CADENA DE TRASPORTES DE ELECTRONES La cadena de transporte de electrones es una serie de transportadores de electrones que se encuentran en la membrana plasmtica de bacterias,

en la membrana interna mitocondrial o en las membranas tilacoidales, que mediante reacciones bioqumicas producen trifosfato de adenosina (ATP), que es el compuesto energtico que utilizan los seres vivos. Slo dos fuentes de energa son utilizadas por los organismos vivos: reacciones de xido-reduccin (redox) y la luz solar (fotosntesis). Los organismos que utilizan las reacciones redox para producir ATP se les conoce con el nombre dequimioauttrofos, mientras que los que utilizan la luz solar para tal evento se les conoce por el nombre de fotoauttrofos. Ambos tipos de organismos utilizan sus cadenas de transporte de electrones para convertir la energa en ATP. CADENAS DE TRANSPORTE DE ELCTRONES DE MITOCONDRIAS Las clulas de todos los eucariotas contienen orgnulos intracelulares conocidos con el nombre de mitocondrias que producen ATP. Las fuentes de energa como la glucosa son inicialmente metabolizados en el citoplasma y los productos obtenidos son llevados al interior de la mitocondria donde se continua el catabolismo usando rutas metablicas que incluyen el ciclo de los cidos tricarboxlicos, la beta oxidacin de los cidos grasos y la oxidacin de los aminocidos. El resultado final de estas rutas es la produccin de dos donadores de electrones: NADH y FADH2. Los electrones de estos dos donadores son pasados a travs de la cadena de electrones hasta el oxgeno, el cual se reduce para formar agua. Esto es un proceso de mltiples pasos que ocurren en la membrana mitocondrial interna. Las enzimas que catalizan estas reacciones tienen la notable capacidad de crear simultneamente un gradiente de protones a travs de la membrana, produciendo un estado altamente energtico con el potencial de generar trabajo. Mientras el transporte de electrones ocurre con una alta eficiencia, un pequeo porcentaje de electrones son prematuramente extrados del oxgeno, resultando en la formacin de un radical libre txico: el superxido. En los ltimos aos se ha descubierto que los complejos de la cadena de transporte de electrones suelen juntarse unas con otras formando estructuras protenicas mayores que se nombran supercomplejos respiratorios. Estos supercomplejos suelen estar formados nicamente por los complejos I, III y IV en plantas, mientras que en mamferos se les han encontrado en conjunto con complejo II tambin. Se ha propuesto que la funcin de la formacin de los supercomplejos respiratorios es la canalizacin de los electrones a travs de los complejos I, III y IV, con la finalidad de agilizar el transporte de electrones, regular la formacin de radicales de oxgeno o incrementar la eficiencia de produccin de ATP por medio de la exclusin de laalternativa oxidasa o de las NAD(P)H dehidrogenasas del tipo II del transporte de electrones. De esta forma nicamente las protenas que tienen la capacidad de transportar protones a travs de la membrana interna de las mitochondrias y que por lo mismo contribuyen a la formacin del gradiente electroqumico para la produccin de ATP estaran incluidas en la estructura de los supercomplejos. El parecido entre las mitocondrias intracelulares y las bacterias de vida libre es altsimo. El conocimiento de la estructura, la funcionalidad y las similitudes en el ADN entre mitocondrias y las bacterias prueban fuertemente el origen endosimbintico de las mitocondrias. Es decir, hay fuertes pruebas que indican que las clulas eucariticas primitivas incorporaron bacterias, que debido a las fuerzas selectivas de la evolucin se han trasformado en un orgnulo de stas.

CITOCROMOS Los citocromos son protenas que desempean una funcin vital en el transporte de energa qumica en todas las clulas vivas. Las clulas animales obtienen la energa de los alimentos mediante un proceso llamado respiracin aerobia; las plantas capturan la energa de la luz solar por medio de la fotosntesis. Los citocromos intervienen en los dos procesos. Se trata de metaloporfirinas (protenas que tienen un anillo compuesto de 4 pirroles, llamado porfirina, que encierra un tomo metlico por enlaces coordinados), del tipo hemo, es decir, es el hierro, cuyo estado de oxidacin vara de +3 a +2, el que forma parte del anillo. El tomo metlico es el que da al citocromo el color oscuro caracterstico. Hay tres grandes tipos de citocromos llamados a, b y c, clasificados en funcin del espectro de absorcin y del tipo de grupo hemo. Citocromo b, contienen hierro-protoporfirina IX (existen 15 clases de porfirinas aunque solo la IX aparece en la naturaleza), conocida como hemo a.

