UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO

ESCUELA DE POSGRADO
SECCION DE CIENCIAS BIOLOGICAS
MENCION MICROBIOLOGIA CLINICA

Tema: Fisiopatologa de la Infeccin por Treponema pallidum

Expositor: Mlbgo. Eric Jos Rodrguez Camarena, Docente: Dr. Pedro Mercado Martinez

Treponema pallidum
Caractersticas :

El Treponema, subespecie pallidum, pertenece a una familia de bacterias en forma de espiral, la Spirochaetaceae (espiroquetas). Es un bacilo gramnegativo, muy delgado, y mvil que presenta parasitismo obligado.
Bacteria microaeroflica extremadamente fastidiosa, se consideraron inicialmente bacterias anaerobias estrictas; sin embargo, actualmente se sabe que pueden usar la glucosa de manera oxidativa, muere al contacto con los niveles atmosfricos de oxgeno y es sensible a altas temperaturas, cambios de pH, humedad, desecacin, detergentes, desinfectantes y a la luz solar, requiere anaerobiosis y los componentes de crecimiento del suero para desarrollarse. Estas espiroquetas son uno de los pocos patgenos humanos que no se ha logrado cultivar in vitro (cultivos acelulares), aunque se ha obtenido multiplicacin limitada en cultivos de tejidos (9).

El microorganismo mide de 6 a 15 m de longitud y 0,2 m de dimetro; tiene replicacin lenta y se duplica cada 30 a 33 horas, debido a su baja produccin energtica, ya que la sntesis de ATP depende solamente de la gliclisis y se ha confirmado que son incapaces de sintetizar lipopolisacridos. No se tie con los colorantes habituales, de ah su denominacin de pallidum y razn por la cual se usa la microscopia de campo oscuro para la visualizacin de este microorganismo (Figura 1). Adems, pueden utilizarse coloraciones como la inmunofluorescencia o la impregnacin argntica para poder visualizarlo.

Figura 1

Su cuerpo, en forma de espiral, est rodeado de una membrana citoplasmtica que se parece a los gram-negativos, ya que tiene una membrana externa y una delgada capa de peptidoglicanos de estabilidad estructural. Sus flagelos se encuentran en el espacio periplsmico y le permiten su caracterstica movilidad en sacacorcho (10). La membrana externa posee principalmente lpidos y pocas protenas, con lo que minimiza el nmero de antgenos de superficie que pueden ser reconocidos por las clulas inmunes o por los anticuerpos, dificultando el desarrollo de pruebas diagnsticas y de vacunas (11). Se logrado descifrar la secuencia completa de su genoma, que consiste de un cromosoma circular nico con 1.138.006 pares de bases (12). Esta bacteria penetra las clulas del organismo humano a travs de heridas, excoriaciones, fisuras o diminutas abrasiones ocurridas durante las relaciones sexuales; una vez ubicado en los tejidos subepiteliales, el microorganismo se reproduce en forma local, antes de diseminarse profusamente, a travs de la va linftico-hematgena (3, 8)

Fisiopatologa
La fisiopatologa de la infeccin por T. Pallidum no se conoce bien. Tampoco se han identificado del todo los factores de virulencia, con excepcin de las protenas de la membrana externa que se asocian con la adherencia a la superficie de las clulas del husped, y se ha demostrado que producen hialuronidasa que puede facilitar la infiltracin perivascular, y las protenas flagelares involucradas en la motilidad y por lo tanto en la diseminacin de la infeccin. Las cepas virulentas tienen metaloproteinasa MMP-1 que acta como la hialuronidasa que les permiten penetrar el glucoclix que rodea las clulas husped. Posteriormente, al ingresar la bacteria, esta se recubre a s misma con fibronectina para enlazarse fuertemente a las clulas endoteliales y generar respuestas inflamatorias de tipo celular. Las abundantes lipoprotenas de la bacteria activan los leucocitos mononucleares, produciendo una fuerte respuesta inflamatoria en los tejidos (13). El T. pallidum se inocula a travs de membranas mucosas y abrasiones de la piel, ingresa a la dermis y se localiza en los ganglios linfticos, para posteriormente diseminarse por va hematgena. Adems, invade las reas linfticas de los rganos simulando una respuesta inflamatoria de tipo celular, por activacin de clulas T citotxicas y posterior produccin de anticuerpos, con formacin de granulomas en la vasa-vasorum, produciendo vasculitis, necrosis y dao tisular.

