Neurofisiologa y neuroqumica Electrofisiologa bsica Membranas y carga En estado de reposo, la neurona se halla cargada de manera mas negativa que

el compartimiento extracelular. Los principales canales inicos son los de sodio, potasio, calcio y cloruro. La membrana se describe como semipermeable porque es selectiva en cuanto a que iones pueden pasar a travs de ella. Canales inicos Los potenciales de accin son cambios que tienen lugar cuando se permite un flujo sin impedimento de los gradientes de carga mantenidos por la funcin aislada de la membrana a travs de los poros proteicos (canales inicos),que son selectivos para iones especficos. En el estado de reposos los canales estn cerrados; se abran en respuesta a ligandos (neurotransmisores excitadores e inhibidores) o a cambios en el potencial de membrana. Relevancia clnica Muchos de los frmacos administrados en psiquiatra actan sobre la actividad de los canales inicos. Asimismo existe la hiptesis de que la actividad o regulacin de estos canales esta ligado a trastornos neuropsiquiatricos. Potenciales de accin En estado de reposo, el comportamiento intracelular de la neurona es de -70mV a 80mV. Para que una neurona genere un potencial de accin (PA), los canales inicos se abren y empiezan a ingresar iones de sodio, que hacen que la superficie interna tenga una carga menos negativa que el exterior. Cuando es suficientemente mas baja como para abrir canales de sodio controlados por voltaje adyacentes se denomina umbral de espiga (-55mV). A continuacin el flujo de sodio hacia el interior despolariza rpidamente la membrana e inicia un potencial de accin. El PA es una onda breve (0.1ms a 2 ms). El canal ionico inicial es el sodio, despus se abren los canales de calcio (segundos mensajeros que interviene en las interacciones entre protenas y en las regulaciones gnicas), encargados de liberar neurotransimisores y activa los canales de potasio que participan en la deteccin del potencial de accin. La hiperpolarizacion tardia contribuye al periodo refractario de una neurona despus de un potencial de accin, durante el cual no puede generarse ningn otro potencial de accin.

Sinapsis La propagacin de un potencial de accin a lo largo de un axn se describe como un fenmeno de todo o nada; esta determinacin es la suma de influencias qumicas excitadoras e inhibidoras que actan sobre el como del axn, el cual origina el potencial de accin. Los componentes de la sinapsis: Neurona presinaptica Hendidura sinptica Dendritas de la neurona postsinaptica

El potencial de accin causa la liberacin de molculas neurotransmisoras en la hendidura postsinaptica (sinapsis qumica). El tipo mas frecuente de sinapsis es la axosomatica, tambin la axoaxonica y la axodendritica. En la sinapsis elctrica las membranas de las clulas pre y postsinpticas estn unidas por una unin tipo gap, o unin comunicante; las sinapsis combinadas son aquellas que tienen caractersticas tanto elctricas como qumicas. En los cambios en la estructura de las sinapsis intervienen sustancias troficas conocidas como factores de crecimiento, que actan sobre receptores especficos para regular interacciones locales entre protenas y modificar niveles de expresin gnica.los receptores de glutamato NMDA son particularmente importantes en la remodelacin sinptica. Componentes presinanticos Contienen la maquinaria sinttica responsable de la sntesis de todos los neurotransmisores, excepto los peptidicos, que se sintetizan en el cuerpo celular. Componentes postsinapticos Receptores: los receptores de neurotransmisores son los sitios de accin de muchos de los frmacos psicoteraputicos y psicoactivos que se administran hoy en dia. La sensibilidad de la actividad de los receptores puede deberse al numero de los receptores, a la afinidad de los receptores con el neurotransmisor y a la eficacia con que la unin del receptor al neurotransmisor se traduce en un mensajero intraneuronal. Como por ejemplo los receptores no tirosicinasas se incluyen molculas como fyn, src y yes; receptores tirosincinasa (receptores acoplados a JAK/STAT), etc. Segundos mensajeros El mecanismo de accin de muchas hormonas es ms comprensible en trminos de las seales intracelulares que generan, las cuales incluyen AMPc (AMP cclico), un nucletido derivado de ATP mediante la accin de la adenilil ciclasa; GMPc (GMP cclico), un nucletido formado por la guanilil ciclasa; Ca2+, y fosfatidilinositidas; esas molculas sirven como segundos mensajeros en eventos regulados por hormonas, dado que su sntesis es desencadenada por la presencia de la hormona primaria (molcula) que se une a su receptor.

Neurotransmisores Los neurotransmisores (NT) son sustancias qumicas encargadas de establecer la comunicacin sinptica entre las neuronas. Si bien, todos estos tienen la misma funcin bsica, los hay de distinta naturaleza qumica. Por otra parte, para un mismo neurotransmisor existen diferentes tipos de receptores, lo que determina que un mismo neurotransmisor pueda provocar diferentes Efectos. En trminos prcticos esto significa que todos los neurotransmisores se unen a un receptor de membrana, causando flujos inicos que provocan, a su vez, potenciales postsinpticos excitatorios o inhibitorios.