Citocromo c, contienen el grupo hemo c, que a diferencia de los otros hemos se une directamente ( y no por enlaces coordinados) a la protena, concretamente a travs de dos cistenas que forman sendos enlaces tiol. Citocromo a, Contienen hemo a que es una forma modificada de la protoporfirina IX. Es importante mencionar que los citocromos a de la cadena de transporte estn asociados a tomos de cobre, que seran oxidados reducidos por los Fe de las porfirinas, pero nunca el Cu formar parte de los grupos hemo. Los citocromos estn incorporados en la membrana celular de las bacterias y en las membranas internas de las mitocondrias (orgnulos presentes en las clulas animales y vegetales) y de los cloroplastos (que slo se encuentran en las clulas veget0ales). Durante la respiracin y la fotosntesis, las molculas de citocromo aceptan y liberan alternativamente electrones, que pasan a otro citocromo en una cadena de reacciones qumicas llamada transferencia de electrones, que funciona con liberacin de energa. Esta energa se almacena en forma de adenosn trifosfato (ATP). Cuando la clula necesita energa, la toma de sus reservas de ATP. CITOCROMO B El Citocromo b es la subunidad principal de los complejos transmembrana b6f y bc1 que forman parte de la cadena respiratoria de eucariotas y procariotas aerbios.1 2 FUNCION En las mitocondrias de los eucariotas y en los procariotas aerbicos, el citocromo b es un componente del complejo III de lacadena respiratoria , tambin conocido como complejo bc1 o ubiquinol-citocromo c reductasa. En los cloroplastos y cianobacterias, existe una protena anloga llamada citocromo b6, un componente de la plastoquinona-plastociann reductasa , tambin conocida como complejo b6f. Estos complejos se encuentran involucrados en el transporte de electrones y la generacin de ATP y por lo tanto juegan un rol vital en las clulas. ESTRUCTURA Los citocromos b/b63 4 son protenas integrales de membrana de aproximadamente 400 restos de aminocidos que probablemente comprenden 8 segmentos transmembrana. En plantas y cianobacterias, el citocromo b6 se encuentra formado por dos subunidades codificadas por los genes petB y petD. Los citocromos b/b6 poseen dos grupos hemo unidos en forma no covalente, conocidos como b562 y b566. Se ha postulado que los ligandos de los tomos de hierro en estos grupos hemo son cuatro residuos de histidina altamente conservados. UTILIDAD EN FILOGENETICA La regin del ADN mitocondrial que codifica para el citocromo b es comnmente utilizada para determinar las relaciones filogenticas entre organismos sobre la base de la variabilidad de su secuencia. Es considerada la ms til para determinar relaciones entre familias y gneros. Los estudios comparativos que involucran al citocromo b han resultado en nuevos esquemas de clasificacin y han sido utilizados para asignar las nuevas descripciones de especies a los gneros conocidos, como as tambin para profundizar la comprensin de las relaciones evolutivas. Importancia clnica En pacientes humanos, las mutaciones en el citocromo b resultan primariamente en intolerancia al ejercicio, aunque se han informado tambin patologas multisistmicas severas mucho ms raras.6 Algunas mutaciones puntuales en el gen de citocromo b de Plasmodium falciparum y de Plasmodium berghei se relacionan con la resistencia a la droga antimalrica atovaquona.7 Genes humanos Los genes humanos que codifican para protenas citocromo b incluyen a: CYB5A citocromo b5 tipo A (microsomal) CYB5B citocromo b5 tipe B (membrana mitocondrial externa) CYBASC3 citocromo b, dependiente de ascorbato 3 MT-CYB citocromo b codificado en mitocondria CITCROMO C El citocromo c es una protena pequea, que funciona como transportador electrnico mitocondrial entre los complejos respiratorios III y IV. Se trata de una protena monomrica, es decir con un solo polipptido; unido a esta estructura hay un grupo prosttico constituido por un hemo C, es decir, una protoporfirina IX con un ion de hierro coordinado.

El grupo prosttico porfirnico est unido a la protena covalentemente, a travs de dos cistenas. El grupo prosttico aparece inmerso en el interior de la estructura, en un entorno hidrofbico. LOCALIZACION Se encuentra situado en las mitocondrias de la mayora de clulas eucariotas, en la membrana mitocondrial interna. SINTESIS Est codificado por el ADN nuclear y se sintetiza como un precursor que posee una presecuencia N-terminal de 61 aminocidos. Parte de esta presecuencia es separada por una proteasa de la matriz, cuando el polipptido se inserta en la membrana interna; as, queda anclado con la orientacin adecuada. FUNCION En la cadena respiratoria El "complejo III" o Complejo citocromo bc1; obtiene dos electrones desde QH2 y se los transfiere a dos molculas de citocromo c, que es un transportador de electrones hidrosoluble que se encuentra en el espacio intermembrana de la mitocondria. Al mismo tiempo, transloca dos protones a travs de la membrana por los dos electrones transportados desde el ubiquinol. El complejo IV o Citocromo c oxidasa; capta cuatro electrones de la cuatro molculas de citocromo c y se transfieren al oxgeno (O2), para producir dos molculas de agua (H2O). Al mismo tiempo se translocan cuatro protones al espacio intermembrana, por los cuatro electrones. Adems "desaparecen" de la matriz 4 protones que forman parte del H2O. En la apoptosis Otra va de induccin de apoptosis es la va llamada mitocondrial. Las protenas de la familia de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su accin sobre la mitocondria. La activacin de protenas pro-apoptticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias que permite la liberacin de numerosas protenas del espacio intermembrana; entre ellas, el citocromo c. El citocromo c, una vez en el citosol, activa un complejo proteico llamado "apoptosoma", que activa directamente a la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 est activada, sta activa a las caspasas efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las ltimas fases de la apoptosis. Las protenas de la familia de Bcl-2 se agrupan en tres familias: la familia de las protenas antiapoptticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 y otras); la familia de protenas proapoptticas de tipo "multidominio" (Bax y Bak) y las protenas proapoptticas de tipo "BH3-only" (Bid, Bim, Bad y otras). Las protenas tipo multidominio pueden producir poros por si solas en liposomas, lo que indica que probablemente son suficientes para formar el poro mitocondrial que permite la liberacin del citocromo c. Como prueba de evolucin La comparacin de la estructura primaria de una misma protena en especies diversas tiene un enorme inters desde los puntos de vista funcional y filogentico. Cuanto ms alejadas estn las especies analizadas en el rbol filogentico, ms diferencias se podrn observar en la estructura primaria de protenas anlogas. El citocromo c de humanos y chimpancs est formado por 104 aminocidos, exactamente los mismos y en el mismo orden. El citocromo del mono Rhesus slo difiere del de los humanos en un aminocido de los 104; el del caballo en 12 aminocidos; y el del atn en 21. El grado de similitud refleja la proximidad del ancestro comn, lo cual permite reconstruir la filogenia de estos organismos. Estudios recientes La modificacin del citocromo C La modificacin del citocromo C impide que induzca la muerte celular y podra proteger del estrs oxidativo. El proceso de nitracin permite que el citocromo C (cyt c) se libere de la mitocondria sin inducir la apoptosis, segn los resultados de un estudio de varios centros de Estados Unidos que se publica hoy en la edicin electrnica Proceedings of the National Academy of Sciences. CITOCROMO F El citocromo f es la mayor subunidad del complejo del citocromo b6f (plastoquinolplastocianina reductasa). La estructura cristalina del dominio soluble (del lado del lumen) delcitocromo f muestra dos dominios estructurales: uno pequeo encima de uno mayor que se encuentra sobre un dominio de membrana. El dominio mayor consiste en hojas

