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Los linfomas no-Hodgkin son patologas con una creciente incidencia en las sociedades occidentales. En la actualidad, se estima que estos tumores linfticos se presentan en Espaa con una media de 3 nuevos casos por 100.000 habitantes cada ao. Se trata de tumores que se desarrollan a partir de los diversos linfocitos cuya variada clasificacin dificulta un conocimiento completo de los factores de riesgo, las posibilidades de diagnstico y las opciones de tratamiento.

Linfomas no Hodgkin

EGN los datos del Centro Nacional de Epidemiologa, en 1994 fallecieron 1.964 personas en Espaa como consecuencia de un LNH. De ellos, 915 eran hombres y 1.049 mujeres, con una edad media de 67,35 y 63,11 aos, respectivamente. Su incidencia ha aumentado desde la dcada de los 70 a razn de un 3-4% anual. Segn los datos de la American Cancer Society y la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), durante 1997 se diagnosticaron 135.000 nuevos casos de LNH en Estados Unidos, Europa y Japn, contabilizndose un total de 485.000 pacientes. Por edad y sexo, los linfomas ms frecuentes son: linfomas linfocticos en la vejez, linfoma linfoblstico en varones adolescentes y adultos jvenes, linfomas foliculares en adultos de mediana edad y son muy raros en jvenes y linfoma de Burkitt en nios y adultos jvenes.

ma X y al trasplante de rganos. Estados de inmunodeficiencia. Los estados de inmunodeficiencia asociados al desarrollo de linfomas incluyen la enfermedad del SIDA, los receptores de trasplante renal, los sndromes de inmunodeficiencia congnita o enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide. Relacionados con el tratamiento. Tambin influyen los estados de inmunodeficiencia relacionados con el tratamiento. As, el tratamiento previo de la enfermedad de Hodgkin predispone a la aparicin de linfomas de alto grado de clulas B.

Historia natural
Existen diferentes clasificaciones para los LNH, si bien una de las ms utilizadas es la clasificacin de la Working Formulation (WF), que reconoce tres subgrupos histolgicos: bajo, intermedio y alto grado. El LNH de grado bajo se conoce como

Etiologa
Virus RNA. El HTLV-I se ha asociado con el linfoma-leucemias de clulas T del adulto y el HTLV-II con una variante rara de clulas T de la leucemia de clulas peludas. El VIH tambin se ha asociado con los linfomas de alto grado de clulas B. Virus DNA. En el genoma de las clulas de linfoma de Burkitt africano se ha encontrado el virus de Epstein-Barr, tambin asociado a linfomas detectados en pacientes con sndrome linfoproliferativo ligado al cromoso-

linfoma indolente y representa el 38% de los LNH, la mayora de los cuales muestran una histologa folicular. Se caracteriza por una baja o moderada actividad proliferativa y un curso clnico prolongado, con una media de tiempo de supervivencia que oscila, segn los tipos, entre los 3 y los 8 aos. En general, la historia natural de los linfomas no tratados vara espectacularmente, segn los tipos, presentando un pronstico que va desde das (el linfoma de Burkitt puede tener un tiempo de duplicacin de slo 24 horas) hasta dcadas. A diferencia de la enfermedad de Hodgkin, los LNH afectan de un modo precoz la mdula sea, particularmente los de bajo grado, que se extienden a travs de la sangre y suelen afectar a los ganglios extraaxiales. Cuando se lleva a cabo el diagnstico, el 90% de los linfomas de bajo grado ya se encuentran en fase III/IV, lo que supone que ms del 50% de la mdula sea ya est afectada. Tambin se ven afectados los ganglios

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mesentricos y el hgado. Sin embargo, son de crecimiento lento y es posible que no requieran tratamiento durante aos. Los linfomas foliculares se caracterizan por la tendencia tanto a remitir espontneamente (ms del 30% de casos) como a transformarse en tipos citolgicos ms agresivos. El tratamiento casi siempre consigue beneficios clnicos y sintomticos marcados, pero escaso impacto en la supervivencia. El promedio de supervivencia vara entre 6 y 10 aos. Los linfomas de grado intermedio son muy heterogneos, pero todos coinciden en su agresividad y en el hecho de que son potencialmente curables si se utiliza un tratamiento agresivo. Dentro de este grupo figuran los linfomas difusos de clulas grandes, los mixtos e inmunoblsticos, los linfomas relacionados con el SIDA, linfomas de Burkitt americano y africano, el linfoma linfoblstico y el linfoma-leucemia de clulas T del adulto. Los relacionados con el SIDA casi nunca se originan en los ganglios linfticos, sino que con frecuencia afectan al sistema nervioso central, al hueso, al tracto gastrointestinal y a otras zonas extraganglionares. Se caracterizan por diseminarse hacia la mdula sea y las meninges. La supervivencia media puede ser de 6 a 8 meses. El linfoma linfoblstico es una neoplasia de clulas T inmaduras que aparece predominantemente en la poblacin de varones adolescentes o adultos jvenes. Con un tratamiento quimioterpico agresivo e incluyendo profilaxis del sistema nervioso central se logra curar ms del 40%. El linfoma-leucemia es una enfermedad aparentemente causada por el virus HTLV-I que se describi por primera vez al sudoeste de Japn, pero que se ha podido observar en todo el mundo. Se caracteriza por afectacin cutnea, adenopatas organomegalia, un cuadro leucmico, hipercalcemia con lesiones seas osteolticas y afectacin del sistema nervioso central. Tiene mala respuesta al tratamiento, con una supervivencia que no supera los 10 meses.

