Da 1 1. INTRODUCCIN, ORGANIZACIN Y FUNCIONAMIENTO DE UN DEPARTAMENTO DE PATOLOGA I. Introduccin a) Definicin e Pa!

a!"#"$a: es el estudio (logos) del sufrimiento (pathos) que se traduce en el estudio cientfico de la naturaleza de la enfermedad, sus causas, procesos, desarrollo y consecuencias. E%"#&cin 'i(!)ica e #a *a!"#"$a : Histricamente podemos esquematizar la evolucin de los conocimientos de la patologa dividi ndola en ! periodos diferentes: La patologa en los albores de la historia : "e caracteriza por el concepto m#gico de la enfermedad. "e crea que solo e$ista una enfermedad, que tenia muchos rostros y poda producir trastornos diferentes. %l hom&re primitivo sa&ia que las causas reales eran ocultas y so&renaturales y que la enfermedad era siempre la misma aunque con sntomas diferentes. 'a enfermedad no esta&a localizada en un componente o sitio anatmico. "e deca que no e$isten enfermedades sino enfermos Prevalecen los humores: 'as teoras humorales implican que la enfermedad no afecta todo el organismo, sino solo los lquidos indicados por la enfermedad especifica e$istente. Implica ya la idea de que e$isten varias enfermedades diferentes y su asiento esta en los humores del cuerpo (sangre, flema, &ilis amarilla y &ilis negra). Nacimiento, crecimiento, y triunfo de la patologa macroscpica: (ntonio )enivieni es el padre de la anatoma patolgica, su li&ro es el primero que trata de cam&ios anatmicos en relacin con sntomas clnicos, contiene o&servaciones so&re pato, ciruga y la vida en general, contiene protocolos de *! autopsias para determinar el sitio de la enfermedad con resumen clnico y hallazgos de diseccin, predi+o que la idea de la correlacin clnicopatolgica seria un gran m todo. ,ean -ernell escri&i un li&ro que consta de fisio, pato y terap utica, las enfermedades esta&an separadas en generales y especiales, estas .ltimas en enfermedades que afectan los rganos por arri&a del diafragma, su&diafragm#ticas y de patologa e$terna. "e clasifica&an en compuestas, simples y complicadas si afecta&a parte de un rgano, todo el rgano o las relaciones en diferentes rganos. /heophilus )onettus se dedico a pu&licar todo lo que se ha&a pu&licado acerca de la anatoma patolgica con e$cepcin de tra&a+os alemanes. 'a recopilacin ayud al aporte monumental de 0orgagni. 1iovanni )attista 0orgagni "u ma+estad anatmica en *23* pu&lico su o&ra monumental que contena historias clnicas y protocolos de mas de 244 autopsias con correlaciones clnicopatolgicas. Introdu+o el principio general de que el asiento de las enfermedades son los rganos internos y que la localizacin en diferentes rganos e$plica los diferentes sntomas. /odo esto sirvi para muchos anatomistas clnicos del s 5I5 y culmin en la gran escuela alemana de anatoma patolgica a finales del s 5I5 y principios del 55. Aparicin de los tejidos: comienza con 5avier )ichat, esta&leci que los rganos est#n formados por te+idos, que te+idos similares forman parte de diferentes rganos y que esta es la razn de la aparicin de los sntomas id nticos cuando est#n afectados por la enfermedad diferentes rganos 1

&)

c)

d)

e) Patologa celular: con 6udolf 7ircho8 qued esta&lecida la patologa como ciencia, culmin su o&ra 9:atologa celular;,no ha ha&ido nada que altere la posicin de que la c lula es el centro de la teora de la enfermedad. "u concepto es que ninguna va de investigacin aislada puede penetrar en la naturaleza intima de la enfermedad y solo la unin armoniosa y complementaria de todas ellas. f) Patologa subcelular y molecular: con las nuevas t cnicas &ioqumicas y &iofsicas de han podido estudiar organelos su&celulares y estructuras moleculares de la enfermedad. 'a histoqumica permite la correlacin de la estructura con la composicin qumica de los componentes intracelulares e intramem&ranosos en el espacio y series cronolgicas. 'a enfermedad solo puede verse en seres vivos. 'a c lula es la estructura mas peque<a dotada de alta comple+idad estructural, variedad fenotpica, meta&olismo energ tico, recam&io meta&lico, auto duplicacin y autocuracin. 'a mitocondria es la que mas se apro$ima a estas caractersticas. C"nce*!" e enfe)+e a , enfermedad es la alteracin o desviacin del estado fisiolgico en una o varias partes del cuerpo, de etiologa en general conocida, que se manifiesta por signos y sntomas caractersticos y cuya evolucin es mas o menos previsi&le. F")+a( e enfe)+e a , a) inflamatoria, en estas enfermedades hay una reaccin del organismo contra un agente irritante o infectivo que se caracteriza por ru&or, tumor, dolor y calor en donde hay vasoconstriccin primitiva, seguida de vasodilatacin, lentitud de la corriente sangunea, acumulacin y emigracin de leucocitos, e$udacin y fase de cicatrizacion, &) degenerativas, hay alteracin de los te+idos o elementos anatmicos con cam&ios qumicos de la sustancia que lo constituye y perdida de los caracteres y funciones esenciales, c) gen ticas, hay un efecto &iolgico como consecuencia de la alteracin de un gen, ya sea por mutacin, duplicacin, deleciones, etc, d) neopl#sicas, se caracterizan por un nuevo crecimiento de te+ido, en el que la multiplicacin celular no esta controlada totalmente con car#cter progresivo. /am&ien hay enfermedades meta&licas, carenciales, al rgicas, infecciosas, parasitarias, etc. D-a . II. =rganizacin y funcionamiento de un departamento de :atologa /eccin e *a!"#"$a *"(!+")!e+: se encarga de hacer el e$amen del paciente fallecido y a&ertura de sus cavidades para conocer el estado de las partes e investigar las causas de su muerte. >el an#lisis minucioso de los resultados, de&e deducirse una secuencia fisiopatogica y una correlacin de los hallazgos con las manifestaciones clnicas. /eccin e *a!"#"$a 0&i)1)$ica: realiza el estudio te+idos e$tirpados de pacientes vivos durante una ciruga para ayudar a diagnosticar una enfermedad y determinar un plan de tratamiento. /eccin e ci!"*a!"#"$a: se encarga de estudiar las alteraciones de los elementos microscpicos como punto de partida del estudio general de los fenmenos mor&osos. /eccin e e(!& i"( e(*ecia#e(: a) histoqumica, t cnica de tincin con accin &ioqumica so&re el te+ido, la t cnica mas utilizada es :(", &) inmunohistoqumica, aplica la tecnologa inmunolgica que ha permitido producir (c monoclonales 2

especficos contra (g o sustancias tisulares determinadas, c) microscopia electrnica, permite o&servar la ultra estructura de las c lulas afectadas, actualmente esta restringida al estudio renal y algunos tumores por ser costosa y sofisticada, d) &iologa molecular, las t cnicas desarrolladas que se pueden aplicar a cortes histolgicos, c lulas microdisecadas de cortes de te+ido fi+ados incluido en parafina son hi&ridacin in situ, -I"H y :?6 entre otros. /eccin e *a!"#"$a e2*e)i+en!a#: es el estudio de las causas, mecanismos y consecuencias de la enfermedad por medio de modelos &iolgicos, creados para este propsito. /eccin e inf")+3!ica +e ica : es la aplicacin de la inform#tica y de las comunicaciones al servicio de patologa M&(e" e *ie4a( ana!"+"*a!"#$ica( : aqu se e$hi&en piezas anatmicas particulares que e$presaron alg.n signo de la enfermedad de los pacientes fallecidos, en los cuales fueron practicados autopsias para e$aminar las causas de su muerte.

III "eccin de patologa quir.rgica /"#ici!& e e(!& i" ana!"+"*a!"#$ic" : de&e contener por lo menos el nom&re completo con am&os apellidos del paciente, edad o fecha de nacimiento, se$o, nom&re del profesional solicitante, rgano o lugar de procedencia del te+ido, tiempo de evolucin de la enfermedad, opinin diagnostica, fecha del e$amen y toda informacin clnica relevante. Ti*"( e 5i"*(ia 6 e *ie4a( 0&i)1)$ica( : a) ex c i s i o n a l , e n l a q u e s e e x t r a e l a t o t a l i d a d d e l a l e s i n o e l t u m o r , b ) I n c i s i o n a l , e n l a q u e s e e x t r a e p a r t e d e l a l e s i n o e l t u m o r , c ) B i o p s i a e n l a q u e s e e x t r a e u n a m u e s t r a d e l t e j i d o c o n a g u j a g r u e s a y d ) B i o p s i a p o r c i t o p u n c i n o a s p i r a c i n c o n a g u j a f i n a q u e c o n s i s t e e n l a e x t r a c c i n d e l q u i d o y c l u l a s d e l a m a s a c o n s i d e r a d a a n o r m a l , e ) b i o p s i a e n s a c a b o c a d o s , r e s e c c i o n d e u n f r a g m e n t o e n s a c a b o c a d o s m e d i a n t e e l e m p l e o d e p i n z a s e s p e c i a l e s , f ) b i o p s i a p o r r a s p a d o , a r r a s t r e m e c a n i c o d e l t e j i d o e n c u r e t a s a p r o p i a d a s , g ) b i o p s i a p o r 3

t r e p a n a c i n , e n e s t r u c t u r a s d e g r a n d e n s i d a d y c o n s i s t e n c i a e m p l e a n d o u n t a l a d r o o a g u j a t r e f i n a , h ) b i o p s i a t r a n s o p e r a t o r i a C"n(e)%acin e 5i"*(ia( 6 e *ie4a( 0&i)1)$ica( : se de&en de fi+ar con formalina, alcohol, acetona, glutaraldehido o el #cido ac tico, solos o en com&inacin, de&en de ir en un envase de pl#stico, transparente, con taparrosca y &oca ancha, que impida la evaporacin de la formalina. Mane7" e 5i"*(ia( 6 e *ie4a( 0&i)1)$ica( : 'os pasos del proceso correspondientes a la fi+acin del material hasta la descripcin macroscpica se realizan en el mismo da de la intervencin quir.rgica, toda vez que la misma se realice antes de las *2 horas y que el material se peque<o o mediano. 'os materiales grandes requieren un da adicional de fi+acin. %l procesamiento de los te+idos, si se utiliza procesadores autom#ticos de te+idos, se realiza durante la misma noche el procedimiento quir.rgico, y dura *4 a *@ horas. %l proceso que se inicia con al inclusin y culmina con al coloracin y monta+e, dependiendo del volumen de casos y las posi&ilidades de equipamientos y recursos humanos del la&oratorio, dura en general de 3 a A horas. Dia$n"(!ic" 'i(!"*a!"#$ic" 6 (&( i+*#icaci"ne( !e)a*8&!ica( 6 *)"n"(!ica( : la o&servacin microscpica de un te+ido o lesin determinada, comprende sucesivamente una visin topogr#fica seguida de la visualizacin de detalle estructurales. %llo permite la apreciacin o&+etiva de im#genes y de su interpretacin se deduce un +uicio razonado para integrar nuestro diagnostico, terap utica y pronostico.

I7. "eccin de citopatologa A*#icaci"ne( e #a ci!"#"$ia e2f"#ia!i%a, *) ?ola&oracin en el diagnstico y tipificacin de neoplasias malignas, mediante la evaluacin de las alteraciones de la morfologa del n.cleo, del citoplasma y de las relaciones entre las c lulas. .9 >iagnstico especfico de algunas lesiones &enignas, por e+emplo: tumores &enignos, hiperplasias, ciertas infecciones virales o micticas. :9 %leccin de pacientes que de&en ser estudiados m#s profundamente en grupos de alto riesgo para un tipo especfico de c#ncer. ;9 %n hematologa, e$amen cualitativo y cuantitativo de los elementos figurados de la sangre perif rica (hemograma) y de la m dula sea (mielograma). (&arca las muestras ginecolgicas, incluyendo los frotis de :apanicolau, muestras noBginecolgicas y las laminillas provenientes de otros esta&lecimientos. O5!encin 6 *)"ce(a+ien!" e# +a!e)ia# : "e recoge material desprendido espont#neamente o en forma inducida de las superficies de los rganos. %n la mayora de los casos, la toma de la muestra se hace recogiendo material de un #rea amplia, sin visin directa de una zona sospechosa. %l material o&tenido por raspado, cepillado o puncin aspirativa se e$tiende so&re un portao&+eto en forma de una delgada capa y se fi+a inmediatamente en alcohol de C3D. 'os lquidos se fi+an con un volumen igual de alcohol de !4EF a continuacin se centrifugan. :arte del sedimento se e$tiende so&re 4

un portao&+eto. 'os frotis o e$tendidos as preparados se colorean con el m todo de :apanicolaou o con hemato$ilinaBeosina. Dife)en!e( !i*"( e +a!e)ia# ci!"#"$ic" : 0uestra de mucosa c rvicoBvaginal, por raspado con esp#tula de madera. 0uestra de lquido de una serosa aspirado con agu+a, en caso de derrame peritoneal, pleural o peric#rdico. 0uestra de superficie del peritoneo por lavado en una intervencin quir.rgica para detectar met#stasis 0uestra de esputo, espont#neo o inducido, o de lavado &roncoalveolar 0uestra de orina o&tenida por miccin espont#nea. <i"*(ia *") a(*i)acin c"n a$&7a e#$a a : "e introduce en la lesin una agu+a m#s fina que las empleadas para &iopsia. %l corte por el filo de la agu+a y la aspiracin por la presin negativa que se produce dentro de ella desprenden un lquido sanguinolento que contiene grupos de c lulasF con este lquido se prepara el frotis. "e pueden distinguir dos tipos de muestras por puncin aspirativa con agu+a fina: a) :uncin directa de lesiones superficiales palpa&les y &) :uncin de lesiones profundas no palpa&les, dirigida por im#genes. P)"$)a+a( e e!eccin e c3nce) : realizar la citologa peridicamente, especialmente para detectar en las mu+eres ?a ?u.

7. "eccin de estudios especiales Inmunohistoqumica Histoqumica 0icroscopia electrnica )iologa molecular

Re%i(a) a))i5a. Ya e(!a e(c)i!" e# = 6 e# =I

7I. :atologa e$perimental Dia :, ; 7II. "eccin de patologa postmortem Pa)!ic&#a)i a e( e &na a&!"*(ia : procedimiento m dico que emplea la diseccin, con el fin de o&tener informacin anatmica so&re la causa, naturaleza, e$tensin y complicaciones de la enfermedad que sufri en vida el su+eto autopsiado y que permite formular un diagnstico m dico final o definitivo para dar una e$plicacin de las o&servaciones clnicas dudosas y evaluar un tratamiento dado. A(*ec!"( +ic)"(c*ic"( 6 +ac)"(c*ic"( e #a( enfe)+e a e( : aspecto del peloF afecciones lesiones en pielF estado nutricionalF afecciones en orificios naturales y mucosas (&oca, nariz, o+os, ore+as, ano, vagina, uretra). %spesor y color de la grasa su&cut#neaF gl#ndulas partidas, su&lingual y su&ma$ilaresF volumen y color de los ganglios linf#ticos perif ricos (intra$ilares, mandi&ulares e inguinales). =&servar la distri&ucin anatmica normal de los rganos. ?antidad, transparencia y color del lquido intracavitario. :osi&les adherencias. %$#men de los rganos (volumen, consistencia, color, alteraciones si e$isten). /oma de muestras.

Dia >

P)"!"c"#" e a&!"*(ia: lo ha&itual es que e$istan los datos de # levantamiento del cad#ver. "e descri&a la t cnica seguida en las distintas fases de la e$ploraciomn. 'as dscripciones que se hacen del cad#ver, son de una persona virtualmente en posicin de pie, frente al e$aminador , erguido y con los miem&ros en e$tensin paralelos al e+e del cuerpo. /odas las descripciones de caras, planos, nivelesy otros se relacionan con esta posicin virtual. "e apunta el m todo de autopsia. (rchivo de las plantillas de anatoma topogr#fica para se<alar heridas, marcas o lesiones. Dia$n(!ic"( ana!"+" *a!"#$ic"(: se conoce tam&i n como opinin, es un documento que da constancia escrita de un hecho o hechos que el medico ha compro&ado a &ase de e$#menes clnicos, de la&oratorio o en otros estudios profesionales realizados al paciente, o por ha&er sido testigo de la enfermedad. %s un informe &reve o pormenorizado, que puede e$presarse de modo ver&al escrito. Inicialmente tiene la finalidad de dar un dictamen medico, una opinin o un diagnostico de la consulta realizada o &ien la epicrisis de las consultas realizadas al paciente. E(!& i"( f"!"$)3fic"(: es conveniente que se tomen fotografas a la hora de hacer la autpsia, tanto del cuerpo como de las piezas anatmicas . C"))e#acin c#nic" *a!"#$ica, >el an#lisis minucioso de los resultados, de&e deducirse una secuencia fisiopatogica y una correlacin de los hallazgos con las manifestaciones clnicas. <i5#i"$)afa A)c'i%"( E(!& i"( e(!a (!ic"(

.. LE/ION A DIFERENTE/ NI=ELE/ DE ORGANIZACIN <ILOGICA I Lesin molecular !efinicin y mecanismos !repanocitosis, osteog"nesis imperfecta, escorbuto Le(in +"#ec&#a). Definicin 6 +ecani(+"(,

