Cncer de Colo de tero: Anlise Epidemiolgica e Citopatolgica no Estado do Rio Grande do Norte*

UTERINE CERVIX CANCER: ANALYSIS OF EPIDEMIOLOGICAL AND CYTOPATHOLOGICAL IN THE STATE OF RIO GRANDE DO NORTE
VALRIA CRISTINA RIBEIRO DANTAS DE MEDEIROS, RALFO CAVALCANTE DE MEDEIROS, LUCIANO MELO DE MORAES, JORGE BARBOSA DE MENEZES FILHO, ELENI SOUTO NBREGA RAMOS, ANA CONCEIO RIBEIRO DANTAS SATURNINO

RESUMO - O cncer de colo uterino se configura como um importante problema de sade pblica, principalmente, em decorrncia da crescente exposio a fatores de risco ambientais e da modificao de hbitos de vida da populao. Ao contrrio do que ocorre nos pases mais desenvolvidos, no Brasil as taxas de mortalidade por cncer de colo de tero continuam elevadas, sendo considerado o 2 tipo de cncer mais comum entre as mulheres, realidade esta refletida tambm no Estado do Rio Grande do Norte. Com o objetivo de analisar os aspectos epidemiolgicos e citopatolgicos relacionados ao cncer de colo de tero, foi realizado um estudo transversal descritivo em 760.501 mulheres submetidas ao exame de Papanicolaou, no Estado do Rio Grande do Norte, no perodo de janeiro de 2000 a maro de 2004, aplicando na anlise estatstica o clculo de freqncia das variveis definidas, utilizando o teste de X2 e adotando como nvel de significncia p<0.05. De acordo com os resultados obtidos neste trabalho foram encontrados 6.4% de exames positivos para alteraes celulares epiteliais escamosas e glandulares; destes, 1.1% referentes a atipias de significado indeterminado em clulas escamosas, 0.4% a atipias de significado indeterminado em clulas glandulares, 3.0% com leso intraepitelial cervical de baixo grau, 1.4% com leso intraepitelial cervical de baixo grau HPV induzida, 0.4% com leso intraepitelial cervical de alto grau, 0.02% com carcinoma epidermide e 0.01% com adenocarcinoma, alm de 0.02% atribudo a outras neoplasias malignas. O Estado apresentou como estimativa de casos novos por cncer de colo de tero para 2005 um taxa de aproximadamente 18 casos para cada 100.000 mulheres. Apesar de os ndices no terem apontado para o Rio Grande do Norte uma alta incidncia de cncer de colo de tero, na populao analisada, cumpre ressaltar que essas leses, consideradas como precursoras do carcinoma de colo uterino, desempenham importante papel no processo de evoluo para o cncer cervical. Isto demonstra a necessidade de um aporte s atividades de preveno primria e de deteco precoce dessas leses, na tentativa de minimizar as taxas de mortalidade atribudas a essa patologia em nosso Estado. PALAVRAS-CHAVES - cncer de colo de tero, citologia, epidemiologia SUMMARY - The cervical cancer represents an important problem of public health, mainly resulting from increasing exposition to ambient risk factors and lifestyle modifications of the population. Opposing of what happens in more developed countries, in Brazil cervical cancer shows to be an important problem of public health, the mortality rates is still very high, being considered the second most common type of cancer among women, this reality is also reflected in Rio Grande do Norte State. With the aim to analyze the epidemiological and cytopathological aspects it was accomplished, a descriptive transversal study of cervical cancer of 760.501 women submitted to the examination of Papanicolaou in Rio Grande do Norte State, between january 2000 and march 2004, applying in the statistical analysis the calculation of frequency of the defined variables, using the test of X2 and adopting with level of significance p<0.05. In accordance with the results gotten in this work it had been found 6.4% of positive examinations for cellular squamous and glandular alterations, from these 1.1% referring atypical indeterminate meaning in squamous cells, 0.4% atypical indeterminate meaning in glandular cells, 3.0% with intra-epithelial lesions of low degree, 1.4% with cervical intra-epithelial lesions high degree, 0.02% attributed to other malignant neoplasias. The state presents as estimative for 2005 a rate of cervical cancer ranging of 18 cases for each 100,000 women. Although the indexes not to have pointed in Rio Grande do Norte State, a high incidence of cervix cancer, in the analyzed population, you fulfill to stand out that these lesions, considered as precursory of the cervical carcinoma, play important role in the process of evolution for the cervical cancer. This demonstrates the necessity of a support in primary prevention and precocious detention of these lesions, in the attempt to minimize the attributed taxes of mortality to this pathology in our State. KEYWORDS - Uterine cervix cancer, Cytology, epidemiology.

