Gran cantidad de factores intervienen en la transmisin y el mantenimiento de la malaria, condicionados en gran medida por las caractersticas de cada pas

o regin, pues los aspectos climticos y geogrficos son de gran importancia. Los factores primarios (parsito, vector, hombre) son imprescindibles para que la enfermedad se produzca y los factores secundarios (biolgicos, ecolgicos y etiolgicos) son los que condicionan su frecuencia, intensidad y persistencia. La distribucin geogrfica de la enfermedad vara, y en ella influye la temperatura; as, el mosquito no se desarrolla en lugares donde la temperatura es inferior a 15 C ni por encima de 35C, tambin es difcil encontrarlo a una altura de 1500 m por encima del nivel del mar 7, 64.

La enfermedad
Dentro de las enfermedades parasitarias el paludismo o malaria es la enfermedad ms importante si tenemos en cuenta el nmero de individuos que enferman anualmente y su impacto socioeconmico. Afecta a individuos que habitan las regiones tropicales y subtropicales del planeta aparte de constituir un problema creciente en viajeros que visitan los pases endmicos. Existen cuatro especies de Plasmodium (P. ovale, P. vivax, P. falciparum y P. malariae) que producen la malaria en humanos pero sin duda la infeccin causada por P. falciparum es la ms peligrosa ocasionando la muerte en muchos casos. La malaria es un problema de salud pblica en ms de 90 pases, habitados por un total de 2 400 millones de personas; ms de un 40% de la poblacin mundial. La prevalencia de la enfermedad se estima en unos 300-500 millones de casos clnicos anuales los cuales cerca de 80% son debidos a P. falciparum y se originan principalmente en los pases africanos al sur del desierto del Sahara y cerca de 20% restante son producidos por el P. vivax, que se encuentra ampliamente distribuido en los continentes Asitico y Americano 84. En Amrica Latina, 21 pases poseen reas de riesgo para transmisin de la malaria y dentro de estos pases Brasil,Colombia y otros de la regin andina aportan ms del 80% del total de los casos, siendo mayor el ndice parasitario para P. vivax 34, 48, 5. La mortalidad es aproximadamente de 1 a 2 millones de personas cada ao, siendo la mayora en nios pequeos, especialmente en reas rurales remotas con poco acceso a la asistencia mdica. Es la enfermedad tropical de mayor impacto y causa un nmero de muertes superior a la de cualquier otra enfermedad transmisible. En muchos pases subdesarrollados, especialmente en frica, el coste material y de vidas humanas es enorme, a pesar que esta enfermedad es curable, tiene un diagnstico precoz y un tratamiento adecuado 34. Se considera una enfermedad reemergente, que est presente en ms de 90 pases, fundamentalmente en reas tropicales. Han contribuido a esta reemergencia, una multitud de factores, dentro de los cuales se incluyen: 1. Resistencia a los insecticidas por parte del mosquito hembra del gnero Anopheles. 2. Inestabilidad social resultante de movimientos y exposiciones de personas no inmunes a reas donde la malaria es endmica. 3. Fallas en el desarrollo de vacunas efectivas contra esta enfermedad. 4. Rpida diseminacin de resistencia a las drogas antimalricas, fundamentalmente cloroquina, lo cual ha necesitado del uso de drogas ms caras y txicas y con largos perodos de tratamiento. En consecuencia, las recurrencias cclicas de la malaria en forma de epidemias, ha tenido un gran impacto en la infraestructura de salud de pases en vas de desarrollo con evidentes daos econmicos y afectacin laboral. Los esfuerzos para el control de la malaria incluyen la accin de vacunas efectivas, la erradicacin de los vectores especficos y el desarrollo de nuevas drogas. Esta bsqueda de vacunas ha presentado grandes dificultades y no se vislumbra an para un futuro cercano alguna que muestre buena eficacia para ser utilizada en humanos. Los resultados para el control de Anopheles han sido limitados, a pesar del uso de insecticidas potentes. En los ltimos aos han aparecido con bastante frecuencia el fenmeno de la resistencia por parte del vector y la tasa de infeccin contina en ascenso. Tambin con mayor frecuencia se manifiesta un incremento de la resistencia de los parsitos de la malaria a las drogas existentes, lo que conlleva a que se necesite continuar en la bsqueda de nuevos blancos de accin y nuevas drogas antimalricas, como nica alternativa para frenar el acelerado avance de esta grave infeccin 34.

Agente etiolgico. Ciclo vital

Ciclo sexuado: Cuando el mosquito hembra (Culicidae del gnero Anopheles) pica a una persona infectada por Plasmodium (Figura 1) para ingerir la hemoglobina necesaria para la maduracin de sus huevos, introduce en su estmago sangre que contiene varios estados del parsito. Muchos de estos parsitos

intraeritrocitarios son rpidamente destruidos en el interior del estmago del mosquito mientras que los gametocitos masculinos y femeninos sobreviven y siguen su desarrollo. En el tubo digestivo del mosquito se inicia el ciclo sexuado: el gametocito masculino, o microgametocito, lleva a cabo un proceso de maduracin que conduce a la formacin de un gran nmero de microgametos, mientras tanto, el gameto femenino, o macrogametocito, madura hasta una forma llamada macrogameto. La fecundacin de un gameto hembra por un gameto macho tiene lugar en el estmago del mosquito entre 20 minutos hasta 2 horas despus de la toma de sangre. Este proceso llega a la formacin de un cigoto, la nica forma diploide del ciclo parasitario. El cigoto se alarga, se mueve, y por lo tanto se denomina ooquineto. Esta formacin tiene un complejo apical apto a la penetracin celular. El ooquineto atraviesa la pared estomacal del mosquito pasando entre dos clulas del estmago o pasando por las clulas mismas y se redondea adhirindose a la cara externa de esta pared y convirtindose en ooquiste. Los ooquistes sobresalen en la parte externa del estmago del mosquito que puede alojar centenares de estos (no es el caso para P. malariae por lo cual las infecciones son siempre leves). El desarrollo del ooquiste conduce a la produccin asexuada de numerosos esporozoitos (alrededor de 10 000), haploides, delgados, filiformes, con complejo apical. Al liberarse, se dispersan en el cuerpo del mosquito. Las glndulas salivares del mosquito contienen de 100 hasta 70 000 esporozoitos. La duracin del ciclo evolutivo en el mosquito depende del mosquito mismo, de la temperatura y de la especie dePlasmodium (7 das para P. vivax, hasta alrededor de 35 das para P. malariae).

Figura 1. Ciclo sexuado del Plasmodium spp. Ciclo asexuado El ciclo en el ser humano presenta dos fases de multiplicacin asexuada, o esquizogonia. La primera tiene lugar en los hepatocitos (esquizogonia exoeritrocitaria) y la segunda en los glbulos rojos (esquizogonia eritrocitaria).