%l termino de patologa molecular se utiliza en dos sentidos: *) se aplica a los conocimientos o&tenidos por el an#lisis &ioqumico de procesos patolgicos generales y en enfermedades especificas, es sinnimo de patologa &ioqumica e @) incluye aquellos padecimientos donde el trastorno primario afecta una o mas mol culas proteicas. "e ha dicho que todas las enfermedades son moleculares por que el su+eto que las padece esta formado por mol culas y es por eso que nos enfocaremos mas a la segunda definicin de patologa molecular. 'as enfermedades moleculares muestran las siguientes caractersticas : *) 'a alteracin primaria es un cam&io estructural o la ausencia de una o mas mol culas, lo que resulta en modificaciones funcionales de las mol culas afectadas o en la falta completa 6

de su funcin 'a modificacin primaria es la que condiciona los cam&ios &ioqumicos secundarios. :ara considerar una alteracin estructural de una mol cula como enfermedad, es necesario que se acompa<e de trastornos funcionales (cam&ios &ioqumicos secundarios) @) /odas las enfermedades moleculares son alteraciones primarias de la estructura y de la funcin de las protenas. ( nivel molecular no e$isten anormalidades primarias de car&ohidratos o lpidos, cuando aparecen, son consecuencia de alteraciones primarias en una o mas protenas enzim#ticas. G) ?asi todas las enfermedades moleculares son de @ tipos: *) gen ticas de estructura y /o meta&olismo de protenas o @) trastornos adquiridos secundarios a la accin to$ica de sustancias qumicas. 1en ticamente puede ha&er una alteracin de las protenas secuenciales del >H( y estas est#n determinadas. 6especto a los t$icos, depender# de su capacidad para reaccionar qumicamente con las mol culas. 'as sustancias to$icas pueden ser endogenas o e$ogenas. I) 'a naturaleza del cam&io estructural especifico en la mol cula proteica afectada se conoce, en ciertos casos, con mucho detalle. 'as enfermedades moleculares se pueden separar en @ tipos: *) de las protenas enzimaticas con funciones meta&licas directas y @) las de protenas H= enzimaticas, en la que sus anomalas no son meta&licas. D)e*an"ci!"(i( " ane+ia e c8#&#a( fa#cif")+e( %s el prototipo de las hemoglo&inopatias hereditarias, caracterizada por la produccin de una H& anormal, llamada H&". "e de&e a una mutacin puntual que produce la sustitucin del #cido glut#mico por valina en la posicin 3 de la cadena . :adecimiento hereditario mendeliano recesivo, casi e$clusiva de la raza negra. %l homocigoto para esta mutacin, tiene casi toda su H& en forma de H&", si es heterocigoto tendr# alrededor del I4E de H&", siendo el resto de la H& normal. Patogenia: 'as mol culas de H&" que pierden su =@ se agregan y se polimerizan. %ste cam&io convierte a la H& en un gel viscoso que provoca la formacin de fi&ras de H&" y la consiguiente deformidad de los hemates, que adquieren forma de hoz. 'a falciformacin es inicialmente reversi&le al o$igenarse el hematie. "in em&rago, cuando los episodios de falciformacin y normalizacin se repiten, aparecen lesiones en la mem&rana y la falciformacin se vuelve irreversi&le incluso en los hemates normales. 'a precipitacin de las fi&ras de H&" produce defectos de la fosforilacin de la mem&rana del hemate y la separacin de la mem&rana celular del esqueleto de la mem&rana su&yacente. 'os hemates pierden J y H@= y se enriquecen de ?a. 'a concentracin de H& aumenta y los hemates se deshidratan volvi ndose mas densos. -actores que influyen en la velocidad e intensidad de la falciformacin: *) cantidad de H&" y su interaccin con las otras cadenas de H& dentro del hemate. :or e+emplo la H&- inhi&e la polimerizacin de la H&" , manifest#ndose la drepanocitosis hasta los ! 3 meses de edad. @) 7

la velocidad de polimerizacin de la H&" se altera seg.n la concentracin de la H& corpuscular media 0?H?. (si, la deshidratacin, que favorece mucho el aumento de la 0?H?, favorece la falciformacin y las oclusiones vasculares. G) el descenso del pH, al disminuir la afinidad de la H& por el =@, puede incrementar la falciformacin. :ude ha&er hemlisis intravascular por la fragilidad de los hemates, siendo la supervivencia media de @4 das guardando relacin con la cantidad de hemates falciformes irreversi&les. "on los hemates de aspecto normal y cuyas mem&ranas est#n alteradas por los ciclos repetidos de falciformacin reversi&le los que se adhieren al endotelio y estrechan la luz provocando el atrapamiento de los hemates falciformes y la consiguiente vaso oclusin. %sto aumenta el tiempo que necesitan los hemates normales para atravesar la micro circulacin favoreciendo la falciformacin por que la H&" se e$pone mas tiempo a la falta de =@ agrav#ndose aun mas la oclusin. Hay consecuencias importantes: *) anemia hemoltica crnica intensa, @) oclusin vascular fina seguida de isquemia e G) hiper&ilirru&inemia crnica. 'a mayor suscepti&ilidad a las infecciones es otra amenaza por las alteraciones que e$isten en el &azo, el cual ya no filtra a los microorganismos vehiculados por la sangre. 'a septicemia y la meningitis por neumococos y Haemophilus influenzae son la causa mas frecuente de muerte en ni<os con drepanocitosis. 'a hemlisis crnica provoca anemia grave con un hematocrito que va desde *A a G4E, acompa<ada de intensa reticulocitosis e hiper&ilirru&inemia. %l curso prolongado de la enfermedad se ve interrumpido por crisis vasooclusivas o crisis dolorosas que consisten el lesiones hipo$icas e infartos acompa<ados de intenso dolor en la regin afectada siendo los mas afectados huesos, pulmones, hgado, &azo y pene. %n los ni<os son mas frecuentes las crisis dolorosas seas manifestados por el s$ mano pie en donde hay dactilitis. 'a afeccin pulmonar puede presentar fie&re, tos, dolor tor#cico e infiltrado pulmonar. 'a hipo$ia del "H? puede manifestarse por convulsiones o ictus. :uede ha&er ulceras en las piernas. 'as crisis aplasicas suponen el cese temporal de la actividad de la medula sea, desencadenadas por la infeccin de los precursores eritroides por parvovirus. 'os reticulocitos desaparecen de la sangre perif rica y la anemia empeora &ruscamente. 'a llamada crisis de secuestro puede o&servarse en los ni<os con esplenomegalia, el secuestro masivo produce ademas, hipovolemia e incluso shocK, contrarrestado por transfusin sangunea. 'os varones pueden presentar &ruscamente priapismo doloroso de&ido a ingurgitacin vascular del pene, la hipo$ia crnica produce deterioro generalizado del crecimiento y el desarrollo, asi como lesiones en &azo, corazn, ri<ones y pulmones. (lrededor del C4E llegan hasta los @4 a<os y cerca del !4E re&asa el !L decenio. 'a H&retrasa la falciformacin. %l tratamiento de los pacientes cancerosos con hidro$iurea produce un aumento de la H&- y desciende la frecuencia de las crisis vasooclusivas. O(!e"$8ne(i( i+*e)fec!a ?enfe)+e a e( e c"#3$en" !i*" 19

?omprende un grupo de trastornos relacionados fnotpicamente y se de&en a la sntesis deficiente de col#geno *, destacando las manifestaciones esquel ticas pero tam&i n hay manifestaciones articulares, oft#lmicas, otorrinas d rmicas y dentales. 'os defectos gen ticos residen en mutaciones de los genes que codifican las cadenas * y @ de la mol cula del col#geno y que se heredan en forma autosmica dominante. 'as mutaciones con un col#geno normal pero en escasa cantidad producen se acompa<an de alteraciones esquel ticas leves. 'a e$presin clnica a&arca diversos trastornos, todos ellos marcados por una e$traordinaria fragilidad sea. 'a variedad tipo @ produce muerte in utero o perinatal , hay una e$traordinaria fragilidad sea acompa<ada de numerosas fracturas. 'a variedad tipo * adquirida, presenta frecuentes fracturas en la infancia y mas espaciadas despu s de la pu&ertad. =tros hallazgos son esclerticas azules, perdida de la audicin y defectos o imperfecciones dentales. 0orfolgicamente, la alteracin &#sica es un hueso demasiado escaso que produce un tipo de osteoporosis con gran adelgazamiento de la cortical y menor densidad de tra&eculas. E(c")5&!"

%l d ficit de vitamina ? da lugar al escor&uto, se caracteriza por afectacin sea de los ni<os en crecimiento, y hemorragias y defectos en la curacin de las heridas tanto en ni<os como en adultos. 'a vitamina ? no se produce endogenamente, esta presente en la leche, hgado, pescado, frutas y alimentos de origen vegetal. %n el d ficit de la vitamina ? no se produce la activacin de prolil y lisil hicro$ilasas, de esta manera no se produce la hidro$ilacion del procol#geno. 'os precursores insuficientemente hidro$ilados no pueden adquirir una configuracin esta&le en h lice y son incapaces de esta&lecer los enlaces cruzados adecuados y son secretados irregularmente por los fi&ro&lastos. 'os que pudieran ser secretados carecen de resistencia a la tensin, son mas solu&les y mas vulnera&les a la degradacin enzim#tica %l col#geno, especialmente el de los vasos sanguneos, es el que mas se afecta e$plicando la predisposicin a las hemorragias. %l d ficit de la vitamina produce supresin de la tasa de sntesis de p ptidos de col#genos con independencia del efecto so&re la hidro$ilacion de la trom&ina. II 'esin celular. ?ausas. (lteraciones &ioqumicas. 'esin por isquemia e hipo$ia. 'esin por radicales li&res. 0uerte celular. Hecrosis, tipos. (poptosis: morfologa y regulacin gen tica y &ioqumica Le(in ce#&#a). Ca&(a( 6 a#!e)aci"ne( 5i"0&+ica(

Las causas de lesin celular reversi&le y de muerte celular oscilan entre la gran violencia fsica e$terna y las causas endgenas internas. 'a mayor parte de la influencias adversas se pueden agrupar en las siguientes categoras generales: a) privacin de o#igeno: la hipo$ia afecta a la respiracin o$idativa aero&ia, durante la cual puede continuar la produccin de energa glucoltica. Mna causa de hipo$ia es la o$igenacin insuficiente de&ido a insuficiencia cardiorrespiratoria. 'a perdida de la capacidad transportadora de o$igeno es menos frecuente. "eg.n la gravedad del estado hipo$ico, las c lulas pueden adaptarse, sufrir lesin o morir.

&) Agentes fsicos: comprenden traumatismo mec#nico, temperaturas e$tremas, cam&ios s.&itos en la presin atmosf rica, radiacin y shocK el ctrico c) Agentes $umicos y f%rmacos: glucosa o sal en concentraciones hipertnicas, el o$igeno en concentraciones elevadas, venenos, contaminantes am&ientales y del aire, insecticidas, her&icidas, riesgos la&orales e industriales, alcohol, drogas, f#rmacos terap uticos, etc. d) Agentes infecciosos: desde los virus hasta los cestodos. e& 'rastornos gen"ticos f) (eacciones inmunolgicas: por e+emplo la reaccin anafil#ctica o las enfermedades auto inmunes. g) !ese$uilibrios nutricionales: los d ficit calrico proteicos, d ficit de vitaminas especificas, anore$ia nerviosa o inanicin autoinducida, e$cesos de lpidos (aterosclerosis y o&esidad) Alteraciones bio$umicas. %specialmente son vulnera&les la gluclisis, el ciclo del #cido ctrico y la fosforilacin o$idativa a) agotamiento del A'P: el (/: se produce por @ vas, la primera es por la fosforilacin de (>: y la segunda es la via glucoltica que permite la generacin de (/: en ausencia de o$igeno. %l agotamiento del (/: y la disminucin en su sntesis son consecuencias frecuentes de la lesin isquemica y de la lesin to$ica. &) )#igeno y radicales libres derivados del o#igeno : los radicales li&res pueden alterar los lpidos, protenas y #cidos nucleicos. %l desequili&rio entre la generacin y la eliminacin de estos radicales provoca un estr s o$idativo. c) *alcio intracelular y perdida de la homeostasis del calcio : la isquemia y ciertas to$inas aumentan el calcio citosolico por aumentos inespecficos de la permea&ilidad de la mem&rana. %ste aumento de ?a activa, a su vez, enzimas que dan lugar a efectos celulares potencialmente nocivos. (lgunas de estas enzimas activadas son las fosfolipasas, proteasas, (/:asas y las endonucleasas. 'a perdida de la homeostasis del calcio no es siempre un acontecimiento inicial necesario en la lesin celular irreversi&le. d) !efectos en la permeabilidad de la membrana : pueden ser resultado del agotamiento del (/: y la activacin de las fosfolipasas moduladas por el calcio. /am&i n puede ser lesionada por to$inas &acterianas, protenas virales, componentes lticos del complemento, productos de los linfocitos citolticos y diversos agentes fsicos y qumicos. e) Lesin mitocondrial irreversible: las mitocondrias son o&+etivos de la hipo$ia y las to$inas, se pueden lesionar por el incremento del ?a citosolico, por el estr s o$idativo, por la fragmentacin de los fosfolipidos y por los productos de fragmentacin lipidicos. -recuentemente la lesin se e$presa mediante la transicin de permea&ilidad mitocondrial en la mem&rana interna formando un canal de elevada conductancia, este poro no selectivo se vuelve permanente cuando el estimulo inicial persiste. 'a transicin de permea&ilidad mitocondrial irreversi&le representa un golpe mortal para la c lula. "e puede acompa<ar de la salida del citocromo c hacia el citosol y provocar muerte por apoptosis. Le(in *") i(0&e+ia e 'i*"2ia 10

%n la hipo$ia, puede continuar la produccin de la energa glucoltica . %n la isquemia se compromete el aporte de sustratos para la gluclisis, se interrunpe la produccin de energa de origen anaero&io una vez que se agotan los sustratos glucoliticos o queda inhi&ida por la acumulacin de metan&olitos. :or tanto, la isquemia tiende a lesionar los te+idos con mayor rapidez que la hipo$ia. /ipos de lesin isquemica: *) las c lulas que todava se pueden recuperar cuando se les da la oportunidad de hacerlo se denominan lesin is$uemica reversible, @) si persiste la lesin isquemica, se alcanza un punto en que la c lula presenta agotamiento de (/: e incapaz de producir compuestos de alto nivel en rgico incluso cuando se les da la oportunidad de hacerlo y se alcanza un punto de no retorno, en la que la perfusin no es capaz de rescatar a la c lula lesionada, se denomina lesin is$uemica irreversible, G) cuando se resta&lece el flu+o en c lulas previamente lesionadas por isquemia pero que no ha&an muerto, la lesin sufre e$acer&acin parad+ica y evoluciona aceleradamente, los te+idos sufre una perdida adicional de c lulas, se denomina lesin por isquemia /reperfusin 'esin celular durante la isquemia hpo$ia a9 Le(in ce#&#a) )e%e)(i5#e : %l primer punto de ataque de la hipo$ia es la respiracin aero&ia por las mitocondrias. ( medida que disminuye la tensin de =@ se produce una perdida de la fosforilacin o$idativa y una disminucin en la produccin de (/:, este ultimo ocasiona: *) )e &ccin e #a ac!i%i a e #a 5"+5a Na @ , se acumula Ha en el interior con salida de J acompa<ado de aumento isosmotico de agua, tumefaccin celular y dilatacin del 6%, el incremento de la carga osmtica intracelular tam&i n puede e$plicar la tumefaccin. @) (e a#!e)a e# +e!a5"#i(+" ene)$8!ic" ce#&#a) , cuando los niveles de =@ son &a+os, las c lulas solo disponen de la gluclisis para producir energa, hay un incremento en la tasa de gluclisis anaero&ia agot#ndose r#pidamente las reservas del glicgeno con una disminucin del pH intracelular. G) a#!e)acin e(!)&c!&)a# e# a*a)a!" e (n!e(i( *)"!eica , hay desprendimiento de los ri&osomas del 6%6 y la disociacin de polisomas en monosomas y la consiguiente reduccin de la sntesis proteica. I) puede ha&er consecuencias funcionales , por e+emplo el m.sculo cardiaco de+a de contraerse por 34 seg. "i continua la hipo$ia se forman vesculas en la superficie celular, se o&servan figuras de mielina, las mitocondrias se hinchan , el 6% sigue dilatado, la c lula esta hinchada con concentraciones aumentadas de agua, Ha y ?l y disminucin de J. "i se resta&lece el aporte de =@, todos estos trastornos son reversi&les. &9 Le(in ce#&#a) i))e%e)(i5#e: 0orfolgicamente hay tumefaccin de las mitocondrias, lesin e$tensa de las mem&ranas plasm#ticas e hinchazn de lisosomas. %n la matriz mitocondrial hay densidades grandes, floculentas y amorfas. Hay afluencia masiva de ?a, perdida continuada de protenas, enzimas, coenzimas, #cidos ri&onucleicos y hay un agotamiento de los fosfatos de lata energa. "e produce lesin de las mem&ranas lisosomales, seguida de la salida de sus enzimas al citoplasma y la activacin de sus hidrolasas #cidas provocando digestin enzim#tica celular. %l pH se vuelve neutro o incluso alcalino. /ras la muerte celulare$iste un escape de enzimas y entrada de macromoleculas, la celula muerta puede ser remplazada por figuras de mielina que son fagocitadas o degradadas a #cidos grasos pudi ndose calcificar dichos residuos. 11

>os fenmenos caracterizan de forma constante la irreversi&ilidad: *) inca*aci a *a)a )e%e)!i) #a i(f&ncin +i!"c"n )ia# que conduce a la deplecin de (/: y @) !)a(!")n"( *)"f&n "( en #a f&ncin e #a +e+5)ana ce#&#a r. >iversos mecanismos &ioqumicos pueden contri&uir a esta lesin de la mem&rana: a) disfuncin mitocondrial, donde hay aumento de la captacin de ?a por las mitocondrias activando las fosfolipasas y conduciendo a la acumulacin de #cidos grasos li&res, &) p rdida de los fosfolpidos de la mem&rana, c) alteraciones del citoesqueleto, lo que hace que las c lulas puedan sufrir distensin y rotura, d) especies reactivas de o$igeno, e) productos de fragmentacin de los lpidos, los cuales poseen un efecto detergente so&re la mem&rana causando alteraciones en la permea&ilidad y cam&ios electrofisiolgicos, f) p rdida de amino#cidos intracelulares, especialmente glicina. %n resumen, la hipo$ia altera la fosforilacin o$idativa y, por tanto, la sntesis de aportes vitales de (/:. 'a lesin de la mem&rana es crucial y el ?a es un mediador importante de las alteraciones &ioqumicas y morfolgicas que conducen a la muerte celular. c) Le(in *") i(0&e+ia/ )e*e)f&(in: el resta&lecimiento del flu+o pude dar lugar a la recuperacin o no influir en los casos en la que la lesin ya era irreversi&le. Mna posi&ilidad es que algunas c lulas isquemicas permanecen estructuralmente intactas pero &ioqumicamente comprometidas y que pierdan su integridad en la reperfusin. =tra posi&ilidad es que inicien nuevos procesos lesivos durante la reperfusin. "e han propuesto varios mecanismos: a) la nueva lesin se puede iniciar durante la reo$igenacin de&ido al aumento en la generacin de radicales li&res por parte de las c lulas parenquimatosas, endoteliales y leucocitos infiltrantes, &) los radicales, li&re pueden incrementar todava mas la transicin de permea&ilidad mitocondrial, c) la lesin isquemica se acompa<a dela produccin de citocinas y del aumento en la e$presin de mol culas de adhesin por las celulas parenquimatosas y endoteliales hipo$icas. Le(in *") )a ica#e( #i5)e(

'os radicales li&res son especies qumicas que tiene un solo electrn no empare+ado en la or&ita e$terna y en este estado son inesta&les y e$tremadamente reactivos contra sustancias org#nicas e inorg#nicas, adem#s, inician reacciones autocataliticas, por lo que las mol culas con las que reaccionan, se vuelven ellas mismas en radicales li&res propagando la cadena de lesin. 'oa radicales li&res se pueden iniciar en la c lula mediante: a) a&sorcin de energa radiante, &) meta&olismo enzim#tico de productos qumicos o f#rmacos e$genos, c) las reacciones reduccino$idacin que se producen durante los procesos meta&licos normales, d) los metales de transicin como el hierro y el co&re, en una lesin celular o$idativa m#$ima son necesarios el hierro y el supero$ido, e) el o$ido ntrico H=. %$isten !)e( )eacci"ne( e(*ecia#+en!e )e#e%an!e( para la lesin celular: a) pero$idacin de los lpidos de las mem&ranas, atacando los do&les enlaces de los #cidos grasos insaturados dando lugar a per$idos inici#ndose una cadena autocataltica denominada propagacin que puede irse a las organelas y la c lula, puede ha&er finalizacin cuando el radical es atrapado por un neutralizador como la vit %, &) modificacin o$idativa de las protenas incrementando la

12

degradacin de enzimas crticas por parte del comple+o multicatalitico, y c) lesiones en el (>H cuando reacciona con la timina produciendo fragmentaciones monocatenarias. %$isten sistemas enzim#ticos y no enzim#ticos que contri&uyen a la inactivacin de las reacciones de los radicales li&res, entre ellos est#n: a) an!i"2i an!e( que &loquean el inicio de su formacin o los inactivan y finalizan la lesin (vit % y (, #cido ascr&ico y el glutation en el citosol), &) las f")+a( )eac!i%a( e# 'ie)" 6 c"5)e c&an " (e &nen a #a( *)"!eina( e a#+acena+ien!" 6 !)an(*")!e (transferrina, ferritina, lactoferrina, ceruloplasmina) disminuyendo la formacin de =HL , c) en4i+a( como la catalasa (presente en los pero$isomas), las supero$ido dismutasas y la glutation pero$idasa. 'esin qumica: es de&ida a que la to$icidad de diversos productos qumicos y f#rmacos pueden ser atri&uida a la conversin de estos en radicales li&res o a la formacin de meta&olitos derivados del o$igeno. 'as sustancias qumicas inducen lesin celular por uno de estos dos mecanismos: a) algunas sustancias qumicas pueden actuar directamente com&in#ndose con algunos componentes moleculares crticos u organelas celulares como en la into$icacin por cloruro merc.rico o por cianuro, &) el resto de las sustancias qumicas podran convertirse en meta&olitos t$icos reactivos que actuaran so&re las c lulas efectoras por enlace covalente directo, hay formacin de radicales li&res reactivos y la consiguiente pero$idacion de lpidos. %l tetracloruro de car&ono ??l I se convierte en un radical li&re y produce una reaccin auto cataltica. 'a lesin hepatocelular inducida por el ??l I es grave y al mismo tiempo e$tremadamente r#pida en su inicio, el resultado es un higado graso. %l paracetamol, al ser meta&olizado, produce peque<as cantidades en un meta&olito electrofilo muy to$ico y cuando se ingieren grandes cantidades da lugar a una necrosis masiva de las c lulas hep#ticas que puede reducirse con la administracin de antio$idantes. M&e)!e ce#&#a), Nec)"(i(, !i*"(