INTRODUO

cncer de colo uterino se configura como um importante problema de sade publica, principalmente em decorrncia da crescente exposio a fatores de risco ambientais e da modificao de hbitos de vida da populao (Noronha et al., 1999). Ao contrrio do que ocorre nos pases mais desenvolvidos, a taxa de mortalidade por cncer de colo de tero continua elevada no Brasil e, do ponto de vista temporal, vm aumentando: em 1979, a taxa era de 3,44/100.000, enquanto em 1999 era de 4,67/100.000. Sua alta incidncia e mortalidade fazem a estimativa de nmero de novos casos para o ano de 2005 no Brasil ser de 20.690 casos (INCA, 2005).

Apesar de ser na sua quase totalidade passvel de preveno, o cncer de colo de tero continua a ser uma relevante causa de morte como demonstrado no Brasil, bem como em outros paises em desenvolvimento (Pisani et al., 1999; Ferlay, 1998), sendo considerado o segundo tipo de cncer mais comum em mulheres no mundo (cerca de 471 mil casos novos), depois do cncer de mama e, at, o mais comum em paises em desenvolvimento (Bosch et al., 1997). Na regio Nordeste e no Estado do Rio Grande do Norte esta realidade no diferente. A estimativa do nmero de casos novos por cncer de colo de tero para o ano de 2005 no Rio Grande do Norte de 270/100.000 casos, correspondendo taxa bruta de 17,81 (INCA, 2005). A efetividade do exame preventivo de Papanicolaou e a

Recebido em 30/08/2004 Aprovado em 14/06/2005 *Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Cincias da Sade, Departamento de Anlises Clnicas e Toxicolgicas - DACT.

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longa fase detectvel pr-clnica do cncer de colo de tero fazem com que o diagnstico precoce, atravs deste exame, seja a melhor estratgia para a sua preveno. Neste contexto, atravs deste trabalho objetiva-se avaliar aspectos epidemiolgicos e citopatolgicos do cncer de colo de tero atravs de um estudo estatstico de sua incidncia na populao feminina no Estado do Rio Grande do Norte, atravs do Programa Nacional de Combate ao Cncer de Colo de tero, no perodo de janeiro de 2000 a maro de 2004, e assim alertar a populao feminina potiguar da importncia da preveno. CNCER DE COLO UTERINO O cncer de colo invasivo precedido por uma serie de modificaes no epitlio original, que constituem as leses pr-malignas. As tcnicas de citologia, auxiliadas pela colposcopia, contribuem para o conhecimento dessas leses e instalao do seu tratamento, com conseqente queda da taxa de cnceres invasivos (Gompel e Koss, 1997; Pinho e Mattos, 2002). Existe um consenso mundial de que o cncer invasor do colo uterino pode ser evitado atravs do diagnstico precoce e do tratamento das suas leses precursoras (Arcuri et al., 2002). Para este fim, a citopatologia exfoliativa cervical corada pelo mtodo de Papanicolaou o instrumento ideal, pela sua alta sensibilidade, simplicidade e baixo custo (Koss, 1989; Kurman, 1994). O cncer de colo uterino uma doena cuja evoluo lenta, apresentando fases pr-invasivas, e, portanto, benignas. Desta forma, o perodo de evoluo de uma leso cervical inicial para a forma invasiva e, por conseguinte, maligna de aproximadamente 20 anos. Este perodo relativamente longo permite aes preventivas eficientes e alterar o quadro evolutivo da doena (Halbe, 1994; Pinho e Mattos, 2002). ASPECTOS EPIDEMIOLGICOS Dos tumores malignos sediados nos rgos genitais femininos, sem dvida o cncer de colo de tero o que mais se distingue pela maior freqncia. Por isso, o estudo epidemiolgico desta patologia de importncia para a prtica mdica, e sua finalidade baseia-se na identificao dos fatores que mais se relacionam ao controle da carcinognese, podendo se estabelecer assim, grupo de risco que podem viabilizar o processo de deteco ou mesmo a preveno primria. Estes fatores podem ser genticos, ambientais, nutricionais, comportamentais, infecciosos e iatrognicos (Halbe, 1994). Desta forma, evidenciou-se em vrios trabalhos, a existncia de fatores de risco para o cncer de colo uterino, como: a) Idade: o cncer de colo incide mais a partir dos 35 anos e o risco cresce gradativamente at os 60 anos quando ento tende diminuir. O carcinoma in situ pode aparecer antes dos 35 anos (Rodrigues Salvia, 1999). b) Estado civil: a freqncia acentuada entre as mulheres casadas (79%), seguido das mulheres em outro estado civil (17%) e das solteiras (4%) (Piato, 1999). c) Vida sexual: pacientes com vida sexual ativa e que tiveram precoce incio de sua atividade sexual apresentam um maior risco, alm do no uso freqente de preservativos (Halbe, 1994; Piato, 1999). d) Paridade: a histria obsttrica da paciente possui relevante papel na etiologia do cncer de colo uterino. Quando primeiro parto se d antes dos 20 anos, alm de multi228