antiparalelas y un pequeo pptido que enlaza un grupo hemo que forma una estructura de tres capas. El dominio menor est entre dos bandas del dominio mayor y es todo un dominio . El hemo est unido entre dos hlices cortas en el carbono N-terminal del citocromo f. En la segunda hlice se encuentra el motivo de la secuencia para citocromos tipo-c, Cys-Xaa-Xaa-Cys-His, que est covalentemente enlazado al grupo hemo a travs de enlaces tioter de dos cistenas. El quinto ligando al hierro del hemo es una histidina y el sexto, el grupo amino del residuo de tirosina N-terminal (Tyr-1). El citocromo f tiene una red interna de molculas de agua. Se ha hipotetizado que la funcin de la misma es la de enlazar protones y es una caracterstica altamente conservada en los citocromos f. COMPLEJO DEL CITOCROMO B6F El complejo del citocromo b6f o plastoquinolplastocianina reductasa es un complejo enzimtico propio de los cloroplastosy de las cianobacterias. Su misin es transferir electrones entre los fotosistemas I y II durante la fotosntesis oxignica; asimismo, participa en la formacin del gradiente electroqumico de protones transmembrana al transferir protones del estroma al lumen de lostilacoides. Est compuesto por cuatro subunidades: un citocromo b6 portando grupos hemo de bajo y alto potencial (bL y bH), un citocromo fcon un hemo c covalentemente unido, una protena ferro-sulfurada de Rieske (ISP) conteniendo un nico centro [Fe2S2]; y la subunidad IV (protena de 17 kDa). En su estructura y funciones el complejo del citocromo b6f posee gran analoga con el complejo del citocromo bc1 de lasmitocondrias y bacterias prpuras fotosintticas. Sin embargo, hay importantes diferencias entre ambos complejos: El citocromo b de polipptido de cadena nica en el complejo del citocromo bc1 corresponde al citocromo b6 y a la subunidad IV en el complejo del citocromo b6f. El citocromo f y el citocromo c1 no son homlogos. El complejo del citocromob6f contiene cromforos adicionales, clorofila a, -caroteno y un atpico hemo ci (hemo x), el ltimo se une por un nico enlace tioter al citocromo b6 El complejo del citocromo b6f es responsable de la transferencia "no cclica" (1) y "cclica (2) de electrones entre dos transportadores redox mviles, plastoquinol (QH2) y plastocianina: H2O fotosistema II QH2 Cyt b6f QH2 Cyt b6f plastocianina plastocianina fotosistema I fotosistema I NADP+ Q (1) (2)

La transferencia de electrones est acoplada con la traslocacin de protones a travs de la membrana, y la generacin de fuerza protn-motriz en la forma de un potencial electroqumico de protones que lleva a la sntesis de ATP. Adems se han determinado las estructuras del citocromo f y el complejo similar al bc1. La ruta precisa para el flujo de protones y electrones a travs del citocromo b6f, no se conoce completamente, aunque el mecanismo conocido como ciclo Q, explica este proceso. En este mecanismo la plastohidroquinona (QH2)es oxidada, y uno de los dos electrones pasa a travs de una cadena de transporte lineal hacia el fotosistema I, mientras que el otro electrn sigue una ruta cclica que aumenta en numero de protones bombeados a travs de la membrana. En la cadena de transporte electrnico lineal, la protena de Rieske oxidada (FeSR)acepta un electrn de la plastohidroquinona y lo transfiere al citocromo f.Entonces, el citocromoftransfiere el electrn a la plastocianina, una protena de color azul que contiene cobre, que a su vez reduce al P700 oxidado del PSI. En la parte cclica del proceso la plastosemiquinona transfiere el otro electrn a uno de los grupos hemo tipo b. liberando sus dos protones al lumen de la membrana. El hemo tipo btransfiere su electrn a travs del segundo hemo tipo b a una molcula de quinona oxidada, reducindola a la forma semiquinona cerca de la superficie del estroma del complejo.Otra secuencia similar de flujo electrnico reduce completamente la plastoquinona,que capta protones de la parte del estroma de la membrana y es liberada del complejo b6f como plastohidroquinona. El resultado neto, tras dos secuencias del complejo, es que dos electrones son transferidos al P700, dos plastohidroquinonas son oxidadas a la forma quinona y una plastoquinona oxidada es reducida a hidroquinona y la transferencia de 4 protones desde la membrana del estroma hasta la mambrana del lumen.