'a necrosis hace referencia a un espectro de cam&ios morfolgicos que siguen a la muerte celular en el te+ido vivo, derivados de la accin degradativa progresiva de las enzimas so&re la c lula mortalmente lesionada. 6epresenta el correlato macro y microscpico de la muerte celular en la lesin e$gena irreversi&le. "u manifestacin mas frecuente es la necrosis por coagulacin, caracterizada por la desnaturalizacin de las protenas citoplasm#ticas, fragmentacin de las organelas y tumefaccin o hinchazn celular. 'a nGcrosis es el resultado de @ procesos esencialmente concurrentes: a) digestin enzim#tica, &) desnaturalizacin de las protenas. 'a primera pueden ser enzimas propias lisosomales llam#ndose autolisis, o pueden ser enzimas de leucocitos que acudieron al sitio denomin#ndose heterolisis. 'as c lulas necrticas muestran aumento de la eosinofilia, pude tener aspecto esmerilado por la perdida de glucgeno, el citoplasma se vacuoliza y parece apolillado, se puede producir la calcificacin delas c lulas muertas. 0icroscpicamente hay discontinuidad de la mem&rana plasm#tica y de las organelas, intensa dilatacin mitocondrial con densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplasm#ticas, detritus eosinofilos amorfos y agregados de material velloso. 'os cam&ios nucleares pueden seguir estos G patrones: a) la &asofilia de la cromatina puede 13

desvanecerse, carilisis, &) se o&serva en la apoptosis, la picnosis, caracterizada por constriccin nuclear y aumento de la &asofilia, c) y la cariorre$is, donde el n.cleo total o parcialmente picntico sufre una fragmentacin y con el paso del tiempo le n.cleo desaparece. a) Hecrosis coagulativa: la desnaturalizacin de las protenas estructurales o incluso enzim#ticss es el patrn primario que pueden &loquear la proteolisis de las c lulas. Hay preservacin de la c lula coagulada al menos unos das y el te+ido mantiene una consistencia firme. 'a necrosis coagulativa con preservacin de la arquitectura es caracterstico de la muerte hipo$ica de las c lulas en todos los te+idos salvo el cere&ro &) Hecrosis licuefactiva: predomina la digestin enzim#tica. %s caracterstica de las infecciones &acterianas focales y ocasionalmente por hongos. 'a licuefaccin digiere de forma completa las c lulas muertas, el resultado final es la transformacin del te+ido en una masa liquida viscosa. "i el proceso ha iniciado por inflamacin aguda, el material suele ser amarillento y cremoso (pus). c) Hecrosis gangrenosa: se suele aplicar al miem&ro inferior que ha perdido su aporte sanguneo y ha sufrido una necrosis coagulativa. ?uando se superpone una infeccin &acteriana, la necrosis coagulativa se modifica por la licuefactiva, lo que se conoce como gangrena h.meda. d) Hecrosis caseosa: es una forma especifica de la coagulativa que se encuentra con mas frecuencia en focos de infeccin tu&erculosa. %l aspecto macroscpico es &lanco y parecido al queso. Histolgicamente hay restos granulares amorfos encerrados dentro de un &orde inflamatorio definido conocido como reaccin granulomatosa. 'a arquitectura tisular desaparece a diferencia de la necrosis coagulativa. e) Hecrosis grasa: descri&e #reas focales de destruccin grasa por la li&eracin anormal de lipasas pancre#ticas activadas en el par nquima del p#ncreas y en la cavidad peritoneal. -inalmente, las c lulas necrticas y sus detritus desaparecen por digestin enzim#tica, fragmentacin y fagocitosis por los leucocitos. "i no desaparecen, tienden a atraer sales de ?a y minerales calcific#ndose, denominado calcificacin distrfica. A*"*!"(i(, +")f"#"$a 6 )e$&#acin $en8!ica 6 5i"0&+ica

6asgos morfolgicos: a) constriccin celular: c lula de tama<o menor, citoplasma denso, organelas mas agrupadas &) condensacin de la cromatina: rasgo mas caracterstico. 'a cromatina se agrega a la periferia por de&a+o de la mem&rana en masas densas delimitadas de diversas formas y tama<os. %l n.cleo puede romperse produciendo @ o mas fragmentos. c) -ormacin de vesculas citoplasm#ticas y cuerpos apoptoticos: hay intensa vesiculacion , despu s se fragmentan en cuerpos apoptoticos rodeados por mem&rana y compuestos de citoplasma y organelas muy agrupadas con o sin fragmento nuclear. d) -agocitosis de las c lulas o cuerpos apoptoticos: por las c lulas sanas adyacentes. "e degradan con rapidez dentro de los lisosomas y las c lulas adyacentes migran o proliferan para remplazar el espacio. 14

'a apoptosis afecta a c lulas aisladas o a peque<os grupos celulares. %n los te+idos se puede producir una apoptosis muy considera&le antes de que sta sea aparente en los cortes histolgicos. 'a apoptosis, al contrario de la necrosis, no induce inflamacin. "e ha o&servado muerte celular con caractersticas necrticas y apoptocicas, denominadas necrosis secundaria. /am&i n hay caractersticas &ioqumicas como : fragmentacin de las protenas por las caspazas, enlaces cruzados en las protenas por la activacin de la transglutaminasa, fragmentacin del (>H y reconocimiento fagocitario por la e$presin de fosfatidilserina en las capas e$ternas de sus mem&ranas. 'a apoptosis puede ser activada por diversas se<ales o estmulos que conducen a la muerte celular que van desde una falta de hormonas o factores trficos hasta una interaccin positiva ligadorreceptor, o agentes lesivos especficos. 'a apoptosis es el punto final de una cascada, dependiente de energa, de acontecimientos moleculares iniciada por determinados estmulos y constituida por Icomponentes: a) %a( e (eAa#i4acin: transmitidas a trav s de la mem&rana plasm#tica o que se dirigen directamente a ciertos o&+etivos intracelulares. 'as se<ales transmem&rana pueden ser determinantes negativos o positivos b) fa(e e c"n!)"# e in!e$)acin : las mol culas reguladoras intracelulares positivas y negativas inhi&en, estimulan o favorecen la apoptosis y , por tanto, determinan la evolucin. %sta fase la llevan a ca&o protenas especificas que esta&lecen la cone$in entre las se<ales de muerte y el programa de e+ecucin. /ales protenas pueden dar lugar a la muerte celular, o &ien, a una interrupcin o a&orto de se<ales potencialmente letales. %$isten dos amplios esquemas: a) transmisin directa de las se<ales mediante protenas adaptadoras especificas para el mecanismo de e+ecucin y &) se refiere a los miem&ros de la familia )cl@ de protenas principalmente por su funcin mitocondrial reguladora. 'os agonistas de la muerte pueden generar se<ales que afectan a las mitocondrias de dos maneras: a) las se<ales apoptoticas dan lugar a transiciones de permea&ilidad mitocondrial a trav s de poros en su mem&rana interna causando reduccin del potencial de mem&rana con hinchazn mitocondrial. y &) las se<ales tam&i n producen poros en las mem&ranas e$ternas mitocondriales con li&eracin del citocromo c al citosol que antecede los cam&ios morfolgicos de la apoptosis, representa un inicio precoz. 'a )cl @ suprime la apoptosis de dos maneras: por accin directa so&re las mitocondrias para impedir el aumento de la permea&ilidad y con efectos mediados por interacciones con otras protenas. "e supone que la permea&ilidad mitocondrial esta determinada por el cociente entre miem&ros proapoptoticos y antiapoptoticos de la familia )cl @ en la mem&rana. 'a )cl @ tam&i n puede suprimir la apoptosis actuando como protena de atraque fi+ando protenas del citosol y secuestr#ndolas en la mem&rana mitocondrial. %n estas protenas fi+adas destaca el factor activador de proteasa proapoptotica (paf *, el cual se une al citocromo c cuando es li&erado estimulando la caspasa iniciadora que pone en marcha los acontecimientos proteoliticos. %n resumen la )cl @ tiene acciones antiapoptoticas 15

que son la inhi&icin directa de la li&eracin del citocromo c y la inhi&icin de la activacin de la caspasa inducida por (paf * a pesar de la li&eracin del citocromo. /am&ien estan implicados la p!G y homologos c) Fa(e e e7ec&cin: representa la va final. 'as proteasas que inician y median en esta fase son las caspazas ( la c representa el mecanismo de proteasa de cisteina y el termino aspasa se refiere a su capacidad e$clusiva para fragmentar residuos de #cido aspartico). %sta familia se puede dividir en @ grupos &#sicos: el iniciador y de e+ecucin. 'as caspasas iniciadoras son la C, que se une a (paf * y la caspasa A que es estimulada por las interacciones de tipo ligador -as -as. 'as caspasas act.an como cimgenos por lo que se de&en de fragmentar para iniciar la apoptosis por medio de hidrolizacion o autocataliticamente . >espu s de la iniciacin, hay una activacin r#pida y secuencial. 'as caspasas e+ecutivas fragmentan el citoesqueleto y la matriz nuclear, los o&+etivos son las protenas implicadas en la replicacin y reparacin del (>H. 'a caspasa G convierte una (>Hasa en su forma activa. d) E#i+inacin e #a( c8#&#a( +&e)!a( : las c lulas apoptoticas y sus fragmentos presentan marcadores para su reconocimiento precoz por las c lulas adyacentes o fagocitos, las c lulas muertas desaparecen sin de+ar huella y en ausencia de inflamacin. Da B. @. 'esin celular. ?ausas. (lteraciones &ioqumicas. 'esin por isquemia e hipo$ia. 'esin por radicales li&res. 0uerte celular. Hecrosis, tipos. (poptosis: morfologa y regulacin gen tica y &ioqumica. Le(in ce#&#a). 'a lesin celular es resultado de un estr s celular tan intenso que las c lulas no pueden adaptarseF la lesin celular puede dividirse en los siguientes estadios: *B Le(in )e%e)(i5#e, cam&ios celulares que pueden ser resta&lecidos a la normalidad si se elimina el estmulo da<ino. ?aractersticas: reduccin de la fosforilacin o$idativa, deplecin del /(: e hinchazn celular. @B Le(in i))e%e)(i5#e 6 +&e)!e ce#&#a), se produce con el da<o continuo, las c lulas sufren cam&ios morfolgicos que denotan la muerte celular. %$isten dos tipos de muerte celular: necrosis y apoptosis. a9 Nec)"(i(, e$iste da<o intenso a las mem&ranas, las enzimas lisosomales penetran en el citoplasma y digieren la c lula. "iempre es un proceso patolgico. 59 A*"*!"(i(, disolucin nuclear sin p rdida de la mem&ranaF no se asocia necesariamente a lesin celular. Ca&(a(. *B P)i%acin e "2$en", la hipo$ia es una deficiencia de o$geno que produce lesin por la reduccin de la respiracin aer&ica. 'a isquemia es la p rdida del riego sanguneo que no solo compromete el suministro de o$geno, sino tam&i n de sustratos 16

@B GB

IB !B 3B 2B

meta&licos como la glucosa. 'os te+idos isqu micos se lesionan m#s r#pido y m#s intensamente que los te+idos hip$icos. A$en!e( f(ic"(, traumatismos mec#nicos, temperaturas e$tremas, cam&ios s.&itos en la presin atmosf rica, radiacin y descarga el ctrica. A$en!e( 0&+ic"( 6 f3)+ac"(, la glucosa o la sal en concentraciones hipertnicas pueden lesionar directamente o alterando la homeostasis electroltica. =tras sustancias que pueden lesionar son: o$geno en altas concentraciones, venenos (ars nico, cianuro), contaminantes am&ientales, alcohol, narcticos, drogas terap uticas, etc. A$en!e( infecci"("(, virus, tenias, &acterias, hongos, par#sitos. Reacci"ne( in+&n"#$ica(, reacciones de hipersensi&ilidad y enfermedades autoinmunes. T)a(!")n"( $en8!ic"(, alteraciones cromosmicas y mutaciones g nicas especficasF por e+emplo: sndrome de >o8n o la H& " en la anemia falciforme. De(e0&i#i5)i"( n&!)ici"na#e(, deficiencias proteinocalricas, deficiencias de vitaminas, e$cesos nutricionales (e$ceso de lpidos predispone a la aterosclerosis), enfermedades meta&licas como la dia&etes.

Mecani(+"( e #e(in ce#&#a). 'a respuesta celular a los estmulos lesivos depende del tipo de lesin, su duracin y su intensidad. 'as consecuencias de la lesin celular dependen del tipo, estado y adapta&ilidad de la c lula lesionada. 'a lesin celular es el resultado de anomalas funcionales y &ioqumicas en uno o m#s de cinco componentes celulares esenciales: *) la respiracin aer&ica, @) la integridad de las mem&ranas celulares, G) la sntesis proteica, I) el citoesqueleto, !) la integridad del aparato gen tico.

A#!e)aci"ne( <i"0&+ica(. De*#ecin e# ATP, la deplecin del (/: y la sntesis disminuida del mismo se asocian con lesin hip$ica y qumica. %l (/: se produce de dos maneras: por va de la fosforilacin o#idativa, mediante el sistema de transferencia de electrones en las mitocondriasF o por la va glucoltica, que produce (/: en ausencia de o$geno utilizando glucosa. 'a hipo$ia conduce a un aumento de la gluclisis anaero&ia, con agotamiento del glucgeno, aumento en la produccin de #cido l#ctico y acidosis intracelular. /am&i n se requiere (/: para el transporte a trav s de la mem&rana, mantenimiento de la gradientes inicos (de sodio, potasio y calcio), y sntesis de protenas.

17

DaA" +i!"c"n )ia#, puede producirse directamente de&ido a hipo$ia o to$inas, o como consecuencia de un aumento de calcio citoslico, estr s o$idativo o cata&olismo de los fosfolpidos. %l da<o da lugar a la formacin de un canal de alta conducti&ilidad, lo que se ha llamado transicin a la permea&ilidad mitocondrial., con lo que se produce una fuga de protones y se disipa el potencial electromotor que acciona la fosforilacin o$idativa. /am&i n se produce una fuga de citocromo c, lo que puede desencadenar la apoptosis. Af#&7" e ca#ci" in!)ace#&#a) 6 *8) i a e #a '"+e"(!a(i( e# ca#ci", la isquemia y ciertas to$inas produce un aumento citoslico de calcio, de&ido al aflu+o de este in a trav s de la mem&rana, con la consecuente li&eracin de calcio de las mitocondrias y el retculo endopl#smico. %ste aumento de calcio citoslico activa: fosfolipasas que degradan los fosfolpidos de mem&ranaF proteasas que degradan las protenas de mem&rana y del citoesqueletoF A'Pasas que aceleran el agotamiento de (/:F y endonucleasas que causan fragmentacin de la cromatina.

18

Ac&+&#acin e )a ica#e( #i5)e( e)i%a "( e "2$en" ?e(!)8( "2i a!i%"9, los radicales li&res pueden iniciarse dentro de la c lula de diversas maneras: o Absorcin de energa radiante (luz ultravioleta, rayos 5). o +etabolismo en,im%tico de agentes qumicos o f#rmacos o (eacciones de reduccin-o#idacin producidas durante los procesos meta&licos normales. >urante la respiracin se producen peque<as cantidades de radical anion super$ido (=@B), per$ido de hidrgeno (H@=@), y los iones hidro$ilo (=H). o +etales de transicin (hierro y co&re) pueden catalizar la formacin de radicales li&res (reaccin de -enton: H@=@ N -e@N O -eGN N =H N =HB). o .l #ido ntrico puede actuar directamente como radical li&re o puede ser convertido a otras formas muy reactivas. /res reacciones son relevantes en la lesin celular: o Pero#idacin lipdica de membranas: se inicia cuando los enlaces do&les de #cidos graso insaturados son atacados por =H. %sto forma per$idos que se siguen de una reaccin en cadena autocataltica (propagacin) que da<a principalmente mem&ranas y organelos. o +odificacin o#idativa de protenas: o$idacin de las cadenas laterales de los amino#cidos con formacin de enlaces cruzados (enlaces disulfuro). %sta modificacin o$idativa potencia la degradacin de protenas. 19

o Lesiones en el !NA: las reacciones con la timina producen roturas de una cadena del >H(. 'os radicales li&res son inherentemente inesta&les y se degradan espont#neamente. "in em&rago e$isten sistemas que contri&uyen a su inactivacin: o Los antio#idantes: &loquean la formacin de los radicales li&res o &ien, los inactivan. %+emplos, vitaminas liposolu&les (% y (), #cido ascr&ico y glutatin. o 'as formas reactivas generadas por los metales de transicin son minimizadas por la unin a protenas de almacenamiento y transporte. %+emplo, transferrina, ferritina, lactoferrina y ceruloplasmina. o .n,imas: a) ?atalasa: en los pero$isomas descompone el H @=@ (@ H@=@ O =@ N @ H@=). &) "uper$ido dismutasa: convierte el super$ido en H @=@ (@ =@B N @ H O H@=@ N =@). c) 1lutatin pero$idas: (H@=@ N @ 1"H O 1""1 Phomodmero glutatinQ N @ H @=, @ =H N @ 1"H O 1""1 N @ H @=). 'a proporcin intracelular de glutatin o$idado (1""1) respecto a glutatin reducido (1"H) es un refle+o del estado o$idativo de la c lula.

Defec!"( en #a *e)+ea5i#i a da<o de la mem&rana:

e +e+5)ana, varios mecanismos pueden contri&uir al

20

o !isfuncin mitocondrial: provoca sntesis disminuida de fosfolpidos que afecta a todas las mem&ranas. ( la vez, la captacin aumentada de calcio por las mitocondrias activa fosfolipasas. o P"rdida de fosfolpidos de membrana: degradacin por fosfolipasas. o Anormalidades citoes$uel"ticas: la activacin de proteasas produce da<o en el citoesqueleto. 'a c lula se hace suscepti&le a distensin y rotura. o .species de o#geno reactivas o Productos de descomposicin de los lpidos: causan cam&ios en la permea&ilidad y alteraciones electrofisiolgicas. %l da<o a la mem&rana plasm#tica da lugar a p rdida del equili&rio osmtico y aflu+o de iones y lquidos. 'a lesin de las mem&ranas lisosomales da lugar a la li&eracin de sus enzimas n el citoplasma y activacin de las mismas.