Los esporozoitos presentes en las glndulas salivares del mosquito son inyectados con la saliva del insecto en el momento de la picadura (Figura 2). En una media hora, los esporozoitos abandonan el sistema vascular penetrando al interior de las clulas parenquimatosas del hgado (clulas de Kuppfer especializadas en la destruccin de partculas extraas) sin embargo, los esporozoitos escapan a la destruccin. Luego se instalan en los hepatocitos donde, en menos de 48 horas, alcanzan el tamao de un ooquiste. Esta fase diferencia a P. falciparum y P. malariae de P. vivax y P. ovale. Para las cuatro especies se observa una multiplicacin asexual; pero para P. vivax y P. ovale algunos esporozoitos pasan por una fase de espera antes de empezar la multiplicacin asexual. Este estadio, llamado hipnozoito, puede permanecer meses antes de iniciar la divisin asexual. Dentro de los hepatocitos sucede la divisin asexual de los parsitos cuyas formas se denominan merozoitos (10 000 para P. falciparum hasta 30 000 para P. vivax) en esquizogonia heptica y su agrupamiento se denomina esquizonte. Despus de un perodo de tiempo variable (6-8 das para P. vivax, 9 das para P. ovale, 12-16 das para P. malariae, y 5-7 das para P. falciparum), los merozoitos (4 000 a 5 000 por esporozoito). Los hepatocitos se rompen cuando los esquizontes han alcanzado su madurez, con lo que los merozoitos son liberados a la circulacin e invaden a los eritrocitos y se inicia as la fase eritroctica o esquizogonia hemtica 8, 51. Esta fase es responsable de la sintomatologa dominante del paludismo. El lapso de tiempo entre la picadura y la aparicin de los merozoitos en los eritrocitos se llama perodo prepatente. Su duracin depende de la especie plasmodial: desde los 3-5 das en el caso de P. falciparum hasta los 15 das para P. malariae. Cuando el merozoito toca la superficie del eritrocito lo invagina ligeramente; los organelos anteriores del merozoito (las roptrias), descargan sustancias que juegan un papel activo en el proceso de invasin y receptores especficos en la superficie del eritrocito participan en el reconocimiento inicial y la fijacin a la membrana eritrocitaria y luego la fusin entre ambas. ste madura en su interior y comienza a dividir su cromatina de manera asexuada (esquizogonia) creando en este caso un esquizonte formado por un nmero de merozoitos hemticos (4 a 36 en 48-72 horas) predeterminado para cada especie. El nmero de merozoitos en el esquizonte preeritroctico se ha calculado de la siguiente forma: P. malariae: 2 000 P. vivax: 10 000 P. ovale: 15 000 P. falciparum: 30 000 49 Los merozoitos son liberados por ruptura del eritrocito infectado y van a infectar nuevos glbulos rojos. Al romperse, el eritrocito libera productos del metabolismo del parsito y del eritrocito mismo. La ruptura simultnea de numerosos glbulos rojos es responsable de la sintomatologa en general y del paroxismo paldico en particular. Debido a que al inicio de la infeccin la ruptura de los eritrocitos infectados no es sincrnica, la fiebre es raramente intermitente siendo ms bien continua. Aparentemente, la fiebre juega un papel sincronizador en el desarrollo del parsito. El incremento de la temperatura mata a las formas ms viejas dejando una poblacin parasitaria siempre ms joven y sincrnica. Por lo tanto, despus de varios das de desarrollo parasitario, el ciclo febril se vuelve peridico (48 a 72 horas segn la especie de parsito y si la infeccin no es mixta). Sin embargo, algunos merozoitos estn regulados genticamente para desarrollarse como gametocitos, formas que crecen sin dividirse en menos de 2 semanas para P. falciparum, y en 2 a 3 das para las dems especies a expensas de los cuales se perpeta el ciclo epidemiolgico. Su evolucin puede tener lugar nicamente en el tubo digestivo de algunas especies de mosquitos. La fecundidad de Plasmodium es extraordinaria: de un ooquineto se obtienen alrededor de 10 000 esporozoitos; cada esporozoito puede dar lugar a 10-30 000 merozoitos; cada merozoito puede dar lugar de 8-32 merozoitos (varias veces). Por lo tanto, un ooquineto podra dar tericamente hasta un millar de nuevos parsitos 8, 19, 20.

Figura 2. Ciclo asexuado del Plasmodium spp.

Bioqumica del parsito

La biologa y bioqumica de Plasmodium son tpicos muy interesantes. La informacin de estos campos son los impactos que tienen una mayor influencia en el diseo de nuevos frmacos antimalricos. En la mayora de sus ciclos de vida en humanos, el plasmodio habita en los glbulos rojos. Dentro de los eritrocitos, los parsitos se alimentan de la hemoglobina, digieren la protena y se libera el hemo. El evento inicial es la endocitosis de la hemoglobina del husped y esta es transportada a la vacuola alimenticia del parsito. Aqu es donde la porcin proteica (globina) es degradada por una serie de enzimas proteolticas. El hemo, el cual es liberado como un producto de degradacin de la hemoglobina, como ferriprotoporfirina ?? o (FP), la cual no puede ser metabolizada por el parsito. El hemo es txico para la mayora de los sistemas biolgicos, debido a su capacidad de generar especies reactivas de oxgeno (ERO) a partir del oxgeno molecular. En la mayora de los organismos, el hemo es degradado a pigmento biliar; la detoxificacin del hemo es producto de la actividad de la enzima hemopolimerasa, la cual provoca la conversin de FP en polmeros de -hematina 19, 26. La -hematina no es txica debido a su insolubilidad en agua a ph fisiolgico o cido, y se nota el color carmelita oscuro del pigmento malrico o hemozoina. El parsito de la malaria evade el sistema inmune, a travs de procesos de continuas variaciones en protenas especficas, en este caso particular, en la protena de membrana del eritrocito (EMP-1) 6, 19. Despus de la infeccin de los eritrocitos, el P. falciparum sintetiza EMP-1, el cual se presenta en la superficie de estas clulas. Este EMP-1 le sirve a la clula infectada para unirse a otros eritrocitos que viajen por el torrente sanguneo hacia los diferentes rganos. Debido a la presencia de esta protena se pudiera esperar que el sistema inmune detecte la presencia de la infeccin. Pero, lo que sucede es que el parsito posee alrededor de 150 genes que codifican para la protena EMP-1, con muy pocas diferencias

entre ellas. Estos nuevos mecanismos de variacin de EMP-1, le permiten al parsito escaparse de la destruccin del sistema inmune 4, 19. El Plasmodium sintetiza dihidrofolato por la nica ruta metablica presente en los microorganismos. El cido p-amino-benzoico (PABA), el cual se une a una pteridina para formar el dihidropterato, gracias a la enzima dihidropterato sintetasa (DPHS), la cual no est presente en los mamferos. La conjugacin del dihidropterato con el glutamato forma dihidrofolato. En otro orden, las clulas de los mamferos obtienen el dihidrofolato a travs de la reduccin del cido flico que se obtiene por la dieta. Las sulfonamidas y las sulfonas, que son frmacos inhibidores de la DPHS, muestran selectividad txica contra el parsito, y son relativamente seguros para los humanos 4, 19. El parsito de la malaria no es capaz de utilizar las pirimidinas preformadas usando rutas metablicas salvajes como lo hacen las clulas de los mamferos. Adems, el Plasmodio sintetiza pirimidinas de novo. Una importante diana enzimtica es la dihidroorotato dihidrogenasa (DHOD), esta enzima cataliza la transformacin de dihidroorotato a orotato, dicha sustancia es un intermediario en la ruta biosinttica de las pirimidinas. Varios compuestos con actividad antimalrica como el Atovaquone, se ha demostrado que es un inhibidor de DHOD. En la sntesis de pirimidinas se necesita tetrahidrofolato como cofactor, as que compuestos que inhiban la enzima dihidrofolato reductasa (DHFR), y por lo tanto que supriman el suministro de tetrahidrofolato, sern efectivos como antimalricos. As por ejemplo, compuestos tales como Pirimetamina y el metabolito activo del Proguanil (Cicloguanil) que son inhibidores de la (DHFR), son agentes antimalricos efectivos 4, 19. Los eritrocitos infectados por Plasmodium sufren daos oxidativos; ya que el parsito causa una significativa "oxidacin" a la clula husped humana. La clula puede ser colocada bajo estrs oxidativo, por las formas oxidantes (ERO) generadas por el parsito, y por el debilitamiento de los mecanismos de defensa de la propia clula. Tambin se incrementa la formacin de meta-hemoglobina 4, 19. EPIDEMIOLOGA Dependiendo del subtipo del Plasmodium, encontraremos diferente distribucin geogrfica del mismo 63: - P. falciparum: frica, Nueva Guinea, Hait. - P. vivax: Amrica Central e India. - P. malariae: frica subsahariana y sudeste asitico. - P. ovale: raro en frica. Segn el ndice de parasitemia, podemos clasificar la geografa mundial en: reas Hipoendmicas: en ellas, menos de un 10% de la poblacin se ve afectada. - reas Mesoendmicas: entre un 11 y un 50% de afectacin. - reas Hiperendmicas: las cifras alcanzan entre un 51 y un 75%. - reas Holoendmicas: ms de un 75%. En ellas, un ser humano puede ser picado por un mosquito ms de una vez al da 1. Es tpica la presencia de parsitos en sangre perifrica sin sntomas, y se asocia a anemia crnica y secuestro placentario.

Figura 3. Pases donde la malaria es endmica. Tomado de: http://sararico.blogspot.com/ En las reas hiper y holoendmicas, la mortalidad infantil y en jvenes es muy alta, pero los adultos suelen ser asintomticos. Estas personas estn siendo infectadas continuamente, por eso estas zonas son consideradas de transmisin estable. Se genera entonces, inmunidad especfica.

En las reas de hipo o mesoendemia, no se llega a adquirir inmunidad. Por ello, la mortalidad en jvenes es baja, pero las infecciones son siempre sintomticas, incluso en adultos. Son las llamadas reas de transmisin inestable 2, 4. Para la transmisin de la malaria se deben tener en cuenta los denominados factores epidemiolgicos primarios y secundarios. Primarios: son aquellos indispensables para la transmisin de la enfermedad, como: -Hombre o fuente de infeccin: en condiciones naturales se considera al hombre enfermo como el foco de infeccin, nicamente cuando lleva en su sangre los gametocitos o formas sexuadas del parsito, con cierta densidad numrica y proporcin similar de ambos sexos, para que se produzca la infeccin de los mosquitos. P. falciparum es el mejor productor de gametocitos. -Vector: hembras de ciertas especies de mosquito del genero Anopheles (figura 4). -Hombre susceptible o receptor: la susceptibilidad a la infeccin malrica es variable de acuerdo a ciertos factores, como inmunidad natural o adquirida, factores genticos, edad (los nios son ms susceptibles), ocupacin y caractersticas socioeconmicas, como migraciones o desplazamientos de grupos humanos hacia zonas endmicas, localizacin y tipo de construccin de la vivienda, entre otros. Secundarios: son aquellos que ayudan a la transmisin de la enfermedad, entre los que se encuentran la altura sobre el nivel del mar, la temperatura, las lluvias y la humedad atmosfrica. Generalmente las zonas tropicales con bajas alturas sobre el nivel del mar, renen todos esos factores 23. Modo de transmisin El mecanismo de transmisin, en condiciones naturales, se hace mediante los mosquitos vectores, pero tambin por otros mecanismos menos frecuentes, como son: inoculacin directa de sangre con parsitos a travs de la placenta, por transfusin sangunea, accidentalmente por jeringas contaminadas o por transplante de rganos. En estos casos slo aparece el ciclo eritroctico, sin existir invasin previa al hgado.