Se han encontrado las estructuras cristalinas del complejo del citocromo b6f de Chlamydomonas reinhardtii y Mastigocladus laminosus. CITOCROMO P450 El citocromo P450 (abreviado CYP en ingls, o CIP en espaol, o simplemente P450) es una enorme y diversa superfamilia dehemoprotenas encontradas en bacterias, archaea y eucariotas. Las protenas del citocromo P450 usan un amplio rango de compuestos exgenos y endgenos como sustratos de sus reacciones enzimticas. Por lo general forman parte de cadenas de transferencia de electrones con multicomponentes, denominadas sistemas contenedoras de P450. La reaccin ms comn catalizada por el citocromo P450 es una reaccin monooxigenasa, es decir, la insercin de un tomo de oxgeno molecular (O2) en un sustrato orgnico (RH) a la vez que el otro tomo de oxgeno es reducido a agua: RH + O2 + 2H+ + 2e ROH + H2O HITORIA Se identific en 1958 como un pigmento celular reducido y unido a membrana con un pico de absorcin inusual a los 450 nm.2 3Posteriormente, en 1964, se sugiere el nombre de Citocromo P450 por Omura y Sato, nombre por el que se conoce actualmente. DISTRIBUCION Las enzimas CIP han sido identificadas en todas los linajes de vida orgnica, incluyendo los mamferos, aves, peces, insectos, gusanos, plantas, hongos, etc. Se conocen ms de 7.700 secuencias de CYP (para septiembre de 2007). ETIMOLOGIA El nombre citocromo P450 proviene del hecho que stas son protenas celulares (cito) coloreadas (cromo), con un pigmento que absorbe luz a una longitud de onda de 450nanmetros, justo donde el hierro del grupo hemo es reducido y forma complejos con el monxido de carbono. NOMENCLATURA Los genes que codifican a las enzimas CIP, y las enzimas mismas, se designan con la abreviacin CYP o CIP, seguida de un numeral que indica la familia del gen, luego una letra mayscula que indica la subfamilia y otro nmero para el gen individual. Por convencin se escribe el nombre en cursiva cuando la abreviacin se refiere al gen. Por ejemplo, elCYP2E1 es el gen que codifica a la enzima CYP2E1una de las enzimas asociadas con el metabolismo del paracetamol (acetaminofn). A pesar de que sta es la nomenclatura preferida en la literatura, existen ciertas variaciones para algunos genes o enzimas que hace hincapi en la actividad cataltica y el nombre del compuesto que usa como sustrato. Algunos ejemplos incluyen al CYP5, tromboxano A2 sintasa, abreviado TXAS (TromboXano A2 Sintasa), y CYP51, lanosterol 14--demetilasa, abreviada LDM por razn de su sustrato (Lanosterol) y su actividad (DeMetilacin).6 Las normativas de la nomenclatura actual sugiere que los miembros de las nuevas familias de CYP comparten ms del 40% de su identidad en aminocidos, mientras que los miembros de las subfamilias comparten ms del 55% de identidad en aminocidos. Un comit de nomenclatura es el organismo encargado de hacer seguimiento y asignar nuevos nombres. CYP EN EL HOMBRE Los CYP en el hombre son protenas asociadas a las membranas citoplasmtica, mitocondrial y del retculo endoplsmico, donde actan metabolizando cientos de sustancias endgenas y exgenas.

Mitocondrias de mamfero al microscopio electrnico. La mayora de los CYP actan sobre varios sustratos, pudiendo algunas de ellas catalizar varios tipos de reacciones. In vivo, estos sustratos incluyen numerosas drogas o componentes txicos derivados de metabolismo, como es el caso de la bilirrubina. Las enzimas del citocromo p450 estn presentes en la mayora de los tejidos del organismo, jugando un papel fundamental en lasntesis de hormonas (incluyendo estrgenos y testosterona), colesterol o vitamina D3, an cuando son las CYP del hgado las ms estudiadas.

Versin simplificada de la sntesis deesteroides Por otra parte, el CYP constituye el mayor complejo enzimtico involucrado en el metabolismo de los frmacos en nuestro organismo, al jugar un papel fundamental en la fase oxidativa del metabolismo (conocida como fase I). Algunos de estos frmacos tienen la capacidad de aumentar o disminuir la actividad de las enzimas (fenmenos conocidos como induccin enzimtica e inhibicin enzimtica, respectivamente). Esto tiene una trascendencia fundamental en la valoracin de las interacciones de frmacos entre s. Si, por ejemplo, un frmaco inhibe la enzima que degrada a un segundo frmaco, en presencia de ambos el segundo frmaco aumentar sus niveles en sangre y, subsiguientemente, las posibilidades de dar patologa por sobredosis. De forma inversa, si lo que hace es inducir el metabolismo, las concentraciones del segundo frmaco disminuirn, estando por debajo de los niveles teraputicos, factor de vital importancia por ejemplo en los antibiticos. Esto nos lleva a que sea necesario un completo conocimiento de las enzimas implicadas en el metabolismo de los frmacos utilizados en el hombre para evitar errores de ventana teraputica o de efectos secundarios. Especialmente los laboratorios farmacuticos estn muy interesados en estos estudios por las posibilidades que presentan. No slo los frmacos son objeto de estudio en relacin con las interacciones. As mismo, se estn investigando efectos similares con sustancias naturales. Por ejemplo, se ha descubierto que los zumos de algunos frutos, como el zumo de pomelo, tienen capacidad de inhibir la actividad de la CYP3A4, enzima implicada en el metabolismo de algunos frmacos, actividad que realizan a travs de sustancias como la bergamotina, la dihidroxi-bergamotina o la paradisina A.