FACTORES DE VIRULENCIA DE T. pallidum En general, se acepta que los principales factores de virulencia de T. pallidum se relacionan con las siguientes caractersticas: a) La capacidad del microorganismo para transitar por diversas mucosas e invadir el cuerpo del hospedero; b) Su movilidad tipo sacacorchos, que promueve el cruce de las capas tisulares; y c) Su capacidad para atravesar placenta (1). Incuestionablemente, la membrana externa de la espiroqueta realiza una funcin central en la patognesis e inmunidad, ya que participa en la adherencia a las clulas hospederas a travs de sus protenas y funge como blanco de los anticuerpos opsonizantes. Sin embargo, an no se han logrado identificar las molculas implicadas en tales procesos biolgicos debido, en parte, a la imposibilidad de cultivar in vitro a esta bacteria y a la carencia de sistemas de intercambio gentico que permitan efectuar los estudios correspondientes (13).

Cabe agregar que, por otro lado, este microorganismo posee una membrana externa poco inmunognica, hecho que es necesario analizar, puesto que contribuye a la prolongada permanencia treponmica dentro del hospedero (14). Quimiotaxis, adherencia y diseminacin Quimiotaxis Debido a que esta espiroqueta obtiene la mayora de sus nutrientes en el organismo humano, la movilidad y quimiotaxis constituyen factores de particular importancia para su crecimiento y diseminacin durante la infeccin temprana (15). Tal como ocurre en bacterias tales como E. coli, S. typhimurium y B. subtillis, los sistemas quimiotcticos de T. pallidum estn constituidos por protenas citoplasmticas y transmembranales aceptadoras de grupos metilo (MCPs, de methyl -accepting chemotaxis proteins). A tal respecto, se han detectado un gen (mcp1) que codifica para las primeras y 4 para las segundas, destacando los productos proteicos Mcp1 y Mcp2, los cuales resultan indispensables para que el microorganismo sea atrado hacia los ndulos linfticos de las ingles humanas (15).

Adherencia e Invasin
Por lo que respecta al proceso de adherencia, acta como factor de virulencia la capacidad de fijarse a las clulas del husped de la piel y/o mucosas y alcanzar los tejidos subepiteliales a travs de lesiones o quizs a travs de las clulas dando lugar a una lesin primaria, diversos estudios experimentales han demostrado que T. pallidum se adhiere con avidez a un amplio espectro de lneas celulares y de muestras de tejidos, con base en la interaccin de ligandos especficos, presentes tanto en la bacteria como en la clula hospedera (2). En este sentido, todo indica que la fibronectina funge como receptor de una molcula presente en los extremos ahusados del microorganismo, la protena TpN83, aunque ello an requiere de ms estudios que comprueben el fenmeno (16). Otra estructura involucrada en la adhesin treponmica, la TpN92, que presenta una secuencia muy similar a las protenas de membrana externa de un amplio rango de especies bacterianas, incluidas Neisseria gonorrhoeae y Chlamydia trachomatis. La TpN92 posee residuos de serina al final de la regin C-terminal, distribuidos a lo largo de un asa situada sobre la membrana externa, los cuales representan sitios de unin entre el hidrgeno de dicho aminocido y los carbohidratos superficiales de las clulas hospederas (17). El Treponema pallidum se aprovecha de ulceraciones en la piel o mucosas y es su principal va de ingreso. Cuando ingresa se une por medio de Tp155 y Tp483 a la fibronectina presente en la membrana del epitelio; y por Tp751 a laminina tambin presente en la membrana externa epitelial. Una vez adherida empieza a colonizar y empieza a penetrar en los tejidos por medio de una metaloproteinasa MMP-1 que degrada colgeno y las uniones endoteliales.

Cabe resaltar que T. pallidum no tiene LPS a pesar de ser Gram -, y las chancras sifilticas son causadas por el mismo hospedero, en respuesta a Tpn47 la principal protena de esta espiroqueta, ya que desencadena una respuesta inmune generalizada que es muy poco eficaz en llevar a cabo la eliminacin del treponema porque es muy poco antignico; tiene una protena llamada Neelaredoxin que convierte el O2- liberado por los macrfagos en H2O2, y la hidroxiperoxidasa de membrana la convierte en H2O, evadiendo la especies reactivas de O2 del Sistema inmune. Es muy invasivo gracias a sus endoflagelos (3-6) y una protena MCP que detecta histidina y glucosa en los tejidos y sirve como factor quimiotctico para treponema. Adems, hace variacin antignica de las protenas de membrana TpK, dificultando su eliminacin. Y se ha encontrado actividad de B-lactamasa en Tpn47.

