampicilina se abre la cadena lateral de una segunda molcula formando un dmero o con polmeros. Sustancia polimricas tiene la propiedad de formar antgenos animales provocan reacciones alrgicas. La dimerizacin aumenta la basicidad del grupo amino de cadena lateral en orden de penicilinas Ciclacilina < Ampicilina < Epicilina < amoxicilina Estabilizacin de frmacos en disolucin Frmacos susceptibles de sufrir procesos de hidrolisis se realiza por diversos procedimientos 1. Formulacin del frmaco en disoluciones de pH correspondiente al de mxima estabilidad, minimizan as catlisis cidas y bsicas. Existen limitaciones, la solubilidad, la accin teraputica del principio activo y la compatibilidad fisiolgica de pH. 2. Modificacin de la constante dielctrica del medio causa adicin de disolventes no acuosos, alcohol, glicerina, polietilenglicol. 3. Disminucin de la solubilidad de la molcula, se reduce el contacto con el agua. Mtodo se ha empleado en la estabilizacin de la penicilina. 4. Proteccin del grupo susceptible a hidrolisis mediante la formacin de complejos. 5. Tecnologia farmacutica emplea complejos de ciclodextrinas en la mejora dela solubilidad del principio activo.

6. La formacin de complejos de inclusin degradacin Oxidacin. Precauciones

de ciclodextrinas es un proceso de

Uso de gases N, CO2 Evitar contacto con los metales pesados (catalizan la reaccin) Temperatura elevadas Antioxidantes (inhibidores de la oxidacin)

Antioxidantes Se dividen en funcin del mecanismo de accin Reductores. Sustancias fcilmente oxidables se consumen a lo largo de la reaccin. Bloqueadores. Sustancias bloquean la cadena sin ser consumida. Sinrgicos. Aumenta la efectividad de antioxidantes Quelantes. Molculas que forman complejos con iones que actan como catalizadores, proceso oxidativo impiden su accin.

Para evitar procesos de descomposicin fotoinducida se utilizan envases de vidrio color mbar, almacenamiento en condiciones de oscuridad. El uso de recubiertos de comprimidos con polmeros que absorben la luz UV. Estabilidad de frmacos en fase slida Aspectos Alteraciones de carcter qumico sufre el principio activo en la forma farmacutica Cambios de naturaleza fsica Modificacin de parmetros galnicos. I. Estabilidad fsica originan cambios en la biodisponibilidad del principio activo II. Estabilidad Biofarmacutica

Factores que afectan a la estabilidad de frmacos en Fase Slida I. Humedad. Teora de la capa hmeda En comprimidos (cido acetilsaliclico) durante el proceso se presenta la humedad residual la cual produce la descomposicin de P.A. durate el periodo de almacenamiento. Por ellos se realizan procesos alternativos, por va seca y el de compresin directa. Teora de la capa hmeda

El agua que absorbe las partculas origina una capa lquida que se encuentra saturada de frmaco Modelo Leeson Matttocks La descomposicin del frmaco solo tiene lugar en dicha capa, la degradacin seguir una cintica de pseudo orden cero. M= M0 K0t II. pH Principio activo estabilidad en funcin de pH Formas slidas contienen compuestos de naturaleza cida. Diferencias de valores obtenidos en disolucin y en fase slida

Estabilidad fsica y Biofarmacutica El periodo de periodo de tiempo que transcurre desde la elaboracin hasta la forma de dosificacin por el paciente, esta puede ser modificada por sus caractersticas fsicas, consecuentemente su biodisponibilidad la cual puede ser alterada Entre las caractersticas fsicas susceptibles de ser modificada s se incluyen la apariencia, el contenido de humedad, la velocidad de disolucin, el tiempo de disgregacin, la resistencia a la fractura y la friabilidad. (Comprimidos). Esta modificaciones pueden alterar la liberacin de P.A. y afectar la biodisponibilidad. La estabilidad biofarmacutica de formas slida orales es la velocidad de disolucin del principio activo. El parmetro debe ser constante durante el periodo de validez de la forma de dosificacin. La estabilidad de la velocidad de disolucin de un frmaco en forma farmacutica slida puede verse influida por diversos factores: Procedimiento de elaboracin Variables de la formulacin (propiedades fsico-qumicas del P.A. y excipientes y las interacciones entre ellos) Condiciones de almacenamiento Envasado

Planificacin de estudios de estabilidad Estudios de estabilidad en preformulacin a. Estabilidad en disolucin y en Fase slida El objetivo es conocer os factores que pueden afectar al procedimiento: Temperatura Luz

 Humedad Oxigeno pH b. Compatibilidad con excipientes La elaboracin hace uso de excipientes (interaccionan con el P.A.): Lubricantes Aglutinantes Disgregantes Interacciones dependen del tamao de partcula.(mayor fino es el polvo hay ms posibilidad de que reaccionen entre s) c. Estabilidad de polimorfos. Las diferencias de solubilidad pueden presentar los distintos polimorfos, lo importante es conocer cual es el ms estable. Dos categoras: i. Enantiotrpicos. Los que se transforman de manera reversible en otro al variar condiciones de presin y temperatura. ii. Monotrpicos. Inestables a todas temperaturas y presiones. d. Estabilidad frente a las operaciones bsicas La elaboracin de cualquier forma de dosificacin implica una serie de operaciones bsicas para evitar la modificacin del P.A. La esterilizacin son necesarios para asegurar la calidad , algunas pueden afectar a la estabilidad del P.A. La esterilizacin no debe comprender la estabilidad del P.A. (cuando se trate de procesos de esterilizacin por calor se debe de recurrir a procedimientos alternativos. Estabilidad de formas de dosificacin A. Estudios a largo plazo. Se realizan en condiciones de temperatura y humedad denomidadas condiciones ambientales especificadas por autoridades. El objetivo es establecer el tiempo de caducidad de la formulacin (periodo que mantiene las especificaciones establecidas) i. Predicciones a partir de las cinticas Los datos obtenidos en los estudios de estabilidad se deben realizar a partir de la cintica de estabilidad que siga el frmaco. Realizar consideraciones estadsticas tomando en cuenta la media poblacional de un determinado parmetro, por lo que es de inters considerar l tamao de muestra a analizar y los tratamientos de los resultados servirn de indicador de calidad y para predecir la caducidad del medicamento.

B. Estudios acelerados. Para predecir la estabilidad de un principio activo en condiciones normales de temperatura y humedad, se realizan los estudios a temperaturas ms elevadas

para reducir el tiempo de ensayo y obtener un nmero mayor de datos en un tiempo ms reducido. Los objetivos de estabilidad acelerada: Deteccin rpida de alteraciones en las formulaciones iniciales elaboradas por el mismo producto. Seleccionar las mejores. Prediccin de la capacidad, el tiempo en que permanece estable almacenado a determinadas condiciones de temperatura El conocimiento rpido de a calidad del producto, no haya cambios inesperados en el almacenamiento.

Ecuacin de Arrehenius. Consideraciones estadsticas Es la relacin existente entre la constante de velocidad y la temperatura. El mtodo slo emplea valores de K estimados a partir de las cinticas correspondientes a cada temperatura.