Le(in *") i(0&e+ia e 'i*"2ia. 'a isquemia tiende a lesionar los te+idos m#s r#pido que la hipo$ia. 'a isquemia causa un compromiso de m.ltiples vas &ioqumicas y de la integridad de los componentes estructurales. Hasta cierto punto, esta lesin puede verse compensada y las c lulas afectadas pueden recuperarse si se reesta&lece el flu+o de sangre y de o$geno (lesin reversi&le). ?on el tiempo, la maquinaria energ tica de la c lula se da<an irrepara&lemente y la repercusin no puede rescatar a la c lula lesionadaF esta lesin irreversi&le se manifiesta ha&itualmente como necrosis. 21

%n determinada circunstancias, cuando el riego sanguneo se restaura la lesin se e$acer&a parad+icamente. ?omo consecuencia los te+idos reperfundidos pueden sufrir una p rdida de c lulas adem#s de las que ya est#n irreversi&lemente da<adasF esta se denomina lesin por isquemiaBreperfusin, y es importante en los infartos de miocardio y en casos de %7?. Mecani(+"( e #e(in ce#&#a) i(0&8+ica. Le(in )e%e)(i5#e, la hipo$ia lleva a una p rdida de la generacin de (/: por las mitocondriasF efectos: o Insuficiencia de la &om&a de sodio causa un aumento en la entrada de sodio y calcio a la c lula y salida del potasio. 'a ganancia neta de soluto se acompa<a de ganancia de agua que provoca tumefaccin o edema celular, y dilatacin del (.. o (lteracin del meta&olismo de la energa celular. ?on la hipo$ia, las c lulas utilizan la gluclisis anaero&ia para la produccin de energa. %n consecuencia, los depsitos de glucgeno se agotan , con acumulacin del #cido l#ctico y disminucin del p/ intracelular. o >isminucin de la sntesis proteica por el desprendimiento de ribosomas del (.(. "i se reesta&lece el o$geno, todas estas alteraciones son reversi&les. Le(in i))e%e)(i5#e, depende en gran medida del agotamiento de (/: y de la disfuncin de la mem&rana. o %l agotamiento de (/: induce un cam&io de transicin a la permea&ilidad mitocondrial que da lugar a una disminucin del potencial de mem&rana. o /am&i n da lugar a la li&eracin del citocromo c, que es un componente clave en la apoptosis. o %l aumento de calcio citoslico activa a las fosfolipasas de mem&rana, lo que lleva a una p rdida de fosfolpidos y a la lesin de la mem&rana. o %l aumento de calcio citoslico activa a proteasas intracelulares, que produce alteraciones del citoesqueleto. o 'os #cidos grasos li&res y los lisofosfolpidos que se acumulan son directamente t$icos para las mem&ranas.

22

Nec)"(i(. 'a necrosis es la suma de los cam&ios morfolgicos que siguen a la muerte celular en los te+idos como resultado de la accin degradante de las enzimas en la c lula lesionada. 'a apariencia morfolgica de la necrosis depende de la desnaturalizacin de las protenas intracelulares y de la digestin enzim#tica de la c lula. Ti*"( e nec)"(i(. M")f"#"$a, las c lulas necrticas muestran eosinofilia aumentada, tienen un aspecto cristalino de&ido a la p rdida de glucgeno, el citoplasma se hace vacuolado por la digestin de organelos. (l final, las c lulas muertas se sustituyen por grandes masas de fosfolpidos arremolinados, denominados figuras de mielina. Ca+5i"( n&c#ea)e(, carilisis, cuando la &asofilia de la cromatina se desvaneceF picnosis, cuando e$iste encogimiento nuclear y aumento de la &asofiliaF cariorre#is, son n.cleos picnticos que sufren fragmentacin. Nec)"(i( *") c"a$&#acin, es el patrn m#s frecuenteF e$iste desnaturalizacin de protenas con preservacin de la c lula y del armazn tisular. %s caracterstico de la muerte hip$ica en todos los te+idos e$cepto en el "H?. %l te+ido necrtico puede sufrir heterlisis o autlisis. Nec)"(i( *") #ic&efaccin, se da cuando predomina la hetrlisis o la autlisis so&re la desnaturalizacin de las protenas. 'a zona de necrosis es &landa y se encuentra llena de lquido. "e o&serva frecuentemente en los a&scesos y en el "H?. Nec)"(i( ca(e"(a, es caracterstica las lesiones tu&erculosasF se manifiesta macroscpicamente como un material &lando, fria&le, como 9queso;, y microscpicamente como material eosinoflico amorfo con restos celulares. 23

Nec)"(i( $)a(a, es descriptivo de #reas focales de destruccin grasa, como resultado de la li&eracin de lipasas pancre#ticas activadasF esto ocurre en la pancreatitis aguda. 0icroscpicamente son zonas &lancas, de aspecto de tiza (saponificacin de la grasa)F histolgicamente e$isten focos de c lulas grasas necrticas con depsitos &asoflicos de calcio y rodeados de una reaccin inflamatoria.

A*"*!"(i(. %s una va de muerte celular inducida, en la cual las c lulas activan enzimas que degradan su >H( y las protenas 'a mem&rana plasm#tica permanece intacta, pero se convierte en un &lanco #vido para la fagocitosis. %sta va no suscita una reaccin inflamatoria. M")f"#"$a. Enc"$i+ien!" ce#&#a). C"n en(acin e #a c)"+a!inaC la cromatina se agrega perif ricamente, de&a+o de la mem&rana nuclear. %l n.cleo puede romperse. F")+acin e *)"f&(i"ne( ci!"*#3(+ica( 6 c&e)*"( a*"*!!ic"(C compuestos de citoplasma y organelos empaquetados. Fa$"ci!"(i( e #a( c8#&#a( a*"*!!ica(.

Re$&#acin $en8!ica 6 5i"0&+ica. 'as c lulas apoptticas muestran algunas modificaciones &ioqumicas: E(ci(in e *)"!ena(, por activacin de caspasas que degradan protenas celularesF adem#s stas activan >H(sas que degradan el >H( nuclear. F)a$+en!acin e# DNA, fragmentos de !4 a G44 Kilo&asesF posteriormente hay una degradacin a oligonucleosomas de *A4 a @44 p& por endonucleasas dependiente de ?a y 0g. Rec"n"ci+ien!" fa$"c!ic", las c lulas apoptticas e$presan en su mem&rana fosfatidilserina y trom&osporina que permiten el reconocimiento por macrfagos. Fa(e e iniciacin. =a e2!)n(eca: se inicia por un receptor de muerte que contiene un dominio (dominio de muerte) que suministra las se<ales apoptticas. 'os receptores de muerte son: /H-6* y -as (?>C!). -as se une entrecruzadamente con otras -as por medio de -as' y sus dominios de muerte forman un sitio de unin para -(>>F ste se une a las formas inactivas de caspasa A y *4 a las cuales activa y de este modo genera una cascada de activacin de caspasas que son las que median en la fase de e+ecucin.

24

=a in!)n(eca ?+i!"c"n )ia#9 : es resultado de una permea&ilidad mitocondrial aumentada y li&eracin de mol culas proBapoptticas al citoplasma. )clB@ y )clB$ (mol culas antiBapoptticas) residen en las mem&ranas mitocondriales y en el citoplasmaF cuando se pierden estas mol culas y son sustituidas por )aK, )a$ y )im (proBapoptticas) la permea&ilidad mitocondrial aumenta y se li&eran protenas que pueden activar caspasas (por e+emplo: citocromo c). %n el citoplasma, el citocromo c se une a (pafB* y este comple+o activa a la caspasa C, que de nuevo da como resultado una casada de activacin de caspasas.

Fa(e e e7ec&cin.

25

%$isten dos grupos de caspasas, las iniciadoras (A y C) y las e+ecutoras (G y 3). 'as caspasas e+ecutoras escinden el citoesqueleto y las protenas de la matriz nuclear. :or e+emplo, la caspasa G convierte a una >H(sa citoplasm#tica en una forma activa, la cu#l induce la caracterstica escisin internucleosomal del >H(. E#i+inacin e c8#&#a( +&e)!a(. 'as c lulas mori&undas segregan factores solu&les que reclutan a los fagocitos. (dem#s, las c lulas apoptticas tienen mol culas marcadoras en su superficie. /am&i n, los macrfagos segregan sustancias que se unen a estas c lulas y las opsonizan. 'as c lulas via&les evitan su ingestin por los macrfagos mediante mol culas de superficie como ?> G*. Da D, E, F ADAPTACIONE/ CELULARE/ DEL CRECIMIENTO Y DIFERENCIACIN (lgunas adaptaciones est#n inducidas por el estmulo directo de las c lulas por factores producidos por las mismas c lulas respondedoras o por otras c lulas circundantes. =tras se de&en a la activacin de diversos receptores celulares de superficie y de las vas de se<alizacin su&siguientes. 'as adaptaciones pueden asociarse con la induccin de una nueva sntesis proteica, musculares o endometrio. 'as adaptaciones pueden implicar cam&io desde la produccin de un tipo de protenas a otro o la hiperproduccin marcada de una protena, fi&rosis. GIPERPLA/IA (umento en el n.mero de c lulas en un organismo o te+ido, dando lugar a un aumento del volumen. 'a hiperplasia y la hipertrofia ocurren +untos, y pueden desencadenarse por el mismo estmulo e$terno. 'a hiperplasia tiene lugar si la po&lacin celular es capaz de sintetizar >H( permitiendo as la divisin mittica. :uede ser fisiolgica o patolgica. Gi*e)*#a(ia fi(i"#$ica * /iperplasia hormonal, que aumenta la capacidad funcional de un te+ido cuando se necesita, y @ /iperplasia compensadora, que aumenta la masa tisular tras el da<o a reseccin parcial. %+emplo de hiperplasia hormonal proliferacin del epitelio glandular de la mama, .tero. Mecani(+"( e 'i*e)*#a(ia. 'a hiperplasia se de&e a una produccin local aumentada de factores de crecimiento, o activacin de una va de se<alizacin intracelular. /odos estos cam&ios dan lugar a la produccin de factores de transcripcin que activan muchos genes. Incluyendo genes que codifican factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento y reguladores del ciclo celular, con el resultado neto de una proliferacin celular. %l aumento en la masa tisular tras algunos tipos de p rdida celular se consigue no slo por proliferacin de las restantes c lulas sino tam&i n por el desarrollo de nuevas c lulas a partir de c lulas madre. Gi*e)*#a(ia *a!"#$ica 'a mayora est#n producidas por un estmulo hormona e$cesivo o factores de crecimiento. %n la hiperplasia endometrial el equili&rio entre estrgeno y progesterona est# alterado. %sto da lugar a aumentos a&solutos o relativos de estrgeno, con la hiperplasia de las gl#ndulas endometriales. %s una causa frecuente de hemorragia menstrual anormal. 'a hiperplasia prost#tica &enigna, la hiperplasia regresa si se elimina el estmulo hormonal. >e la hiperplasia patolgica puede surgir posteriormente la proliferacin cancerosa. 26

'a hiperplasia es una respuesta importante de las c lulas del te+ido conectivo en la curacin de heridas, en las que la proliferacin de fi&ro&lastos y vasos sanguneos ayuda a la reparacin. 'os factores de crecimiento son responsa&les de la hiperplasia, infecciones vricas como papilomavirus. GIPERTROFIA (umento en el tama<o de las c lulas, lo que da lugar a un aumento en el tama<o del rgano. %l tama<o aumentado de las c lulas no se de&e a hinchazn celular sino a la sntesis de m#s componentes estructurales. 'os n.cleos n las c lulas hipertrofiadas pueden tener un mayor contenido en >H( que las c lulas normales, pro&a&lemente porque las c lulas se detienen en el ciclo celular sin llevar a ca&o la mitosis. 'a hipertrofia puede ser psicolgica o patolgica y esta producida por un aumento de la demanda funcional o por estimulacin hormonal especfica. %l estmulo m#s frecuente para la hipertrofia del m.sculo es el aumento de su tra&a+o. 'a c lula muscular agrandada consigue un nuevo equili&rio, permiti ndole funcionar a un nivel de actividad. %n el corazn, el estmulo para la hipertrofia ha&itualmente es la so&recarga hemodin#mica crnica, como consecuencia de la hipertensin o de v#lvulas defectuosas. =curre una sntesis de m#s protenas y filamentos, consigui ndose un equili&rio entre la demanda y la capacidad funcional de la c lula. %l crecimiento fisiolgico masivo del .tero durante el em&arazo e+emplo, el resultado tanto de hipertrofia como hiperplasia, la prolactina y el estrgeno producen hipertrofia de las mamas. Mecani(+" e 'i*e)!)"fia. Implica muchas vas de transduccin de se<al, dando lugar ala induccin de un n.mero de genes que, a su vez, estimulan la sntesis de numerosos protenas celulares. 'os genes que se inducen durante la hipertrofia incluyen los que codifican factores de transcripcin (tales como cBfos, c R+un)F factores de crecimiento (/1)BS, factores de crecimiento de tipo insulinaB* PI1-B*Q. -actores de crecimiento fi&ro&lastico), y agentes vasoactivos (agonistas TBadre&ergicos, endotelinaB* y angiotensina II). /am&i n puede ha&er un cam&io de las protenas contr#ctiles del adulto a formas fetales o neonatales. :or e+emplo, durante la hipertrofia muscular, la cadena pesada de TBmiosina es sustituida por la forma S de la cadena pesada de miosina, lo que da lugar a una disminucin de la actividad de la ((/:asa) de la miosina y una contraccin mas lenta, energ ticamente mas econmica. (lgunos genes que se e$presan solamente durante el desarrollo precoz se vuelven a e$presar en las c lulas hipertrficas y los productos de esos genes participan en la respuesta celular al estr sF e+emplo el gen para el factor nutriuretico auricular (-H() se e$presa en la aurcula y en el ventrculo. /ras es nacimiento, la e$presin disminuida, la hipertrofia se asocia con la reduccin de la e$presin del -H(C. %l -H( produce secrecin de sal por el ri<n, disminuye el volumen y la presin sangunea y, por lo tanto, sirve para reducir la carga hemodin#mica. 'os desencadenantes mec#nicas, tales como la distencin, y desencadenantes trficos, como los factores de crecimiento polipeptidicos (I1HB*) y los agentes vasoactivos (angiotensina II, agonistas TBadrenergicos). 'a hipertrofia finalmente alcanza un limite mas ya no es capas de compensar el aumento de la carga y se sigue de insuficiencia cardiaca. ?am&ios degenerativos en las fi&ras miocardias, los mas importantes son la lisis y la perdida de los elementos contr#ctiles miofi&rilares. 'a muerte del miocito puede ocurrir por apoptosis o por necrosis. 27

?ausas limitacin del suministro vascular a las fi&ras aumentadas de tama<o, a capacidades o$idativas disminuidas de la mitocondria, a alteraciones citoesqueleticas. ATROFIA 'a disminucin en el tama<o de la c lula por perdida de la sustancia celular se conoce como atrifia. :uede culminar en la muerte celular. ?uando esta implicado un numero suficiente de c lulas, todo el te+ido o el rgano disminuye de tama<o. 'a atrofia fisiolgica es com.n durante el principio del desarrollo notocorda y el conducto tireogloso, el .tero disminuye de tama<o poco despu s del parto. 'a atrofia patolgica depende de la causa su&yacente y puede ser localizada o generalizada. 'as causas comunes de atrofia son las siguientes: ?arga de tra&a+o disminuida (atrofia por desuso). ?uando un miem&ro roto se inmoviliza, su+eto en reposo, la disminucin r#pida inicial en el tama<o celular es reversi&le una vez que retoma la actividad. %sta atrofia puede acompa<arse de un aumento en la resorcin sea dando lugar a la osteoporosis. :erdida de inervacin (atrofia por denervacin). %l da<o en los nervios da lugar a una atrofia r#pida de las fi&ras musculares dirigidas pos esos nervios. 6iego sanguneo disminuido (isquemia). 6esultado de una enfermedad arterial oclusiva de&ido a una perdida celular progresiva. Hutricin inadecuada, una gran malnutricin proteico calrica (marasmo). "e asocia con el uso del musculo esquel tico como fuente de energa despu s de ha&erse agotado otras reservas. %sto da lugar a un gran consumo muscular (caque$ia). 'a caque$ia tam&i n se ve en pacientes con enfermedades inflamatorias crnicas y c#ncer, la hiperproduccion de (/H-) es la responsa&le de la supresin del apetito y de la atrofia muscular. :erdida del estimulo endocrino. 'a perdida del estimulo estrogenico tras la menopausia de lugar a la atrofia fisiolgica. %nve+ecimiento (atrofia senil). %l proceso de enve+ecimiento se asocia con perdida celular que se ve tpicamente en los te+idos que tienen c lulas permanentes corazn y cere&ro. :resin. 'a compresin tisular durante alg.n periodo de tiempo puede producir atrofia. Mn tumor &enigno puede producir atrofia en los te+idos circundantes. 'a atrofia es resultado de cam&ios isqu micos. %n el musculo atrfico las c lulas contienen menos mitocondrias y miofilamentos de retculo endoplasmico.

(unque las c lulas atrficas pueden tener una funcin disminuida no est#n muertas, se puede inducir la apoptosis por las mismas se<ales que produce la atrofia. Mecani(+"( e a!)"fia. Mn aumento de la degradacin proteica desempe<a un papel clave en la atrofia, sistemas proteolticos. 'os lisosomas hidrolosas acidas (catepcinas) y otras 28

enzimas que degradan las protenas. 'a va u&icuitinaBproteosoma es responsa&le de la degradacin de muchas protenas sitosolicas y nucleares. 'os glucocorticoides y la hormona tiroidea estimulan la degradacin proteica mediada por proteosomaF la insulina se opone a esas acciones (/-H) aumentar la protelisis muscular. 'a atrofia se acompa<a tam&i n de un aumento marcado en el n.mero de vacuolas autofagicas, vacuolas ligadas a la mem&rana dentro de la c lula que contienen fragmentos de componentes celulares que est#n destinados a su destruccin en los cuales los lisosomas descargan sus contenidos hidroliticos. (lgunos de estos residuos dentro de la vacuola autofagica pueden resistir la digestin y persistir como cuerpos residuales ligados a la mem&rana que pueden permanecer como sarcfagos en el citoplasma. Mn e+emplo de estos cuerpos residuales son los gr#nulos de lipofuscina. METAPLA/IA ?am&io reversi&le por el cual una c lula de tipo adulto epitelial o mesenquimal se sustituye por otro tipo celular adulto. :uede representar una sustitucin adaptativa de c lulas que son sensi&les al estr s por tipos celulares me+or capacitados para soportar el am&iente adverso. 'a metaplasia epitelial mas frecuente es de columnar a escamosa, como ocurre en el tracto respiratorio como respuesta a la irritacin crnica en el fumador. 'os c#lculos pueden producir sustitucin del epitelio columnar secretor normal por epitelio escamoso estratificado no funcional. Mna deficiencia en vitamina ( induce metaplasia escamosa en el epitelio respiratorio y el e$ceso en vitamina ( suprime la queratinizacin. "i persisten las influencias que predisponen a la metaplasia pueden inducir transformacin neoplacica en el epitelio metaplasico . 'a metaplasio de tipo escamoso a columnar puede tam&i n ocurrir como en es esfago de )arret, en esas a reas pueden surgir canceres carcinomas glandulares. 'a mataplasia del te+ido colectiva es la formacin de te+ido colectivo adiposo en te+idos que normalmente no contienen esos elementos. %+emplo la formacin de hueso en el musculo denominada miositis osificante ocasionalmente ocurre tras una fractura sea. Mecani(+" e #a +a!a*#a(ia. %s el resultado de una reprogramacin de las c lulas madre o de las c lulas mesenquimales indiferenciadas presentes en el te+ido conectivo. 'a diferenciacin se lleva a ca&o mediante se<ales generadas por citocinas, factores de crecimiento y componentes de la matriz e$tracelular en el entorno de las c lulas. 'as protenas morfogeneticas seas, miem&ros de la superfamilia /1-BS inducen la e$presin condrogenica u osteogenoica en las c lulas madre a la vez que suprimen la diferenciacin hacia musculo o grasa. %stos factores de crecimiento inducen transcripcin que dirigen la cascada de genes especficos de fenotipo hacia una c lula completamente diferenciada. >eficiencia o e$ceso de vitamina (, regula es crecimiento celular la diferenciacin de esta manera puede influir en la va de diferenciacin de las c lulas madre. ?iertos f#rmacos citostaticos causan una alteracin de los patrones de metilacin del >H( y pueden transformar las c lulas mensequimales de un tipo (fi&ro&lasto) a otro (musculo cartlago). ACUMULO/ INTRACELULARE/ 'as sustancias acumuladas se dividen en tres: constituyente celular normal acumulado en e$ceso, como lpidos , protenas e hidratos de car&ono F sustancia anormal , e$gena ,como mineral o productos de agentes infecciosos , o endgeno, un producto de sntesis o meta&olismo anormalF y un pigmento . %stas sustancias pueden acumularse transitoria o permanentemente, y pueden ser inocuas , pero en ocacines son altamente to$icas. 'a sustancia puede localizarse en el citoplasma o en el nucleo. 29