Diseminacin Finalmente, la diseminacin parece representar un factor crtico de virulencia en T. pallidum, ya que la bacteria muestra una notable capacidad para penetrar las monocapas de clulas endoteliales y las membranas intactas, merced a su produccin de una hialuronidasa que degrada la sustancia basal de diversos tejidos (12, 17). Se disemina por la sangre unindose al epitelio vascular secretando una sustancia similar al mucopolisacarido de los tejidos del husped camuflando de esta manera el antgeno y pasando as al espacio perivascular donde produce destruccin de los vasos, endarteritis obliterante, inhibicin del aporte sanguneo, necrosis y ulceracin, dando lugar al chancro y diseminacin por los vasos sanguneos a todo el cuerpo.

Evasin de la respuesta inmune

Si bien se trata de una bacteria de lento crecimiento, es claro que sta evade extraordinariamente las respuestas celular y humoral del hospedero. Diversas evidencias recientes indican que la inmuno-evasin llevada a cabo por T. pallidum se debe fundamentalmente a su exclusiva arquitectura molecular y a su capacidad para recubrirse con protenas u otras sustancias propias del hospedero, tales como la fibronectina, las inmunoglobulinas IgG, la glucosa y la transferrina (18). Evidentemente, la particular arquitectura del microorganismo se asocia a su baja inmunogenicidad; en este sentido, es indudable que una gran cpsula (periplasto) de mucopolisacridos recubre a los antgenos superficiales, lo que impide la deteccin imunolgica correspondiente (16, 18, 19). Sin embargo, tambin influye decisivamente el hecho de que la membrana externa treponmica corresponde a una lbil bicapa de fosfolpidos, en la que se encuentran inmersas diversas protenas transmembranales de baja inmunogenicidad, a las cuales se conoce como TROMPs (14, 18). Si bien las TROMPs fungen como porinas, su baja densidad y escasa concentracin determinan un muy lento paso de sustancias hacia el citoplasma microbiano; esto ltimo se relaciona, tanto

con la incapacidad del microorganismo para crecer en medios artificiales, como con su prolongado tiempo de generacin de 30 a 33 h (18, 20). A la fecha slo se han logrado identificar dos TROMPs: la Tromp1 (31 kDa) es una porina clsica pero, adems, su estructura primaria es muy similar a la de una familia de adhesinas estreptocccicas, lo que tambin sugiere su posible coparticipacin en la adherencia de T. pallidum a los tejidos humanos (10, 11); por su parte, la Tromp2 (28 kDa) slo parece desempearse como porina (20, 21). Por lo que respecta a la capacidad de la espiroqueta para recubrirse con sustancias elaboradas por el hospedero, las molculas implicadas ms conocidas son la protena TpN83, la cual adsorbe fibronectina, as como las lipoprotenas GlpQ (glicerofosfodiester fosfodiesterasa) y TpN38 (16). Por lo que hace a la lipoprotena GlpQ (38.5 kDa), obviamente sta se encuentra involucrada en el catabolismo del glicerol y el glicerol-3-fosfato, pero tambin es capaz de unirse al Fc de las IgG, promoviendo que dichas inmunoglobulinas recubran a la clula microbiana y enmascaren a numerosos epitopos que, bajo otras condiciones, seran reconocidos por el sistema inmune del hospedero (22, 23). Por su parte, la TpN38 presenta una similitud de al menos 60% con el receptor periplsmico de glucosa/galactosa presente en Escherichia coli y Salmonella typhimurium; en este sentido, la captacin de la glucosa del hospedero ayudara a recubrir a la clula treponmica aunque, en este caso, ello estara ocurriendo con un carbohidrato, el cual ingresara lentamente al citoplasma bacteriano (18). Sin que las fracciones Fab interacten con la superficie bacteriana. Estudios recientes han demostrado que la activacin de la respuesta inmune celular es consecuencia de la fagocitosis y degradacin del microorganismo, acciones que liberan a las lipoprotenas microbianas de sus respectivos compartimentos y promueven la interaccin de estas ltimas con receptores celulares tales como el CD14; de esta manera, se estimula la secrecin de citocinas proinflamatorias y de -quimiocinas (1, 9). Cabe sealar que las clulas dendrticas corresponden a los primeros componentes del sistema inmune que contactan a diversos antgenos en la piel y en las membranas mucosas los principales sitios de infeccin sifiltica, para dar inicio a una respuesta de clulas T antgeno especfica. En sta destacan las clulas Th1 (sin que ello excluya la participacin de las Th2) las cuales, junto con su patrn de citocinas (IL-2, INF- e IL-12), promueven la activacin de macrfagos y la destruccin bacteriana en la sfilis temprana. En cuanto a la sfilis tarda, se piensa que los linfocitos T Th1 sustentan la inmunidad hacia las reinfecciones (1, 12). Por su parte, la inmunidad humoral en la sfilis confiere proteccin pasiva, inhibe la adherencia e invasin de T. pallidum en cultivos celulares, potencia la fagocitosis por macrfagos e induce la accin bactericida del complemento dependiente de anticuerpos (11).