Clasificacin Podemos agrupar a los neurotransmisores por familias o categoras basndonos en su qumica; algunos son aminas, otros aminocidos y muchos son polipptidos. a. Las aminas biogenas o monoaminas: dopamina, noradrenalina y adrenalina, serotonina, histamina, acetilcolina b. Los aminocidos o acidos aminados: acido amminobutirico GABA, glicina, glutamato. c. Los neuropeptidos: opiceos endgenos, factor liberador de corticotropina, sustancia P neurotensina, colecistocinina, somatostatina, oxitocina y neuropeptido Y.

Aminas Bigenas Dopamina Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los ncleos arcuato y periventricular del hipotlamo envian axones que inervan el lbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Estas neuronas desempean un importante papel en la regulacin de la liberacin de las hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales, se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural. Los ncleos cuneiformes, el ncleo rojo, la sustancia negra y las reas tegmentales son estructuras claramente dopaminrgicas. Lo ms significativo de estas estructuras, es que sus fibras constituyen tres fascculos altamente caractersticos del encfalo: el fascculo nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los ncleos grises basales; el fascculo mesolmbico, que se proyecta sobre el sistema lmbico; y el fascculo mesocortical, que alcanza, adems de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ah que la accin de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y regulacin del movimiento, en la expresin de los estados afectivos y en la capacidad de proposicin y juicio, como anteriormente hemos referido. Hay, asimismo, presencia dopaminrgica a nivel talmico e hipotalmico, de una manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecficas que se proyectan sobre las estructuras hipotlamo-hipofisarias y tienen una clara repercusin en la regulacin de la economa y el metabolismo orgnico a travs de la secrecin de factores de liberacin de las hormonas hipofisarias. Aunque en algunas patologas, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la etiologa dopaminrgica, s que al menos, la mayor parte de la prescripcin psicofarmacolgica es antidopaminrgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneracin de las neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la afectacin de la va de proyeccin dopaminrgica, o fascculo nigroestriado. Por ello se utiliza teraputicamente la L-dopa, que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminucin de la actividad dopaminrgica como consecuencia de la degradacin de sus neuronas. Los cuerpos celulares que contienen dopamina en los ncleos arcuato y periventricular del hipotlamo envian axones que inervan el lbulo intermedio de la pituitaria y la eminencia media. Estas neuronas desempean un importante papel en la regulacin de la liberacin de las

hormonas pituitarias, especialmente la prolactina. Adicionalmente a estas vias principales, se han encontrado interneuronas que contienen dopamina en el bulbo olfatorio y en la retina neural. Los ncleos cuneiformes, el ncleo rojo, la sustancia negra y las reas tegmentales son estructuras claramente dopaminrgicas. Lo ms significativo de estas estructuras, es que sus fibras constituyen tres fascculos altamente caractersticos del encfalo: el fascculo nigroestriado, que se proyecta esencialmente a los ncleos grises basales; el fascculo mesolmbico, que se proyecta sobre el sistema lmbico; y el fascculo mesocortical, que alcanza, adems de estructuras internas de la corteza, la gran estructura prefrontal. De ah que la accin de la dopamina debe estar inexorablemente implicada en el control y regulacin del movimiento, en la expresin de los estados afectivos y en la capacidad de proposicin y juicio, como anteriormente hemos referido. Hay, asimismo, presencia dopaminrgica a nivel talmico e hipotalmico, de una manera menos concreta, por lo que se habla de proyecciones inespecficas que se proyectan sobre las estructuras hipotlamo-hipofisarias y tienen una clara repercusin en la regulacin de la economa y el metabolismo orgnico a travs de la secrecin de factores de liberacin de las hormonas hipofisarias. Aunque en algunas patologas, como en la esquizofrenia y otras psicosis, no se tiene clara la etiologa dopaminrgica, s que al menos, la mayor parte de la prescripcin psicofarmacolgica es antidopaminrgica. No ocurre lo mismo en el caso de la enfermedad de Parkinson, que es una clara consecuencia de la degeneracin de las neuronas de la sustancia negra y consecuentemente de la afectacin de la va de proyeccin dopaminrgica, o fascculo nigroestriado. Por ello se utiliza teraputicamente la L-dopa, que es precursor de la dopamina, para paliar los efectos de la disminucin de la actividad dopaminrgica como consecuencia de la degradacin de sus neuronas. Inicialmente se identificaron dos subtipos de receptores de dopamina. Los receptores D1 se acoplaban a la estimulacin de la actividad de la adenilciclasa, mientras que los receptores D2 inhiban la actividad del enzima. Actualmente se han identificado mltiples receptores del tipo D1 y D2. Los subtipos conocidos de receptores de dopamina forman parte de la familia de receptores ligados a la proteina G con un terminal amino N extracelular y un terminal carboxilo C intracelular. Los receptores del tipo D1 incluyen los receptores D1 y D5. Tipo D1 tienen una alta afinidad por las benzodiacepinas, y una baja afinidad por las benzamidas. Estudios genticos moleculares han demostrado la presencia de dos formas de ARNm codificando los receptores D2, desiguales D2L y D2S.