paridade e partos vaginais, h uma maior probabilidade do desenvolvimento de cncer (Noronha et al., 1999). e) Promiscuidade sexual: a incidncia do cncer no colo uterino mais elevada entre as mulheres que exercem atividade sexual com mltiplos parceiros ou quando a mulher monogmica, porm o parceiro no o (Piato, 1999). f) Doenas Sexualmente Transmissveis (DST): muitas infeces do trato genital inferior esto relacionados com leses malignas do colo uterino. Os vrus Herpes simples e Papilomavrus humano so os que mais esto associados a carcinognese cervical, mas outros agentes como o Trichomonas vaginalis tambm tem mostrado a sua participao neste processo (Bosch et al., 1997; Alvarenga et al., 2000; Silveira et al., 2000). g) Nvel scio-econmico: baixa condio socioeconmica contribui para uma maior incidncia do cncer de colo cervical, estando relacionado para este fato o baixo padro de higiene e o estado nutricional precrio (Noronha et al., 1999). MTODOS Para o desenvolvimento deste trabalho foi realizado um estudo transversal descritivo do cncer de colo de tero em uma amostragem de 760.501 mulheres, sendo 236.590 da grande Natal e as demais provenientes de municpios potiguares (INCA, 2004). Foram includas na pesquisa todas as mulheres submetidas ao exame anatomo-patolgico de colo de tero pelo Programa Nacional de Combate ao Cncer de Colo de tero, no Estado do Rio Grande do Norte, no perodo de janeiro de 2000 a maro de 2004. A faixa etria da populao analisada foi compreendida entre 12 e acima de 64 anos. A caracterizao desta populao foi realizada por meio do preenchimento da ficha de anamnese, para ento as pacientes serem submetidas coleta de material citolgico. A leitura destes exames foi realizada em laboratrios credenciados, utilizando a colorao de Papanicolaou, e cujo diagnstico foi baseado na nomenclatura proposta pelo sistema de Bethesda (Kurman e Solomon, 1997), pelo Instituto Nacional de Cncer/Sociedade Brasileira de Citopatologia (INCA, 2003) e pela Comisso Tcnica de Anlises Clnicas e de Patologia do Inmetro (CTLE-4, 1998). Caso ginecolgico negativo aquele que apresenta padro citopatolgico normal ou com alteraes reacionais benignas; Caso ginecolgico positivo aquele que apresenta padro citopatolgico com atipias celulares de significado indeterminado em epitlio escamoso e em epitlio glandular, leso intraepitelial de baixo grau (efeito citopatolgico do HPV, displasia leve, NIC I), leso intraepitelial de alto grau (displasia moderada, displasia acentuada, carcinoma in situ, NIC II, NIC III) ou leso invasora. Na anlise estatstica foi aplicado o clculo da freqncia das variveis definidas utilizando o teste de X2 e adotando como nvel de significncia p<0,05. RESULTADOS Foram examinadas 760.501 pacientes por meio de exames citopatolgico no Estado do Rio Grande do Norte e 236.590 na Grande Natal, onde foi verificado que o maior nmero de mulheres submetidas ao exame estava compreendida entre a faixa etria dos 20-39 anos, sendo realmente a faixa da populao feminina que mais procurou os servios para realizar o exame (Figura 1).
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As alteraes em clulas epiteliais glandulares ocorreram em 3.253 casos (0,43%), com 3.137 pacientes com laudos de atipias de significado indeterminado, alm de 66 casos de adenocarcinoma in situ e 50 adenocarcinoma invasor. Outras neoplasias malignas estiveram presentes em 150 mulheres no perodo estudado (Tabela 2). Tabela II Distribuio das alteraes celulares segundo a faixa etria em mulheres submetidas ao exame citopatolgico no Estado do Rio Grande do Norte, no perodo de janeiro/2000 a maro/2004.
Alteraes celulares 12 -19
Atipia de significado indeterminado escamosa