Figura 4. Hembra del mosquito Anopheles. Tomado de: http://sararico.blogspot.com/ Control de la malaria Se hace a 3 niveles diferentes: A nivel del hombre enfermo: el tratamiento antimalrico oportuno es indispensable para evitar que acte como fuente de infeccin para los mosquitos, se debe aislar el enfermo dentro de un toldillo para evitar que sea picado por los vectores, fundamentalmente en zonas endmicas. A nivel del vector: aqu existen mayores posibilidades de control, se pueden orientar de 4 maneras: 1. Ordenamiento del medio ambiente: rellenos de charcas, desecacin de pantanos y drenaje de aguas estancadas, modificacin de viviendas, depsito de agua de consumo, uso de mallas protectoras en las puertas y ventanas de habitaciones, proteccin personal o de la vivienda, cambios en los hbitos y costumbres mediante la educacin sanitaria y la participacin de la comunidad. 2. Control biolgico: uso de peces larvvoros (Gambusia y Poecilia), bacterias (Bacillus, como el Thurigiensis y el Sphaericus), hongos (gnero Lagynidiun), parsitos (nematodos, Romanomermis culicivorax), insectos larvvoros (familias odonata y hemptera) 3. Barreras biolgicas: la presencia de animales domsticos cercanos a las viviendas, por ejemplo ganado. 4. Control qumico: utilizacin de insecticidas en las paredes de las habitaciones (base de los programas de control o erradicacin de la malaria), por ejemplo: organoclorados (eleccin), organofosforados, carbamatos, piretroides sintticos. A nivel del receptor: como aspecto importante se necesita que los frmacos no sustituyan las medidas sencillas y baratas para evitar el paludismo. Debe hacerse la proteccin de las personas expuestas a la infeccin malrica, principalmente cuando viven o viajan a zonas endmicas, esto es especialmente importante en recin llegados, que no poseen inmunidad. Las medidas para evitar las picaduras de

mosquitos son: uso de repelentes cutneos, que se deben aplicar al atardecer o en la noche que son los lapsos de mayor actividad de estos insectos; utilizar ropas oscuras de mangas largas, uso de mosquiteros individuales, impregnacin de los toldillos con ciertos insecticidas como deltametrina; aplicacin de drogas antimalricas con fines profilcticos 23. Otros mtodos de control La tcnica de los insectos estriles se est perfilando como un posible mtodo de control de mosquitos. El progreso hacia transgnicos, o genticamente modificados, insectos sugieren que las poblaciones de mosquitos silvestres podran hacerse resistentes a la malaria. La investigacin en el Imperial College de Londres cre el primer mosquito transgnico paludismo, con la primera especie de Plasmodium resistentes anunciado por un equipo de la Case Western Reserve University en Ohio, en 2002. El xito de la sustitucin de las poblaciones existentes con poblaciones genticamente modificadas, se basa en un mecanismo de transmisin, como los elementos trasladables para permitir mendelianos de la herencia de genes de inters 66.

Fisiopatologa
Hay una serie de signos caractersticos del paludismo como son la fiebre, la anemia y unas alteraciones metablicas que conducen al fracaso renal, pulmonar y coma. La fiebre est ocasionada por la liberacin de pirgenos endgenos de los leucocitos que actan en el hipotlamo, causando la liberacin de prostaglandinas que, a su vez, estimulan los nervios simpticos y contraen los vasos sanguneos disminuyendo la prdida de calor y acabando en el clsico rigor. Los glbulos rojos parasitados llevan menos oxgeno y se pueden adherir al endotelio capilar produciendo anoxia y necrosis en distintos rganos (bazo, hgado, rin, tracto digestivo, placenta y cerebro) 8. Existen diversos factores que contribuyen parcialmente al desarrollo de la anemia en la malaria, la cual puede ser leve y desaparecer con el tratamiento y erradicacin del parsito o puede ser muy severa y contribuir de manera definitiva al desarrollo de complicaciones graves y a la muerte 48, 51, 79. Los factores que inducen la anemia malrica se pueden clasificar de manera general en dos grupos: 1. Factores que incrementan la destruccin de glbulos rojos. Esta destruccin de glbulos rojos existe tanto en glbulos rojos parasitados (GRP) como no parasitados (GRNP). a. Destruccin de GRP. A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando los parsitos completan su ciclo de crecimiento intraeritroctico al alcanzar el estado de esquizonte maduro, un nmero no determinado de GRP por formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por clulas fagocticas sin que los eritrocitos sufran lisis 3, 41, 48. Los GRP tambin pueden ser fagocitados por macrfagos luego de la opsonizacin por inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros mecanismos menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra la citotoxicidad mediada por anticuerpos y las clulas NK 51, 79. b. Acortamiento de la vida media de los eritrocitos. Esto compromete tanto a los GRP como a los GRNP. En general, esta hemlisis es un proceso que puede ocurrir tanto intravascular blackwater fever como extravascular, siendo esta ltima la forma predominante. La manifestacin principal de la hemlisis intravascular consiste en la aparicin sbita de hemoglobina en la orina indicando hemlisis severa y es predominante en infecciones por P. falciparum. La hemlisis extravascular se produce sobre todo en el bazo y est relacionada con alteraciones en la membrana eritroctica que inducen fagocitosis por parte de los macrfagos o por unin de anticuerpos tipo IgM e IgG. c. Destruccin de GRNP. Puede producirse por dao de la membrana eritroctica causado por la respuesta inflamatoria inducida por Plasmodium, por dao oxidativo generado por la produccin de radicales libres del oxgeno con exposicin de fosfatidilserinas modificadas y por disminucin de la elasticidad de la membrana. Todas estas caractersticas ocasionan finalmente un retiro prematuro de los GRNP por el bazo 1, 21, 48. 2. Factores que alteran la produccin de glbulos rojos. En la anemia relacionada con malaria se observa una inadecuada respuesta eritropoytica con alteracin en el nmero de reticulocitos producidos, a pesar de encontrarse niveles adecuados de hierro y cido flico. Se ha observado una maduracin inadecuada de los precursores eritroides, los cuales presentan alteraciones citoesquelticas que conducen a una marcada diseritropoyesis 1, 8, 48. Existen mltiples mecanismos que pueden contribuir a la produccin de anemia durante la malaria; a pesar de ello, los factores incriminados en la actualidad como la disfuncin medular y la destruccin de eritrocitos no parasitados no explican a cabalidad esta complicacin, sugiriendo la presencia de

mecanismos ms complejos, de ndole molecular como alteracin de receptores o citoquinas, que expliquen estos hallazgos 14, 48, 53, 37, 60. Por otro lado, es frecuente una trombocitopenia con deficiencia en protrombina con los consiguientes defectos en la coagulacin. La hipoglucemia y acidosis lctica pueden ocurrir ya que los hemates parasitados consumen ms glucosa. El potasio srico sube durante la fiebre ante la hemlisis y el bazo est aumentado por invasin de sinusoides y venas centroglobulares por parte de los hemates parasitados, y es frecuente una ictericia leve de origen doble (hemoltico y hepatocelular): el bazo aumenta de tamao y su cuanta depende del nmero repetido de infecciones. En los glomrulos renales se depositan complejos autoinmunes que causan un sndrome agudo y reversible, producido por depsitos de IgM, antgeno y complemento, mientras que en el sistema nervioso central se obstruyen los capilares con hemates parasitados produciendo la patologa cerebral (formaciones en roseta y extravasacin de eritrocitos en la sustancia cerebral). En los pulmones podemos encontrar edema, a veces precipitado por sobrecarga de fluidos y, finalmente, en la placenta la parasitacin y el pigmento paldico estn relacionados con el bajo peso al nacer y el aborto en primigrvidas. En el cerebro, el bloqueo de capilares y las lesiones necrticas en los tejidos son causados por xtasis de la circulacin cerebral, con gluclisis anaerbica y acidosis lctica. Ahora bien, la causa del coma en el paludismo cerebral es desconocida y no debe atribuirse al edema cerebral 8, 51. La razn de la hipoxia y la consiguiente disfuncin cerebral es la adherencia de los hemates parasitados 8, 78. El edema cerebral es consecuencia de la reaccin hiperrgica con vasculomielopata que desencadenan los antgenos plasmodiales. En cuanto a la resistencia innata observada en algunos individuos, puede estar causada por ciertos polimorfismos en los hemates asociados a distintas hemoglobinas (HbS, HbC y HbE), en patologas referidas a la sntesis de cadenas de globina (a ?y ?globinas), en las que hay alteracin enzimtica en la sntesis de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa en las clulas hemticas y, por ltimo, cuando no se realiza el reconocimiento de los parsitos por ciertos receptores de membrana de los eritrocitos o receptores del citoesqueleto (Duffy negativos y ovalocitosis hereditaria, respectivamente).