Implicaciones funcionales y patologa relacionadas Los receptores D2L y D2S se acoplan para la inhibicin de la actividad de la adenilciclasa. El receptor D3, otro miembro de la familia se ha encontrado en areas lmbicas del cerebro, as como en el nucleus accumbens. Una comparacin entre las propiedades de los receptores D2 y D3 muestra que los receptores D3 presentan una relativamente alta afinidad por los neurolpticos atpicos y por los inhibidores de los autorreceptores de dopamina. De inters particular es la alta afinidad de los receptores D4 por el neurolptico atpico clozapina. Receptor D4 se ha detectado en el cortex frontal, cerebro medio, amgdala y mdula, y en ms bajos niveles en los ganglios basales. La densidad de los receptores D2 en el estriado de las ratas se incrementa produciendo lesiones con 6-hidroxidopamina o la administracin de antagonistas. El incremento en la densidad de los receptores D2 siguiendo la administracin crnica de antagonistas podra ser responsable del desarrollo de un desorden del movimiento denominado discinesia tarda. Los agonistas a los receptores de dopamina, incluyendo las anfetaminas, bromocriptinas. Existe una fuerte correlacin entre las dosis clnicas de los neurolpticos y su afinidad por los receptores D2 en el cerebro. Esto ha conducido a la hiptesis de que los desrdenes psicticos son el resultado de una hiperestimulacin de los receptores D2. La adminstracin prolongada de neurolpticos a humanos o a animales de laboratorio pueden llevar a un incremento en la

densidad de los receptores D2 del estriado y en la aparicin de efectos secundarios extrapiramidales, incluyendo desrdenes del movimiento parkinsonianos y discinesia tarda. Las afinidades relativas de los receptores D2, D3 y D4para los neurolpticos tpicos y atpicos, conjuntamente con la expresin selectiva del ARNm para el receptor D3 en reas lmbicas del cerebro, ha conducido a la hiptesis de que la utilidad clnica de los neurolpticos en el tratamiento de enfermedades psiquitricas puede ser debido, por lo menos en parte, a su capacidad para antagonizar la estimulacin de los receptores D3 o D4, mientra que la disfuncin motora observada al seguir un tratamiento crnico con neurolpticos tpicos, podra ser debida a alteraciones en la densidad de los receptores D2 en el estriado. Actualmente se aceptan dos receptores dopaminrgicos centrales: D1 y D2, y otros dos receptores dopaminrgicos perifricos: DA1 y DA2. Los receptores D1 son postsinpticos y los D2 postsinpticos y presinpticos. Los receptores D1utilizan el segundo mensajero (AMPc) para su actuacin y su consecuencia immediata es la activacion de la adenilatociclasa. Sin embargo, los receptores D2 inhiben la actividad de la adenilatociclasa. Es, por tanto, indudable que las consecuencias de su alteracin funcional, as como de la actividad de agonistas y antagonistas depender de la densidad de receptores de uno u otro tipo que se presenten en las estructuras enceflicas y del umbral de sensibilidad que presentan en respuesta a la dopamina. Parece ser que los receptores D1 son mayoritarios en las proyecciones nigroestriadas y mesolmbicas y que las D2 lo son en las proyecciones mesocorticales. Los receptores D1 modifican sus umbrales y presentan una mayor sensibilidad en la esquizofrenia y no en el Parkinson; luego sus antagonistas podran tener un buen efecto antipsictico sin alterar la regulacion motora. La densidad de los receptores D2 es mayor en la esquizofrenia y en el Parkinson, por lo que sus antagonistas podran presentar fuertes efectos antipsicticos, pero tambin extrapiramidales. A nivel perifrico, el receptor DA1 es postsinptico y el receptor DA2 es presinptico o autorreceptor. Los agonistas dopaminrgicos presinpticos podran ser definidos como antipsicticos al controlar la liberacin de dopamina, mientras que los agonistas dopaminrgicos postsinpticos, como la apomorfina, que es un agonista D1 y D2ofrecera una clara consecuencia psictica y extrapiramidal. Un antagonista D1 selectivo tendra un valor potencial antipsictico muy importante al no producir efectos extrapiramidales. En la enfermedad de Parkinson hay, como hemos referido, una degeneracin de la sustancia negra y consecuentemente una deficiente proyeccin dopaminrgica sobre el ncleo caudado y putamen; stos, a travs del plido, regulan la actividad motora. Parece ser que las neuronas del estriado estn reguladas por la Acetilcolina, cuyo papel es excitador, y la dopamina, que tiene una accin inhibidora al estar regulada por el GABA; al faltar esta ltima se producen muchos efectos motores extrapiramidales que resultan de una hiperactividad colinrgica. En teraputica del Parkinson, como la DA no atraviesa la barrera hematoenceflica, se ha recurrido a la L-dopa, que es el precursor inmediato y que a su vez se administra con carbidopa que la protege de la accin enzimtica degradante de la MAO, lo que permite que las dosis de L-