FONTE: Instituto Nacional do Cncer/Ministrio da Sade, Sistema de Informao do Cncer da Mulher (SisCam) (INCA, 2004).

Figura 1. Distribuio das pacientes submetidas ao exame citopatolgico no Estado do Rio Grande do Norte e na Grande Natal, segundo a faixa etria no perodo de janeiro/2000 a maro de 2004.

Faixa Etria (anos) 20 -29 4.41 8.05 14.78 1.38 0.27 0.01 1.12 0.008 0.002 0.070 30 -39 4.53 6.50 13.54 1.69 0.55 0.06 1.93 0.03 0.032 0.097 40 -49 3.46 3.58 8.92 0.98 0.47 0.09 1.78 0.05 0.018 0.067 50 -59 2.12 1.12 3.75 0.36 0.21 0.09 0.98 0.04 0.024 0.035 60> 1.25 0.50 1.72 0.18 0.16 0.12 0.49 0.01 2 0.02 4 0.02 5 Total(%) 16.81 22.43 46.89 4.82 1.68 0.37 6.45 0.14 0.10 0.31

Destas pacientes no Rio Grande do Norte, apenas 427.343 (56,2%) apresentaram resultados de exame citopatolgico anterior, onde 56,8% informaram que fizeram o exame h menos de 3 anos, 33,0% relataram que foi no intervalo de 3 a 5 anos anteriores e 10,2% realizaram o exame h mais de 5 anos. Analisando a procedncia das mulheres, foi observado que a maioria habitava na zona urbana (73,4%), apenas 23,7% moradoras de regio com fossa sptica e 15,8% com rede de esgoto e 22.6% analfabetas. Quanto s alteraes celulares benignas, apenas 6,1% das amostras encontravam-se dentro dos limites da normalidade, sendo o maior destaque para inflamao com 72,9% dos casos e os processos de metaplasia escamosa com 18,3% casos. Com referncia a anlise microbiolgica dos exames citopatolgicos, foi verificada que a colonizao crvico-vaginal se deu principalmente por lactobacilos em 272.431 (27,4%) das amostras, seguidos por outros bacilos em 259.681 (26,1%) e cocos em 194.214 (19,5%), apresentando ainda Gardnerella vaginalis em 127.479 (12,8%) dos casos (Tabela 1). De acordo com os resultados obtidos das amostras foram encontradas 6,4% de exames positivos para alteraes celulares epiteliais escamosas e glandulares, em diferentes graus de evoluo como demonstrado na Tabela 2. Destes resultados, 5,95% foram com alteraes em clulas epiteliais escamosas representando 45.221 casos, 22.802 casos foram com leso intraepitelial cervical de baixo grau/NIC I (neoplasia intraepitelial cervical grau I), 10.906 pacientes apresentaram leso intraepitelial cervical de baixo grau HPV induzidas, e com referncia a leso intraepitelial cervical de alto grau, 2.342 exames foram com diagnstico de NIC II e 817 com diagnstico de NIC III. Neste perodo da amostragem foram identificados 180 pacientes com carcinoma epidermide invasivo. Tabela I Distribuio da microbiologia segundo a faixa etria em mulheres submetidas ao exame citopatolgico no Estado do Rio Grande do Norte, no perodo de janeiro/2000 a maro/2004.
Microbiologia 12-19
Lactobacilos Cocos Bacilos Chlamydia sp
Actinom yces sp

1,04 2.68 4.18 0.23 0.02 0.15 0.016

LSIL/HPV LSIL /NIC I HSIL/NIC II HSIL/NIC III

Carcinoma epidermide Atipia de significado indeterminado glandular

Adenocarcinoma in situ Adenocarcinoma invasor Outras neoplasias malignas

FONTE: Instituto Nacional do Cncer/Ministrio da Sade, Sistema de Informao do Cncer da Mulher (SisCam) (INCA, 2004).