0uchos procesos dan lugar a acumulos intracelulares, son atri&ui&les a tres tipos de anomalas: *. Mna sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado por el del meta&olismo es inadecuado para eliminarla. %+emplo : cam&io graso en el hgado por la acumulacin intracelular de triglic ridos F gotitas de protena rea&sor&ida el en los t.&ulos renales por un escape aumentado de protena en los glom rulos @. Mna sustancia endgena normal o anormal se acumula por defectos gen ticos o adquiridos en el meta&olismo, empaquetamiento, transporte o secrecin de estas sustancias. %+emplo: defectos gen ticos de enzimas especificas implicadas en el meta&olismo de lpidos e hidratos de car&ono dando lugar al depositoF la diferencia en alfa*Bantitripsina, en la cual la sustitucin de un .nico amino#cido en la enzima da lugar a defectos en el plegamiento de l a protena y acumulo de la enzima en el retculo endoplasmico del hgado en forma de inclusiones glo&ulares eosinofilicas. G. Mna sustancia e$gena anormal se deposita y se acumula porque la c lula no tiene ni la maquinaria enzim#tica para degradar ni transportarla a otros sitios. LIPIDO/ '(" clases principales de lpidos pueden acumularse en las c lulas: /riglic ridos, colesterol U esteres del colesterol y fosfolipidos. 'os fosfolipidos son componentes de las figuras de mielina que se encuentran en las c lulas necrotidas. E(!ea!"(i( ?ca+5i" $)a("9 'os t rminos esteatosis y cam&io graso descri&en los acumulos anormales de triglic ridos dentro de las c lulas parenquimatosas. ( menudo, el cam&io graso se ve en el hgado porque es el rgano m#s importante implicado en el meta&olismo de las grasas, pero tam&i n ocurre en el corazn musculo y ri<n. 'as causas de esteatosis incluyen to$inas, malnutricin proteica, dia&etes mellitus, o&esidad y ano$ia. %n los pases industrializados, las causas mas frecuentes, con diferencia, de generacin grasa significativa del hgado (hgado graso) en el a&uso de alcohol. >iferentes mecanismos son responsa&les de la acumulacin de triglic ridos en el hgado. 'os #cidos grasos li&res del te+ido adiposo o del alimento ingerido se transportan normalmente a los hepatocitos. %n el hgado se esterifican a triglic ridos se convierten en colesterol o fosfolipidos, o se o$idan a cuerpos cetonicos. (lgunos #cidos grasos tam&i n se sintetizan a partir del acetato la li&eracin de triglic ridos por los hepatocitos requiere la asociacin con apoproteinas para formar lipoprotenas, que entonces pueden via+ar por la circulacin. %l e$eso de acumulacin de triglic ridos en el hgado puede ser el resultado de defectos en cualquiera de los acontecimientos de la secuencia, desde la entrada de acido graso ala salida de lipoprotena. 7arios de estos defectos est#n inducidos por el alcohol, una hepatoto$ina que altera las funciones mitocondriales y mcrosomales. %l ??II y la malnutricin proteica act.an disminuyendo las sntesis de apoproteinas. 'a ano$ia inhi&e la o$idacin de #cidos grasos. 'a inanicin aumenta la movilizacin de #cidos grasos desde los almacenes perif ricos. %l cam&io graso mas grave pude empeorar la funcin celular, la degeneracin grasa puede ser un precursor de la muerte celular. 30

CLA/IFICACION PATALOGICA >eposito anormal en los te+idos de sales de calcio +unto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. >os formas de calcificacin, cuando el depsito ocurre localmente, calcificacin distroficaF ocurre a pesar de niveles sericos normales de calcio y en la ausencia de trastornos en el meta&olismo del calcio. >eposito de sales de calcio en te+idos por otra parte normales se conoce como calcificacin metastasica, y casi siempre es el resultado de hipercalcemia secundaria en el meta&olismo de calcio. CALCIFICACION DI/TROFICA 'a calcificacin distrofica se encuentra en zonas de necrosis ya sea de tipo por coagulacin caseosa o por licuefaccin, y en focos de necrosis enzim#tica de la grasa. 'a calcificacin casi siempre es inevita&le en los ateromas de la aterosclerosis avanzada. /am&i n se desarrolla en las v#lvulas cardiacas enve+ecidas o da<adas, las sales de calcio aparecen macroscpicamente como finos gr#nulos granos o grumos. Pa!"$enia. %n la patog nesis de la calcificacin distrofica, la va final com.n es la formacin de mineral de fosfato c#lcico cristalino en forma de apatita. %l proceso tiene dos fases principales: iniciacin (o nucleacion) y propagacinF am&as ocurren intercelular y e$tracelularmente l a iniciacin de la calcificacin intracelular ocurre en las mitocondrias de las c lulas muertas o mori&undas que acumulan calcio. %ntre los iniciadores de la calcificacin distrofica e$tracelular se incluye los fosfolipidos que se encuentran en vesculas ligadas a al mem&rana, en el cartlago y en el hueso se conocen como vesculas matriciales y en la calcificacin patolgica, derivan de c lulas degeneradas o enve+ecidas se piensa que el calcio se encuentra en estas vesculas por un proceso de calcificacin facilitado por la mem&rana de varias etapas: *. %l ion calcio se una a los fosfolipidos presentes en mem&rana de la vescula. @. 'as fosfatasas asociadas a la mem&rana generan grupos fosfato, que se unen al calcio. G. "e repite el ciclo de reunin entre calcio y fosfato, elevando las concentraciones locales y produciendo un depsito cerca de la mem&rana. I. =curre un cam&io estructural en la disposicin de los grupos de fosfato y calcio, generando un microcristal que, entonces, puede propagarse y perforar la mem&rana, la propagacin del cristal depende de la concentracin ?a@N y :=I y la presencia de inhi&idores y otras protenas en el espacio e$tracelular, como las protenas matriciales de te+ido conectivo. (unque la calcificacin distrofica puede ser simplemente un signo delator de una lesin celular previa, a menudo es la causa de disfuncin del rgano tal es el caso en la enfermedad valvular clasificada en la ateroesclerosis. CALCIFICACION META/TA/ICA :uede ocurrir en te+idos normales siempre que haya hipercalcemia tam&i n acent.a la calcificacin distrifica. Hay cuatro causas principales de hipercalcemia. *. "ecrecin aumentada de hormona paratiroidea (:/H) con resorcin sea su&siguiente.

31

@. >estruccin de te+ido seo que ocurre en los tumores primarios de medula sea (mieloma m.ltiple leucemia) o por met#stasis esquel tica difusas (?#ncer de mama), recam&io acelerado (enfermedad de paget), o inmovilizacin. G. /rastornos relacionados con la vitamina >, sarcoidosis, e hipercalcemia idiop#tica de la infancia (sndrome de Villiams) caracterizado por la sensi&ilidad anormal de la vitamina >. I. Insuficiencia renal que produce retencin de fosfato, dando lugar a hiperparatiroidismo secundario. 'a calcificacin metatasica puede ocurrir ampliamente en todo el cuerpo pero afecta principalmente a los te+idos intersticiales de la mucosa g#strica, ri<ones, pulmones, arterias sist micas y venas pulmonares. /odos estos te+idos pierden #cidos y por lo tanto tienen un compartimiento alcalino interno que los predispone a la calcificacin metastasica. %n todos estos sitios las sales de calcio se aseme+an morfolgicamente a las descritas en la calcificacin distrofica. Ha&itualmente las sales minerales no producen disfuncin clnica pero, a veces la afectacin masiva de los pulmones produce radiografas llamativas y deficiencias respiratorias. 'os depsitos masivos en el ri<n pueden producir con el tiempo da<o renal. CATA<OLI/MO LI/O/OMAL 'isosomas primarios contienen enzimas hidrolgicas, fosfatasa acida, glucoronidasa, sulfatasa , ri&onucleasa y colagenasa. %stas se sintetizan en el retculo endoplasmatico rugoso y despu s se empaquetan. 'os lisosomas primarios se unen a las vacuolas ligadas a la mem&rana, formando lisosomas secundarios. Ge!e)"fa$ia, >igestin lisosomal de materiales ingeridos del am&iente e$tracelular, captados mediante endocitosis. 'a captacin de partculas de material se conoce como fagocitosisF macromol culas solu&les menores pinocitosis formar fagolisosomas fagocitos profesionales neutrofilos y macrfagos.

A&!"fa$ia, digestin lisosomal de los propios componentes de la c lula. =rganelas y citosol son secuestradas del citoplasma en una vacuola autofagica formada por regiones del retculo endoplasmas tico rugoso li&res de ri&osomas. 'a vacuola se funde con lisosomas o elementos de 1olgi o para formar un autofagolisosoma. 'a autofagia en un fenmeno frecuente implicado en la eliminacin de organelas da<adas y en la remodelacin celular de la diferenciacin celular de la diferenciacin, y es particularmente pronunciada en c lulas que sufren de atrofia.

'as enzimas en los lisosomas degradan la mayora de las protenas e hidratos de car&ono, pero algunos lpidos permanecer sin digerir. :ueden persistir dentro de la c lula como cuerpos residuales o pueden e$pulsarse. 'os gr#nulos del pigmento lipofuscina representan material no digerido derivado de la pero$idacin lipica intracelular. ?iertos pigmentos no digeri&les, 32

como partculas de car&ono inhaladas o pigmentos inoculados en los tatua+es, persisten en los fagolisosomas de los macrfagos. 'os transtornos hereditarios del almacenamiento lisosomal causados por deficiencias de enzimas dan lugar a la acumulacin de cantidades anormales de estos compuestos en los lisosomas de c lulas, particularmente las neuronas, produciendo anomalas graves. ?iertos f#rmacos (iatrog nicas). ?loroquina, antimalarico q eleva el pH interno del lisosoma, inactivando as sus enzimas. 'a cloroquina reduce el da<o tisular en las reacciones inflamatorias. INDUCCION ?GIPERTROFIA9 DEL RETICULO ENDOPLA/MATICO %l uso prolongado de &ar&it.ricos da lugar a un estado de tolerancia, con disminucin en los efectos y la necesidad de utilizar dosis crecientes. %sta adaptacin se de&e a un volumen aumentado (hipertrofia) del 6% liso de los hepatocitos, que meta&olizan el f#rmaco. 'os &ar&it.ricos se modifican en el hgado mediante una des metilacin o$idativa, que implica al sistema o$idasa :I!4. %' papel de estas modificaciones enzim#ticas es aumentar la solu&ilidad de una variedad de compuestos y as facilitar su secrecin. (unque a menudo se piensa que esto es una forma de desinto$icacin muchos compuestos se tornan m#s lesivos por la modificacin del :I!4. (dem#s, los productos formados por este meta&olismo o$idativo incluyen formas de o$geno reactivo, que pueden producir lesin de la c lula. ?on el uso prolongado, los &ar&it.ricos, estimulan la sntesis de m#s enzimas, as como m#s 6% liso. ALTERACIONE/ MITOCONDRIALE/ (lteraciones en el n.mero, tama<o y forma, hipertrofia y atrofia. 'as mitocondrias pueden asumir formas e$tremadamente grandes y anormales (magamitocondria), como puede verse en el hgado de la hepatopata alcohlica y en ciertas deficiencias nutricionales. %n ciertas enfermedades hereditarias del m.sculos esquel ticos, las miopatas mitocondriales, los defectos en el meta&olismo mitocondrial se asocian con una mayor cantidad de mitocondrias que, a menudo, son anormalmente grandes, tienen crestas anormales y contienen cristaloides. (dem#s ciertos tumores &enignos encontrados en las gl#ndulas salivales, tiroides, paratiroides y ri<ones consisten en c lulas con a&undantes mitocondrias agrandadas, dando a la c lula una apariencia eosinofWlica distintiva. ANOMALIA/ CITOE/HUELETICA/ 'as anomalas citoesquel ticas pueden ponerse de manifiesto por: defectos en la funcin celular, como la locomocin celular y por acumulaciones intracelulares de material fi&rilar. Fi#a+en!"( e#$a "(, 'os filamentos delgados est#n compuesto de actina, miosina y sus protenas reguladoras, son esenciales en el movimiento leucocitario o en la fagocitosis. (lgunos f#rmacos y to$inas tienen por diana los filamentos y afectan a estos procesos. 'a citocalasina ) evita la polimerizacin de los filamentos de la actina y la faloidina, una to$ina del hongo (manita phaloides, tam&i n se une a los filamentos de actina.

33

Mic)"!15&#"(, >efectos en la organizacin de los microt.&ulos pueden inhi&ir la motilidad del esperma, y pueden inmovilizar los cilios del epitelio respiratorio, dando lugar a &ronquiectasias (sndrome de Jartagener, o sndrome del cilio inmvil). 'os microt.&ulos, como los microfilamentos, son esenciales para la migracin y fagocitosis. 'os agentes qumicos, tales como la colchicina, se unen a la tu&ulina y evitan la alineacin de los microt.&ulos. %ste se utiliza en las gotas para evitar la migracin de los de leucocitos y los fagocitos en respuesta al depsito de cristales de urato. 'os f#rmacos que se unen a los microtu&ulos (p. e+. , alcaloides de la vinca) pueden ser antiproliferativos y, por lo tanto, act.an como agentes antitumorales.

Fi#a+en!"( in!e)+e i"(, %stos componentes organiza el citoplasma y resiste las fuerzas aplicadas a la c lula. "e dividen en cinco clases, filamentos de queratina (caractersticas de c lulas epiteliales), neurofilamentos (neuronas) , filamentos de desmina (c lulas musculares), filamentos de vimentina (c lulas de te+ido conectivo) y filamentos gliales (astrocitos). 'a acumulacin de filamentos de queratina y neurofilamentos se asocia con ciertos tipos de lesin celular. :or e+emplo, el cuerpo de 0allory, o hialina alcohlica, es una inclusin intracitoplasmatica eosinofWlica, en los hepatocitos caracterstica de la hepatopata alcohlica, tales inclusiones est#n compuestas, predominantemente, de filamentos intermedios de queratina. %n el sistema nervioso, los neurofilamentos est#n presentes en el a$n, donde proporcionan un apoyo estructural. %l ovillo neurofi&rilar que se encuentra en el cere&ro en la enfermedad de (lzheimer contiene protenas asociadas a microt.&ulos y neurofilamentos, que son un refle+o de una rotura de citoesqueleto neuronal. 'as mutaciones en los genes de filamentos intermedios pueden producir m.ltiples transtornos humanos, incluyendo miopatas, enfermedades neurolgicas y hemopatas. 'as protenas del citoesqueleto est#n conectadas con muchos receptores celulares, tales como receptores linfocitarios para antgenos, y son participantes activos en la transduccin de se<al por estos receptores. 'os defectos en las uniones entre los receptores y las protenas del citoesqueleto pueden afectar a muchas respuestas celulares. %l sndrome de VisKottB(ldrich es una enfermedad hereditaria caracterizada por eccema, anomalas paqueteras e inmunodeficiencia. 'a protena que esta mutada en esta enfermedad esta implicada en la unin de receptores antig nicos linfocitarios al citoesqueleto, y los defectos en la protena interfieren con diversas respuestas celulares.

34

'a gangliosidosis 10@ son un grupo de tres enfermedades de almacenamiento lisosomal causadas por una incapacidad para cata&olizar las gangliosidos 10@. 'a degradacin de los gangliosidos 10@ requiere tres polip ptidos codificados por tres loci separados las 35

mutaciones que afectan a estos genes son &astantes similares porque derivan de la acumulacin de gangliosidos 10@. "in em&argo, el defecto enzim#tico de &ase es diferente para cada una de ellas. 'a enfermedad de /ay R "achs, la forma de gangliosidosis 10@ mas frecuente, se de&e a mutaciones que afectan al locus de la su&unidad a en el cromosoma *! y causan una deficiencia grave de he$osaminidasa (. %n el este de %uropa (asquenazi). M")f"#"$a, 'a he$osaminidasa ( falta pr#cticamente en todos los te+idos, incluyendo leucocitos y plasma, se acumula en (p. e+., corazn, hgado, &azo), pero #a efecaci"n e #a( ne&)"na( en #"( (i(!e+a( ne)%i"("( cen!)a# 6 a&!"n+ic" 6 #a )e!ina "+ina en e# c&a )" c#nic". %n el e$amen histolgico, las neuronas est#n &alonizadas con vacuolas citoplasm#ticas, cada una de las cuales constituye un lisosoma marcadamente distendido relleno de gangliosidosis. 'as tinciones para grasa como oil red = y "udan negro ) o positivas. ?on el microscopio electrnico se pueden visualizar inclusiones citoplasm#ticas, y las mas prominentes tienen configuraciones espirales dentro de los lisosomas compuestas por capas de mem&ranas en forma de piel ce&olla, hay una destruccin progresiva de las neuronas, proliferacin de la microgla y acumulacin de lpidos comple+os en los fagocitos. %n el cere&elo se produce un proceso similar, igual que en las neuronas en los ganglios &asales, el tronco cere&ral, la medula espinal y los ganglios de las races dorsales y en las neuronas del sistema nervioso autnomo. 'as c lulas ganglionares de la retina est#n hinchadas de una forma similar con gangliosido 10@, especialmente en los &ordes de la macula. >e esta forma aparece una mancha ro+o cereza. 'os ni<os afectados parecen normales al nacer, pero empiezan a manifestar signos y sntomas alrededor de los seis meses. %$iste un deterioro motor y mental impara&le, que empieza por incoordinacin motora, ceguera y demencia progresiva. ( veces durante la fase precoz de la enfermedad aparece una mancha de color ro+o cereza caracterstica, en la macula del o+o en casi todos los pacientes. (l ca&o de * o @ a<os se alcanza un estado vegetativo completo, seguido de la muerte a los @ o G a<os. %l diagnostico prenatal y la deteccin de portadores son posi&les mediante enzimoensayos y an#lisis del >H(. 'os signos clnicos de las otras dos formas de gangliosidosis 10@, la enfermedad de "andhoff, derivada del defecto de la su&unidad ), y la deficiencia de activador de 10@ son similares a los de la enfermedad de /ayB"achs. Enfe)+e a e Nie+annI *icJ !i*"( A 6 < 'a enfermedad de HiemannB:icK tipos ( y ) se refiere a dos enfermedades relacionadas que se caracterizan por la acumulacin lisosomal de esfingomielina a causa de una deficiencia hereditaria de esfingomielinasa. %l tipo ( es la forma infantil grave con afectacin neurolgica e$tensa, acumulaciones viscerales importantes de esfingomielina y caque$ia progresiva y muerte precoz en los primeros G a<os de vida. %l tipo ) por e+emplo, los pacientes tienen visceromegalia pero generalmente son afectacin del sistema nervioso central. "uelen so&revivir hasta la edad adulta. 'a enfermedad de HiemannB:icK tipos ( y ) se frecuente en los +udos asquenazi. 'as manifestaciones clnicas pueden e$istir en el momento del nacimiento, pero casi siempre se hacen evidentes hacia los 3 meses. 'os ni<os tiene tpicamente un a&domen a&ultado 36

