29-12-2012

Fisiopatologia do Sistema Imune I

Nuno Correia

12/11/12

Objectivos gerais
Compreender anatomia e fisiologia bsica do sistema imune Compreender a fisiopatologia comum das anomalias que conduzem a doenas de hipersensibilidade, imunodeficincia, e autoimune Compreender a fisiopatologia de doenas imunolgicas e inflamatrias do foro autoimune e reumatolgico

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Agenda # FISIOPATOLOGIA DE SISTEMAS

-Fisiopatologia do Sistema Imune -Anatomia e funo bsicas -Hipersensibilidade -Imunodeficiencia: SIDA -Doenas autoimunes e reumatologicas -LES -Artrite reumatoide -Espondiloartropatias -S. Sjogren -Osteoartrite -Gota

Sistema Imune
Distino self vs non-self Proteger o hospedeiro de invaso de microorganismos estranhos Defesa de tumores e fenomenos auto-imunes Conhecer componentes e fisiologia da imunidade normal essencial para compreender a patofisiologia das doenas do SI

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Componentes celulares
Fagocitos mononucleares
Papel central na resposta imune Macrfagos tecidulares deriva de monocitos sricos Fagocitose dos antignios> apresentao da linfocitos T Macrfagos activados-> enzimas proteolticas, ROS, metabolitos do acido araquidnico, cAMP, IL1, IL6, IL8, TNF.

Componentes celulares
Linfcitos
Reconhecimento de antigenio Memoria imunolgica Imunidade adaptativa Marcadores CD (clusters of differentiation) Linfocitos B (10-15%) Linfcitos T (75%) Null cells (5-10%)
NK cells:
ligam IgG -> ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) Destruio das clulas infectadas por vrus Destruio de clulas tumorais No tem memoria imunologica No tem restrio histocompatibilidade Regulao da actividade de citocinas

Linf. T

NK cell

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Componentes celulares
Neutrfilos (PMN)
Granulcitos Fagocitose antignio-inespecfica Destruio de partculas estranhas e de organismos Granulos -> ROS; propriedades antimicrobianas Recptores para Ab -> opzonizao atravs do Sistema reticuloendotelial

Componentes celulares
Eosinfilos
Defesa contra parasitas Fagocitose pouco eficiente Funes de modulao da inflamao Na asma: protenas derivadas de eosinfilos , leucotrienos, ROS; citocinas -> leso das vias areas -> potenciao resposta alrgica

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Componentes celulares
Basfilos
Resposta alrgica imediata Resposta alrgica tardia Produzem mediadores inflamatorias:
Histamina Leucotrienos Prostaglandinas PAF (platelet activating factor) Receptores de alta afinidade para IgE -> respostas de hipersensibilidade

Componentes celulares
Epitlio
No mera barreira (imunidade inata) Funes imunolgicas
Apresentao de citocinas e antignios
Ex: GM-CSG, IL-6, IL-8

Citocinas -> recrutam Neutrofilos e prolongam sobrevida de eosinfilos

Epitelicitos
Produo de NO -> vasodilatao e efeitos brondilatores Papel na neurotransmissao Citotoxicidade Frequencia batimento ciliar; secreo mucosa

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Orgaos do Sistema Imune

Orgaos linfoides primarios
Medula ossea
Origem de todas as clulas imunolgicas Diferenciao de cels tronco pluripotentes (CTPs) Deficiencia das CTPs -> imunodeficiencias

Timo
Produo de linfcitos T Diferenciao de clulas T Seleco negativas de clones autoreactivos Apoptose ineficaz -> doenas autoimunes

Orgaos do Sistema Imune

Orgaos linfoides secundrios
Ganglios linfticos
Distribuio estratgica Linfcitos B (cortex e medula) Linfcitos T (Medula e paracortex)

Bao
Areas de linf T e B Filtro e processamento de antignios

GALT gut-associated lymphoid tissue

Amidgalas Placas de Peyer Apndice Areas de Linf T e B Produo das mucosas de IgA antignio-especfica