dopa sean mucho ms reducidas, garantizando as una menor presencia de los efectos perifricos indeseables. Los alcaloides del cornezuelo del centeno presentan una amplsima gama de actividades psicotrpicas. Son antagonistas a-adrenrgicos y agonistas dopaminrgicos. Derivan de una estructura tetracclica, la ergolina, y entre ellos se encuentra, por ejemplo, la dietilamida del cido lisrgico (LSD). Entre otros derivados de la ergolina, se encuentran la bromocriptina, empleada para inhibir la secrecin de prolactina y por tanto en la interrupcin de la lactancia natural, la limida, y otros, que en general coinciden en su accin agonistas de los receptores dopaminrgicos D2. Por otra parte, los antagonistas utilizados como neurolpticos o antipsicticos, presentan dos grandes grupos: las fenotiacinas y las butirofenonas. La caracterstica ms esencial de las fenotiacinas es el bloqueo de los receptores dopaminrgicos postsinpticos D2, aunque el representante ms caracterstico de este grupo, la clorpromacina, es tambin un potente antagonista dopaminrgico D1, y tambin presenta efectos anticolinrgicos y antiadrenrgicos. El representante ms caracterstico de las butirofenonas es el haloperidol. El problema de estos antipsicticos ha sido y sigue siendo, la tremenda repercusin sobre la regulacion motora provocada por sus efecto antidopaminrgicos, y sobre todo, la cronicidad de su tratamiento. De ah que actualmente se incida en la utilizacin de antidopaminrgicos selectivos, de manera que antagonizando o bloqueando los receptores dopaminrgicos D2 el efecto no sea generalizado, sino que la actuacin se circunscriba a reas cerebrales concretas, con lo que podramos perfectamente situar una accin de bloqueo D2 en el sistema lmbico que no afecte a los receptores D2 de los ncleos grises basales, evitando por tanto cualquier efecto de tipo motor al no alterar la funcionalidad de las vias extrapiramidales. Noradrenalina y Adrenalina El primer lugar de sntesis de adrenalina es en la mdula suprarrenal, partir de al cual se libera directamente sobre el torrente sanguneo, la sntesis es llevada a cabo por metilacin de al noradrenalina mediante al enzima adrenalina n-metiltransferasa utilizando la s-adenosilmetionina como cofactor. La liberacin se da por despolarizacin por el potasio y por otros tratamientos despolarizantes, este mecanismo es dependiente de calcio. El transporte de alta afinidad de la adrenalina hasta los terminales nerviosos y clulas gliales, es casi con certeza el mtodo principal mediante el cual se inactiva la adrenalina liberada en las sinapsis. Aun no se ha logrado desarrollar un frmaco que posee una especificidad adecuada con respecto a los sistemas adrenrgicos. La adrenalina esta involucrada en: Mecanismos centrales de control vasomotor y respiracin Termoregulacin Regulacin de al ingesta de alimentos y agua Control de la secrecin pituitaria Aunque la adrenalina puede funcionar como neurotransmisor, su papel en el funcionamiento del SNC queda en realidad completamente relegado por la accin de la noradrenalina; si bien utilizamos generalmente el termino adrenrgico. Esta paradoja se debe a que la potente

produccin de adrenalina desde la mdula de las glndulas suprarrenales, como consecuencia de la activacin simptica, tiene unas consecuencias generalizadas e iguales que las de la accin de la noradrenalina liberada por la neurona postsinptica de una va autnoma. La noradrenalina es, por tanto, la catecolamina que se utiliza como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), y podemos decir que la masa ms compacta y densa de neuronas adrenrgicas la constituye el locus ceruleus, el cual est perfectamente identificado en el tronco cerebral. Precisamente es desde el locus ceruleus, y tambin desde otras reas noradrenrgicas inferiores como el ncleo del tracto solitario o los ncleos reticulares laterales, desde donde surgen dos grandes fascculos de proyeccin ascendente: el fascculo noradrenrgico dorsal y el fascculo noradrenrgico ventral. Ambos fascculos tienen una especial implicacin en el nivel de actividad crtico-subcortical precisamente por su proyeccin al crtex, al sistema lmbico (hipocampo, amgdala y septum) y al diencfalo, tlamo e hipotlamo. Asimismo, se proyectan descendentemente a la formacin reticular de la mdula, con lo que su principal papel estriba en la regulacin de los niveles de vigilancia y, particularmente, en la actividad mnima de la vigilia, definiendo claramente los niveles de atencin, emocin e hiperexcitabilidad; por lo que su repercusin conductual es tremendamente significativa, si bien es cierto que la divisin simptica del sistema nervioso autnomo tambin tiene una especial relevancia.

Metabolismo y distribucin La dopa decarboxilasa es un enzima piridoxinodependiente que cataliza la eliminacin del grupo carboxilo de la dopa para formar dopamina. La dopa decarboxilasa puede tambin decarboxilar el