de&ido a la hepatomegalia. ?uando aparecen las manifestaciones, van seguidas por un retraso del crecimiento progresivo, vmitos, fie&re y linfadenopata generalizada, adem#s de un deterioro progresivo de la funcin psicomotriz. %l diagnstico se esta&lece mediante prue&as &ioqumicas de la actividad de la esfingomielina en la &iopsia hep#tica o de m dula sea. 0orfologa: 'as c lulas afectadas aumentan de tama<o, secundariamente a la distensin de los lisosomas con esfingomielina y colesterol. %n las secciones congeladas de te+ido fresco, las vacuolas se ti<en para grasa con "ud#n negro ) y oil red =. 'a microscopia electrnica revela que las vacuolas son lisosomas aumentados de tama<o. ( veces las configuraciones lisosomales adoptan la forma de l#minas en empalizada paralelas, a lo que se crea los denominados cuerpos en ce&ra. 'as c lulas espumosas fagocticas cargadas de lpidos est#n ampliamente distri&uidas en &azo, hgado, ganglios linf#ticos, m dula sea, amgdalas, tracto gastrointestinal y pulmones. 'a afectacin del &azo suele producir un aumento de tama<o masivo, la hepatomegalia no suele ser tan llamativa. 'os ganglios linf#ticos suelen estar aumentados de tama<o de forma moderada o importante por todo el cuerpo. 'a afectacin del cere&ro y el o+o requiere una mencin especial. %n el cere&ro, las circunvoluciones est#n encogidas y los surcos ensanchados. 'a vacuolizacin y &alonizacin de las neuronas constituyen el cam&io histolgico dominante, lo que a la vez da lugar a muerte celular y p rdida ddG sustancia cere&ral. %$iste una mancha ro+o cereza retiniana. Enfe)+e a e Nie+annIPicJ, !i*" C ?NPC9 0#s frecuente el gen afectado, denominada H:?B* codifica una protena implicada en la circulacin del colesterolF por lo tanto, en esta enfermedad se acumula colesterol en las c lulas afectadas. %n el cere&ro, H:?B* e$iste en las prolongaciones de los astrocitos. ?on la circulacin defectuosa del colesterol, los a$ones y las dentritas terminales degeneran. :uede presentarse con hidrops fetal y muerte neonatal, hepatitis neonatal o como una forma crnica caracterizada por la lesin neurolgica progresiva. 'a presentacin tiene lugar en la infancia, y se caracteriza por ata$ia, par#lisis supranuclear, regresin psicomotriz, hepatoesplenomegali y disartria. Enfe)+e a e Ga&c'e) 'a enfermedad de 1aucher se refiere a un grupo de enfermedades autosimicas recesivas derivadas de mutaciones en el gen q codifica la glucocere&rosidasa. %sta enfermedad es la enfermedad por almacenamiento lisosomal mas frecuente. %l gen afectado codifica la glucocere&rosidasa, una enzima q normalmente separa el residuo glucosa de la ceramida. ?omo consecuencia, se acumula principalmente en las c lulas fagociticas del organismo y en algunas formas tam&i n en el sistema nervio central. 'os glucocere&rosidos se forman continuamente a partir del cata&olismo de glucolipidos derivados principalmente de las mem&ranas celulares de leucocitos y eritrocitos senescentes. "e han diferenciados tres su&tipos de la enfermedad del 1aucher. %l mas frecuente el CCE se denomina tipo I,o forma no neuronopatica crnica. %n este tipo, el almacenamiento de glucocere&rosidos esta limitado al sistema mononuclearBfagocitico de todo el organismo sin afectar al cere&ro. %ste patrn de la enfermedad esta dominado por la afectacin espl nica y esquel tica. "e encuentra principalmente en los +udos de ascendencia europea. 'a supervivencia esta acortada, la enfermedad de 1aucher de tipo II, o neuropatica aguda, es la forma cere&ral aguda infantil. 37

%sta forma infantil no tiene predileccin por los +udos. %n estos pacientes pr#cticamente no hay actividad de glucocere&rosidasa detecta&le en los te+idos. "uele e$istir hepatoesplenomegalia, pero el cuadro clnico esta por la afectacin progresiva del sistema nervioso central. Xue da lugar a la muerte a una edad temprana. %l tipo III, intermedio entre los tipo I y II. %stos pacientes suelen ser +venes y presenta la afectacin sist mica caracterstica del tipo I, pero con afectacin progresiva del sistema nervios central que suele empezar en la adolescencia o a partir de los @4 a<os. M")f"#"$a, 'os glucocere&rosidos se acumulas en cantidades masivas dentro de las c lulas fagociticas. 'as c lulas fagociticas distendidas, conocidas como c lulas de 1aucher, se encuentran en el vaso, hgado, medula sea, ganglio linf#ticos, amgdalas timo y placas de :eyer. 'as c lulas de 1aucher raramente aparecen vacuoladas, sino que tienen un citoplasma fi&rilar, que se ha comparado con un pa<uelo de papel arrugado. 'as c lulas de 1aucher suelen estar aumentadas de tama<o, y tienen uno a o mas n.cleos oscuros situados estrictamente. 'a tincin con :(" suele ser intensamente positiva. ?on microscopia electrnica lisosomas elongados y distendidos, que contienen los lpidos almacenados en cisternas de do&le capa. %l &azo esta aumentado de tama<o en la variante tipo I, *4 Jg. :uede aparecer uniformemente p#lido o tener una superficie moteada. 'a linfadenopatia es leve o moderada y esta e$tendida por el cuerpo. 'as acumulaciones de c lulas de 1aucher en la medula sea o grandes masa tumorales grises y &landas que causan deformidades esquel ticas o destruyen suficiente hueso para causar fracturas. %n los pacientes con afectacin cere&ral, las c lulas de 1aucher se o&serva en los espacios de 7ircho8B6o&in, y las arteriolas est#n rodeadas por c lulas adventiciales tumefactas. Ho e$iste almacenamiento de lpidos en las neuronas, pero estas parecen arrugadas y son destruidas de forma progresiva. "e sospecha que los lpidos que se acumulan en las c lulas fagociticas alrededor de los vasos sanguneos son de laguna forma t$icos para el te+ido neural. %n el tipo I, los sntomas y los signos aparecen primero en la vida adulta y est#n relacionados con la esplenomegalia o la afectacin sea la enfermedad es progresiva en el adulto, es compati&le con una supervivencia prolongada. %n lis tipos II y III predominan la disfuncin del sistema nervioso central. ?on convulsiones y deterioro mental progresivo, aunque tam&i n est#n afectados rganos como el hgado, el &azo y los ganglios linf#ticos. %l diagnostico de los homocigotos pueden hacerse por la determinacin de la actividad de la glucocere&rosidasa en leucocitos de sangre perif rica o en e$tractos de cultivos de fi&ro&lastos cut#neos, para detectar heterocigotos se puede emplear la deteccin de mutaciones especificas. "n em&argo hay mas de *!4 mutaciones alelicas que pueden causar enfermedad de 1aucher. 'a quitotriosidasa, una enzima sintetiza por los macrfagos, esta es muy elevada en los pacientes con la enfermedad del 1aucher. %s un &iomarcador razona&lemente especfico de la enfermedad de 1aucher por que sus valores est#n ligeramente elevados en otros trastornos que afectan a los macrfagos. %l tratamiento de la enfermedad del 1aucher es la terapia sustitutiva con enzimas recom&inantes es efectiva. %ste tratamiento es e$tremadamente caro, el defecto fundamental reside en las c lulas mononucleares fagociticas originadas a partir de las c lulas madre de la medula sea, por lo que se ha entendido el trasplante de medula sea. D-a 1K, 11, 1. 38

En%e7eci+ien!" ce#&#a) %l enve+ecimiento celular es el resultado de la declinacin progresiva en la capacidad proliferativa y la duracin de la vida de las c lulas y de los efectos de la e$posicin continuada a las influencias e$genas que dan lugar a la acumulacin progresiva de da<o celular y molecular. *ambios estructurales y bio$umicos del envejecimiento celular: 'a fosforilacin o$idativa por las mitocondrias esta reducida, as como la sntesis de #cidos nucleicos y las protenas estructurales y enzim#ticas, los receptores celulares y los factores de transcripcin. 'as c lulas senescentes tienen una capacidad reducida para captar nutrientes y reparar el da<o cromosmico. 'as alteraciones incluyen n.cleos irregulares y anormalmente lo&ulados, mitocondrias pleomrficas vacuoladas, retculo endopl#smico disminuido y aparato de 1olgi distorcionado. Hay una acumulacin continua de lipofiscina que representa da<o o$idativoF y productos terminales de la glucacin avanzada, acumulacin de protenas anormalmente plegadas. 0enescencia replicativa: en contraste, las c lulas de los pacientes con sndrome de Verner, una enfermedad rara caracterizada por enve+ecimiento prematuro, tienen una duracin de vida marcadamente reducida in vitro. /ras un n.mero determinado de divisiones, todas las c lulas se paran en un estado terminal sin divisin, conocido como senescencia celular. Mn mecanismo pro&a&le so&re como las c lulas pueden contar sus divisiones es el que en cada divisin celular e$iste una replicacin incompleta de los e$tremos de los cromosomas (acortamiento de los telmeros) que finalmente da lugar a la detencin del ciclo celular. 'os telmeros son secuencias cortas repetidas de >H( (//(111) presentes en el e$tremo lineal de los cromosomas y son importantes para asegurar la replicacin completa de las terminales cromosmicas y proteger dichas terminales de la fusin y la degradacin. 'as longitudes de los telmeros se mantienen normales por la adicin de nucletido mediada por una enzima denominada telomerasa. 'a telomerasa es un comple+o especializado de 6H(B protena que utiliza su propio 6H( como molde para a<adir nucletidos a los e$tremos de los cromosomas. 'a actividad de la telomerasa est# reprimida por las protenas reguladoras que restringen la elongacin del telmero, proporcionando as un mecanismo sensor de longitud. 'a actividad de la telomerasa se e$presa en las c lulas germinales y est# presente en niveles &a+os en las c lulas madre pero est# ha&itualmente ausente en la mayora de los te+idos som#ticos. 1enes $ue influyen sobre el proceso de envejecimiento: 'a disminucin de se<alizacin a trav s del receptor I1-B* como resultado de una disminucin de la ingestin calrica o mutaciones en el receptor dan lugar a una prolongacin de la vida. 'as se<ales posteriores al receptor I1-B* implican varias cinasas y pueden dar lugar a un silenciamiento de genes concretos, favoreciendo as el enve+ecimiento. Acumulacin de da2o metablico y gen"tico: acontecimientos meta&licos que ocurren dentro de la c lula las respuestas moleculares opuestas que pueden reparar el da<o. *) 'a variacin en la longevidad en varias especies se correlaciona inversamente con las tasas de generacin 39

del radical anin super$ido en las mitocondrias y @) la so&ree$posicin de las enzimas antio$idantes super$ido dismutasa ("=>) y catalasa prolonga la duracin de la vida en las formas transg nicas. "e ha visto la importancia de la reparacin del >H( en el proceso de enve+ecimientoF los pacientes con sndrome deVerner muestran enve+ecimiento prematuro, y el producto de los genes defectuosos es una helicasa de >H( una protena implicada en la replicacin y reparacin del >H( y en otras funciones que requieren el desenrrollamiento del >H(. Mn defecto en esta enzima produce una acumulacin r#pida de da<o cromosmico que simula la lesin que normalmente se acumula durante el enve+ecimiento celular. En%e7eci+ien!" %l factor de crecimiento de insulinaUinsulina, la disminucin de las se<ales a trav s de este factor como resultado de disminucin de la ingestin de caloras o mutaciones en el receptor, resultan en la prolongacin de la vida de ?. elegans. 'a vida de una c lula puede ser determinad por el equili&rio de da<o celular resultante de eventos meta&licos que ocurren dentro de la c lula y respuestas moleculares que compensan y que pueden reparar el da<o. 'a variacin de la longevidad entre las especies diferentes se correlaciona de manera inversa con la tasa de generacin por parte de las mitocondrias de los radicales anin super$ido, y la so&ree$posicin de las enzimas antio$idantes super$ido dismutasa y catalasa e$tienden la duracin de la vida de formas transg nicas de >rosophila. %l tiempo en el que ocurre el enve+ecimiento puede ser el da<o acumulativo generado por productos t$icos tales como %6=" (especies reactivas de o$geno). Enfe)+e a e Ga&c'e)

'a enfermedad de 1aucher se refiere a un grupo de enfermedades autosmicas recesivas derivadas de mutaciones en el gen que codifica la glucocere&rosidasa. %l gen afectado codifica una glucocere&rosidasa, una enzima que generalmente separa el residuo de glucosa de la ceramida. ?omo consecuencia el glucocere&rosido se acumula principalmente en la c lulas fagocticas y en el "H?. 'as c lulas de 1aucher se encuentran en el &azo, hgado, m dula sea, ganglios linf#ticos, amgdales, timo y placas de :eyer. "e han diferenciado G su&tipos de esta enfermedad: el m#s fercuente que supone el CCE es el de tipo I, o forma no neurop#tica crnica. %n este tipo, el almacenamiento de glucocere&rsidos est# limitado al sistema mononuclear fagoctico de todo el organismo sin afectar al cere&ro. %ste patrn de la enfermedad est# dominado por la afeccin espl nica y esquel tica. ?on frecuencia e$iste pancitopenia o trom&ocitopenia secundaria a hiperesplenismo, hay fracturas patogicas y dolor seo si la e$tensin de la m dula sea es considera&le. %s compati&le con una supervivencia prolongada. 'a enfermedad de 1aucher de tipo II o neurop#tica aguda, es la forma cere&ral aguda infantil. %sta forma infantil no tiene predileccin por los +udos. %n estos pacientes pr#cticamente o hay actividad de glucocere&rosidasa detecta&le en los te+idos. %n esta forma tam&i n puede e$istir hepatoesplenomegalia pero la enfermedad est# dominada por la afeccin del "H? que da lugar a la muerte temprana. ( veces se diferencia un tercer tipo entre los tipos I y II que es el 40

III patrn. %n los tipos II y III predominan la disfuncin del "H? con convulsiones, deterioro mental progresivo, aunque tam&i n est#n afectados rganos como el hgado, el &azo y los ganglios linf#ticos. %l diagnstico de los homocigticos suele hacerse por la determinacin de la actividad de la glucocere&rosidasa en leucocitos de sangre perif rica o en e$tractos de cultivos de fi&ro&lastos cut#neos. 'a quitotriosidasa una enzima sintetizada por los macrfagos est# muy elevada en los pacientes con enfermedad de 1aucher. 'a terapia sustitutiva con enzimas recom&inantes es efectiva, y los pacientes con enfermedad de tipo I pueden tener una e$pectativa de vida normal. %l defecto fundamental reside en las c lulas mononucleares fagocticas originadas a partir de las c lulas madre de la m dula sea, por lo que se ha intentado el trasplante de m dula sea. /am&i n se ha pro&ado corregir el defecto enzim#tico por trasferencia de un gen glucocere&rosidasa normal dentro de las c lulas del paciente. /n )"+e e #"( ci#i"( in+%i#e( 'os pacientes con el sndrome de los cilos inmviles pueden presentar rinitis crnica, sinusitis, otitis, infecciones crnicas o recurrentes de las vas a reas, &ronquitis, &ronquiectasias, esterilidad masculina, anomalas de la crnea, cefal#lgias y disminucin del sentido del olfato. "e supone que los cilios em&rionarios hacen que el em&rin se curve provocando una torsin helicoidal hacia la derecha, desplazando el corazn hacia la izquierda, pero cuando no e$iste la accin de los cilios .nicamente el azar determinar# que el em&rin efect.e una torsin hacia la izquierda o a la derecha. 'a carencia de &razos de dinena no es el .nico factor que se o&serva, algunos pacientes presentan enlaces radiales deficientes, en otros stos son cortos y no tienen vaina central y en otros no e$isten &razos de dinena internos pero s &razos de dinena e$ternos prominentes y otras variaciones. -recuentemente se o&serva el "$ de los cilios inmviles en individuos consanguneos, en una familia hay individuos afectado y no afectados pero nunca intermedios, el "$ es com.n en donde las relaciones consanguneas son frecuentes. %l sndrome de Jartagener, un su&tipo del sndrome de cilios inmviles, se caracteriza por la triada sinusitis, &ronquiectasias, y situs inversus. C"nce*!" e inf#a+acin 'a inflamacin es una reaccin comple+a ante agentes lesivos, tales como micro&ios y c lulas da<adas, ha&itualmente necrtocas, que consta de respuestas vasculares, migracin y activacin de leucocitos y reacciones sist micas. 'a caracterstica .nica de la inflamacin es la reaccin de los vasos sanguneos, que da lugar a la acumulacin de lquido y leucocitos en los te+idos e$travasculares. 'a respuesta inflamatoria est# estrechamente entrelazada con el proceso de reparacin. 'a inflamacin sirve para destruir, diluir o denudar el agente agresor y pone en accin una serie de acontecimientos que tratan de curar y reconstituir el te+ido da<ado. >urante la reparacin, 41

el te+ido lesionado se reemplaza mediante la regeneracin e las c lulas parenquimatosas nativas, rellenando el defecto con te+ido de fi&rosis o, mas frecuentemente por una com&inacin de estos dos procesos. 'a inflamacin es fundamentalmente una respuesta protectora, cuyo o&+etivo .ltimo es li&rar al organismo de la causa inicial de la agresin celular y las consecuencias de tal agresin. sin inflamacin las infecciones quedaran incontroladas, las heridas nunca curaran y los rganos lesionados podran seguir siendo .lceras. 'a inflamacin y su reparacin pueden ser potencialmente da<inas. 'a respuesta inflamatoria consta de dos componentes principales: una reaccin vascular y una reaccin celularF las c lulas circulantes pueden ser neutrfilos, monocitos, eosinfilos, linfocitos, &asfilos y plaquetas. 'a matriz e$tracelular consta de protenas fi&rosas estructurales (col#geno y elastina) glucoprotenas adherentes (fi&ronectina, laminina, col#geno no fi&rilar, tenascina) y proteoglucanos. 'a inflamacin se divide en aguda y crnicaF la inflamacin aguda tiene un comienzo r#pido de segundos o minutos y una duracin relativamente corta sus principales caractersticas son la e$udacin de lquido y protenas plasm#ticas y la migracin de leucocitos predominantemente neutrfilos. 'a inflamacin crnica es de duracin m#s larga y se asocia con la presencia de linfocitos y macrfagos, proliferacin de vasos sanguneos, fi&rosis y necrosis tisular. 'as reacciones vascular y celular de la inflamacin aguda y crnica est#n mediadas por factores qumicos derivados de protenas plasm#ticas o c lulas y se producen en respuesta a o est#n activadas por estmulos inflamatorios. ?am&ios vasculares *ambios en el flujo y calibre vasculares 'os cam&ios en el flu+o y cali&re vasculares empiezan pronto tras la lesin. 'os cam&ios ocurren en le siguiente orden: *)7asodilatacin es una de las primeras manifestaciones de la inflamacin agudaF as resulta un aumento del flu+o sanguneo que es la causa de calor y eritema. 'a vasodilatacin est# inducida por la accin de varios mediadores, nota&lemente la histamina y el #cido ntrico, so&re el m.sculo liso vascular. @)'a vasodilatacin se sigue r#pidamente de aumento de la permea&ilidad de la microvasculatura, con derrame de lquido rico en protenas en los te+idos e$travasculares. G)'a p rdida de lquido da lugar a la concentracin de hemates en los vasos sanguneos y al aumento de la viscosidad sangunea, refle+ado por la presencia de vasos peque<os dilatados rellenos de hemates y un flu+o sanguneo m#s lento situacin denominada estasis.