Diagnstico
La sfilis es una enfermedad venrea causada por el Treponema pallidum. El contacto sexual es la forma ms comn de transmisin. El diagnstico de esta enfermedad sufre la carencia de un mtodo para cultivar el microorganismo en medios de laboratorio y la dificultad para detectarlo en estadios de la enfermedad en los que no se observan lesiones epidrmicas. Sin embargo, desde el comienzo de la infeccin aparecen en el suero del individuo infectado ciertas sustancias denominadas reaginas, que reaccionan con antgenos de cardiolipina, lecitina y colesterol. Estas reaginas junto a los signos clnicos (chancros) son por lo tanto los procedimientos ms rpidos y tiles disponibles para diagnstico de sfilis. Las pruebas ms usadas para identificar sfilis por medio de anticuerpos no treponmicos son reagina plasmtica rpida (RPR) y Venereal Disease Research Laboratory (VDRL). La importancia clnica de la V.D.R.L. reside en que con ella se confirma el diagnstico de sfilis con un resultado positivo, al medir cuantitativamente anticuerpos se puede evaluar la actividad de la enfermedad y de igual manera vigilar la respuesta al tratamiento. Fundamento del mtodo y mecanismo inmune La infeccin treponmica provoca el desarrollo de anticuerpos IgG o IgM que reaccionan con un antgeno complejo lpdico llamado cardiolipina. Esta actividad anticardiolipdica recibe a veces el nombre de reagina. Lo que hace esta prueba es entonces la cuantificacin de la concentracin de IgG e IgM contra el complejo antignico de cardiolipina-lecitina y colesterol. En sntesis, el fundamento de la prueba del V.D.R.L. se basa en la floculacin visible del antgeno artificial (combinacin de colesterol cubierto de lipoide con cardiolipina) en presencia del suero del paciente, produciendo una reaccin de floculacin visible al microscopio.
Pruebas Treponmicas: pruebas que usan el Treponema pallidum o componentes de ste como antgeno. Pruebas no Treponemicas: pruebas realizadas con antgeno de naturaleza lipidico que miden anticuerpos tipo Ig G e IgM formados por el husped como reaccin a lipoprotenas y cardiolipinas consecuencia del dao celular producido.

Clnica
La infeccin se ha dividido clnicamente en varias etapas o periodos, segn sus manifestaciones. stas son: Sfilis primaria Se presenta entre 10 y 90 das despus del contacto con la bacteria. Se caracteriza por la aparicin en el sitio de inoculacin del treponema, de una ppula indurada que luego forma una lcera. Esta lcera generalmente es indolora, de fondo limpio y borde levantado, nica o mltiple. Los sitios en los cuales se encuentra con mayor frecuencia son: genitales, recto, boca y labios, pero se puede encontrar en cualquier otro (Figura 2, 3, 4). Con frecuencia se acompaa de ganglios linfticos aumentados de tamao. Esta lesin es autolimitada y sin tratamiento tiene una duracin de 3 a 12 semanas. Tales lesiones son ricas en treponemas, por lo que el diagnstico se puede realizar con una microscopia en campo oscuro de un frotis del fondo de la lcera. La serologa en la etapa inicial es negativa, ya que todava no se han formado los anticuerpos; sta se vuelve positiva alrededor de la octava semana de ocurrida la infeccin.