Otras interacciones de inters pueden ser las de algunas plantas (Hypericum perforatum), inductora de CYP3A4 o el humo del tabaco, inductor de CYP1A2. Para hacernos una idea ms cercana de la trascendencia del tema referido, podemos ver a continuacin una relacin de los frmacos ms importantes que pueden ver alterada su eficacia si se toma de forma concomitante zumo de pomelo: Benzodiazepinas como el triazolam o alprazolam. Ritonavir. Estatinas como la atorvastatina, lovastatina y simvastatina. Dihidropiridinas incluyendo el felodipino, nicardipino, difedipino, nisoldipino o el nitrendipino. Losartn. Repaglinida. Verapamil. Antiarrtmicos incluyendo amiodarona, quinidina, disopiramina, propafenona y carvedilol. Frmacos para la impotencia como el sildenafil, tadalafil y vardenafil. Los antimigraosos como la ergotamina y nimodipino. Fluvoxamina. Codena y Tramadol. Ciclosporina. Familias del CYP humano. El ser humano tiene 57 genes y ms de 59 pseudogenes agrupados en 18 familias y 43 subfamilias.7 La siguiente tabla muestra un resumen de los genes y de las protenas que codifican. Para informacin ms detallada, acceder a la pgina del Comit de Nomenclatura del Citocromo P450.8 Fa mili Funcin a Miemb Nombres. ros

3 Metabolismo de subfam CYP drogas ilias, 3 CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 1 y esteroides(especialm genes, ente estrgenos) 1pseud ogen 13 subfam ilias, 16 CYP2A6, CYP2A7, CYP2A13, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, genes, CYP2E1, CYP2F1, CYP2J2, CYP2R1, CYP2S1, CYP2U1, CYP2W1 16 pseudo genes

CYP Metabolismo de 2 drogas y esteroides

1 subfam Metabolismo de ilia, 4 CYP drogas y esteroides genes, CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43 3 (incluyendo testostero 2 na) pseudo genes 6 CYP Metabolismo del cido CYP4A11, CYP4A22, CYP4B1, CYP4F2, CYP4F3, CYP4F8, CYP4F11, CYP4F12, CYP4F2 subfam 4 araquidnico 2,CYP4V2, CYP4X1, CYP4Z1 ilias, 11

genes, 10 pseudo genes CYP Tromboxano 5 A2 sintetasa Biosntesis de las sales CYP biliares (7-alpha 7 hidroxilasa del ncleo esteroideo) CYP Variada 8 1 subfam CYP5A1 ilia, 1 gen 2 subfam CYP7A1, CYP7B1 ilias, 2 genes 2 subfam CYP8A1 (prostaciclin sintetasa), CYP8B1 (biosntesis de sales biliares) ilias, 2 genes 2 subfam CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2 ilias, 3 genes 1 subfam CYP17A1 ilia, 1 gen 1 subfam CYP19A1 ilia, 1 gen 1 subfam CYP20A1 ilia, 1 gen 2 subfam ilias, 2 genes, CYP21A2 1 pseudo gen 1 subfam CYP24A1 ilia, 1 gen 3 CYP26A1, CYP26B1, CYP26C1 subfam

CYP Biosntesis de 11 esteroides

Biosntesis de CYP esteroides 17-alfa 17 hidroxilasa

CYP Biosntesis de 19 esteroides

CYP Desconocida 20

CYP Biosntesis de 21 esteroides

CYP Degradacin de 24 la vitamina D CYP Hidroxilasa del cido 26 retinico

ilias, 3 genes CYP Variada 27 3 subfam CYP27A1 (biosntesis de sales biliares), CYP27B1 (vitamina D3 1-alfa ilias, 3 hydroxylase), CYP27C1(funcin desconocida) genes

1 CYP 7-alfa hidroxilacin del subfam CYP39A1 39 24-hidroxicolesterol ilia, 1 gen CYP Colesterol 2446 hidroxilasa 1 subfam CYP46A1 ilia, 1 gen 1 subfam ilia, 1 CYP51A1 (lanosterol 14-alfa demetilasa) gen, 3 pseudo genes

CYP Biosntesis del 51 colesterol

CYP en otros animales El nmero de isoenzimas encontradas en algunos animales no coincide con el de los humanos. As, por ejemplo, en los ratones se han hallado 101 CYP, y es posible que el erizo de mar presente hasta 120. Las reas ms investigadas estn en relacin con el metabolismo de sustancias txicas, del tipo de las aminas heterocclicas o los hidrocarburos poliaromatizados. Los CYP especficos de estos animales explican las diferentes susceptibilidades a ciertos txicos. Se estn estudiando con intensidad los CYP de ratones, ratas, perros y, algo menos, los del pez cebra con el objeto de favorecer el uso de estos modelos orgnicos en el descubrimiento de drogas y en toxicologa. Igualmente se hacen estudios en insectos para investigar la resistencia a pesticidas. Bioqumica El sitio activo del citocromo P450 contiene un centro hierro asociado al grupo hemo. El hierro est enlazado a la protena P450 por medio de un ligando de tiolato que proviene de un residuo de cistena. Esa cistena y otros residuos circunvecinos (RXCXG) son altamente conservados entre los CYP conocidos,7 queriendo decir que existe poca variedad entre un CYP y otro en su sitio de unin con el hierro. Debido a la gran variedad de reacciones catalizadas por los CYP, sus actividades y propiedades varan entre un miembro y el otro en muchos aspectos. Las principales propiedades de una enzima P450 incluyen: El estado en reposo de la protena contiene un grupo Fe3+ (oxidado). La unin de un sustrato inicia el transporte de electrones y los enlaces al oxgeno. Los electrones son donados al CYP por otra protena, bien sea un citocromo P450 reductasa, ferredoxina o citocromo b5, con el fin de reducir el hierro del hemo. El oxgeno molecular se une con y es reducido por el hierro del hemo. Un oxidante unido al hierro, oxida el sustrato bien sea a un alcohol o a un epxido, regenerando es estado de reposo del CYP.