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Actividade neuroimunolgica
Nervos simpticos, parassimpaticos e sensoriais perifericos participam na resposta inflamatoria SNA -> vias reas Neuropeptidos -> tonus vascular, atividade m. Liso, permeabilidade vascular, resistencia vias aereas, quimiotaxia, expressao citocinas, secreo de muco,e tc.
Substancia P Neuropeptido Y CGRP (calcitonin gene related peptide) Peptido intestinal vasoactivo

Mediadores inflamatorios
Cascata do complemento
Protenas plasmaticas que so activadas por complexos imunes ou protenas microbianas Promove opsonizao, fagocitose, citolise microbiana Deficiencias de ccomplementos C1,C4,C2 -> doenas autoimunes Deficiencia de C3 -> risco de infeco Deficiencia de C5-C9 -> infeces recorrentes por Neisseria

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Mediadores inflamatorios

Citocinas -> mediadores soluveis -> modulam reaces inflamatrias e imunes

Imunidade inata
Desde nascimento Mobilizao rapida Actividade inespecfica Pele Protenas de fase aguda NK cells Citocinas

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Imunidade adaptativa
Memoria imunolgica Especificade antignica Activao de linfcitos Produo de anticorpos Clulas efectoras

Imunognios
Antignios
Capacidade de reagir com produtos da imunidade adaptativa 10^7 a 10^9 antignios so reconhecidos pelo SI Clulas apresentadoras de antignios Toll-like receptors -> reconhecimento de Ag e activao de respostas especficas

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Resposta imune
Resposta celular
Linfcitos T citotxicos

Resposta humora
Produo de anticorpos em resultado da interao entre Linfocitos B e T

Resposta imune
Resposta celular
Linfcitos T citotxicos

Resposta humoral
Produo de anticorpos em resultado da interao entre Linfocitos B e T

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Processamento antignico
Clulas APCs -> processam imunognios -> apresentao do Ag no MHC II
Macrofagos Cels dendriticas (tecido linfoide) Cels Langerhans Kupffer cells (fiagdo) Cels na microglia

Actividade de linfcitos T
Linfcitos T helper (CD4)
Orquestram as celulas imunes e sinais biolgicos Secretam citocinas Subgrupos
TH1 desenvolve-se na presena de IL12 -> infeco contra micrbios; IFNg; TNF beta; imunidade celular e hipersensibilidade Tipo IV TH2 desenvolve-se por IL4, IL5, IL13 -> resposta alergnica a helmintas TH3 regulao e secreo de TGF-beta

Complexos Ag-MHC = epitope Reconhecem Ag- MHC II Ativao cels T depende da coativao de moleculas de adeso

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Actividade de linfcitos T
Linfcitos T citotxicas (CD8)
Eliminam targe t cells Reconhecem AgMHC class I Destruio clula alvo
Perfurinas Expresso do ligando Fas-> induo apoptose TNF alfa e linfotoxica

Actividade de linfcitos B
Diferenciao de cels B em plasmcitos
Resposta a IL produzidas pelos linfocitos T Interao LT e LB por meio de CD40 Linfocitos B sintetizam Imunoglobulinas e processam tb antignios que apresentam a linfocitos T CD4

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Anticorpos
Imunoglobulinas Regiao variaveis (V) Regio constate (C) 5 classes de isotipos (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) Diferentes funes efectoras

Mecanismos humorais de eliminao dos antignios

Complexos imunes so eliminados atravs do Sistema reticuloendotelial Anticorpos revestem bacterias -> clearance por macrgados (oponizao) IgG ligaao a NK cells -> celulas alvo-> libertao de citocinas

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Reaces de hipersensibilidade
Tipo 1
Reaces anafilticas ou hipersensibilidade imediata aps ligao do Ag a IgE pr-formadas na superficie dos mastcios ou basfilos Libertao de mediadores inflamatrios Exemplos:
Choque anafilatico Rinite alrgica Asma alrgica Reaces alrgicas a frmacos