Clnica
La principal caracterstica del ataque paldico es la secuencia de escalofros, fiebre, sudacin, hipotermia y relajacin, alternando con perodos asintomticos. Esta secuencia se repite segn la duracin del ciclo de replicacin del parsito en los glbulos rojos (terciana y cuartana). El perodo prepatente se extiende desde que el mosquito inocula esporozoitos en sangre perifrica hasta que se detectan formas asexuadas en sangre. El perodo de incubacin, desde la infeccin hasta que aparece el primer signo clnico, vara entre 9 y 30 das segn la especie de plasmodio. Se han encontrado casos de aparicin de sntomas a los seis das de la infestacin. Un ataque primario est formado por varios paroxismos paldicos, en los que se observan las tres etapas sucesivas. Recidiva o recada es una nueva aparicin de la clnica y/o de la parasitemia sin que exista una reinfeccin, despus de un tiempo superior al de la duracin entre los paroxismos peridicos de la infeccin primaria. Si dicha recidiva es a corto plazo se denomina recrudescencia, y recidiva propiamente dicha a la aparicin de sntomas a largo plazo, como consecuencia de la liberacin de formas hepticas a la circulacin general (por P. vivax y P. ovale). P. falciparum es la especie ms peligrosa de los plasmodios humanos. Su multiplicacin en los hemates es elevada y esta esquizogonia puede realizarse en los rganos internos. En pacientes no-inmunes, el ataque primario puede ser fatal si no se trata a tiempo. En el adulto inmune de un rea endmica, la clnica puede pasar desapercibida y, generalmente, presentar el denominado "paludismo visceral evolutivo" (PVE) o "sndrome de esplenomegalia tropical" (SET). La sintomatologa del PVE es crnica o subaguda, la mayora de las veces pasa desapercibida y viene asociada a anemia con palidez, astenia, anorexia, en ocasiones disnea, y edemas en miembros inferiores. El bazo est hipertrofiado y sensible, la temperatura es variable ( 37,5 C) con picos intermedios. Con tratamiento, su curacin es lenta pero muy eficaz. Formas graves a. Paludismo cerebral Los signos clnicos son variados, pero en todos hay prdida parcial de la conciencia. Entre los signos prodrmicos estn la fiebre de 40 C y/o presencia de dolor de cabeza, somnolencia, delirio, confusin. Puede haber cambios en el comportamiento en las primeras fases y agitacin, mana y subsiguiente coma (cualquier paciente no inmune que muestre un cambio en su personalidad debera ser tratado como paludismo cerebral). Los signos son los de una encefalopata. b. Paludismo lgido

Es raro pero generalmente fatal. Es consecuencia de una infeccin con colapso y fallo vascular perifrico, y se parece al shock quirrgico; piel plida, fra y hmeda, unido a respiracin superficial, pulso rpido y dbil y baja presin sangunea, junto a temperatura por debajo de lo normal, son los signos ms caractersticos. Sndrome hepatorrenal: el paludismo por P. falciparum grave es una de las causas de ictericia con fallo renal. Un 50% de los pacientes tienen aumentada la urea en sangre y los niveles de creatinina srica, aunque la causa es prerrenal ya que de stos slo del 5% al 10% tienen un verdadero fallo renal. La causa es una necrosis tubular aguda debida al dao en la perfusin renal, a causa de la hipovolemia o la reduccin en la microcirculacin renal. Durante el ataque grave, el individuo puede imitar una disentera o una forma colrica de diarrea, pero es dudoso que el paludismo pueda causar una verdadera disentera 8. Malaria crnica Existe gran confusin con este diagnstico, pues se identifica errneamente como paludismo crnico a varias entidades febriles presentes en personas procedentes de zonas malricas, que han sufrido la enfermedad o no. Se considera que existe en casos de paludismo de larga duracin, causados por recadas o recrudescencias desencadenadas por: tratamientos insuficientes, cambios de clima o exposiciones al fro, alteracin de la resistencia individual por diferentes causas, como desnutricin, inmunodepresin, operaciones quirrgicas y enfermedades debilitantes. En las formas crnicas, los signos y sntomas se presentan como en el ataque agudo inicial, pero algunos pacientes tienen cuadros clnicos irregulares. El bazo, que al comienzo de la infeccin puede no ser palpable, alcanza gran tamao; lo mismo sucede cuando hay varias reinfecciones. El bazo es duro, frgil, poco doloroso y est expuesto a rupturas espontneas o traumticas, aunque en realidad rara vez ocurren. La malaria crnica es en general benigna, aunque puede llevar a debilitamiento y anemia progresiva. Malaria en los nios La enfermedad es ms severa en los nios que en los adultos. Son notorios la anorexia y los cambios de comportamiento con gran irritabilidad y sueo irregular. Puede presentarse cefalea intensa y en algunos casos nuseas y vmitos, con dolor abdominal difuso. La fiebre aparece sbitamente, precedida de escalofro o no. La duracin de los paroxismos es irregular y vara entre 2 y 12 horas. Cuando la temperatura es muy alta, casi siempre aparecen convulsiones. Al descender la fiebre viene el perodo de intensa sudacin, y la temperatura puede llegar a ser subnormal. La anemia aparece pronto y existe una parasitemia marcada. Es comn la esplenomegalia dolorosa y la hepatomegalia poco notoria. En las infecciones por P. falciparum, las manifestaciones clnicas son bastante irregulares. La fiebre es casi continua y en algunos casos existen vmitos, ictericia y diarrea. Son ms susceptibles a las complicaciones severas, como la forma cerebral con delirio, convulsiones y estado comatoso. La mortalidad de la malaria cerebral en los nios puede variar entre 10 y 40 %. La mayora de los que sobreviven no presentan secuelas neurolgicas. Si aparecen son: hemiparesia, ataxia cerebelar, ceguera cortical, hipotona severa, retardo mental o espasticidad. Estas secuelas pueden mejorar espontneamente despus de un tiempo. El compromiso renal y la fiebre biliosa hemoglobinrica son cuadros severos y llevan con frecuencia a la muerte. Otras complicaciones menos comunes son bronquitis y neumonitis. Las hemorragias espontneas en piel o tracto gastrointestinal son raras. Algunas veces se observan hemorragias retinianas. En la infeccin por P. malariae es caracterstico el sndrome nefrtico. Malaria en el embarazo La malaria por P. falciparum en el embarazo lleva a una alta mortalidad del feto y, en algunos casos, de la madre. Se ha hablado de un estado de inmunodepresin en el embarazo, que favorece la infeccin, pero no es claro el mecanismo. La enfermedad es ms severa en mujeres primigrvidas y no inmunes. En la placenta, hay secuestro y desarrollo de los parsitos con obstruccin de la microcirculacin e interferencia de lanutricin del feto. La madre desarrolla con facilidad edema pulmonar agudo e hipoglicemia. Puede ocurrir muerte fetal o parto prematuro. Hay sufrimiento fetal, mal desarrollo y nios con bajo peso al nacer. Es poco frecuente la malaria congnita, aunque es posible el paso de los parsitos a travs de la barrera placentaria. Al inicio del embarazo, la hiperpirexia y la malaria pueden ser causas de aborto. En el embarazo se desarrolla con ms frecuencia malaria cerebral y otras formas de malaria grave, con alta mortalidad. La hipoglicemia puede llevar a bradicardia fetal y la hiperpirexia a dao fetal. Tambin est asociado a edema pulmonar y hemorragias posparto. La anemia intensa o la sobrecarga de lquidos pueden inducir al fallo cardaco agudo o edema pulmonar 49.