A estimativa para 2005 de novos casos por cncer de colo de tero no Rio Grande do Norte e na Grande Natal mostrou que os valores foram menores na capital ao comparar com os ndices previstos para o Estado, porm uma taxa bruta mais elevada (Tabela 3). Tabela III Estimativa para o ano de 2005 das taxas brutas de incidncia e mortalidade por 100.000 e de nmero de casos novos e de bitos por cncer de colo de tero segundo a localizao primria.
Estimativa dos Casos Novos Estado Casos 270 Taxa Bruta 17.81 Casos 130 Capital Taxa Bruta 31.18

FONTE: Instituto Nacional do Cncer/Ministrio da Sade, 2005.

DISCUSSO Este estudo foi baseado em uma anlise de dados para acompanhar os diagnsticos relacionados com as fases de evoluo da neoplasia cervical, em mulheres usurias do Programa Nacional de Combate ao Cncer de Colo de tero no Rio Grande do Norte. Os resultados mostraram que a faixa etria dos 20 aos 49 anos foi a que mais apresentou diagnsticos de leses intraepiteliais, coincidindo tambm com uma maior incidncia de colonizao da crvice por diversos agentes patognicos, inclusive vrus oncognicos, como o HPV. Isto pode est relacionado precocidade e promiscuidade nas atividades sexuais, inclusive as DST (Iniguez et al., 1998; Piato, 1999; Rodriguez Salvia, 1999). O incio precoce das relaes sexuais est associado, em numerosos estudos, com o aumento do risco de apresentar cncer cervical: esta relao pode ser explicada com base na considerao de que a zona de transformao do epitlio cervical mais proliferativa durante a puberdade e a adolescncia (perodo vulnervel), sendo especialmente susceptvel a alteraes que podem ser induzidas por agentes transmitidos sexualmen229

Faixa Etria (anos) 20-29 8.36 5.25 7.93 0.17 0.003 1.67 1.36 0.02 4.03 0.85 30-39 8.74 5.21 7.97 0.22 0.004 1.67 1.41 0.02 3.91 0.91 40-49 5.42 3.65 4.92 0.18 0.002 0.95 0.94 0.01 2.55 0.61 50-59 2.03 2.54 2.27 0.10 0.0 0.36 0.36 0.004 0.93 0.52 60> 0.82 1.65 1.17 0.06 0.0 0.17 0.11 0.002 0.25 0.43 Total (%) 27.42 19.54 26.13 0.76 0.01 5.24 4.49 0.06 12.83 3.52

2.05 1.24 1.87 0.03 0.00 0.42 0.31 0.004 1.16 0.20

Cndida sp Trichomonas Herpes Gardnerella Outros

FONTE: Instituto Nacional do Cncer/Ministrio da Sade, Sistema de Informao do Cncer da Mulher (SisCam) (INCA, 2004).