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Reaces de hipersensibilidade
Tipo 2
Reaces citotxicas envolvem ligao de IgG ou IgM a Ag nas membranas celulares Activao do S. Complemento Detruio da clula onde o Ag se liga Exemplos:
Anemia hemoltica imune Doena hemoltica Rh do recm-nascido Hipertiroidismo autoimune (Thyroid-stimulating antibodies; TSH-binding inhibitory antibodies) Miastenia gravis (anticorpos contra receptor Ach)

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Reaces de hipersensibilidade
Tipo 3
Reaces mediadas por complexos imunes Deposio do complexos Ag-Ab em tecidos ou endotelio vascular -> leso tecidular mediada por imuno-complexos
Activao do complemento Produo de anafilotoxicinas Quimotaxia de PMNM Fagocitose Leso tecidular directa

Exemplos:
Doena do soro Glomerulonefrites Endocardite infecciosa

Reaces de hipersensibilidade
Tipo 4
Reaces de hipersensibilidade tardia Mediao no por anticorpos mas por Linfcitos Exemplos
Teste cutneo da tuberculina Dermatite de contacto

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Hipersensibilidade Alrgica -> IgE

Sntese de IgE
Produo inapropriada de IgE em resposta a alergnio Resposta Th2 (IL-4, IL-13)
Induo da trascrio de genes das cadeias de IgE

Predisposio gentica para doena atpica

Ligao genetica 5q31.1 e gene IL-4 -> produo de IgE

Interferon gama -> inibe sintese de IgE Balano IL4 bs IFNg -> formao de IgE
Reduo de IFNg no cordo umbilical do RN -> atopia clinica aos 12 meses

Hipersensibilidade Alrgica -> IgE

Sntese de IgE
Linfocitos Th2 -> resposta alrgica Th2
IL-4 -> produo de IgE pelos Linf B IL-5 -> promoo maturao, activao, quimiotaxia e sobrevivncia dos eosinfilos

IL4 -> diferenciao Th2

Vis Th2 durante o desenvolvimento fetal-> risco maior de atopia

IL12 -> diferenciao Th1

Moncitos ->produo de IL-12
Resposta a Ag bacterianos e patognios intracelulares

Hiptese da higiene
Exposio a produtos bacterianos -> shift para resposta Th1 -> reduo do risco de atopia Estudos epidemiologicos: crianas em infantrios e com vrios irmos -> menor risco de atopia e asma

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Hipersensibilidade alrgica
Estratgias teraputicas para controlar a produo de IgE Receptores solves de citocinas e Ab mononucleares para neutralizar citocinas nas doenas alrgicas Alvos: IL-4, IL-5, IL-13 ou CD23 (receptor de IgE) Oligonucleotidos de DNA -> shift para resposta Th1 Imunoterapia convencional -> eliminao da resposta Th2 Omalizumab (anti-IgE)-> tb monoclonal humanizado dirigido contra cadeia pesada da IgE
Ex: asma

Doenas alrgicas das vias areas

Rinite alergica e asma Doena alergica aguda e crnica Respostas a alergnios Aumento da incidencia nos ultimos 20 anos Prevalencia de teste cutaneos positivos para alergenios (15-41 anos)
1990: 12,9% 1998: 22,5%

Cutos totais: $5,9 mil milhes /ano

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Rinite alrgica
Modelo fisiopatolgico da doena alrgica mediada por IgE Rinite Aguda
Origem infecciosa Obstruo nasal por corpos estranhos

Rinite crnica
Padro episdico ou contnuo Hipersensibilidade alrgica

Rinite alrgica
Hipersensibilidade imediata tipo 1 a alergenios ambientais Tendencia herdada para produo de IgE para certos alergnios ambientais Manifestaes clnicas
Prurido (nasal, ocular, palatal) Espirros Rinorreia Congesto nasal Edema infra-orbitrio bilateral (allergic shiners)

Testes laboratoriais
Teste in vitro com IgE alergniosespecficas Teste in vivo testes cutneos em indivduos com hx de sintomas e exposio relevantes

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Patofisiologia Rinite Alergica