5-hidroxitriptfano, precursor de la serotonina, as como otros aminocidos aromticos. La dopa decarboxilasa se encuentra ampliamente distribuida por todo el cuerpo, donde se puede hallar tanto en neuronas que contienen catecolaminas como en aquellas que contienen serotonina, y en tejidos no neuronales, tales como el rin o los vasos sanguneos. La a-metildopa inhibe la DDC in vitro, e induce a una reduccin en la presin sangunea, tras ser convertida en el falso transmisor a-metil-norepinefrina. Generalmente encontramos catecolaminas en una baja concentracin de forma libre en el citosol, donde pueden ser metabolizadas por diversos enzimas incluyendo las monoaminooxidasas (MAO). De esta forma la conversin de tirosina a L-dopa, y de L-dopa a dopamina, tiene lugar en el citosol; tras esto, la dopamina es recogida por las vesculas de almacenamiento. La b-hidroxilacin final se produce en el interior de estas vesculas. El mecanismo que concentra a las catecolaminas en el interior de las vesculas es un proceso dependiente del adenosn-trifosfato (ATP) ligado a una bomba de protones. El proceso de recaptacin vesicular tiene una amplia especificidad de substrato y es capaz de transportar varias aminas biognicas, incluyendo a la triptamina, la tiramina y a las anfetaminas; estas aminas pueden competir con las catecolaminas endgenas por ocupar un lugar en las vesculas de almacenamiento. La reserpina es un inhibidor especfico e irreversible de la bomba de aminas vesicular que acaba con la capacidad de estas vesculas para concentrar las aminas. El tratamiento con reserpina provoca una profunda reduccin de catecolaminas endgenas en las neuronas. El efecto de la reserpina es el de inhibir la recaptacin de dopamina y otras catecolaminas en el interior de las vesculas. Hay mecanismos reguladores que operan eficientemente para modular la proporcin de sntesis de catecolaminas. Un proceso de larga duracin que afecte a la sntesis de catecolaminas trae consigo alteraciones en las concentraciones de TH y DBH presentes en los terminales nerviosos. Cuando el nivel de actividad neuronal de las neuronas simpticas es incrementado durante un largo periodo de tiempo, las concentraciones de ARNm que codifican la TH y la DBH se incrementan en la pericarin neuronal. Dos son los enzimas principalmente responsables de la inactivacin de las catecolaminas: las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa. Las monoamino oxidasas y la catecol-Oxi-metiltransferasa (COMT) se encuentran ampliamente distribuidas por todo el cuerpo. La monoamino oxidasa es un enzima que contiene flavina localizada sobre la membrana exterior de la mitocondria. Este enzima deaminado oxidativamente las catecolaminas a sus correspondientes aldehdos; estos pueden ser convertidos, alternativamente, por aldehdo deshidrogenasa en cidos, o por aldehdo reductasa para formar glicoles. Debido a su localizacin intracelular, la MAO desmpea un papel estratgico en la inactivacin de las catecolaminas que se encuentran lbremente dentro del terminal nervioso y no estn protegidas por las vesculas de almacenamiento. De acuerdo con esto, las drogas que interfieran con el almacenamiento vesicular, como la reserpina, anfetaminas, que desplazan a las catecolaminas de las vesculas, provocan un incremento significativo en los metabolitos deaminados. La MAO-A preferentemente deamina a la noradrenalina y a la serotonina, y es selectivamente inhibida por la clorgilina, mientras que la MAO-B acta sobre un amplio espectro de feniletilaminas, entre las que se incluye la b-feniletilamina. La monoamino oxidasa B es selectivamente inhibida por el deprenil. La monoamino oxidasa desmpea una importante funcin

protectora en el tracto gastrointestinal y en el higado, previniendo el acceso de las aminas de accin indirecta que se encuentran en la comida, tales como la tiramina y la feniletilamina, a la circulacin general; de esta forma los pacientes tratados de depresin o hipertensin con inhibidores de la MAO no gozaran de esta proteccin y podran sufrir graves crisis hipertensivas tras la ingestin de alimentos que contengan grandes cantidades de tiramina, alimentos como el queso, los arenques y el vino de Oporto. Si sustitumos por un metilo el a-carbono de la cadena lateral de la feniletilamina, ste proteger contra la deaminacin por la MAO; la accin prolongada de las anfetaminas y otros estimulantes de accin indirecta es en parte una consecuencia de la presencia de un grupo a-metilo, el cual previene su inactivacin por la MAO. La catecol-O-metiltransferasa se encuentra en casi todas las clulas, entre las que se incluyen a los eritrocitos. De esta forma, la COMT acta sobre las catecolaminas extraneuronales. El enzima, que requiere Mg+2, transfiere un grupo metilo desde el cosubstrato S-adenosilmetionina al grupo 3-hidroxi en el anillo de la catecolamina. El cido 4-hidroxi-3-metoxi-fenilactico, ms conocido comnmente como cido homovanlico (HVA), es un metabolito principal de la dopamina. Los niveles de este cido en el lquido cefalorraqudeo (LCR) proporcionan una idea acerca de la renovacin de la dopamina en el estriado. Los niveles de HVA disminuyen, por ejemplo, en el fluido cerebroespinal de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. Un metabolito de la noradrenalina formado de manera relativamente selectiva en el cerebro es el 3-metoxi-4-hidroxi-fenilglicol (MHPG). Se estima que entre un 30 y un 50% del MHPG excretado en la orina se deriva del cerebro. El proceso de recaptacin de catecolaminas fue originalmente descrito por Axelrod, y depende de la energa, ya que puede ser inhibido por incubacin a baja temperatura o por inhibidores metablicos. Los requerimientos energticos reflejan un acoplamiento del proceso de captacin con el gradiente de Na+ a lo largo de la membrana neuronal; algunas drogas que inhiben la Na, KATPasa, u otras como la veratridina, que abre los canales de Na+ puede tener significancia fisiolgica ya que el transporte cesa al mismo tiempo que la liberacin de catecolaminas inducida por despolarizacin. La captacin de catecolaminas puede inhibirse selectivamente por drogas tales como los antidepresivos tricclicos y la cocana, adems de varias feniletilaminas, tales como las anfetaminas ligadas al portador; de esta forma, pueden estar concentradas dentro de las neuronas que contienen catecolaminas, y pueden competir con las catecolaminas por el transporte. La captacin a travs de la membrana de la vescula requiere Mg+2. Los cuerpos celulares de las neuronas noradrenrgicas estn agrupados en la mdula oblongada, el puente y el cerebro medio, y se considera que son anatmicamente una parte de la formacin reticular. Las fibras noradrenrgicas pueden dividirse dentro de dos vas fundamentales: el haz dorsal y el ventral. Los cuerpos celulares originados en el haz dorsal se encuentran contenidos en un denso ncleo conocido como locus coeruleus, situado lateralmente sobre el cuarto ventrculo. La noradrenalina se biosintetiza en las terminaciones sinpticas a partir del aminocido tirosina por accin de la tirosina hidroxilasa, producindose la dopa la cual, mediante la dopa descarboxilasa se convierte en dopamina (DA), la primera de las catecolaminas. La dopamina, por hidroxilacin con la b-hidroxi-dopamina se transforma en noradrenalina (NA), que es la segunda de las catecolaminas. Finalmente, la NA, por una metilacin con la feniletanolamina N-