Supervivencia
Los linfomas pueden clasificarse tambin en funcin de su supervivencia y de sus factores pronsticos. Los linfomas de bajo grado causan un nmero estable de muertes cada ao. Slo son susceptibles de curacin un porcentaje reducido de pacientes que se encuentran, en el momento del diagnstico, en los estadios I o II de la enfermedad y quiz alguno en estadio III. Los pacientes, cuya enfermedad se encuentra en estadios III o IV, tienen una media de supervivencia que oscila entre los 6 y 10 aos. Las curvas de supervivencia de los linfomas de grado intermedio-alto muestran generalmente dos componentes: un descenso rpido en el primer o dos primeros aos, seguido de una meseta que representa a la poblacin presuntamente curada. En los linfomas de grado intermedio-alto son curables del 80 al 90% de pacientes en estadio I y fase precoz del estadio II, y del 30 al 50% en estadio III/IV.

men, las localizaciones de la afectacin extraganglionar o la edad. Los factores que en mayor medida empeoran el pronstico parecen llegar a un estadio II tardo o estadio III o IV, masas tumorales con un tamao mximo superior a 10 cm., capacidad funcional baja al inicio del tratamiento y afectacin de dos o ms zonas extraganglionares.

LNH de clulas B y bcl-2

Ms del 90% de los LNH expresan anomalas cromosmicas clonales recurrentes. De ellas, la traslocacin es la ms comn en los adultos, pues se ha detectado en el 85% de los linfomas foliculares y hasta en un 35% de los LNH difusos de clulas grandes. Una traslocacin del oncogn bcl-2 lleva a la sobreexpresin de la protena bcl-2. Se cree que esta sobreexpresin prolonga la vida de las clulas B premalignas. Tambin existe evidencia de que in vitro la expresin de bcl-2 induce resistencia a la quimioterapia en distintos modelos tumorales.

Factores pronsticos
En cuanto a una clasificacin en funcin de los factores pronsticos, en los linfomas de bajo grado la sensibilidad al tratamiento es un signo pronstico para la identificacin de los pacientes con posibilidades de buena evolucin. Los pacientes en fase precoz (estadios I y II) no constituyen ms del 15% de todos los pacientes con linfomas de bajo grado. En el caso del linfoma folicular mixto (de linfocitos pequeos hendidos y de clulas grandes), el grado de curacin con quimioterapia resulta controvertido, pero puede conseguirse una supervivencia libre de recidivas bastante larga. Entre un 30 y un 40% de los linfomas de grado intermedioalto se encuentran en estadio I o II. Entre los distintos factores pronsticos para este tipo de linfomas figuran el subtipo histolgico, la presencia de sntomas sistmicos, el estadio, el volu-

Deteccin cada vez ms temprana

Cada vez es ms frecuente que los mdicos que observan en los pacientes la presencia de ganglios aumentados de tamao procedan a realizar una biopsia para estudiar este ganglio y conseguir as un diagnstico anatomopatolgico. De este modo, se evita al paciente tener que ser sometido a tratamientos antiinflamatorios. Cuando una persona de cualquier edad, explica el profesor Javier Garca Conde, jefe del Servicio de Hematologa y Oncologa Mdica del Hospital Universitario de Valencia, manifiesta un ganglio aumentado de tamao, superior a dos centmetros, siempre debe sospecharse la posibilidad de que se trate de un linfoma que debe confirmarse con un estudio anatomopatolgico". En Espaa, esta prctica se realiza cada vez con ms fre-

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cuencia y, en consecuencia, se detectan ms linfomas en formas clnicas precoces, es decir, en etapas en las que la enfermedad est menos extendida y en las que, por tanto, las posibilidades de curacin son mayores. No obstante, hay neoplasias hematolgicas que por su propia naturaleza tienden desde un principio a extenderse lentamente sobre la mdula sea. "Es difcil", seala el profesor Garca Conde, "la deteccin precoz de las leucemias agudas, debido a su carcter diseminado. Sin embargo, los linfomas y particularmente la enfermedad de Hodgkin se diagnostican en fase precoz. Es imprescindible, tanto en las leucemias como en los linfomas, detectar las diversas variedades existentes, que se expresan por diferentes alteraciones genticas y del inmunofenotipo en la membrana de las clulas. Estas variedades definen, conjuntamente con la situacin del paciente, la masa tumoral, la extensin del tumor y algunos factores biolgicos, la evolucin de los distintos procesos".