Figura 2

Figura 3

Figura 4

Sfilis secundaria Se presenta entre la 6 semana y los 6 meses. En este periodo hay diversas manifestaciones principalmente dermatolgicas. Las lesiones pueden ser de forma folicular, lenticular, liquenoide, anular o papular, y las ms comunes, las papulares (siflides papulares), que son formas rojizas infiltradas de 0,5 cm de dimetro, con mayor frecuencia en las superficies de flexin y en palmas y plantas de pies. Cuando estas ppulas estn en el rea genital se denominan condilomas planos. Tambin se hallan lesiones papulo-escamosas y foliculares en mucosas de recto, boca y narinas (Figura 5, 6, 7). Son lesiones secas y no pruriginosas, adems de altamente infectantes, pues presentan un nmero elevado de treponemas. Tambin se encuentran zonas de alopecia. Estas lesiones sin tratamiento cicatrizan en 4 a 12 semanas.
Figura 5

Figura 6

Figura 7

Sfilis latente Es el periodo de la enfermedad en la cual no se encuentran ni sntomas ni signos. Se diagnostica nicamente con una prueba de serologa reactiva. Se la considera temprana cuando tiene menos de un ao de evolucin y tarda cuando sta pasa del ao. Puede existir un periodo de latencia entre la sfilis primaria y la secundaria, y cuando no se conoce el inicio de la infeccin se denomina latente de duracin indeterminada; durante la etapa latente tarda los ttulos de serologa son menores y hay menor riesgo de transmisin de la infeccin (14).

Sfilis terciaria Esta forma de infeccin se desarrolla en pacientes que no han recibido tratamiento en las etapas previas y por lo tanto es poco frecuente. En la sfilis terciaria se aprecian diversas manifestaciones, siendo las principales: Gomas: localizadas en la piel y en otros rganos como el sistema nervioso central y el miocardio. Son reas de inflamacin granulomatosa que varan de tamao, desde microscpicas hasta 10 cm, con poca actividad por lo que las espiroquetas son escasas o ausentes. Placas psoriasiformes: en la piel. Tabes dorsal: es una neuropata caracterizada por degeneracin de las races nerviosas de la columna posterior, ganglios espinales, craneanos y nervios perifricos. Tiene tres fases: preatxica, atxica y paraltica. Hay prdida de la sensibilidad al dolor y al cambio de temperatura, neuropatas oculares, prdida de reflejos, hipoacusia y alteraciones del control vesical. En la fase atxica hay incoordinacin e hipotona muscular, compromiso visceral severo, aumento de presin arterial, vasoespasmo de la circulacin mesentrica y espasmos larngeos que pueden llevar a la muerte. Luego sigue la tercera fase, paraltica, en la que el paciente se encuentra postrado en cama, paralizado, con predisposicin a mltiples infecciones (15). Lesiones cardiovasculares: se encuentra una endarteritis que generalmente afecta la aorta. La aortitis sifiltica se inicia cuando la espiroqueta invade la pared arterial, localizndose en la vasa vasorum, produciendo una endarteritis en la primera porcin del arco artico, trayendo como consecuencia dilataciones difusas de la aorta que terminarn en aneurismas saculares. Estas dilataciones en las zonas adyacentes a las vlvulas conllevan a insuficiencia artica. El proceso inflamatorio puede extenderse hasta los ostium coronarios, produciendo isquemia miocrdica e infartos (16). El aneurisma puede generar compromiso de estructuras mediastinales por compresin, entre ellas el esfago, la trquea, los bronquios y nervios. Puede evidenciarse una masa pulstil, que no diseca, pero s puede romperse. Compromiso ocular: una caracterstica de la sfilis terciaria es la pupila de Argyll-Roberton, que consiste en la acomodacin de la pupila a la convergencia, pero que no responde a la luz. Otros hallazgos oculares son la uvetis, la retinitis y la vasculitis retiniana. En adultos con historia de sfilis congnita se pueden hallar queratopatas intersticiales. Compromiso osteoarticular: el compromiso articular puede ocurrir en cualquier fase de la enfermedad y confundir con una fiebre reumtica generalmente simtrica. Se manifiestan diversas alteraciones, como: artritis supurativa, hidrartrosis, sinovitis simtrica (Clutton), sinovitis gomatosa o condroartritis ulcerativa (Von Gie). El compromiso seo puede verse en pacientes jvenes con procesos inflamatorios de la epfisis con cavitaciones en el interior del hueso (17). Compromiso muscular: miositis de los gastrocnemios y el msculo esternocleidomastoideo, con vasculitis asociada.