Diferencias entre especies de Plasmodium

Plasmodium vivax: Esta especie est presente en casi todas las zonas donde el paludismo es endmico y su rea de distribucin se extiende a las regiones templadas. La duracin de su ciclo exoeritrocitario primario varia de 12 a 21 das, en algunas cepas de 6 a 9 meses. Segn la cepa, los elementos parasitarios subsistentes en el hgado pueden permanecer ms de 2 aos y ser responsables de recadas esquizognicas a distancia de la infestacin. La parasitemia raramente excede 2 parsitos en 100 glbulos rojos, la esquizogonia eritrocitaria dura 48 horas, que corresponde al ritmo de la terciana de los accesos intermitentes. P. vivax parasita sobre todo los hemates jvenes (reticulocitos); el hematehusped es ms grande que los hemates normales y contiene numerosos grnulos de Schffner que resultan de la degradacin de la hemoglobina y le dan un aspecto punteado. Las formas intraeritrocitarias son grandes (llegan a ocupar hasta 2/3 partes del eritrocito) y estn provistas de movimientos ameboides vivaces (es el porqu del nombre "vivax"); los esquizontes presentan hasta 16 merozoitos, los gametocitos son redondos, frecuentemente excntricos y con pigmento abundante. Plasmodium ovale: Es muy prximo de P. vivax, con el cual fue confundido por mucho tiempo. Est ampliamente distribuido en frica tropical y tambin se ha descrito en Asia y Sudamrica. Su incubacin varia de 15 das a varios meses. La esquizogonia eritrocitaria dura 48 horas (Fiebre terciana). P. ovale parasita los hemates jvenes; el hemate-husped es de talla grande, ovalado (es el porqu del nombre "ovale"), sus bordes estn recortados y contiene tempranamente numerosos grnulos de Schffner. El poliparasitismo es posible. Los trofozoitos son ovalados, los esquizontes son irregulares y tienen de 8 hasta 16 merozoitos. Plasmodium malariae: Es menos frecuente que P. vivax o P. falciparum y se encuentra principalmente en zonas templadas y subtropicales. Su incubacin dura alrededor de 3 a 4 semanas y la preinvasin es desapercibida. Las recadas pueden sobrevenir durante por lo menos 3 aos, algunas veces hasta 20 aos y ms. Este fenmeno sera debido a las formas eritrocitarias latentes y se expresa en la ocasin de una agresin, tal como una intervencin abdominal, en particular una esplenectoma y en general cuando las defensas inmunolgicas del husped bajan. La esquizogonia eritrocitaria de P. malariae dura 72 horas, lo que explica el ritmo de cuartana de los accesos intermitentes. Parasita los hemates viejos (1 a 2%) los que son de tamao normal o retractado y monocromtico. Morfolgicamente, P. malariae est caracterizado por la disposicin en banda cuadriltera o ecuatorial de los trofozoitos, con esquizontes que presentan 8 merozoitos y con gametocitos semejantes a los de P. vivax pero ms pequeos. Plasmodium falciparum: es la especie ms temible y mortal. Se encuentra en las regiones tropicales y subtropicales. El desarrollo de su ciclo en el mosquito necesita una temperatura superior a los 18 C, a esto se debe su ausencia en las montaas tropicales y en las regiones templadas. Su ciclo exoeritrocitario es el perodo ms corto, dura solamente de 7 a 15 das en promedio, y no presenta reviviscencia esquizognica. La longevidad del parsito no pasa habitualmente de 2 meses, ms puede llegar a los 6 meses o un ao. P. falciparum parasita todos los hemates, por esto ms del 10% de los glbulos rojos pueden ser parasitados. La esquizogonia eritrocitaria dura habitualmente 48 horas y se efecta casi exclusivamente en los capilares profundos. En el frotis de sangre se observa la presencia uniforme de trofozoitos anulares (los esquizontes se encuentran en capilares profundos y presentan hasta 16 merozoitos); el poliparasitismo de un glbulo rojo es frecuente. Los gametocitos tienen la forma de banana o pequea hoz (del latino falx, falcis), a esto se debe el nombre de esta especie 20.

Inmunidad
Inmunidad natural En la especie humana, algunos grupos de poblacin poseen algn grado de resistencia natural a la malaria, conferida por factores genticos, tales como la deficiencia de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa que confiere cierta resistencia a P. falciparum. Las hemoglobinas anormales, al interferir con la nutricin y crecimiento del parsito, pueden crear resistencia a la infeccin, como sucede en ciertos grupos negros africanos, en infecciones por P. vivax por la presencia de la hemoglobina E. Se sugiere que en el nio recin nacido, la presencia de hemoglobina fetal forma parte en la resistencia a la malaria, en los primeros meses de vida. El grupo sanguneo Duffy es negativo en alta proporcin de los negros de frica occidental y confiere resistencia a infecciones por P. vivax, aunque son susceptibles a otras especies de Plasmodium. Esto sugiere que determinantes del grupo Duffy positivo pueden estar relacionados con receptores del eritrocito para P. vivax. Inmunidad adquirida

Esta inmunidad a la malaria se desarrolla por el estmulo antignico del parsito o sus productos. En la infeccin malrica ocurre la llamada premunicin, que consiste en un estado inmune mientras haya parsitos en el husped, lo cual protege contra la superinfeccin por la misma especie, pero no contra la reinfeccin posterior. Segn una observacin epidemiolgica, los habitantes de regiones hiperendmicas muestran una susceptibilidad menor a la malaria, que quienes llegan por primera vez a una zona paldica. Esto muestra un efecto protector en las personas que han estado expuestas a la infeccin malrica por tiempo prolongado. Tambin se observa en zonas endmicas que el paludismo es raro en las primeras semanas de vida de los nios, debido a la inmunidad transferida por la madre. La fagocitosis acta como un mecanismo no especfico de defensa, en el cual el sistema reticuloendotelial de todo el organismo (hgado, bazo, mdula sea, etc.), fagocita parsitos, glbulos rojos parasitados y residuos metablicos, como el pigmento malrico. El bazo es indispensable en la inmunidad celular y humoral de la malaria, la esplenectoma disminuye los ttulos de anticuerpo y favorece la infeccin. En condiciones naturales, la respuesta inmunolgica est dirigida principalmente contra las formas eritrocticas, pero poco contra los esporozoitos, formas preeritrocticas y la primera generacin eritroctica. Se encuentra un aumento significativo de las inmunoglobulinas G, M y A en pacientes infectados por P. vivax y P. falciparum. El mecanismo bsico de la inmunidad en la malaria adquirida por el hombre, corresponde serolgicamente a un anticuerpo especfico asociado con la fraccin IgG 49. Las embarazadas, desarrollan una susceptibilidad nica en el caso de la infeccin por malaria. La cual es conocida como "malaria materna", la cual es una entidad clnica distinta, y causa muchas dificultades relacionadas con el embarazo. Se incrementa el riesgo de aborto y el del parto prematuro, puede ocurrir adems retardo del crecimiento fetal, anemia y nio con bajo peso al nacer. Se observa que cuando la madre adquiere malaria durante el estado de gestacin aumenta en grandes dimensiones la mortalidad tanto para la madre como para el prvulo. La mujer adulta adquiere el mismo grado de inmunidad frente al parsito, igual al de un joven adulto. Pero una vez que es embarazada esta inmunidad adquirida disminuye marcadamente. Posteriormente con los sucesivos embarazos, la prdida de la inmunidad es menos pronunciada4. Inmunidad pasiva Existe la inmunidad pasiva recibida durante la vida fetal. Los anticuerpos formados por la madre pasan la barrera placentaria y pueden proteger al nio recin nacido, hasta los tres primeros meses de edad. Se afirma que aunque la malaria congnita es relativamente ms frecuente en nios recin nacidos de madres no inmunes, es excepcional en aquellos de madres con alto grado de inmunidad, a pesar de estar infectadas sus placentas con P. falciparum. Se han demostrado ttulos altos de anticuerpos contra malaria en la sangre del cordn umbilical de nios recin nacidos en zonas endmicas 49.

Diagnstico
Clnicamente la malaria puede confundirse con otras enfermedades febriles, en especial cuando se presentan complicaciones o cuadros clnicos atpicos. Entre las enfermedades febriles que simulan un paludismo estn: fiebre amarilla, fiebre tifoidea y paratifoidea, abscesos hepticos, hepatitis, fiebre recurrente, pielonefritis, brucelosis, tuberculosis, dengue, leishmaniosis visceral y procesos spticos. Las complicaciones pueden semejar otras enfermedades como meningitis, septicemias, hepatitis fulminante, leptospirosis, fiebres hemorrgicas, tripanosomosis y encefalitis viral 49. Los mtodos directos detectan al parsito: a) por comprobacin microscpica de sus estadios hemticos, Desde 1880, cuando se identific el parsito del paludismo, se ha empleado la gota gruesa para su diagnstico, la cual permite analizar mayor concentracin de sangre, tiene una sensibilidad de 80% y una especificidad 100% 10, 58 permite diferenciar las especies de Plasmodium, las formas del parsito y hacer el recuento de parsitos. Adems, es un mtodo econmico y fcil de realizar en lugares donde se cuenta conmicroscopio de luz 8. En la sangre circulante se pueden encontrar todas las formas del ciclo eritroctico, los esquizontes de P. falciparum solo entran a circular en casos graves de la enfermedad. La gota gruesa permite visualizar mayor nmero de parsitos, por la mayor cantidad de sangre que estudia. El extendido facilita la observacin del detalle morfolgico de los parsitos y su relacin con los eritrocitos; por lo tanto, permite confirmar con mayor certeza la especie de Plasmodium. En parasitemias bajas este examen puede ser negativo, mientras que la gota gruesa puede ser positiva 49.