MITOSIS En biologa, la mitosis (del griego mitoss, hebra) es un proceso que ocurre en el ncleo de las clulas eucariticas y que precede inmediatamente a la divisin celular, consistente en el reparto equitativo del material hereditario (ADN) caracterstico.1 Este tipo de divisin ocurre en las clulas somticas y normalmente concluye con la formacin de dos ncleos separados (cariocinesis), seguido de la particin del citoplasma (citocinesis), para formar dos clulas hijas. La mitosis completa, que produce clulas genticamente idnticas, es el fundamento del crecimiento, de la reparacin tisular y de la reproduccin asexual. La otra forma de divisin del material gentico de un ncleo se denomina meiosis y es un proceso que, aunque comparte mecanismos con la mitosis, no debe confundirse con ella ya que es propio de la divisin celular de los gametos. Produce clulas genticamente distintas y, combinada con la fecundacin, es el fundamento de la reproduccin sexual y la variabilidad gentica.

INTRODUCCION La mitosis es el tipo de divisin del ncleo celular por el cual se conservan los orgnulos y la informacin gentica contenida en sus cromosomas, que pasa de esta manera a las clulas hijas resultantes de la mitosis. La mitosis es igualmente un verdadero proceso de multiplicacin celular que participa en el desarrollo, el crecimiento y la regeneracin del organismo. Este proceso tiene lugar por medio de una serie de operaciones sucesivas que se desarrollan de una manera continua, y que para facilitar su estudio han sido separadas en varias etapas. Esquema que muestra de manera resumida lo que ocurre durante la mitosis. El resultado esencial de la mitosis es la continuidad de la informacin hereditaria de la clula madre en cada una de las dos clulas hijas. El genoma se compone de una determinada cantidad de genes organizados encromosomas, hebras de ADN muy enrolladas que contienen la informacin gentica vital para la clula y el organismo. Dado que cada clula debe contener completa la informacin gentica propia de su especie, laclula madre debe hacer una copia de cada cromosoma antes de la mitosis, de forma que las dos clulas hijas reciban completa la informacin. Esto ocurre durante la fase S de la interfase, el perodo que alterna con la mitosis en el ciclo celular y en el que la clula entre otras cosas se prepara para dividirse. Tras la duplicacin del ADN, cada cromosoma consistir en dos copias idnticas de la misma hebra de ADN, llamadas cromtidas hermanas, unidas entre s por una regin del cromosoma llamada centrmero.3 Cada cromtida hermana no se considera en esa situacin un cromosoma en s mismo, sino parte de un cromosoma que provisionalmente consta de dos cromtidas. En animales y plantas, pero no siempre en hongos o protistas, la envoltura nuclear que separa el ADN del citoplasma se desintegra, desapareciendo la frontera que separaba el contenido nuclear del citoplasma. Los cromosomas se ordenan en el plano ecuatorial de la clula, perpendicular a un eje definido por un huso acromtico. ste es una estructuracitoesqueltica compleja, de forma ahusada, constituido por fibras que son filamentos de microtbulos. Las fibras del huso dirigen el reparto de las cromtidas hermanas, una vez producida su separacin, hacia los extremos del huso. Por convenio cientfico, a partir de este momento cada cromtida hermana s se considera un cromosoma completo, y empezamos a hablar de cromosomas hermanos para referirnos a las estructuras idnticas que hasta ese momento llambamos cromtidas. Como la clula se alarga, las fibras del huso tiran por el centrmero a los cromosomas hermanos dirigindolos cada uno a uno de los polos de la clula. En las mitosis ms comunes, llamadas abiertas, la envoltura nuclear se deshace al principio de la mitosis y se forman dos envolturas nuevas sobre los dos grupos cromosmicos al acabar. En las mitosis cerradas, que ocurren por ejemplo en levaduras, todo el reparto ocurre dentro del ncleo, que finalmente se estrangula para formar dos ncleos separados. Se llama cariocinesis a la formacin de los dos ncleos con que concluye habitualmente la mitosis. Es posible, y ocurre en ciertos casos, que el reparto mittico se produzca sin cariocinesis (endomitosis) dando lugar a un ncleo con el material hereditario duplicado (doble nmero de cromosomas).