Resposta alrgica precoce /imediata
Minutos apos exposio ao Ag Espirros e escorrencia nasal 5 min -> edema mucosa e diminuio do fluxo areo Mediadores vasoactivos
Histamina; TAME; leucotrienos, PGD2, Cininas, Cininogenios

Alteraes histolgicas: permeabilidade vascular, edema local, vasodilatao, infiltrado de granulcitos

Patofisiologia Rinite Alergica

Resposta alrgica tardia
Apos a resposta aguda ou mais tarde como fenmeno isolado Inicio 2-4h apos exposio inicial ao Ag Resolve em 12-24h Se exposio recorrente ao Ag -> doena alrgica crnica Infiltrado de clulas inflamatrias -> citocinas e histaminereleasing factors -> hiperresposta sustentada, produo de IgE, eosinofilia, leso tecidular Papel dos Eosinfilos -< produtos destrutivos para o epitlio + predisposio para reactividade vias aereas Manifestaes:
Eritema Indurao local Calor Queimor Prurido

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Rinite alrgica
Recrutamento de eosinfilos por aco de quimiocinas e molculas de adeso no endotlio (integrinas, selectinas, supergene de imunoglobulinas) Marginao dos leuccitos na microvasculatura Transmigrao dos leuccitos para os tecidos Mediadores solveis inflamatrios -> produo de citocinas e molculas de adeso
Ex: ICAM-1 up-regulated por IL-1, TNF-alfa, LPS

Manifestaes clnicas
Sintomas e sinais
Paroxismos de espirros Prurido do palato, ocular, e nasal Rinorreia aquosa Congesto nasal Sulco nasal transversa Edema infra-orbitrio (allergic shiners) Otite media serosa

Achados laboratoriais
Eosinofilia nasal IgE especfica para antignios
Teste cutneo Teste RAST

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Espirros, pruridos, hipersecreo de muco

Prurido e espirros
Estimulao de fibras C mediada por histamina

Hipersecreo de muco
Excitao de vias parasimpaticas colinricas

Tratamento
Fase inicial
Evio de alergnios Antihistaminicos tpicos ou orais (de segunda gerao)

Fase tardia
Medicamentos tpicos anti-inflamatrios (cromolina nasal; esteroides nasais) Imunoterapia especfica para antignios (hipossensibilizaao)
Eficaz na reduo de sintomas e inflama das vias aereas Promoo resposta Th1 Inibio da resposta Th2

Congesto nasal
Resposta tardia Rinite alergica perenial Facies adenoide Sintomas no so mediados por histamina Simpaticomimeticos-> vasocontrio por estimulo de receptores alfa Descongestionantes nasais
Risco de rinite medicamentosa

Tx: evitar alergnio; agentes anti-inflamatorios; Imunoterapia alergnica

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Hipereactividade das vias reas

Inflamao de fase tardia -> hiperresposta a irritantes /alergnios priming -> promoo da sensibilidade nasal a nveis baixos de alergnio aps exposio inicial ao alergenio Infiltrado ceular e produtos eosinoflicos -> leso epitelial -> hiperreactividade vias reas Relao entre rinite alergica e asama Alergia nasal -> predisposio para asma Tratamento de rinite alergica -> melhora sintomas asmatiformes Reflexo naso-bronquial
Estimulao nasal -> broncoconstrio Gotejamento retronasal de cels e mediadores inflamatrios Circulao sistemica e pulmonar de mediadores inflamatrios Respirao oral -> facilita entrada de triggers asmagnicos

Tx: evico do alergnio; medicaes anti-inflamatrias; imunoterapia

Medio in vivo ou in vitro de IgE

Testes cutneos com alergnios
Anafilaxia local Correlacionar com histria clnica

Testes in vitro
Quantifica de IgE especficas para antignios no soro Correlao 70-80% com testes cutneos

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Complicaes da rinite alrgica

Otite serosa e sinusite aguda /crnica Mecanismo
Obstruo da nasofaringe, ostios sinusais e trompa de Eustquio