Figura 5: Caractersticas de las especies de Plasmodium que afectan al hombre. Sin embargo, por ser una prueba que depende del operador, en ocasiones, la gota gruesa no detecta parasitemias bajas (entre 50-500 parsitos/&l) 41, 58. Estos casos de paludismo que se reportan como negativos retrasan el tratamiento, y contribuyen a la presentacin de complicaciones y al aumento de la mortalidad. En zonas rurales que carecen de recursos como microscopios, personal experto e infraestructura elctrica, se limita su uso. Por lo anterior, se han estimulado investigaciones para el desarrollo de pruebas rpidas de diagnstico que detecten antgenos de Plasmodium spp. En 1989 se desarroll un mtodo conocido como QBC, el cual utiliza tubos capilares recubiertos con naranja de acridina y un anticoagulante. Despus de separar las clulas en una microcentrfuga, se hace la lectura mediante un equipo con luz ultravioleta acoplado a un microscopio comn, en donde se identifican los parsitos por fluorescencia 49. b) por deteccin del ADN del parsito (reaccin en cadena de la polimerasa [PCR] y uso de sondas [radiactivas o no]) 8, 33, 69. En los laboratorios dotados de una mayor infraestructura se realiza la tcnica de PCR, que actualmente es el mtodo ms sensible de deteccin ya que permite determinar infecciones mixtas que pasaran desapercibidas por otros mtodos (aproximadamente el 15%). El mtodo est basado en la amplificacin en cadena de la subunidad pequea del ADN ribosmico; la secuencia de bases de este ADNr, del que existen miles de copias en los genomas de los organismos eucariotas, es muy similar en todos los organismos aunque hay regiones cuya secuencia de bases es especfica de cada plasmodio. Esta dualidad "secuencias especficas/secuencias comunes" permite el diseo de oligonucletidos con diversos niveles de especificidad (universales, con especificidad de gnero, con especificidad de especie) y usarlos en un sistema denominado "Multiplex PCR" que, en un nico proceso de amplificacin, permite diferenciar las cuatro especies que infectan al hombre por la diferenciacin del tamao de los fragmentos obtenidos 8. Los mtodos basados en la deteccin de los cidos nucleicos se clasifican en dos categoras: hibridacin del ADN o del ARN marcado, cuya sensibilidad se puede aumentar mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). Durante los ltimos aos se han obtenido y probado varias sondas especficas de ADN y ARN, principalmente para la deteccin de P. falciparum y en menor grado de P. vivax. Se ha podido comprobar que los mtodos resultantes son muy especficos, con niveles de deteccin mnimos de 2 a 500 parsitos/l de sangre. Las sondas no radiomarcadas, aunque marginalmente menos sensibles que las marcadas radioactivamente, se conservan durante ms tiempo y son ms fciles de almacenar y manipular.

En varios estudios se ha comprobado que las pruebas basadas en la reaccin en cadena de la polimerasa, llegan a detectar hasta un parsito/l de sangre. Se han ideado mtodos que permiten la deteccin especfica de todas las especies de Plasmodium que afectan al hombre. Todos los mtodos basados en la deteccin de cidos nucleicos presentan al menos una de las siguientes desventajas: Los preparados con ADN y ARN requieren una manipulacin complicada con solventes peligrosos. Se necesita equipamiento sofisticado para la hibridacin y la deteccin de los hbridos, as como para la amplificacin mediante PCR y la deteccin del producto amplificado. Las tcnicas son lentas, en algunos casos tardan 24 horas en producir un resultado. Prcticamente ninguna tcnica puede distinguir entre las formas sexuadas y asexuadas. La cuantificacin exacta es difcil. En la mayora de los casos, la ventaja principal de las tcnicas de PCR es la capacidad para detectar e identificar las infecciones de bajo grado con exactitud y fiabilidad 49. c) por el uso de ensayos de captura de ciertos antgenos del parsito (por ejemplo protena rica en histidina- HRP-2) de P. falciparum (Para- ShightF) 8, 39. En la actualidad se dispone de una prueba especfica para la deteccin de P. falciparum, basada en la deteccin inmunoenzimtica de la protena II, rica en el aminocido histidina. Se ha acumulado considerable experiencia en el uso de esta tcnica, que ha sido empleada para el diagnstico de la malaria en ensayos con ms de 8 000 pacientes en Brasil, Francia, India, Kenya, Indonesia, Sri Lanka, Tanzania, Tailandia yVenezuela. En estos estudios se pudo comprobar que la prueba es rpida y sencilla, con especificidad y valores predictivos positivos y negativos de alrededor de 90 %. Se pueden realizar varias pruebas al mismo tiempo y el resultado se obtiene en 10 min. El personal puede ser relativamente poco especializado, pues para su realizacin y lectura no requiere gran capacitacin y se puede hacer en condiciones de campo, ya que no necesita equipamiento ni tampoco electricidad. Las limitaciones principales de esta prueba son las siguientes: Es especfica solamente para P. falciparum. No permite la cuantificacin parasitaria. Pueden obtenerse resultados positivos durante algunos das despus de haberse eliminado el parsito del organismo, debido a la presencia del antgeno circulante residual. Detecta gametocitos inmaduros, pero no los maduros. El costo de la prueba es de $1,50 USD por determinacin. No obstante lo anteriormente sealado, y de acuerdo con la estabilidad, reproducibilidad y la sencillez de la realizacin, debe considerarse la posibilidad de ampliacin de su uso en lugares donde las condiciones epidemiolgicas y operativas y los recursos disponibles lo justifiquen 49. Los mtodos indirectos pueden ser por: a) deteccin de la actividad de varias enzimas del parasito en sangre (lactato deshidrogenasa) Tambin en infecciones por P. falciparum, se ha observado una correlacin de la valoracin de la actividad de la deshidrogenasa lctica especfica de los parsitos, con la parasitemia. Los estudios iniciales indicaron una baja especificidad y sensibilidad en comparacin con la gota gruesa. Actualmente se estn usando anticuerpos monoclonales contra la deshidrogenasa lctica especfica de los parsitos, y se desarroll una prueba tambin con tira reactiva, cuya especificidad y sensibilidad son bastante altas 49. b) por deteccin del ttulo de anticuerpos mediante reacciones sexolgicas 8, 57 Se han utilizado diversas reacciones para demostrar la presencia de anticuerpos, entre las que se citan la fijacin de complemento, hemaglutinacin indirecta, inmunofluorescencia indirecta y procedimientos inmunoenzimticos como el ELISA. La fuente de obtencin del material antignico es proporcionada por los cultivos in vitro fundamentalmente, parsitos circulantes mantenidos en animales de experimentacin y, adems, por parsitos de sangre de enfermos muy parasitados 49. Posteriormente, se desarroll la prueba ICT Pf, tambin conocida como MalaQuick, que utiliza un anticuerpo monoclonal para detectar el antgeno HRP II y diagnosticar las infecciones por P. falciparum 6, 30, 58. Luego se desarrollaron las pruebas de diagnstico rpido de segunda generacin, capaces de detectar adems las infecciones por P. vivax, como OptiMAL, que se basa en la deteccin de la protena lactato deshidrogenasa especfica de especie. Ella ha mostrado que su valor diagnstico vara, con valores de sensibilidad para P. falciparum entre 40,0% y 98,1% y de especificidad entre 96% y 99,7% 37,60, 50, 54 y para P. vivax sensibilidad entre 60% y 97% y la especificidad entre 89% y 100% 37, 41, 58, 60, 50, 54 , mostrando resultados contradictorios en cuanto a su posible utilizacin. La prueba ha mostrado una baja sensibilidad (44%) cuando la parasitemia es menor de 500 parsitos/&l 41, 58,.

Una de las tcnicas ms recientes de diagnstico rpido es la prueba inmunocromatogrfica de sangre total (ICT P. falciparum/P. vivax) Binax NOW malaria ICT Pf/Pv, la cual se basa en la deteccin de los antgenos HRP-II y panmalrico 60. Estos dos son capturados por anticuerpos monoclonales de tipo IgM; la HRP-II es una protena que se expresa en la membrana del eritrocito infectado con P. falciparum y se libera a partir de las formas asexuales y de los gametocitos jvenes 58, 72 y el antgeno panmalrico o aldolasa especfica de parsito, es producido por las cuatro especies del Plasmodium que infectan al hombre (P. vivax, P. falciparum, P. ovale y P. malariae) 58, 74. Una de las aplicaciones que se le ha atribuido a la prueba ICT Pf/pv, es la deteccin de antgenos del parsito cuando hay un secuestro del mismo, que dificulta su diagnstico en sangre perifrica; por ejemplo, en el caso de secuestro de parsitos en la placenta de mujeres embarazadas 46, 55, 58. Entre las desventajas de la prueba ICT Pf/Pv est la incapacidad para identificar infecciones mixtas y diagnosticar paludismo por especies diferentes a P. falciparum y P. vivax, y no poder ser utilizada para seguimiento de la respuesta al tratamiento, porque sigue siendo positiva por la persistencia de los antgenos aun despus de la desaparicin de los parsitos. Tambin, ha mostrado resultados falsos positivos con slo la presencia de gametocitos de P. falciparum y reacciones cruzadas con factor reumatoideo y ANAS, (26%) 40. Por tanto, estos dos aspectos deben considerarse en la interpretacin de resultados positivos con la prueba ICT Pf/Pv.