metiltransferasa (PNMT), se convierte en adrenalina (A). La diferenciacin de las neuronas por su actividad dopaminrgica, noradrenrgica o adrenrgica ha de basarse, en primer lugar, en la existencia de una actividad enzimtica tirosina hidroxilasa, y en segundo lugar en la ausencia de dopamina b-hidroxilasa, para las neuronas dopaminrgicas, o en ausencia de actividad PNMT para las neuronas noradrenrgicas. Lgicamente, la presencia de estas actividades enzimticas caracteriza a la neurona como adrenrgica. Por lo que respecta a su almacenamiento en el botn terminal, hay una clara diferencia con respecto a las vesculas sinpticas conocidas para la acetilcolina, y es que las catecolaminas se almacenan conjugadas a una protena cida, la cromogranina, que protege al neurotransmisor de la accin de las enzimas degradantes; pero que, sin embargo, es fcilmente separable y reparable por la intervencin del ATP. En este proceso es importante el significado funcional de la tirosina hidroxilasa, puesto que por una parte, es el punto de retroalimentacin en la homeostasis de las catecolaminas, adems de ser fcilmente inhibida por la concentracin del propio neurotransmisor, lo que impide su acumulacin excesiva. Pero tambin es el lugar de accin de distintos frmacos o drogas como la a-metil paratirosina, que mediante la inhibicin de la tirosina hidroxilasa producen una paulatina y potente depleccin en la concentracin de noradrenalina cerebral. Resulta tambin muy interesante el hecho de que los distintos sustratos, que procediendo del metabolismo endgeno, pueden producir o bien un incremento de los neurotransmisores o bien, por el contrario, antagonizar su efecto y depleccionar la neurona. Este es el caso de los denominados falsos neurotransmisores, como la octopamina (que se forma por descarboxilacin de tirosina a tiramina y su posterior b-hidroxilacin), o la a-metil-octopamina, (que se forma en el metabolismo de las anfetaminas) y que tanto por desplazar a la noradrenalina de su conjugacin proteica, como por competir con los sistemas enzimticos de su degradacin, provocan en ambos casos un incremento en la accin neurotransmisora con la consecuente complicacin fisiolgica como la hipertensin. Sin embargo, estas estructuras que bloquean la accin ganglionar, como la reserpina, la guanetidina y el fosfato de bretilio que disminuyen la actividad del neurotransmisor con una clara depleccin, pueden ser utilizadas como hipotensores, sedantes y antiarrtmicos. La liberacin de NA se debe al flujo de iones Ca2+ que acompaan al potencial de accin, de igual forma que con la acetilcolina, y ste es el camino principalmente utilizado por los estimulantes, como las anfetaminas, para conseguir un mayor efecto de activacin postsinptica. Es decir, que sin modificar la actividad de los receptores producen un aumento de la respuesta por facilitacin de la liberacin de neurotransmisores. Tambin, y secundariamente, las anfetaminas refuerzan su efecto catecolaminrgico por la inhibicin de la recaptacin presinptica del neurotransmisor.