42

I)"eg.n se desarrolla la estasis los leucocitos principalmente los neutrfilos, se acumulan a lo larg del endotelio vascular. >espu s los leucocitos se adhieren al endotelio y poco despu s migran a trav s de la pared vascular al te+ido. Aumento en la permeabilidad vascular 3.#travasacin vascular& %l signo distintivo de la inflamacin aguda es le aumento en la permea&ilidad vascular que da lugar a un escape de lquido rico en protenas (e$udado) en el te+ido vascular. 'a p rdida de protenas desde el plasma reduce la presin osmtica intravascular y aumenta la presin osmtica en el lquido intersticial. ,unto con el aumento de la presin hidrost#tica de&ido al aumento del flu+o vascular a trav s de los vasos dilatados, esto da lugar aun flu+o de salida marcado de lquido y su acumulacin en el te+ido intersticial. %sto da lugar a edema. *)'a formacin de hiatos endoteliales en las v nulas. %ste es el mecanismo m#s frecuente de goteo vascular y est# producido por histamina, &radicinina, leucotrienos y sustancia neurop ptidica :. "e conoce una respuesta transitoria inmediata. ?l#sicamente este tipo de e$travasacin afecta a las v nulas de @4B34micrometros de di#metro, sin afectar las arterias o capilares. 'a unin de los mediadores tales como la histamina con su receptor en las c lulas endoteliales activa las vas de se<ales intracelulares que dan lugar a la fosforilacin de protenas contr#ctiles y citoesquel ticas como la miosina. %stas protenas se contraen dando lugar a la contraccin de las c lulas endoteliales y a la separacin de las uniones intercelulares. @)'a lesin endotelial que origina una necrosis y el desprendimiento de la c lula endotelial. %ste efecto se encuentra regularmente en las lesiones necrotizantes. 'a e$travasacin comienza inmediatamente despu s de la lesin. %sta reaccin se conoce como respuesta inmediata mantenida. /odos los sistemas de microcirculacin est#n afectados. G)%$travasacin prolongada retardada. %ste aumento de permea&ilidad empieza despu s de un retraso de @ a *@ horas, dura varias horas e incluso das, e implica v nulas as como capilares. /al e$travasacin est# causada por una lesin t rmica, rayos5 o ultravioleta y ciertas to$inas &acterianas. I)'a lesin endotelial mediada por leucocitos. 'os leucocitos pueden activarse en el proceso li&erando especies reactivas de o$geno y enzimas proteolticas que causan lesin o desprendimiento endotelial dando lugar al aumento de la permea&ilidad. !)(umento en la transcitocis a trav s del citoplasma endotelial, la endocitosis ocurre a trav s de canales y consiste en agrupaciones de vesculas y vacuolas interconectadas, no revestidas denominadas organelas vesiculovacuolares. 3)%$travasacin de las nuevos vasos sanguneos, durante la reparacin de las c lulas endoteliales proliferan y forman nuevos vasos sanguneos, un proceso denominado angiog nesis. (contecimientos celulares, e$travasacin de leucocitos 43

'a secuencia de acontecimientos en el via+e de los leucocitos desde la luz de los vasos a el te+ido intersticial, denominada e$travasacin puede dividirse en los siguientes pasos: *)%n la luz: la marginacin, rodadura y adhesin al endotelio. @)/ransmigracin a trav s del endotelio (diaped sis) G)0igracin a los te+idos intersticiales mediante un estmulo quimiot#ctico. Adhesin y transmigracin del leucocito 'a adhesin y la transmigracin del leucocito est#n mediadas por la unin de mol culas complementarias de adhesin en el leucocito y en la superficie del endotelio, y los mediadores qumicos afectan a estos procesos modulando la e$presin en la superficie o la avidez de tales mol culas de adhesin. 'os receptores de adhesin pertenecen a I familias moleculares las selectinas, las super familia de las inmunoglo&ulinas, las integrinas y las glucoprotenas de tipo mucina. Y'as selectinas, denominadas as porque se caracterizan por un dominio HBterminal, constan de selectina % que est# confinada al endotelioF la selectina : presete en el endotelio y en las plaquetas, y la selectina ' que se e$presa en los leucocitosF la forma sialil de los oligosac#ridos a veces est#n ligadas covalentemente a varias glucoprotenas de tipo mucina. Y'as mol culas de la familia de las inmunoglo&ulinas incluyen dos mol culas de adhesin endoteliales: I?(0 B* y vcamB*. (m&as mol culas sirven como ligandos para las integrinas que se encuentran en los leucocitos. Ylas integrinas que son glucoprotenas heterodim ricas transmem&rana compuestas de cadena alpha y &etta, se e$presan en muchos tipos celulares y se unen a ligandos so&re las c lulas endoteliales, otros leucocitos y matrz e$tracelular. 'as integrinas &etta@ , '-(B* y 0acB* se unen a I?(0B* y las integrinas &etta se unen a la 7?(0B* Y'as glucoprotenas de tipo mucina, tales como el hepar#n sulfato que sirven como ligandos para la mol cula de adhesin leucocitaria denominada ?>II. %stas glucoprotenas se encuentran en la matriz e$tracelular y en la superficie de las c lulas. 'os mediadores tales como la histamina, la trom&ina y el factor activado de plaquetas estimulan la distri&ucin de la selectina : desde sus almacenes intracelulares hasta la superficie celular. 'os macrfagos tisulares residentes, los mastocitos y las c lulas endoteliales responden a los agentes agresores segregando las citocinas /H-, I'B* y las quimiocinas. %l /H- y la I'B* inducen tam&i n la e$presin endotelial de ligandos para integrinas, principalmente 7?(0B* e I?(0B*. %l paso siguiente en el proceso es la migracin de los leucocitos a trav s del endotelio, denominado transmigracin o diap desis. 'as quimiocinas act.an so&re los leucocitos adherentes y estimulan a las c lulas para migrar a trav s de los espacios interendoteliales hacia un gradiente de concentracin qumica esto es hacia el sitio de lesin o infeccin. Mna 44

de setas ol culas es un miem&ro del la super familia de las inmunoglo&ulinas denominada :%?(0B* o ?>G*. 'a diaped sis leucocitaria ocurre predominantemente en las v nulas. Mna ves que los leucocitos penetran en el te+ido conectivo y e$travascular, son capaces de adherirse a la matrz e$tracelular por medio de integrinas &etta * y de ?>II uni ndose a las protenas de la matriz. %n la deficiencia de la adhesin leucocitaria tipo* los pacientes tienen un defecto en la &iosntesis de la cadena &etta@ compartida por la integrinas '-(B* y 0acB*. %l d ficit de la adhesin leucocitaria de tipo@ est# producida por la ausencia de sialilB'e8is5. %n la mayora de las inflamaciones agudas predominan los neutrfilos en el infiltrado inflamatorio durante las primeras 3B@I horas y despu s est#n reemplazados por monocitos en @IBIA horas. Da 1:. I. E2& a " inf#a+a!")i", C"+*"(icin 6 +ecani(+" e f")+acin. %l escape de lquido, protenas y c lulas sanguneas desde los sistemas vasculares al te+ido intersticial o a las cavidades corporales se conoce como exudacin. Mn exudado es un lquido e$travascular inflamatorio que tiene una alta concentracin en protenas, restos celulares y una densidad especfica por encima de *.4@4 su mecanismo de formacin implica una alteracin significativa en la permea&ilidad normal de los peque<os vasos sanguneos en el #rea de lesin. Mn trasudado es un lquido con &a+o contenido en protenas (la mayora es al&umina) y una densidad menor de *.4*@, esencialmente es un ultrafiltrado de plasma sanguneo como consecuencia del desequili&rio osmtico o hidrost#tico a trav s de la pared del vaso, sin aumento de la permea&ilidad vascular. %l e e+a es un e$ceso de lquido en el intersticio o en las cavidades serosas, puede ser e$udado o trasudado. %l pus, es un e$udado inflamatorio purulento, rico en leucocitos (en su mayora neutrfilos), restos de c lulas muertas y en muchos casos micro&ios. II. /ec&encia ce#&#a) en e# *)"ce(" inf#a+a!")i". C"+*"nen!e( ce#&#a)e( 6 '")+"na#e(.

%n el flu+o sanguneo normal de las v nulas, los eritrocitos se confinan a una columna a$ial central, desplazando los leucocitos hacia la pared del vaso. (l principio de la inflamacin la sangre fluye lentamente (estasis), pero las condiciones hemodin#micas cam&ian y m#s c lulas &lancas asumen un aposicin perif rica en la superficie endotelial, dando el proceso de marginacin (acumulacin de leucocitos), los leucocitos ruedan lentamente a lo largo del endotelio ()" a &)a) y se adhieren transitoriamente, deteni ndose en alg.n punto para adherirse firmemente, tras esta adhesin los leucocitos insertan seudpodos en la uniones intercelulares, atraviesan dicha mem&rana y escapan al espacio e$travascular. 'a secuencia de acontecimientos en el via+e de los leucocitos desde la luz de los vasos al te+ido intersticial (extravasacin), se divide en G pasos: *. %n la luz: Ma)$inacin, )" a &)a 6 a 'e(in a# en "!e#i" . 45

@. T)an(+i$)acin a trav s del endotelio ( ia*e 8(i(). G. 0igracin a los te+idos intersticiales mediante un e(!i+&#" 0&i+i"!3c!ic". Adhesin y transmigracin: %st#n reguladas por la unin de mol culas complementarias de adhesin en el leucocito y en las superficies del endotelio, y los mediadores qumicos. 'os receptores de adhesin implicados pertenecen a I familias moleculares: Selectinas: Incluye la (e#ec!ina E (?>3@% antes %'(0*) confinada al endotelio, (e#ec!ina P (?>3@: antes 10:*I4 o :(>1%0) presente en el endotelio y las plaquetas, (e#ec!ina L (?>3@' antes '(0*) e$presada en la mayora de los tipos de leucocitos. Inmunoglobulinas: Incluye las ICAM1 (mol culas de adhesin intercelular) y =CAM1 (mol cula de adhesin vascular). (m&as sirven de ligandos para las integrinas que se encuentran en los leucocitos. Integrinas: "e e$presan en muchos tipos celulares y se unen a ligandos so&re las c lulas endoteliales, otros leucocitos y la matriz e$tracelular. 'as integrinas ., LFA1, Mac1 ?CD11aLCD1E 6 CD115LCD1E9 (e &nen a la ICAM1, y las in!e$)ina( 1 ?=LA;9 (e &nen a la =CAM1. Glucoprotenas de tipo mucina: ?omo 'e*a)3n (&#fa!", sirven como ligando para la mol cula de adhesin leucocitaria (?>II). "e encuentran en la matriz e$tracelular y en la superficie de las c lulas.

%l reclutamiento de los leucocitos inicia con la induccin de mol culas de adhesin por las c lulas endoteliales por varios mecanismos, los mediadores como histamina, trom&ina y factor activador de plaquetas (:(-) estimulan la redistri&ucin de la selectina : desde sus almacenes intracelulares en los gr#nulos (cuerpos de Vei&elB:alade) a la superficie celular. 'os macrfagos tisulares residentes, mastocitos y c lulas endoteliales responden a agentes agresores segregando /H-, I'* (am&os act.an so&re c lulas endoteliales de v nulas poscapilares adyacentes a la infeccin e inducen e$presin de varias mol culas de adhesin) y quimiocinas. (l ca&o de *B@hrs las c lulas endoteliales empiezan a e$presar selectina % y los leucocitos e$presan en las puntas de sus microvellosidades ligandos de hidratos de car&ono para dichas selectinas. %l /H- y la I'* a su vez inducen la e$presin endotelial de ligandos de integrinas (principalmente 7?(0* e I?(0*. 'as quimiocinas producidas en el sitio de la lesin entran en el vaso sanguneo, se unen a los glucosaminoglucanos de hepar#n sulfato de la c lula endotelial, act.an so&re los leucocitos rodadores y los activan, provocando la conversin de 7'(I y '-(* a un estado de alta afinidad. (l com&inarse la e$presin inducida de ligandos de integrinas en el endotelio y la activacin de integrinas en el leucocito, da como resultado la unin firme, por lo que los leucocitos de+an de rodar, su citoesqueleto se reorganiza y se e$tiende so&re la superficie endotelial. %n la transmigracin o diap desis las quimiocinas act.an so&re los leucocitos adherentes y estimulan a las c lulas para migrar a trav s de los espacios interendoteliales hacia el sitio de la infeccin o la lesin. (lgunas mol culas de adhesin homoflicas presentes en la unin 46

intercelular del endotelio se implican en la migracin del leucocito, una de estas mol culas es la :%?(0* (mol cula de adhesin celular endotelial plaquetaria) o ?>G*. La diap desis leucocitaria ocurre predominantemente en las v nulas (e#cepto en pulmones donde tambi"n ocurre en capilares). >espu s de atravesar el endotelio, los leucocitos perforan la mem&rana &asal y dichos se acumulan r#pidamente donde se necesitanF una vez que penetran en el te+ido conectivo y e$travascular se adhieren a la matriz e$tracelular por medio de integrinas * y ?>II, y as se logra retenerlos en el sitio en que se requieren. %l tipo de leucocitos que emigran vara con la antigZedad de la respuesta inflamatoria y con el tipo de estmulo. %n la mayora de las formas de inflamacin aguda *)e "+inan los neutrfilos en el infiltrado inflamatorio durante las *)i+e)a( BI.;')( y despu s son )ee+*#a4a "( *") +"n"ci!"( en .;I;E')( , esto es por que los neutrfilos son m#s numerosos en la sangre, responden m#s r#pidamente a las quimiocinas y se unen m#s firmemente a las mol culas de adhesin inducidas por c lulas endoteliales como selectina : y %, tras penetrar en los te+idos tienen una vida corta y sufren apoptosis, desapareciendo despu s de @IBIAhrs. III. H&i+i"!ac!i(+" 6 fa$"ci!"(i(.

H&i+i"!a2i(, :roceso mediante el cual los leucocitos migran hacia el sitio de la lesin, despu s de la e$travasacin, es simplemente una locomocin orientada por un gradiente qumico. %$isten sustancias tanto endgenas como e$genas que act.an como quimioatrayentesF los a$en!e( e2$en"( m#s frecuentes son los *)" &c!"( 5ac!e)ian"( (algunos poseen un amino #cido terminal de HBformilBmetionina) 6 otros son #*i "(. 'os quimioatrayentes endgenos incluyen los componentes del sistema del complemento (particularmente ?!a), productos de la va lipo$igenasa (principalmente leucotrieno )I) [ citocinas (principalmente la familia de quimiocinas, e+. I'A). /odos estos agentes quimiot#cticos mencionados se unen a receptores de 2 protenas 1 transmem&rana (1:?6s) en la superficie de los leucocitos, las se<ales originadas por estos receptores dan lugar al reclutamiento de protenas 1 y a la activacin de varias mol culas efectoras, incluyendo la fosfolipasa ? (:'?) y fosfoinositol G cinasa (:IGJ) y protenas tirosinasas. 'a :?' y :IGJ act.an so&re los fosfolpidos inositol de mem&rana para producir segundos mensa+eros lipdicos que aumentan el ?a @N citoslico y activan 1/:asas de la familia 6acU6hoUcdcI@ y numerosas cinasasF las 1/:asas inducen la polimerizacin de la actina aumentando las cantidades de dicha en el &orde conductor o en el &orde de arrastre de la c lula, favoreciendo as la locmocin del leucocito. 7arias protenas reguladoras de actina, tales como: filamina! gelsolina! profilina y cadmodulina, interact.an con la actina y la miosina en el filpodo para producir contraccin. Ac!i%acin e #e&c"ci!"(, 6esultado de varias vas de se<ales que se desencadenan en los leucocitos, originando aumentos en el ?a @N citoslico y activacin de enzimas como proteincinasa ? y :'(@. 'a respuestas funcionales inducidas por dicha activacin incluyen: "roduccin de metabolitos del #cido ara$uidnico de los fosfolpidos, resultado de activar la :'(@ por aumento del ?a@N intracelular.

47

 %egranulacin y secrecin de en&imas lisosomales, as como la activacin del estallido oxidativo. Secrecin de citocinas, que amplifican y regulan las reacciones inflamatorias. 'os macrfagos activados son la principal fuente de citocinas implicados en la inflamacin. 'odulacin de mol culas de adhesin del leucocito. 'os leucocitos e$presan varios receptores de superficie implicados en su activacin: Rece*!")e( !i*" T"## ?TLR9, >esempe<an papeles esenciales en las respuestas celulares al lipopolisac#rido &acteriano (':" o endoto$ina), la respuesta a proteoglucanos &acterianos y a nucl otidos ?p1 no metilados, as como a 6H( de do&le cadena de algunos virus. %stos receptores funcionan por cinasasas asociadas a dichos para estimular la produccin de sustancias micro&icidas y citocinas en leucocitos. Rece*!")e( e D *)"!ena( G !)an(+e+5)ana, 6econocen micro&ios y algunos mediadores que se producen en respuesta a infecciones y a lesin tisular, se encuentran en neutrfilos, macrfagos y en la mayora de los tipos de leucocitos y son especficos para distintos ligandosF estos receptores reconocen p ptidos cortos conteniendo residuos HBformilmetionil, as como quimiocinas, productos quimiot#cticos de fragmentacin del complemento (como ?!a) y mediadores lipdicos de la inflamacin, incluyendo :(-, prostaglandina % y '/)I. 'a unin de ligandos a estos receptores induce la migracin de las c lulas desde la sangre a trav s del endotelio y la produccin de sustancias micro&icidas por la activacin del estallido respiratorio. 'os fagocitos e$presan )ece*!")e( *a)a ci!"cina, "e producen durante las respuestas inmunitarias, la m#s importante es el IH- , producida por c lulas HJ, siendo la citocina m#s importante inductora de macrfagos. Rece*!")e( *a)a "*("nina(, -avorecen la fogocitosis de micro&ios revestidos con diversas protenas y suministran se<ales para activar los fagocitos. >entro de las opsoninas se incluyen anticuerpos (m#s eficaz la Ig1), protenas del complemento (principalmente ?G&) y lectinas.