La mitosis se completa casi siempre con la llamada citocinesis o divisin del citoplasma. En las clulas animales la citocinesis se realiza por estrangulacin: la clula se va estrechando por el centro hasta que al final se separa en dos. En las clulas de las plantas se realiza por tabicacin, es decir, las clulas hijas construyen una nueva regin de pared celular que dividir la una de la otra dejando puentes de citoplasma (plasmodesmos). Al final, la clula madre se parte por la mitad, dando lugar a dos clulas hijas, cada una con una copia equivalente y completa del genoma original. Cabe sealar que las clulas procariotas experimentan un proceso similar a la mitosis llamado fisin binaria. No se puede considerar que las clulas procariotas experimenten mitosis, dado que carecen de ncleo y nicamente tienen un cromosoma sin centrmero. CARIOCINESIS La cariocinesis (del griego cario = ncleo y cinesis = divisin), mitosis astral o mitosis anfiastral, es la divisin del ncleo celular. Consiste en la primera fase de la mitosis, que es el proceso por el cual el material gentico de una clula madre se distribuye de manera idntica entre dos clulas hijas. En clulas animales poseen un organelo no membranoso llamado ster o centro celular, formado por un par de centriolos, que al dividirse en profase temprana, se dirigen hacia los polos opuestos de la clula, formando el aparato del huso mittico, acrosmico o acromtico. FASES DEL CICLO CELULAR La divisin de las clulas eucariticas es parte de un ciclo vital continuo, el ciclo celular, en el que se distinguen dos perodos mayores, la interfase, durante la cual se produce la duplicacin del ADN, y la mitosis, durante la cual se produce el reparto idntico del material antes duplicado. La mitosis es una fase relativamente corta en comparacin con la duracin de la interfase. Interfase Durante la interfase, la clula se encuentra en estado basal de funcionamiento. Es cuando se lleva a cabo la replicacin del ADN y la duplicacin de los organelos para tener un duplicado de todo antes de dividirse. Es la etapa previa a la mitosis donde la clula se prepara para dividirse, en sta, los centrolos y la cromatina se duplican, aparecen los cromosomas los cuales se observan dobles. El primer proceso clave para que se de la divisin nuclear es que todas las cadenas de ADN se dupliquen (replicacin del ADN); esto se da inmediatamente antes de que comience la divisin, en un perodo del ciclo celular llamado interfase, que es aquel momento de la vida celular en que sta no se est dividiendo. Tras la replicacin tendremos dos juegos de cadenas de ADN, por lo que la mitosis consistir en separar esas cadenas y llevarlas a las clulas hijas. Para conseguir esto se da otro proceso crucial que es la conversin de la cromatina en cromosomas. La duracin del ciclo celular en una clula tpica es de 16 horas: 5 horas para G1, 7 horas para S, tres horas para G2 y 1 hora para la divisin. Este tiempo depende del tipo de clula que sea.2 Profase Se produce en ella la condensacin del material gentico (ADN, que en interfase existe en forma decromatina), para formar unas estructuras altamente organizadas, los cromosomas. Como el material gentico se ha duplicado previamente durante la fase S de la Interfase, los cromosomas replicados estn formados por dos cromtidas, unidas a travs del centrmero por molculas de cohesinas. Uno de los hechos ms tempranos de la profase en las clulas animales es la duplicacin del centrosoma; los dos centrosomas hijos (cada uno con dos centriolos) migran entonces hacia extremos opuestos de la clula. Los centrosomas actan como centros organizadores de unas estructuras fibrosas, los microtbulos, controlando su formacin , mediante la polimerizacin de tubulinasoluble.6 De esta forma, el huso de una clula mittica tiene dos polos que emanan microtbulos.

En la profase tarda desaparece el nuclolo y se desorganiza la envoltura nuclear. Prometafase La membrana nuclear se ha disuelto, y los microtbulos (verde) invaden el espacio nuclear. Los microtbulos pueden anclar cromosomas (azul) a travs de los cinetocoros (rojo) o interactuar con microtbulos emanados por el polo opuesto. La membrana nuclear se separa y los microtbulos invaden el espacio nuclear. Esto se denomina mitosis abierta. Los hongos y algunosprotistas, como las algas o las tricomonas, realizan una variacin denominada mitosis cerrada, en la que el huso se forma dentro del ncleo o sus microtbulos pueden penetrar a travs de la membrana nuclear intacta. Cada cromosoma ensambla dos cinetocoros hermanos sobre el centrmero, uno en cada cromtida. Un cinetocoro es una estructura proteica compleja a la que se anclan los microtbulos.9 Aunque la estructura y la funcin del cinetocoro no se conoce completamente, contiene varios motores moleculares, entre otros componentes.10 Cuando un microtbulo se ancla a un cinetocoro, los motores se activan, utilizando energa de la hidrlisis del ATP para "ascender" por el microtbulo hacia el centrosoma de origen. Esta actividad motora, acoplada con la polimerizacin/despolimerizacin de los microtbulos, proporcionan la fuerza de empuje necesaria para separar ms adelante las dos cromtidas de los cromosomas.10 Cuando el huso crece hasta una longitud suficiente, los microtbulos asociados a cinetocoros empiezan a buscar cinetocoros a los que anclarse. Otros microtbulos no se asocian a cinetocoros, sino a otros microtbulos originados en el centrosoma opuesto para formar el huso mittico.11 La prometafase se considera a veces como parte de la profase. Metafase A medida que los microtbulos encuentran y se anclan a los cinetocoros durante la prometafase, los centrmeros de los cromosomas se congregan en la "placa metafsica" o "plano ecuatorial", una lnea imaginaria que es equidistante de los dos centrosomas que se encuentran en los 2 polos del huso.11 Este alineamiento equilibrado en la lnea media del huso se debe a las fuerzas iguales y opuestas que se generan por los cinetocoros hermanos. El nombre "metafase" proviene del griego que significa "despus." Dado que una separacin cromosmica correcta requiere que cada cinetocoro est asociado a un conjunto de microtbulos (que forman las fibras cinetocricas), los cinetocoros que no estn anclados generan una seal para evitar la progresin prematura hacia anafase antes de que todos los cromosomas estn correctamente anclados y alineados en la placa metafsica. Esta seal activa el checkpoint de mitosis. Anafase Cuando todos los cromosomas estn correctamente anclados a los microtbulos del huso y alineados en la placa metafsica, la clula procede a entrar en anafase (del griego que significa "arriba", "contra", "atrs" o "re-"). Es la fase crucial de la mitosis, porque en ella se realiza la distribucin de las dos copias de la informacin gentica original. Entonces tienen lugar dos sucesos. Primero, las protenas que mantenan unidas ambas cromatidas hermanas (las cohesinas), son cortadas, lo que permite la separacin de las cromtidas. Estas cromtidas hermanas, que ahora son cromosomas hermanos diferentes, son separados por los microtbulos anclados a sus cinetocoros al desensamblarse, dirigindose hacia los centrosomas respectivos. A continuacin, los microtbulos no asociados a cinetocoros se alargan, empujando a los centrosomas (y al conjunto de cromosomas que tienen asociados) hacia los extremos opuestos de la clula. Este movimento parece estar generado por el rpido ensamblaje de los microtbulos. Estos dos estados se denominan a veces anafase temprana (A) y anafase tarda (B). La anafase temprana viene definida por la separacin de cromtidas hermanas, mientras que la tarda por la elongacin de los microtbulos que produce la separacin de los centrosomas. Al final de la anafase, la clula ha conseguido separar dos juegos idnticos de material gentico en dos grupos definidos, cada uno alrededor de un centrosoma.