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te, entre eles o HPV. Na adolescncia h uma probabilidade maior desta infeco virtica se converter em um processo crnico, o que implicaria em um risco maior do desenvolvimento de cncer cervical (Bosch et al., 1997). Verificou-se que a prevalncia de 48.624 (6.4%) mulheres com alteraes em clulas epiteliais seja em escamosas ou glandulares, ficou acima dos 4% de diagnsticos estimados pelo Instituto Nacional do Cncer/Ministrio da Sade por meio do Programa Nacional de Combate ao Cncer de Colo de tero no Brasil (INCA, 2004). Ao comparar a mdia de idade de mulheres com neoplasia cervical no Rio Grande do Norte com as que informaram outros autores de pases em desenvolvimento, pode ser observado que esta patologia mais freqente entre a terceira e quarta dcada de vida, estando estes dados em contraposio com o que acontece nos pases desenvolvidos, onde uma maior freqncia se d a partir dos 50 anos (Herrero et al., 1990; Mukherjee e Sengupta, 1994; Hernndez et al., 1997; Iniguez et al., 1998; Tenconi et al., 2000). Os dados das caractersticas geogrficas e dos servios de sade, bem como o analfabetismo prevalecente no Estado mostraram que a porcentagem de participantes na anlise de procedncia urbana mais alta que a da zona rural, predominando mulheres sem escolaridade e moradoras de reas de saneamento precrio. Alguns estudos na Amrica Latina notificam que o risco de mulheres serem acometidas por cncer cervical aumenta em relao inversa com o nmero de anos de educao escolar, reflexo do baixo nvel scio-econmico (Piato, 1999; Rodriguez Salvia, 1999), porm h quem defenda que esta relao no foi estatisticamente significante (Olsen et al., 1995). Evidncias coletadas durante as ltimas dcadas sugerem que alguns fatores de risco para o desenvolvimento do cncer cervical incluam a condio sexual e a condio scioeconmica, como inicio precoce da atividade sexual, quantidade de parceiros, hbitos higinicos (Haas et al., 2003). O diagnstico precoce e o xito no rastreamento do cncer de colo uterino e de suas leses precursoras dependero, alm de outros fatores, da acuidade e preciso em diagnosticar corretamente leses neoplsicas e pr-neoplsicas verdadeiras, daqueles casos que no apresentem qualquer tipo de alterao epitelial. Alm do que, vale salientar que a concordncia dos mtodos utilizados no diagnstico destas leses importante na conduta teraputica utilizada no combate neoplasia cervical intraepitelial, pois pode evitar o tratamento cirrgico para os casos iniciais desta patologia (Pinho e Mattos, 2002; Amaral et al., 2003; Pittoli et al., 2003; Rodarte e Fernandes, 2003). O cncer cervicouterino representa 15% de todas as variedades de cncer diagnosticados em mulheres e o segundo tipo mais comum no sexo feminino no mundo. Calcula-se que sua freqncia de aproximadamente 471.000 novos casos a cada ano, dos quais 95.000 se apresentaro em pases desenvolvidos e 376.000 em pases em desenvolvimento (aproximadamente 80%), de onde segue sendo o tipo de cncer mais importante. A incidncia por cncer de colo de tero torna-se evidente na faixa etria de 20 a 29 anos, e o risco aumenta rapidamente at atingir seu pico, geralmente, na faixa etria de 45 a 49 anos (Bosch et al., 1997; Pisani et al., 1999; Pinho e Mattos, 2002; INCA, 2005). Ao analisar as taxas de mortalidade por cncer cervical em diferentes pases e regies, observa-se que apesar da variao nas taxas de mortalidade, este tipo de cncer ainda ocupa os primeiros lugares em mortalidade por tumores malignos. Inclusive, nas ltimas dcadas, tem se observado um aumento destas cifras em pases latino-americanos
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apesar das atividades de preveno e controle do cncer (Robles et al., 1996). A mortalidade por cncer de colo uterino substancialmente menor do que a incidncia. E a base de dados utilizada para mortalidade, embora de crescente qualidade, possui uma defasagem de, no mnimo dois anos; portanto, o efeito de uma mudana aguda no quadro da mortalidade no perodo entre 2003 e 2005 no ser captado pelas projees atuais do INCA (INCA, 2005). Deste modo, o Estado do Rio Grande do Norte apresentou como estimativa para 2003 uma taxa de mortalidade por cncer de colo de tero de 16 casos para cada 100.000 mulheres, ficando num menor patamar ao comparar com as taxas de mortalidade por esta patologia de outros locais (Tenconi et al., 2000). Apesar de os ndices no terem apontado o Rio Grande do Norte com uma alta incidncia de cncer de colo de tero na populao analisada, cumpre ressaltar que essas leses, consideradas como precursoras do carcinoma de colo uterino, desempenham importante papel no processo de evoluo para o cncer cervical. Isto demonstra a necessidade de um aporte s atividades de preveno primria e de deteco precoce dessas leses, na tentativa de minimizar as taxas de mortalidade atribudas a essa patologia em nosso Estado. REFERNCIAS
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33o Congresso Brasileiro de Anlises Clnicas 6o Congresso Brasileiro de Citologia Clnica

04 a 08 de junho de 2006

Local: Estao Embratel Convention Center - Curitiba - PR

Promoo e Realizao

SOCIEDADE BRASILEIRA D E ANLISES CLNICAS

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