Neurosfilis La neurosfilis puede cursar oculta por muchos aos y luego presentarse con sndromes clnicos de tipo oftalmolgico, cambios de personalidad, confusiones, vrtigo y convulsiones de tipo focal o generalizado (18). Los hallazgos son diversos e incluyen: cambios en los reflejos, alteraciones en las pupilas, anormalidades en la sensibilidad, coriorretinitis, retinitis pigmentosa, ptosis palpebral, atrofia ptica y signo de Babinski. Para el diagnstico de neurosfilis se deben tener en cuenta los siguientes parmetros: presencia de FTA-ABS positivo; documentacin de compromiso ocular o neurolgico, FTA-ABS reactivo en lquido cefalorraqudeo con VDRL reactiva y ms de 5 linfocitos por campo en LCR. La sfilis neurovascular se manifiesta en los primeros cuatro aos posteriores a la infeccin. Se presenta como una meningitis asptica, con cefalea, irritabilidad y fatiga mental; con compromiso ocular, irregularidad pupilar, ptosis, neuritis ptica, alteracin de la conducta, convulsiones y compromiso del estado de conciencia. En casos graves tambin hay compromiso de la circulacin cerebral por oclusin vascular (15,19).

Sfilis congnita Es la infeccin del feto como resultado de la transmisin transplacentaria del treponema, o excepcionalmente perinatal por contaminacin del feto en el paso por el canal del parto. La mujer gestante con sfilis en cualquier etapa de la enfermedad puede transmitir la infeccin al feto. En el feto se evidencia compromiso patolgico de diversos rganos (24): Placenta: engrosamiento placentario secundario a villitis con proliferacin endovascular y perivascular. Hgado: inflamacin del estroma y la red perivascular. Pulmones: neumona alba, con engrosamiento y firmeza del pulmn, dado por aumento del tejido conectivo. Tracto gastrointestinal: inflamacin de mucosas con infiltracin mononuclear. Pncreas: infiltrados perivasculares de tipo inflamatorio. Riones: dao de la membrana glomerular por depsito de inmunocomplejos, al igual que infiltrados inflamatorios perivasculares con compromiso intersticial. Sistema nervioso central: compromiso menngeo, engrosamiento de las meninges por endarteritis, dao neuronal por alteraciones de los vasos sanguneos. Sistema esqueltico: osteocondritis, periostitis y osteomielitis. Falla de conversin de cartlago a hueso.

En el neonato la sfilis congnita se puede clasificar segn el momento de aparicin de las manifestaciones clnicas, en temprana y tarda.