Telofase La telofase (del griego , que significa "finales") es la reversin de los procesos que tuvieron lugar durante la profase y prometafase. Durante la telofase, los microtbulos no unidos a cinetocoros continan alargndose, estirando aun ms la clula. Los cromosomas hermanos se encuentran cada uno asociado a uno de los polos. La membrana nuclear se reforma alrededor de ambos grupos cromosmicos, utilizando fragmentos de la membrana nuclear de la clula original. Ambos juegos de cromosomas, ahora formando dos nuevos ncleos, se descondensan de nuevo en cromatina. La cariocinesis ha terminado, pero la divisin celular aun no est completa. Sucede una secuencia inmediata al terminar. Citocinesis La citocinesis es un proceso independiente, que se inicia simultneamente a la telofase. Tcnicamente no es parte de la mitosis, sino un proceso aparte, necesario para completar la divisin celular. En las clulas animales, se genera un surco de escisin (cleavage furrow) que contiene un anillo contrctil de actina en el lugar donde estuvo la placa metafsica, estrangulando el citoplasma y aislando as los dos nuevos ncleos en dos clulas hijas.14 Tanto en clulas animales como en plantas, la divisin celular est dirigida por vesculas derivadas del aparato de Golgi, que se mueven a lo largo de los microtbulos hasta la zona ecuatorial de la clula.15 En plantas esta estructura coalesce en una placa celular en el centro del fragmoplasto y se desarrolla generando una pared celular que separa los dos ncleos. El fragmoplasto es una estructura de microtbulos tpica de plantas superiores, mientras que algunas algas utilizan un vector de microtbulos denominado ficoplasto durante la citocinesis.16 Al final del proceso, cada clula hija tiene una copia completa del genoma de la clula original. El final de la citocinesis marca el final de la fase M. SECUENCIAS DE MITOSIS Mediante el proceso mittico, el material gentico se divide en dos ncleos idnticos, con lo que las dos clulas hijas que resultan si se produce la divisin del citoplasma (ver citocinesis) sern genticamente idnticas. Por tanto, la mitosis es un proceso de divisin conservativo, ya que el material gentico se mantiene de una generacin celular a la siguiente. La mayor parte de la expresin gnica se detiene durante la mitosis, pero mecanismos epigenticos funcionan durante esta fase, para "recordar" los genes que estaban activos en mitosis y transmitirlos a las clulas hijas. ERRORES EN LA MITOSIS Aunque los errores en la mitosis son muy poco frecuentes, este proceso puede fallar, especialmente durante las primeras divisiones celulares en el cigoto. Los errores mitticos pueden ser especialmente peligrosos para el organismo, porque el descendiente futuro de la clula madre defectuosa mantendr la misma anomala. Un cromosoma puede no separarse durante la anafase. Este fenmeno se denomina "no-disyuncin". Si esto ocurre, una clula hija recibir dos cromosomas hermanos y la otra se quedar sin ninguno. Esto da lugar a que una clula tenga tres cromosomas que codifiquen la misma informacin gentica (dos hermanos y un homlogo), una condicin conocida como trisoma, y la otra clula, que solamente tiene un cromosoma (el cromosoma homlogo), tendr monosoma. Estas clulas se consideran aneuploides, y la aneuploida puede causar inestabilidad gentica, un hecho frecuente encncer. La mitosis es un proceso traumtico. La clula pasa por cambios drsticos en su estructura, algunos orgnulos se desintegran y se reconstruyen en cuestin de horas, y los microtbulos tiran constantemente de los cromosomas. Por tanto, en ocasiones los cromosomas pueden daarse. Un brazo del cromosoma se puede romper y perder un fragmento, causando delecin. El fragmento puede incorporarse incorrectamente a otro cromosoma no homlogo, causando translocacin. Se puede integrar de nuevo al cromosoma original, pero en una orientacin inversa, causando inversin. O se puede tratar errneamente como un cromosoma separado, causando duplicacin cromosmica. Una parte de estos errores pueden detectarse por alguno de los puntos de control existentes a travs del ciclo celular, lo cual produce una parada en la progresin celular, dando tiempo a los mecanismos reparadores a corregir el error. Si

esto no ocurre, el efecto de estas anormalidades genticas depender de la naturaleza especfica del error. Puede variar de una anomala imperceptible, a carcinognesis o a la muerte del organismo.
Esquema resumen de las distintas fases de la divisin celular: profase, prometafase, metafase, anafase, telofase y citocinesis.