Tratamiento
El tratamiento ha sido posible durante muchos aos gracias a la existencia de un nmero restringido de frmacos presentando cada uno de ellos una serie de limitaciones de tipo farmacolgico aunque el problema mas acuciante de carcter reciente es la aparicin de resistencias y a ello se debe en parte la progresin actual de la enfermedad 23, 34, 41. Los frmacos de mayor utilizacin como son la cloroquina y la asociacin de sulfadoxina y pirimetamina presentan beneficios limitados y en determinados casos son de una eficacia cuestionable debido a los fenmenos de resistencia 19, 24, 82. El advenimiento del proyecto genoma junto con el conocimiento cada vez mayor del mecanismo de accin de ciertos frmacos y de las bases moleculares de la resistencia constituyen el punto de partida para identificacin de nuevos compuestos 31. El anlisis comparado del proyecto genoma ha dado lugar a informacin esencial en relacin a procesos metablicos especficos, la diferenciacin, la invasin celular, la patogenicidad, etc. todo ello utilizable en el diseo de nuevos frmacos 29, 34, 59 . En relacin con las estrategias utilizadas en la identificacin de nuevos compuestos aplicables al control de la malaria existen dos tendencias actuales: 1. Por una parte se estn utilizando combinaciones nuevas de frmacos ya conocidos o derivados de clases de compuestos de eficacia reconocida con el fin de generar anlogos que sean activos incluso frente a cepas resistentes. 2. En segundo lugar, se han identificado una serie de potenciales dianas teraputicas, esenciales para la viabilidad que resultan del conocimiento del parsito, y que desde una perspectiva "racional" se estudian para desarrollar inhibidores especficos a partir de informacin funcional y estructural. Ambas estrategias estn generando un conjunto de molculas prometedoras que unido a la existencia de iniciativas a escalamundial para financiar estudios destinados al desarrollo de nuevos compuestos (Medicines for Malaria Venture, The Bill and Melinda Gates Foundation) abren la posibilidad de que en un futuro prximo se dispongan de nuevos agentes quimioteraputicos para controlar la enfermedad Clasificacin de los frmacos antipaldicos Los antipaldicos se dividen en dependencia de la etapa del parsito que atacan y el fin clnico correspondiente. Esquizonticidas tisulares utilizados en la profilaxis causal: Son frmacos que actan contra las formas hsticas primarias de plasmodios en hgado, que en un mes o menos inician la etapa eritroctica de la infeccin. Evitan la maduracin de los esquizontes hepticos en el ciclo pre-eritrocitico, ejemplo: cloroguanida (pro-guanil) utilizado para la profilaxis causal del paludismo por P. f alciparum. Esquizonticidas tisulares utilizados para evitar recadas: Los frmacos actan en las formas hsticas latentes de P. vivax y P. ovale que persisten despus de que pasaron a la circulacin las formas hsticas primarias. Las formas hsticas latentes producen el paludismo recidivante o recadas, meses o aos despus de la infeccin inicial. La primaquina es el frmaco prototipo reservado para evitar recadas. Esquizonticidas hemticos utilizados en la curacin clnica y la supresin: Actan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parsitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritroctica y as terminar los ataques clnicos (cura clnica). Los medicamentos en cuestin

pueden dividirse en dos grupos. Los esquizonticidas hemticos de accin rpida, incluyen los clsicos alcaloides antipaldicos como: cloroquina, quinina y sus derivados similares, quinidina, mefloquina, holofantrina, y los esquizonticidas hemticos menos eficaces y de accin ms lenta, est la pirimetamina, cloroguanida y antibiticos antipaldicos, estos preparados ms a menudo se utilizan junto con equivalentes de accin ms rpida. Gametocidas: Actan contra las formas eritrocticas sexuales de los plasmodios y as evitan la transmisin del paludismo a los mosquitos. La cloroquina y quinina poseen actividad gametocida contra P. vivax, P. ovale y P. malariae, en tanto que la primaquina tiene actividad especialmente potente contra P. falciparum. Los antipaldicos rara vez se utilizan en seres humanos solo por sus acciones gametocidas. Esporonticidas: Evitan o inhiben la formacin de oocistos y esporozoitos paldicos en mosquitos infectados, un ejemplo es la cloroquina. Los antipaldicos no se utilizan en seres humanos para este fin 23. Frmacos antimalricos de uso tradicional Entre los frmacos de uso extendido para el tratamiento de la malaria y atendiendo a su mecanismo de accin se encuentran, a grandes rasgos, los que actan a nivel de la destoxificacin del grupo hemo (cloroquina y derivados y los endoperxidos como la artemisina) o los que interfieren con el metabolismo del cido flico (sulfamidas y la pirimetamina). Cloroquina La cloroquina es miembro de una gran serie de 4-aminoquinolinas, y tuvo un impacto positivo en la salud humana. Dicho compuesto fue sintetizado en 1934. Con el estallido de la Segunda Guerra Mundial, este compuesto se us en gran escala con el fin de obtener un tratamiento eficaz para la agresiva infeccin. Despus de varias dcadas de uso como terapia de primera lnea y agente profilctico, todava se utiliza en muchas partes del mundo, con muy buenos resultados que avalan su empleo 4, 35. Mecanismo de accin: Despus de la digestin de la hemoglobina, el hemo es liberado como FP, la cual induce la hemlisis de los eritrocitos. La lisis de los parsitos malricos, ha sido sugerida como el supuesto receptor de la cloroquina 48. La FP es detoxificada por el parsito a travs de la conversin de esta a hemozoina, el cual es un producto no txico. El complejo FP-cloroquina es txico a la clula. Por demora en el secuestro de FP, la cloroquina puede permitir tanto a la FP, como al complejo formado entre ellas ejercer efectos txicos 25. El complejo FP-cloroquina, promueve fuertemente la peroxidacin de los fosfolpidos anclados a la membrana, lo cual puede sugerir una ruta alternativa para provocar la destruccin del parsito 71. En 1962 Slater y Cerami, reportaron la identificacin de la enzima hemo-polimerasa del P. falciparum, que cataliza la transformacin del hemo a hemozoina 68. La cloroquina y un nmero de estructuras relatadas como agentes antimalricos, inhiben la actividad de esta enzima. La hemo-polimerasa est presente en la fraccin insoluble de los eritrocitos infectados y no se encuentra en los eritrocitos normales 16. El tratamiento con cloroquina, reduce la actividad de la enzima en un 80%, sin inhibir la liberacin del hemo. Por tanto, si no ocurre polimerizacin, no hay hemozoina y el hemo se acumula y entonces aumenta la toxicidad para el parsito. Este experimento anterior se realiz en ratones parasitados, que fueron tratados con cloroquina 4, 17. En la especie de P. falciparum se ha mostrado resistencia a la cloroquina, la cual esta relacionada mediante la expulsin de esta por una bomba celular. Este proceso requiere de energa, la cual proviene de la hidrlisis del ATP 44. Adems, la resistencia a la cloroquina parece estar ligada tambin a un defecto en el mecanismo de captacin de esta 77 Con el fin de resolver este problema, se descubri que haba frmacos que revertan la resistencia. Entre estos se encuentra el verapamilo, el cual es un bloqueador del canal de calcio. El sitio de la sensibilidad del "target" del verapamilo en el parsito resistente no es conocido. Tambin estn en la lista de estos reversores de la resistencia el Ketotifeno, Ciproheptadina, Fluoxetina y antidepresivos tricclicos como la Desipramina 4. El gen implicado en la resistencia a las mltiples frmacos, en el P. falciparum, ha sido identificado con el nombre de (pfMDR1) 28. El gen pfMDR1, es miembro de un grupo de genes que codifican para molculas transportadoras, tales como la glicoprotena P (Glico-P). Estas protenas actan como bombas celulares disminuyendo la concentracin citoslica del frmaco. Aplicaciones teraputicas: La cloroquina es muy eficaz contra las formas eritrocticas de P. vivax, P. ovale, P. malariae y cepas de P. falciparum sensibles a ella. Ejerce actividad contra gametocitos de las tres primeras especies, pero no con las de P. falciparum. El frmaco es inactivo contra las formas tisulares latentes de P. vivax o P. ovale, y no elimina las infecciones por dichas especies. Es el frmaco antimalrico que ms se usa en el mundo, aunque su aplicacin est disminuyendo por la aparicin de