REFERENCIAS 1. World Health Organization. WHO/64. Sexually transmitted diseases: three hundred and thirty-three million new curable cases in 1995. Geneva: World Health Organization; 1995. 2. MMWR, Primary and Secondary Syphilis United States, 20032004. weekly report. CDC. March 17, 2006; 10 (55): 69-273. Disponible en : http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5510a1.htm 3. Gomberg MA, Akovbian VA. Resurgence of sexually transmitted diseases in Russia and eastern Europe. Dermatol Clin 1998; 16: 659-662. 4. Chakraborty R, Luck S. Managing congenital syphilis again? The more things change . . . Curr Opin Infect Dis 2007; 20: 247-252. 5. Plazola NG, Figueroa R. Sfilis. En: Casanova G, Ortiz FJ, Reyna J. Infecciones de transmisin sexual. Mxico: Ed. Alfil; 2004. 6. Walker GJA. Antibiticos para sfilis diagnosticada durante el embarazo. (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. 7. Ministerio de la Proteccin Social - Instituto Nacional de Salud de Colombia. Protocolo de vigilancia de la sfilis congnita [versin actualizada en 2005 - cdigo ins - 740). Disponible en: http://www.nacer.udea.edu.co/pdf/sifilis/ins.pdf. 8. Sistema de Vigilancia en Salud Pblica, Sivigila. Instituto Nacional de Salud, Subdireccin de Vigilancia y Control en Salud Pblica. [Reporte de casos acumulados del ao 2008]. Disponible en: http://www.ins.gov.co/?idcategoria=5951. 9. Cox DL. Culture of Treponema pallidum. Methods Enzymol 1994; 236: 390-405. 10. LaFond RE, Lukehart SA. Biological Basis for Syphilis. Clinical Microbiology Reviews 2006; 19: 29-49. 11. Radolf JD. Role of outer membrane architecture in immune evasion by Treponema pallidum and Borrelia burgdorferi. Trends Microbiol 1994; 2: 307-311. 12. Fraser CM, Norris SJ, Weinstock GM, White O, Sutton GG, Dodson R, et al. Complete genome sequence of Treponema pallidum, the syphilis spirochete. Science 1998; 281: 375388. 13. Radolf JD, Arndt LL, Akins DR, Curetty LL, Levi ME, Shen Y, et al. Treponema pallidum and Borrelia burgdorferi lipoproteins and synthetic lipopeptides activate monocytes/macrophages. J Immunol 1995; 154: 2866-2877. 14. Peterman T, Khan R, Ciesielski C. Misclassification of the Stages of Syphilis: implications for Surveillance. Sexually Transmitted Diseases 2005; 32: 144-149. 15. Contreras E. Sfilis, la gran simuladora. Rev Asociacin Col Infect 2008; 12: 2. 16. Burke A. Takayasu arteritis and Giant cell arteritis. Pathology Case Reviews 2007; 12(5):187-192 17. Fitzgerald F. The great imitador, Syphilis. Medical Staff conference. West J Med 1981; 134(5): 424-32 18. Chang YP, Lin RT, Liu CK, Chao HL, Chao AC. Neurosyphilis Presenting with status epilepticus. The neurologist 2006; 12(6): 314-7. 19. Simon RP. Neurosyphilis, An Update. West J Med 1981; 134(1): 87-91. 20. Berman SM. Maternal syphilis: pathophysiology and treatment. Bulletin of the World Health Organization 2004; 82: 433-438. 21. Forouzan I. Hydrops fetalis: recent advances. Obstet Gynecol Surv 1997; 52: 130-138. 22. Conde-Agudelo A, Belizan JM, Daz-Rossell J. Epidemiology of fetal death in Latin America. Acta Obstet Gynecol Scand 2000; 79: 371-378. 23. Watson-Jones D, Changalucha J, Gumodoka B, Weiss H, Rusizoka M. Syphilis in Pregnancy in Tanzania. The Journal of Infectious Diseases 2002; 186: 940-7.

24. Berman SM. Maternal syphilis: pathophysiology and treatment. Bulletin of the World Health Organization 2004; 82: 433-438. 25. Chen CY, Chi KH, George RW, et al. Diagnosis of gastric syphilis by direct immunofluorescence staining and real-time PCR testing. J Clin Microbiol 2006; 44: 34-52. 26. Hart G. Syphilis tests in diagnostic and therapeutic decision making. Ann Intern Med 1986; 104: 368. 27. Musher DM. Biology of Treponema pallidum. In: Holmes KK, Mardh PA, Sparling PF et al, editors. Sexually Transmitted Diseases. New York: McGraw-Hill; 1990. p. 205. 28. Gen M, Ledger WJ. Syphilis in pregnancy. Sex Transm Inf 2000; 76: 73-79. 29. Bronzan RN, Mwesigwa-Kayongo DC, Narkunas D, Schmid GP, Neilsen GA, et al. Onsite Rapid Antenatal Syphilis Screening With an Immunochromatographic Strip Improves Case Detection and Treatment in Rural South African Clinics. Sexually Transmitted Diseases 2007; 34(7): S55-S60. 30. Workowski KA, Berman SM. Sexually transmitted diseases treatment guidelines. MMWR Recomm Rep 2006; 55: 1. 31. Marra CM, Maxwell CL, Smith SL, et al. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. J Infect Dis 2004; 189: 36976. 32. Libois A, De Wit S, Poll B, Garca F, Florence E, et al. HIV and Syphilis: When to Perform a Lumbar Puncture. Sexually Transmitted Diseases 2007; 34(3); 141-144. 33. Izzat NN, Bartruff JK, Glicksman JM, et al. Validity of the VDRL test on cerebrospinal fluid contaminated by blood. Br J Vener Dis 1971; 47: 162. 34. Meyer MP, Roditi D, Louw S. IgM rheumatoid factor removal and performance of the FTA-ABS (IgM) test in congenital syphilis. Genitourin Med 1992; 68: 249-253. 35. Rotchford K, Lombard C, Zuma K, Wilkinson D. Impact on perinatal mortality of missed opportunities to treat maternal syphilis in rural South Africa: baseline results from a clinic randomized controlled trial. Tropical Medicine and International Health 2000; 5(11): 800804. 36. McFarlin B, Bottoms S, Dock B, et al. Epidemic syphilis: maternal factors associated with congenital infection. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 535-40. 37. Sheffield JS, Snchez PJ, Morris G, et al. Congenital syphilis after maternal treatment for syphilis during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 569-73. 38. Sheffield S, et al. Congenital syphilis after maternal treatment for syphilis during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 569-73. 39. Ministerio de Salud, Repblica de Colombia. Gua de atencin de la sfilis congnita. En: Normas tcnicas y guas de atencin, Resolucin 412 de 2000. 40. Walker GJA. Antibiticos para sfilis diagnosticada durante el embarazo. (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Nmero 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. 41. Centers for Disease Control and Prevention. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines 2002. MMMR 2002; 51(RR-6): 1-78. 42. Alexander JM, Sheffield JS, Snchez PJ, et al. Efficacy of treatment for syphilis in pregnancy. Obstet Gynecol 1999; 93: 5-8. 43. Wendel GD, Sheffield JS, Hollier LM, et al. Treatment of syphilis in pregnancy and prevention of congenital syphilis. Clin Infect Dis 2002; 35(Supl. 2): S200-9.