Serotonina En el cuerpo, la serotonina es sintetizada desde el aminocido triptfano en una va metablica corta que involucra dos enzimas: triptfano hidroxilasa (TPH) y una L-aminocido aromtico descarboxilasa (DDC). La reaccin mediada por TPH es una etapa limitante en la va. La TPH ha sido vista en dos formas existentes en la naturaleza: TPH1, encontrada en varios tejidos, y la TPH2, que es una isoforma cerebro-especfica. Hay evidencia de polimorfismos genticos en ambos tipos con influencia sobre la susceptibilidad a la ansiedad y la depresin. Tambin hay evidencia de cmo las hormonas ovricaspueden afectar la expresin de la TPH en varias especies, sugiriendo un posible mecanismo para la depresin posparto y el sndrome de estrs premenstrual. La serotonina ingerida por va oral no pasa dentro de las vas serotoninrgicas del sistema nervioso central porque sta no cruza la barrera hematoenceflica. Sin embargo, el triptfano y sus metabolitos 5-Hidroxitriptfano (5-HTP), con los cuales la serotonina es sintetizada, s pueden, y cruzan la barrera hematoenceflica. Estos agentes estn disponibles como suplementos dietarios y pueden ser agentes serotoninrgicos efectivos. Un producto del clivaje es el cido 5hidroxindolactico (5 HIAA), el cual es excretado en la orina. Algunas veces, la Serotonina y el 5 HIAA son producidos en cantidades excesivas por ciertos tumores o cnceres, y los niveles de tales sustancias puede ser medida en orina para verificar la presencia de dichas patologas. Como todos los neurotransmisores, los efectos de la 5-HT en el humor y el estado mental humanos, y su papel en la conciencia, son muy difciles de determinar.

Entre las principales funciones de la serotonina est la de regular el apetito mediante la saciedad, equilibrar el deseo sexual, controlar la temperatura corporal, la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas. La serotonina interviene en otros conocidos neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina, que estn relacionados con la angustia, ansiedad, miedo, agresividad, as como los problemas alimenticios. La serotonina tambin interviene en los parmetros de densidad sea.3 4 Las personas que toman antidepresivos del tipo inhibidores de la recaptacin de la serotonina pueden generar osteoporosis (reducir la densidad sea).

Los receptores de 5-HT son los receptores para serotonina. Estn localizados en la membrana celular de las clulas nerviosas y de otros tipos celulares en animales y median los efectos de la serotonina como el ligando endgeno y de un amplio rango de drogas farmacuticas y alucingenas. Con la excepcin del receptor de 5-HT3, un canal inicoasociado a ligando, los dems receptores estn acoplados a receptores de siete dominios transmembranales de protena G (o heptahelticos) que activan una cascada desegundos mensajeros intracelulares.

Acetilcolina (ACh): Primer neurotransmisor conocido y es utilizado en la unin neuromuscular causando su contraccin., en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso simptico y parasimptico y en las fibras post-ganglionares del sistema nervioso parasimptico. Adems se encuentra en varias vas de SNC, particularmente el ncleo caudado, telencfalo basal y tronco cerebral. Las neuronas que median su transmisin a travs de este NT son denominadas neuronas colinrgicas. En los receptores para ACh post-sinpticos ocurren una serie de cambios en su conformacin en el momento que se une una molcula del NT a ellos. Estos cambios de configuracin producen finalmente la apertura de un conducto especfico para Na+, permitiendo la entrada del catin a la clula nerviosa, como consecuencia se genera un potencial despolarizante. Una vez que la molcula del neurotransmisor se ha unido al receptor post-sinptico debe ser inactivada rpidamente, puesto que si acta un tiempo excesivo se perdera precisin en la transmisin. El NT es destruido (metabolizado) entonces por enzimas situadas en el espacio sinptico. En el caso de la ACh existe una enzima llamada acetilcolinesterasa que puede hidrolizar 25.000 molculas de ACh por segundo. Histamina: Las neuronas histaminrgicas tienen sus cuerpos celulares en unos ncleos del hipotlamo y sus axones se proyectan hacia todas las partes del encfalo, entre ellas la corteza cerebral y la mdula espinal. La histamina se encuentra tambin en clulas de la mucosa gstrica y en clulas que contienen heparina (anticoagulante natural) y a las que se les llama clulas cebadas. Las clulas cebadas se encuentran generalmente en los lugares en los que el organismo entra en contacto con

el medio ambiente, tales como la piel, los pulmones y el tracto gastrointestinal. Los basfilos y las clulas cebadas sintetizan y almacenan varias sustancias, tales como la histamina. Cuando los anticuerpos de la clase IgE presentes en la superficie de los basfilos y las clulas cebadas entran en contacto con alergenos de los alimentos, estas clulas descargan estas molculas poderosas, y se producen los diversos sntomas que caracterizan las reacciones alrgicas. Hay tres tipos conocido de receptores para la histamina: H1, H2 y H3. Los tres se encuentran en tejidos perifricos y en el encfalo. La mayor parte de los receptores H3 son presinpticos y ellos median la inhibicin de la liberacin de la histamina y de otros transmisores. La funcin del sistema histaminrgico en el encfalo es incierta, aunque la histamina se ha relacionado con el despertar, el comportamiento sexual, la regulacin de la secrecin de algunas hormonas de la hipfisis anterior, la presin arterial, el acto de beber y el umbral para el dolor. Neurotransmisores de aminocidos Neurotransmisores de aminocidos inhibidores cido gamma-aminobutrico En el cerebro acta como neurotransmisor inhibitorio en varios de sus circuitos. Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tlamo e hipocampo. Las alteraciones en estos circuitos GABArgicos estn asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, laenfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia. Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de accin rpida, receptores ionotrpicos GABAA y GABAC; y otros de accin lenta, los receptores metabotrpicos GABAB. Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la inhibicin de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas). Se ha demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento de glutamato coinciden con la liberacin elevada de GnRH durante la pubertad. Ayuda a la recuperacin muscular en deportistas y mejora el sueo junto con la ornitina. La biosntesis de GABA ocurre en la neuronas, pues este neurotransmisor no puede penetrar la barrera hematoenceflica , adems, ningn precursor en la periferia es conocido. Este proceso es acoplado al ciclo de Krebs mediante el alfa-cetoglutarato. El GABA es formado por la decarboxilacin irreversible de L-glutamato, la cual es catalizada por la glutamatodescarboxilasa (GAD), enzima que determina la velocidad de la sntesis del GABA. El GABA sintetizado es almacenado en vesculas y liberado a la hendidura sinptica mediante exocitosis. Despus de su liberacin, es retomado por la terminal presinptica mediante un transportador y empacado otra vez en vesculas para su uso posterior3 . Otra parte del GABA es tomado por clulas de la glia para convertirlo en glutamato por la GABA-T y este a su vez ser convertido en la glutaminaque es transportada a la terminal nerviosa donde ser convertida en glutamato y posteriormente en GABA. El GABA es transferido de las neuronas GABArgicas a los astrocitos adyacentes en las cuales es transaminado, utilizando 2-oxoglutarato, para producir succinato-semialdehdo y glutamato. Este ltimo es convertido en glutamina mediante la glutamina sintetasa y la glutamina generada es llevada de vuelta a la neurona GABArgica donde es hidrolizada por la glutaminasa activada por fosfato (PAG) para producir el glutamato que es decarboxilado para formar GABA y cerrar el ciclo.