cepas de P. falciparum resistente. Es mucho mejor que la quinina, puesto que es ms potente y menos txico, y como frmaco supresor solo es necesaria su administracin una vez por semana 29. La cloroquina no tiene valor como profilctico ni curativo definitivo en la malaria por P. vivax, ni la malaria provocada por P. ovale en humanos, pero si es altamente eficaz en la profilaxis y cura de la infeccin por P. malariae y cepas sensibles de P. falciparum que an subsisten en Sur Amrica y el Medio Oriente. El frmaco controla rpidamente los sntomas clnicos y la parasitemia de los ataques agudos. Reacciones adversas: Pueden presentarse reacciones adversas tales como hipotensin y toxicidad cardiovascular, las cuales se han mostrado en nios tratados con inyecciones intramusculares. Otra manifestacin es disturbios en la conduccin cardiaca, especialmente cuando el tratamiento con el frmaco es muy extenso 12. 2.8.3 Mefloquina Historia: En 1963, el programa de investigacin de la malaria fue restablecido en el Instituto de Investigaciones Militares Walter Reed, con el objetivo de obtener nuevos frmacos prometedores para combatir a la cepas de P. falciparum resistentes, que surgan con gran frecuencia. Entre muchas de las 4quinolina-metanoles estudiados con base en su semejanza estructural con la quinina, se advirti que la mefloquina, era un compuesto inocuo y muy eficaz contra cepas de P. falciparum resistentes 4, 35. Mecanismo de accin: La hiptesis de la base dbil de la cloroquina (extensiva tambin a la mefloquina), actuando por incremento del pH de la vacuola alimentaria del parsito. El otro modo de accin esta relacionado con la posibilidad de la mefloquina para interrumpir la capacidad del parsito de detoxificar el hemo, aunque esta actividad no est bien demostrada. Basado en cambios ultraestructurales observados in vitro, la vacuola alimentaria del parsito es la diana primaria de accin de la mefloquina. Adems la mefloquina muestra una alta afinidad por el hemo libre 4. Aplicaciones teraputicas: La mefloquina es el nico antimalrico, que es recomendado para ser usado como agente profilctico. En viajeros y personas que tengan riesgos de haber estado expuestos a P. falciparum resistente, la mefloquina es el compuesto de eleccin 4. Con el sentido de retardar la resistencia a la cloroquina, se ha unido la mefloquina a otros medicamentos, pero al final siempre se vuelve a generar la resistencia. Las combinaciones ms exitosas son las formadas por artesunato/mefloquina 61 y artemeter/mefloquina 43. Reacciones adversas: Se pueden presentar vmitos, discinesia, nuseas, anorexia y malestar general 73. 2.8.4 Halofantrina Historia: El programa de quimioterapia de la segunda guerra mundial, identific originalmente la actividad antimalrica de los fenantrenometanoles, al estudiar compuestos que posean estructura similar a la quinina. La halofantrina o (WR 171,669), fue sintetizada por Colwell 18 y es el tercer compuesto perteneciente a la familia de los fenantrenometanoles. Se utiliza ms bien como sustancia alternativa de la quinina y la mefloquina, para combatir la malaria aguda, causada por cepas de P. falciparum, resistente a varios frmacos 35. Mecanismo de accin: Existen estudios que sugieren que la halofantrina interacta con el hemo, de forma muy similar a como lo hace la cloroquina 11, aunque tambin causa dao mitocondrial. Adems, su principal accin es inhibir la bomba de protones presente en la clula husped del parsito. Ejerce su accin tambin inhibiendo el flujo de protones dependiente de glucosa, en eritrocitos infectados por la especie de P. berghei. Conjuntamente, la halofantrina es un poderoso inhibidor selectivo de la subunidad cataltica del AMP-cclico dependiente de protena-quinasa 4. Aplicaciones teraputicas: Los ensayos clnicos que se le han realizado a la halofantrina demuestran la eficiencia del frmaco contra especies de P. falciparum, resistente a varios medicamentos; asimismo es eficaz contra P. vivax, y en muy pocos casos de P. malariae y P. ovale, logrndose buenos resultados. Los parsitos ms maduros son particularmente vulnerables a su accin. Reacciones adversas: Las reacciones adversas que ms se han presentado son: dolor abdominal, prurito, vmitos, diarrea, dolor de cabeza y rash 4. 2.8.5 Primaquina Historia: La actividad plasmocida del azul de metileno, la cual fue descubierta por Erlich en 1891, se aprovech posteriormente para sintetizar frmacos antimalricos del tipo 8-aminoquinolnicos 35. El frmaco que se us como prototipo fue la pamaquina (plasmocina), la que se introdujo en 1925 cuya accin fundamental es su capacidad de evitar la malaria por recadas. Producto de su toxicidad el uso de la pamaquina declin, y se buscaron entonces nuevos compuestos menos dainos. Es entonces que surge la primaquina, este ha sido el frmaco de mayor uso de todos los derivados 8aminoquinolnicos 4.

Mecanismo de accin: No se cuenta en la actualidad con mtodos que permitan cultivar in vitro el P. vivax, y por tanto se conoce muy poco acerca del mecanismo de accin de estos compuestos. Sobre todo, la explicacin de por qu son mucho ms activas contra las formas tisulares y los gametos, y no as, con las formas eritrocticas asexuadas de los plasmodios. La primaquina puede transformarse en una especie electrfila, que acta como mediador de oxido-reduccin. Esta propiedad tal vez contribuya a los efectos antimalricos, ya que genera especies de oxgeno reactivas, o puede interferir en el transporte electrnico dentro del parsito 35. Aplicaciones teraputicas: La primaquina se utiliza ms bien para tratar la malaria recidivante producida por las especies de P. vivax y P. ovale, aunque tambin es efectiva en las etapas tisulares del P. falciparum. No obstante, es inefectivo en sus fases eritrocticas, por lo que no se utiliza clnicamente para atacar la malaria que esta especie genera. Las 8-aminoquinolinas poseen notable efecto gametocida frente a las cuatro especies plasmdicas, y en particular tiene buena actividad contra el P. falciparum. La primaquina debe administrarse con un esquizonticida eritroctico, por lo general se combina con cloroquina, para eliminar las etapas de dichos plasmodios que ocurren en los glbulos rojos. Con esta asociacin se evita que surja resistencia al frmaco. La actividad profilctica de la primaquina es bien conocida, pero debido a su toxicidad es poco aceptada 4, 35. Reacciones adversas: Se observa hemlisis en personas que tienen deficiencia de la enzima G6PD. La conversin de la hemoglobina en metahemoglobina, es otro fenmeno desfavorable que puede ocurrir. Tambin se han reportado otras reacciones como anorexia, nusea, cianosis, dolor epigstrico, dolor abdominal, calambres, malestar, orina oscura, vmitos y dolor vagal en el pecho. Adems la primaquina induce mutaciones en los fetos, segn estudios realizados 27. Antifolatos Proguanil y Cloroproguanil Historia: La cloroguanida (Paludrine), conocida comnmente como proguanil, es un derivado de la biguanida que se sintetiz en 1945 en Inglaterra. El proguanil fue el compuesto ms activo de los ensayados perteneciente a esta familia. La investigacin de estos agentes permiti sintetizar posteriormente otros compuestos como la pirimetamina 35. Mecanismo de accin: La actividad antimalrica del proguanil reside en su metabolito ciclisado: el cicloguanil 87. La enzima que efecta la conversin de proguanil a cicloguanil es la citocromo P-450. El proguanil acta mimetizando el dihidrofolato, y de esta forma inhibe la enzima DHFR del parsito, provocando el bloqueo de la sntesis de DNA y el agotamiento de los cofactores folatos. El plasmodio requiere el tetrahidrofolato como cofactor, para sintetizar las pirimidinas de novo debido a que los parsitos no tienen una ruta metablica para sintetizar las pirimidinas. La unin del frmaco a la enzima del parsito es cien veces mayor, que la observada en los mamferos. Los parsitos muestran tambin resistencia al proguanil, esto es debido a una mutacin en la protena de la DHFR, y por consiguiente se reduce la afinidad por el sustrato normal y por el inhibidor. Cuando se manifiesta este tipo de resistencia, una de las formas de combatirla es utilizar sulfonamidas y sulfonas. Dichos compuestos son inhibidores de la enzima dihidropterato sintetasa (DPHS) y disminuyen la disponibilidad de dihidrofolato. Por esta razn es usual combinar los inhibidores de las enzimas DHFR y DPHS, y as aprovechar el sinergismo que se establece. Dicha terapia es utilizada en el tratamiento profilctico 4.

Leer ms: http://www.monografias.com/trabajos77/paludismo-enfermedad-tercer-mundo/paludismoenfermedad-tercer-mundo2.shtml#ixzz2nNYpEB74