Considerar em doentes com

Rinite persistente M resposta a terapeutica Asma refractaria Bronquite persistente Otites recorrentes Obstruo nasal crnica Perda auditiva de conduo Atraso na fala

Crianas

Complicaes da Rinite Alrgica

Sinusites
infeces bacterianas Escorrencia nasal persistete Tosse Desconforto nos seios perinasais Congesto nasal Edema infraorbitario Otite medica cronica Muasa nasal inflamada Escorrencia nasal purulenta

Ex: Otoscopia; TAC seios; Rx craniano Tx: antibiticos; antihistaminicos; descongestionantes; corticoides intranasais

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IMUNODEFICINCIAS

SIDA
Imunodeficincia mais comum mundialmente Infeco por retrovrus -> disfuno de Th CD4+, infeces oportunistas e neoplasias RNA viral -> transcriptase reversa viral -> DNAds -> genoma -> trascripo genes virais-> replicao viral Transmisso por fluidos corporais, contacto sexual e perinatal

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SIDA = evidencia serolgica de infeco VIH + indicadores de doena

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Infeco aguda por VIH

Sindrome viral febril, auto-limitado:
Fadiga; faringite; mialgias; rash; linfadenopatia; viremia significativa sem anticorpos anti-VIH detectaveis

Seroconverso -> periodo de latncia Ganglios linfticos -> centros de replicao viral silenciosa (estadio assintomatico) Declinio de CD4, inverso do ratio normal CD4:CD8

Susceptibilidade e evoluo
Factores genticos, respostas citotxicas, carga viral e virulencia Evoluo da forma sublinica:
70% -> SIDA aos 10 anos 10% -> progresso rpida para SIDA aos 5 anos 20% -> long term nonprogressors

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FISIOPATOLOGIA DA SIDA
Entrada na clula dependente de 2 co-receptors nos Linf T e monocitos/macrofagos Expressao viral de gp120 -> ligao a CD4 Tropismo tecidular Pequena percentagem de individuos com alelos no funcionais para o receptor CCR5->> alta resistencia a infeco VIH Reduo de Linf T CD4 Aumento de Linf T CD8 Proliferao virica > defesas -> imunosupreeso -> progresso da doena Disfuno de Linf B -> hipergamaglobulinemia sem resposta especfica.

FISIOPATOLOGIA DA SIDA
Quantificao da carga viral PCR RNA do VIH Declnio de CD4 destruio directa de cels CD4 destruio autoimune de cels T infectados Depleo por fuso e formao de cels gigantes multinucleadas (formo do sinccio) induo de apoptose Correlao directa entre cels T CD4 e risco de infeces oportunistas

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Infeces oportunistas - profilaxia

CD4<200-250 -> profilaxia das infeco por Pneumocistis jiroveci CD4<50 -> risco de infeco por CMV, Mycobacterium avium.

Manifestaes clnicas
Infeces bacterianas, vricas, protozoaricas, e fngicas Sintomas inespecficos:
Febre Suores nocturnos Perda de peso Anorexia, nauseas, vomitos, diarreia caquexia

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Infeco pulmonar
Pneumonia por PJ
Pneumocystis jiroveci -> 75% dos casos Febre, tosse, dispneia, hipoxemia Exame da expectorao com colorao especfica LBA; Biopsia transbronquial por fibra ptica Complicaes -> pneumotorax; insuf resp grave; reaces adversas a frmacos

Chest radiograph of an HIV-infected patient, CD4 count of <200 cells/L, revealing bilateral, predominantly central, granular opacities and 3 thinwalled air-containing cysts (pneumatoceles) (arrows). This combination of findings is strongly suggestive of Pneumocystis jiroveci pneumonia, which was microscopically confirmed by examination of bronchoalveolar lavage fluid.