Neurotransmisores de aminocidos excitadores Glutamato El cido glutmico es crtico para la funcin celular y no es nutriente esencial porque en el hombre puede sintetizarse a partir de otros compuestos. Pertenece al grupo de los llamados aminocidos cidos, o con carga negativa a pH fisiolgico, debido a que presenta un segundo grupo carboxilo en su cadena secundaria. Sus pK son 1,9; 3,1; 10,5 para sus grupos alfa-carboxilo, delta-carboxilo y alfa-amino Es el neurotransmisor excitatorio por excelencia de la corteza cerebral humana. Su papel como neurotransmisor est mediado por la estimulacin de receptores especficos, denominados receptores de glutamato, que se clasifican en: ionotrpicos (canales inicos) y receptores metabotrpicos (de siete dominios transmembrana y acoplados a protenas G) de cido glutmico. Todas las neuronas contienen glutamato, pero slo unas pocas lo usan como neurotransmisor. Es potencialmente excitotxico, por lo que existe una compleja maquinaria para que los niveles de esta sustancia estn siempre regulados. Desempea un papel central en relacin con los procesos de transaminacin y en la sntesis de distintos aminocidos que necesitan la formacin previa de este cido, como es el caso de la prolina, hidroxiprolina, ornitina y arginina. Se acumula en proporciones considerables en el cerebro (100-150 mg / 100 g de tejido fresco). El cido glutmico es uno de los aminocidos ms abundantes del organismo y un comodn para el intercambio de energa entre los tejidos. Se considera un aminocido no esencial porque se puede sintetizar en muchos tejidos, teniendo un papel fundamental en el mantenimiento y el crecimiento celular. Es un sustrato para la sntesis de protenas y un precursor del metabolismo anablico en el msculo mientras que regula el equilibrio cido/bsico en el rin y la produccin de urea en el hgado. Tambin interviene en el transporte de nitrgeno entre los diferentes rganos. Las clulas de la mucosa intestinal son voraces consumidoras de este aminocido al igual que lo requieren como fuente de energa las clulas del sistema inmunitario. Finalmente, el cido glutmico es un precursor para la sntesis de un metabolito con alto potencial antioxidante como es la produccin del glutatin. Varios estudios han demostrado que el estmago, intestino, pncreas y bazo consumen un 95% del cido glutmico ingerido en la dieta, con lo que es importante tomar una dieta rica en protenas para no alterar el equilibrio de aminocidos con acceso al resto del organismo despus de este paso inicial de nutrientes por el aparato digestivo.2 En su forma libre produce un sabor especfico y peculiar que se conoce con el nombre de umami. Igual que es un aminocido clave en nuestro organismo, lo es tambin para otros seres vivos, tanto de origen animal como de origen vegetal, con lo que hay muchos alimentos ricos en cido glutmico que al combinarlos con una dieta sana y equilibrada producen un sabor agradable. En la industria alimentaria, se utiliza como potenciador del sabor en sazones y condimentos (E621, glutamato monosdico).

Adems de esto, el glutamato parece ser que tambin interviene en la liberacin de las GnRH (hormona liberadora de la gonadotropina) fundamental para el dimorfismo cerebral y corporal. Efectivamente, un descenso de GABA, junto con un aumento de glutamato coincide con un aumento en la liberacin de GnRH. Del mismo modo, se sabe que cuando comienza la pubertad aumenta la glutaminasa, enzima encargada de la sntesis de glutamato, que a su vez dinamiza o controla la pulsatilidad de la GnRH a travs de receptores NMDA. Un estudio realizado en la Universidad Estatal de Michigan encontr que una inflamacin en el cerebro puede producir altos niveles de glutamato lo cual a su vez puede producir pensamientos suicidas en la persona afectada.