se en las regiones cervicales del cuello, la axila o las ingles, que son las cadenas linfticas externas en donde ms frecuentemente se sospecha el diagnstico. Todo ello en un proceso oncolgico en el que, por su naturaleza, existen diversas posibilidades de precocidad en el diagnstico. No existe una clara evidencia sobre factores hereditarios propiamente dichos, pero s de alteraciones genticas concretas que se expresan por la presencia de oncogenes, los cuales producen protenas que tienen relacin con la aparicin y la evolucin de la enfermedad. Cada vez se conocen ms alteraciones de este tipo, pero no se tiene constancia de que dichas alteraciones estn ligadas a ningn factor que no sea el adquirido por la alteracin de una clula sin causa conocida.

Tratamiento
La prevencin y la deteccin precoz no son aplicables a los linfomas y en cuanto al tratamiento con ciruga se limita a la biopsia, esplenectoma y resecciones del tracto-intestinal. En el tratamiento de los linfomas insidiosos, cuando se encuentran en estadio I o II (el 15% de los casos), el uso de la radioterapia no aumenta el ndice de curaciones y puede disminuir posteriormente la tolerancia a la quimioterapia. En el estadio III, la Universidad de Stanford recomienda la irradicacin linftica total para una seleccin de pacientes en estadio III que no tiene una enfermedad voluminosa, que no presenta sntomas y con menos de cinco localizaciones afectadas. Cuando los pacientes se encuentran en estadio III/IV, la mayora de ellos con enfermedad insidiosa avanzada pueden ser controlados sin tratamiento y sin influencias adversas en la supervivencia. Se instaura el tratamiento si aparece cualquier sntoma sistmico, crecimiento ganglionar rpido o complicaciones inminentes de la enfermedad, ya sean fenmenos obstructivos o derrames.

Un ganglio en el cuello
De cara al paciente, existen una serie de sntomas que avisan de la posibilidad de que se est desarrollando un linfoma. El ms importante de ellos es la aparicin de un aumento del tamao de un ganglio en el cuello. Se trata de una masa que aparece en una zona caracterizada por una gran riqueza de ganglios linfticos. Este es el primer y ms importante signo que aconseja acudir a la consulta del mdico. No obstante, los ganglios pequeos, que se localizan a los dos lados del cuello y que son simtricos suelen ser por lo general consecuencia de enfermedades infecciosas de origen vrico y se manifiestan con frecuencia en los nios. Pero cuando se trata de un adulto que manifiesta un ganglio en uno de los lados es imprescindible su estudio, porque puede tratarse de un linfoma. El ganglio aumentado de tamao podra tambin localizar-

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A estos pacientes en fase III/IV se les puede someter a tratamiento con un solo quimioterpico. El clorambucilo o la ciclofosfamida ofrecen respuestas favorables. Cuando lo que se pretende es un efecto rpido puede utilizarse la quimioterapia combinada. Una vez que se consiga el control de la enfermedad debe suspenderse el tratamiento a los pocos meses, ya que la administracin continua no mejorar la supervivencia, puede comprometer tratamientos posteriores y es leucognica. Las remisiones pueden durar desde unos pocos meses a muchos aos, pero la curacin no se consigue. La radioterapia se emplea para las localizaciones voluminosas de la enfermedad. Para mejorar la obstruccin y el dolor se utiliza la radioterapia paliativa. La administracin de mltiples radioterapias agota la mdula sea y son desaconsejables, ya que la quimioterapia es una alternativa eficaz. Tambin se dispone de tratamientos para los linfomas con conversin histolgica que se transforman en un tipo de clulas ms agresivas, empeorando el pronstico. Asimismo, existen tratamientos en investigacin, como por ejemplo los interferones alfa, que son sustancialmente activos frente a algunos linfomas de bajo grado; o la interleucina-II (IL-2) junto con las clulas (clulas asesinas activadas por linfocinas), que sola o combinada con interferon ha demostrado su utilidad. De los anticuerpos monoclonales cabe decir que aquellos que reconocen a los antgenos comunes a muchas clulas neoplsicas B no precisan ser encargados a medida y pueden ser los ms tiles cuando se aaden a un radioistopo, a un veneno intracelular (como la ricina) o a un antineoplsico. Otro tratamiento en investigacin es el relativo a las pautas de quimioterapia intensiva, combinadas a menudo con radioterapia, y que en la actualidad es objeto de estudio para comprobar si es capaz de curar los linfomas no hodgkinianos insidiosos.