44. Rotchford K, Lombard C, Zuma K, Wilkinson D. Impact on perinatal mortality of missed opportunities to treat maternal syphilis in rural South Africa: baseline results from a clinic randomized controlled trial. Trop Med Int Health. 2000; 5(11): 800-4. 45. Alexander JM, Sheffield JS, Snchez PJ, Mayfield J, Wendel GD. Efficacy of treatment for syphilis in pregnancy. Obstetrics and Gynecology 1999; 93: 5-8. 46. Bryceson AD. Clinical pathology of the Jarisch-Herxheimer reaction. J Infect Dis 1976; 133(6): 696-704. 47. Myles TD, Elam G, Park-Hwang E, Nguye T. The Jarisch-Herxheimer Reaction and Fetal Monitoring Changes in Pregnant Women Treated for Syphilis. Obstet Gynecol 1998; 92: 859-64. 48. Lawrence RM, Lawrence RA. Breast milk and infection. Clin Perinatol 2004; 31: 501528. 49. Blocker ME, Levine WC, St Louis ME. HIV prevalence in patients with syphilis, United States. Sex Transm Dis 2000; 27: 53-59. 50. Weintrob AC, Crum-Cianflone N, Michael NL. Syphilis and Human Immunodeficiency Virus Coinfection: More Than the Sum of Its Parts Infect. Dis Clin Pract 2006; 14: 197203. 51. Palacios R, Jimnez F, Aguilar M, Galindo MJ, Rivas P. Impact of Syphilis Infection on HIV Viral Load and CD4 Cell Counts in HIV-Infected Patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2007; 44:356-359. 52. Rolfs RT, Joesoef MR, Hendershot EF, et al. A randomized trial of enhanced therapy for early syphilis in patients with and without human immunodeficiency virus infection. The Syphilis and HIV Study Group. N Engl J Med 1997; 337: 307. 53. Mwapasa V, Rogerson SJ, Kwiek JJ, Wilson PE, Milner D, et al. Maternal syphilis infection is associated with increased risk of mother-to-child transmission of HIV in Malawi. AIDS 2006, 20: 1869-1877. 54. Ministerio de Salud, Repblica de Colombia. Gua de atencin de la sfilis congnita. En: Normas tcnicas y guas de atencin, Resolucin 412 de 2000. 55. ARTHUR H y CHARLES B. 1998. Bacteriologa. 6 Edicin. Mxico. 56. JOKLIK W y WILLETT H. 1998. Microbiologa. Editorial Mdica Panamericana. 20 Edicin. Mxico. 57. SCHAECHTER M. y MEDOFF G. 1994. Microbiologa Mecanismos de las enfermedades infecciosas. Editorial Mdica Panamericana. 2Edicin. Mxico. 58. http://aidsmap.com/es/docs/pdf/fs59.pdf 59. http://www.youngwomenshealth.org/spsyphilis.html 60. www.bacteriamuseum.org/species/Tpallidum.shtml