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Outras infeces
S. pneumoniae H. Influenza Micobacterias (MT, MAC) Fungos C. Neoformans H. Capsulatum C. immitis

Tuberculose /micobacteriose
Risco de reactivao 5-10% ao ano Atraso no diagnstico por anergia ao teste da tuberculina Emergencia de multirresistencias aos antibacilares MAC patogenio menos virulento que MT Sintomas: febre, perda de peso, anemia

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Candidose oral
Candidose oral (Candida) e leucoplasia pilosa (viurs EB -> correlao com infeco HIV Candidose oral -> candidose esophagica -> dor substernal + disfagia

Enterocolite infecciosa
Diarreia, febre, dor abdominal Agentes: MAC, protozrios (Cryptosporidium; Giardia lamblia; entamoeba histolytica; HIV, etc). Gastropatia associada HIV Mal-absoro associada a HIV

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Leses cutneas
Infecciosas (vricas; bacterianas; fngicas) Neoplsicas Inespecficas HSV -> lesoes orais e perianais; se envolve esfago ou pulmo -> definio de SIDA Dermatite seborreica: Pityrosporoum ovale; Candida albuncas, dermatfitos, etc) Foliculite, furunculose, impetigo bulhosos > Staphylococcus -> risco de sepsis

Angiomatose bacilar -> lesoes endoteliais de proliferao vascular semelhante a tumor (Bartonella quintana; Bartonella henselae)

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Atingimento SNC
Infeces e neoplasias Toxoplasmose
LOEs Cefaleias Alteraes do estado mental Convulses Deficites neurolgicos focais

Criptococos
Meningite
Cefaleias; febre 90% dos casos -> teste serologico + para Cryptococcus neoformans

Atingimento SNC
Complexo de demencia da SIDA (ate 50% dos casos)
Alterao do estado mental Alteraes cognitivas Alterao de memria de curto prazo Atraso funo motora Alt da personalidade Flutaes de demencia

Neurossfilis Encefalite por CMV Encefalite por HSV Linfoma Leucoencefalopatia multifocal progressiva -> desmielinizao associada a virus JC

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Masc. 44 a. HIV +. Hemianopsia E. h 2 meses. Monoplegia de membro inferior E, perda de fora muscular no membro superior E. TC rea hipodensa parieto occipital D. Quadro clnico com piora progressiva

Em ambos hemisfrios, nas regies parieto-occipitais, com predomnio D, observam-se leses de limites imprecisos nos centros semiovais, com hiposinal em T1 e hipersinal em T2, estendendo-se at a parede ventricular e englobando a medular dos giros. D, h foco de maior alongamento de T1 e T2, provavelmente representando rea de maior destruio da substncia branca. No h impregnao por contraste paramagntico.

Atingimento SNP
Polineuropatias motoras, sensitivas, inflamatrias 33% -> parestesias Desmielinizao inflamatoria tipo GuillainBarr que surge antes da imunodeficiencia clinicamente aparente
Boa resposta a plasmaferese

Retinite por CMV, por Toxoplasma gondii e microenfartes

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Neoplasias relacionadas com VIH

Sarcoma de Kaposi Linfoma no-Hodgkin Linfoma primario do SNC Carcinoma cervical invasivo Carcinoma de clulas escamosas Exposio a virus oncognicos

Sarcoma de Kaposi
Cancro mais comum em doentes com VIH 15-20% dos casos Lesoes cutaneas ou viscerais disseminadas Associao com Herpes virus humano 8 Lesoes nodulares violaceas ou lesoes orais indolores Localizaes: pulmo (infiltrados bilaterais, derrames pleurais), Gg, figado, GI (hemorragia aguda ou cronica)

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Linfoma no-Hodkgin
Agressivo em doentes com VIH Linfomas de celulas B de alto grau Disseminao rapida Afectao do SNC (local primrio ou local extranodal de doena disseminada)

Outras neoplasias
Displasia anal; Carcinomas de cels escamosas
Infeco por HPV Homens homosexuais

Displasia cervical relacionada com HPV

40% dos casos Progresso para Ca cervical

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Outras complicaes
Artrites Miopatias Sindromes Gis Disfuno das supra-renais e tiroide Citopenias hematolgicas Nefropatias

Agenda da prxima aula

#Fisiopatologia sistmica

Fisiopatologia do Sistema Imune (II)

Votos de um bom estudo!

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