Fa$"ci!"(i(, ,unto con la li&eracin de enzimas por neutrfilos y macrfagos, son responsa&les de la eliminacin de agentes nocivos. 'a fagocitosis incluye tres pasos distintos pero interrelacionados: *) Rec"n"ci+ien!" 6 &nin e #a( *a)!c&#a( 0&e (e)3n in$e)i a( *") e# #e&c"ci!", 'os neutrfilos y macrfagos pueden interiorizar &acterias o materia e$tra<a sin unirse a receptores especficos, tpicamente la fagocitosis se inicia por el reconocimiento de las partculas por receptores e$presados en la superficie del leucocito. Los receptores de manosa (lectina de macrfago que fi+aresiduos terminales de manosa y fucosa de las glucoprotenas y glucolpidos, por lo tanto reconocen micro&ios y no c lulas del hu sped, ya que las glucoprotenas y glucolpidos de este .ltimo contienen #cido si#lico terminal o HBacetilgalactosamina) y los receptores limpiadores (scavenger, que se unen a micro&ios y partculas '>' modificadas) son dos receptores que act.an fi+ando 48

e ingiriendo micro&ios. 'as integrinas de macrfago, principalmente 0ac* (?>**&U?>*A) tam&i n pueden unir micro&ios para fagocitarlos. 'a eficacia de la fagocitosis se potencia cuando los micro&ios est#n opsonizados por opsoninas, siendo las m#s importante Ig1 y ?G& y 0)' (lectina plasm#tica). @) In!e)i")i4acin, 'a unin de una partcula a los receptores del leucocito fagoctico inicia la fagocitosis activa de dichaF durante la interiorizacin, los seudpodos fluyen alrededor de la partcula que se va a interiorizar, originado un encerramiento completo de la partcula dentro de un fagosoma creado por la mem&rana plasm#tica de la c lula, durante este proceso el neutrfilo y el monocito se degranulan progresivamente. 'a fagocitosis depende de la polimeri&acin de filamentos de actina F en contraste con la pinocitosis en fase l$uida y la endocitosis de pe$ue(as partculas mediada por receptor implica la internalizacin en hoyos y vesculas revestidas de clatrina y no depende del citoes$ueleto actnico. G) M&e)!e 6 e$)a acin, =curre m#s eficazmente despu s de la activacin de los fagocitos, la muerte de los micro&ios se acompa<a de mecanismos dependientes de o$geno, ya que la fagocitosis estimula un estallido en el consumo de o$geno, glucogenlisis, aumento de la o$idacin de la glucosa y la produccin de intermediarios reactivos de o$geno (I6=\s). la generacin de los I6=\s se de&e a la activacin r#pida de la H(>:H o$idasa que o$ida al H(>:H, y se reduce el o$geno a anin super$ido, despu s este .ltimo se convierte en per$ido de hidrgeno por la dismutacin espntanea. %l per$ido de hidrgeno puede reducirse al radical hidro$ilo que es altamente reactivo, pero la mayora del H @=@ se fragmenta por la catalasa en H @= y =@, y lago se destruye por la accin de la glutatin o$idasa. Los I)*+s se producen dentro del lisosoma! donde las sustancias ingeridas son secretadas. %l H@=@ por si mismo no es capaz de destruir eficazmente micro&ios, sin em&argo, los gr#nulos azurfilos de los neutrfilos contienen mielopero$idasa (0:=) que ne presencia de ?l B, convierten el H@=@ en hipoclorito (H=?l), el cual es un agente antimicro&iano potente que destruye micro&ios por alogenacin o por o$idacin de protenas y lpidos. ,l sistema -.*./'"*/haluro es el sistema bactericida m#s efica& en los neutrfilos. 'as muerte &acteriana tam&i n puede ocurrir por mecanismos independientes de o$geno, a trav s de la accin de sustancias en los gr#nulos del leucocito, estas incluyen protena &actericida de aumento de permea&ilidad (produce activacin de la fosfolipasa, degradacin de fosfolpidos y aumento de la permea&ilidad de la mem&rana e$terna de los microorganismos), la lisozima (hidroliza unin del #cido mur#mico), la lactoferrina (protena fi+adora de hierro, presente en gr#nulos especficos), protena &#sica mayor (protena catinica de eosinfilos), las defensinas (p ptidos catinicos ricos en arginina). (dem#s los gr#nulos de los neutrfilos contienen muchas enzimas como la elastasa. >espu s de la muerte las hidrolasas #cidas almacenadas en los lisosomas degradan los micro&ios dentro de los fagolisosomasF el pH del fagolisosoma cae entre I y ! tras la fagocitosis, siendo este el pH ptimo para la accin de estas enzimas. Li5e)acin e *)" &c!"( e# #e&c"ci!" 6 #e(in !i(&#a) in &ci a *") e# #e&c"ci!", >urante la activacin y la fagocitosis, los leucocitos li&eran productos micro&icidas, tanto dentro del 49

fagolisosoma como en el espacio e$tracelular. 'as sustancias m#s importantes en los neutrfilos y macrfagos son las enzimas lisosomales presentes en los gr#nulosF I6=]s, y productos del meta&olismo del #cido araquidnico, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos. %stos productos son capaces de producir lesin endotelial y da<o tisular y, por ello, pueden amplificar los efectos del agente nocivo inicial. 'os contenidos de los gr#nulos lisosomales se segregan por los leucocitos en el medio e$tracelular por diversos mecanismos: :uede ocurrir que la vacuola fagoctica permanezca transitoriamente a&ierta al e$terior antes del cierre completo del fagolisosoma (regurgitacin durante la alimentacin)F cuando los inmunocomple+os fi+ados no pueden ser fagocitados y por lo tanto se li&eran enzimas lisosomales al medio, se llama fagocitosis frustrada. 'a li&eracin citot$ica ocurre tras la fagocitosis de sustancias potencialmente mem&ranolticas como cristales de urato, que da<an la mem&rana del fagolisosoma. /ras la fagocitosis, los neutrfilos r#pidamente sufren muerte celular apopttica y son ingeridos por los macrfagos. Te)+inacin e #a )e(*&e(!a inf#a+a!")ia, %n parte, la inflamacin disminuye simplemente porque los mediadores de la inflamacin tienen semividas cortas, se degradan despu s de que se li&eran y se producen en r#pidos estallidos, adem#s, seg.n se desarrolla la inflamacin se desencadena una variedad de se<ales de parada para terminar activamente la reaccin. %stos mecanismos activos incluyen un cam&io en la produccin de leucotrienos proinflamatorios a lipo$inas antiinflamatorias del #cido araquidnico. /am&i n se produce la li&eracin de /1- de los macrfagos y otras c lulas, as como los impulsos neurales que inhi&en la produccin de /H- en los macrfagos. Da 1;. I. Me ia ")e( '&+")a#e( e *e)+ea5i#i a , e# "#") 6 e# 0&i+i"!ac!i(+".

'os mediadores se originan del plasma o de c lulas, los derivados del plasma (%+.: protenas del complemento, citocinas) est#n presentes en el plasma en forma de precursores que de&en activarse para adquirir sus propiedades &iolgicasF mientras que los mediadores derivados de las c lulas est#n normalmente secuestrados en gr#nulos intracelulares que necesitan segregarse (%+.: histamina en gr#nulos de mastocitos) o son sintetizados de novo en respuesta a un estimulo (%+.: prostaglandinas, citosinas). 'as fuentes celulares m#s importantes son plaquetas, neutrfilos, monocitosUmacrfagos y mastocitos, pero las c lulas mesenquimales y la mayora de los epitelios puede inducirse para ela&orar estos mediadores. 'a produccin de mediadores activos se desencadena por productos microbianos o por protenas del hu sped como protenas del complemento, cinina y sistema de coagulacin. La mayora de los mediadores lleva acabo su actividad por la unin con receptores especficos sobre las c lulas diana , algunos tienen actividad enzim#tica directa (proteasas, lisosomas) o median el da<o o$idativo (I6=\s, intermediarios del nitrgeno). Mn mediador puede estimular la liberacin de otros mediadores por las mismas c lulas diana. P&e en ac!&a) ("5)e &n" " *"c"( !i*"( ce#&#a)e( iana , tienen diversos &lancos y pueden tener diferentes efectos so&re distintos tipos de c lulas. 0na ve& $ue se activan y liberan , la mayora de estos mediadores tienen una vida corta, decaen r#pidamente (meta&olitos del #c. araquidnico) o se inactivan por enzimas (cinasa inactiva &radicinina), o son eliminados de otro modo o inhi&idos. 50

7asodilatacin :rostaglandinas, $ido ntrico, histamina (umento de la permea&ilidad (minas vasoactivas, ?Ga y ?!a (a trav s de la li&eracin de vascular. aminas), &radicinina, 'eucotrienos (?I, >I, %I), :(-, sustancia :. Xuimiota$is, reclutamiento y ?!a, 'eucotrieno )I, quimiocinas, I'B*, /H-, productos activacin leucocitaria. &acterianos. -ie&re. I'B*, /H-, :rostaglandinas. >olor. :rostaglandinas, )radicinina >a<o tisular. %nzimas lisosomales del neutrfilo y macrfago, meta&olitos de o$geno y $ido ntrico.

II.

O)i$en 6 i(!)i5&cin e #"( +e ia ")e(.

AMINA/ =A/OACTI=A/, Histamina y serotonina. Gi(!a+ina, (mpliamente distri&uida en los te+idos, la fuente m#s rica es los mastocitos presentes normalmente en el te+ido conectivo +unto a los vasos sanguneos, tam&i n se encuentran en los &asfilos y plaquetas de la sangre. 'a histamina preformada esta presente en los gr#nulos de los mastocitos y se li&era por degranulacin de stos en respuesta a diversos estmulos, como agresin fsica (traumatismo, fro, calor), reacciones inmunitarias que implican la unin de anticuerpos a mastocitos, anafiloto$inas (?Ga, ?!a), protenas li&eradoras de histamina derivadas de los leucocitos, neurop ptidos (sustancia :) y citocinas (I'*, I'A). :roduce dilatacin de las arteriolas y aumenta la permea&ilidad de las v nulas. /e)"!"nina, %s un mediador vasoactivo preformado, presente en plaquetas y c lulas enterocromafines, y en mastocitos de roedores pero NO en mastocitos de humanos. 'a li&eracin de serotonina (e histamina) por parte de las plaquetas se estimula cuando stas se agregan tras contactar con el col#geno, la trom&ina, el (>: y comple+os antgenoBanticuerpo. PROTENA/ PLA/MMTICA/, "istema del complemento, de la cinina y de la coagulacin. /i(!e+a e# c"+*#e+en!", ?onsta de @4 protenas (y sus productos de escisin), funciona en la inmunidad innata y de adaptacin, en la defensa contra agentes micro&ianos. 'as protenas del complemento se presentan en formas inactivas en el plasma y se enumeran desde ?l hasta ?CF el paso crtico en la activacin de este sistema es la activacin del tercer componente (y m#s a&undante) ?G, la escisin de ?G puede ocurrir por una de estas tres vas: 1a cl#sica, que se desencadena por la fi+acin de ?* al anticuerpo (Ig0 o Ig1) com&inado con el antgenoF 1a alternativa, que puede desencadenarse por las mol culas de la superficie micro&iana (e+., endoto$ina o I.:"), polisac#ridos comple+os, veneno de co&ra y otras sustancias, en ausencia del anticuerpoF 1a lectina, en la cual la lectina del plasma

51

fi+adora de manosa se une a los hidratos de car&ono en los micro&ios y activa directamente al ?*. 'a ?G convertasa escinde el ?G en dos fragmentos funcionalmente distintos: el ?Ga y el ?G&F el ?Gse li&era y el ?G& se une covalentemente a la c lula, este ?G& tam&i n se une a fragmentos previamente generados y forma la ?! convertasa, para escindir ?! en ?!a y ?!&, este .ltimo se une a ?3B?C, culminado con la formacin del comple+o de ataque a la mem&rana o ?(0 (compuesto de m.ltiples mol culas ?C). "us funciones son participar en la lisis celular por ?(0 y los efectos de fragmentos proteolticos del complemento. 'os factores derivados del complemento median varios fenmenos: 2enmenos vasculares: ?Ga, ?!a y, en una menor proporcin, ?Ia estimulan la li&eracin de histamina de los mastocitos y aumentan la permea&ilidad vascular produciendo vasodilatacin. %l ?!a tam&i n activa la va lipo$igenasa del meta&olismo del #cido araquidnico en los neutrfilos y monocitos, produciendo una li&eracin ulterior de mediadores inflamatorios. Adhesin! $uimiotaxis y activacin de leucocitos. 2agocitosis: %l ?G& y su producto de escisin, i?G& (?G& inactivo), cuando se fi+an a la pared de la c lula &acteriana, act.an como opsoninas y favorecen la fagocitosis por neutrfilos y macrfagos ?G y ?! son los mediadores inflamatorios m#s importantes, pueden activarse por varias enziB mas proteolticas presentes en el e$udado inflamatorio, incluyendo plasmina y varias enzimas lisosomales li&eradas por neutrfilos. /i(!e+a cinina, :roduce p ptidos vasoactivos de las protenas plasm#ticas denominados ciningenos por la accin de proteasas especficas denominadas calicrenasF la activacin del sistema cinina da lugar a la liberacin de bradicinina , la cual aumenta la permea&ilidad vascular y produce, contraccin del m.sculo liso, dilatacin de los vasos sanguneos y dolor cuando se inyecta en a piel. "e desencadena por la activacin del factor Hageman (factor 5II de la va intrnseca de la coagulacin) ante el contacto con superficies cargadas negaB tivamente, tales como col#geno y mem&ranas &#sales, y se produce un fragmento del factor 5II (activador de precalicrena, o factor 5lla), y esto convierte la precalicrena plasm#tica en calicrena (forma proteoltica activa), esta .ltima escinde el ciningeno de alto peso molecular, para producir &radicinina. 'a calicrena, por s misma, es un activador potente del factor Hageman, permitiendo la amplificacin autocalaltica del estmulo inicial. /i(!e+a e c"a$&#acin, "e divide en dos vas que convergen, culminando en la activacin de la trom&ina y la formacin de fi&rinaF la va intrnseca consiste en una serie de protenas plasm#ticas que pueden activarse por el factor Hageman (factor 5II), una protena sintetizada por el hgado que circula en forma inactiva hasta que se encuentra con el col#geno, o mem&rana &asal o las plaquetas activadas. 'a proteasa trom&ina suministra el principal 52

esla&n entre el sistema de coagulacin y la inflamacin, la activacin del sistema de coagulacin da lugar a la activacin de la trom&ina (factor IIa), a partir del precursor protrom&ina (factor II). 'a trom&ina esciende el fi&ringeno solu&le circulante para producir un co#gulo insolu&le de fi&rina y es la proteasa m#s importante de la coagulacinF se une a receptores activados por proteasas (:(6). %l engarce del denominado receptor de tipo * (:(6B*) con las proteasas, particularmente la trom&ina, desencadena varias respuestas que inducen inflamacin, incluyen la movilizacin de la selectina :, la produccin de quimiocinas y la e$presin de mol culas de adhesin en el endolelio para integrinas del leucocitoF la induccin de la ccloBo$igenasaB@ y la produccin de prostaglandinasF la produccin de :(- y $ido ntrico, y los cam&ios en la configuracin endotelial. %l factor 5IIa al estar induciendo la coagulacin tam&i n activa el sistema fi&rinoltico, el cual contri&uye al fenmeno vascular de la inflamacin. %l activador de plasmingeno (li&erado por el endotelio, leucocitos y otros te+idos) escinde el plasmingeno que se une al co#gulo de fi&rina en formacin para generar plasmina, la cual es importante para lisar los co#gulos de fi&rina, tam&i n escinde el ?G para producir fragmentos de ?G, y as degradar la fi&rina para formar productos de fragmentacin de la fi&rina, que pueden tener propiedades inductoras de permea&ilidad, por otra arte tam&i n puede activar el factor Hageman as amplificar la respesta. META<OLITO/ DEL MCIDO ARAHUIDONICO, :rstaglandinas, leucotrienos y lipo$inas ?uando las c lulas se activan por diversos estmulos, sus lpidos de mem&rana se remodelan para formar mediadores lipdicos &iolgicamente activos, los cuales son autacoides u hormonas de poca amplitd que se forman r#pidamente y e+ercen sus efectos localmente para despu s decaer espont#neamente o ser destruidas enzim#ticamente. %l #cido araquidnico ((() es un #c. graso poliinsaturado de @4 car&onos, se deriva de diversas fuentes o por conversin del #v. linoleico, no est# li&re en la c lula pero se esterifica normalmente en los fosfolpidos de mem&rana. "e li&era mediante la accin de fosfolipasas celulares que puede activarse por estmulos mec#nicos, qumicos y fsicos o por otros mediadoresF las se<ales &ioqumicas incluyen incluyen un aumento en el ?a @N citopl#smico y la activacin de varias cinasas en respuesta a estmulos e$ternos. 'os meta&olitos del ((, tam&i n denominados eicosanoides, se sintetizan por dos clases principales de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandinas y trombo#anos) y lipoxigenasas (leucotrienos y lipo#inas). 1a ciclooxigenasa: "e inicia por dos enzimas diferentes (la ?=5* e$presada constitutivamente y la enzima induci&le ?=5@), que da lugar a la generacin de prostaglandinas, las cuales se dividen en series &asadas en sus caractersticas estructurales y codificadas por una letra (:1>, :1%, :1:, :11 y :1H) y un numerando en su&ndice que indica el n.mero de do&les enlaces en el compuesto. Las m#s importantes en la inflamacin son "G,.! "G%.! "G2.3! "GI. 4prostaciclina5 y 6xA. 4tromboxano5. 'as plaquetas contienen la enzima trom&o$ano sintetasa, por lo que el /$( @ es el producto m#s importante en estas c lulas, adem#s de que dicho es un potente agente agregador de 53

plaquetas y vasoconstrictor, por s mismo es inesta&le y se convierte r#pidamente a su forma inactiva /$)@. %l endotelio vascular carece de la trom&o$ano sintetasa pero posee prostaciclina sintetasa, que da lugar a la formacin de prostaciclina (:1I @) y su producto final esta&le :1-*TF la prostaciclina es un vasodilatador, inhi&idor potente de la agregacin plaquetaria, y potencia el aumento de la permea&ilidad. 'a :1%@ es hiperalg sica, mientras que la :1>@ es el meta&olito mayor de la va cicloo$igenasa en los mastocitos, am&as +unto con la :1-@T producen vasodilatacin y aumentan la permea&ilidad de las v nulas poscapilares, potenciando la formacin de edema. 'a 7*89 es responsa&le de la produccin de prostaglandinas implicadas en la inflamacin pero tam&i n sirve como funcin homeost#tica (e+. equili&rio de lquido y electrlitos en los ri<ones, proteccin celular en el tracto gastrointestinal)F en contraste, la 7*8. estimula la produccin de prostaglandinas implicadas en la reaccin inflamatoria. 1a lipooxigenasa: 'a !Blipo$igenasa (!B'=) es la enzima predominante en los neutrfilos. %l producto principal, !BH^/%, es quimiot#ctico para neutrfilos, y el cual se convierte en leucotrienos, dentro de los cuales, el '/) I es un agente quimiot#ctico potente y activador de la respuesta funcional del neutrfilo, tales como agregacin y adhesin de leucocitos al endotelio venular, generacin de I6=\s y li&eracin de enzimas lisosomales. 'os leucotrienos que contienen cistena, ?I, >I y %I ('/? I, '/>I y '/%I) producen vasoconstriccin intensa, &roncoespasmo y aumento de la permea&ilidad vascular. Lipoxinas: 'os leucocitos, particularmente neutrfilos, producen productos intermedios en la sntesis de la lpo$ina, los cuales se convierten en lipo$inas por la interaccin entre las plaquetas y los leucocitos. 'as lipo$inas ( I y )I ('5(I, '5)I) se producen por la accin de la *@Blipo$igenasa de plaquetas so&re el '/(I derivado del neutrfilo. Las principales acciones de las lipoxinas son la inhibicin del reclutamiento leucocitario y los componentes celulares de la inflamacin! as como la inhibicin de la $uimiotaxis de neutrfilos y su adhesin al endotelio. )esolvinas: %s una nueva clase de mediadores derivados del ((, que inhi&en el reclutamiento leucocitario y su activacin, en parte inhi&iendo la produccin de citocinas. %s importante se<alar que la aspirina inhibe las ciclooxigenasas y estimula la produccin de resolvinas. FACTOR ACTI=ADOR DE PLAHUETA/ ?PAF9, 0ediador &ioactivo derivado de fosfolpidos, media sus efectos mediante un receptor acoplado a una sola protena 1, y estos efectos est#n regulados por una familia de acetilhidrolasas inactivadoras del :(-. >iversos tipos celulares, incluyendo plaquetas, &asfilos (y mastocitos), neutrfilos, monocitosUmacrfagos y c lulas endoteliales, pueden ela&orar :(en las formas secretadas y ligadas a las c lulas. :roduce vasoconstriccin y &roncoconstriccin, en concentraciones e$tremadamente &a+as, induce vasodilatacin y aumento de la permea&ilidad venular, tam&i n produce aumento de la adhesin de los leucocitos al endotelio, as como la quimiota$is, degranulacin, estallido o$idativo y puede 54

suscitar la mayora de las caractersticas cardinales de la inflamacin, es importante se<alar que adem#s potencia la sntesis de otros mediadores, particularmente eicosanoides. CITOCINA/ Y HUIMIOCINA/, 'as citocinas son protenas producidas por muchos tipos de c lulas (principalmente linfocitos y macrfagos activados, pero tam&i n c lulas del endotelio, epitelio y te+ido conectivo), est#n implicadas en respuestas celulares inmunitarias, y estos productos tienen efectos adicionales en la inflamacin aguda y crnica. TNF e IL1, %l /H- y la I'B* son las dos citocinas principales que median en la inflamacin, se producen fundamentalmente por macrfagos activados. Mna citocina que se aseme+a al /H-, denominada linfoto$ina (/H- para distinguirla del /H-T), est# producida por los linfocitos / activados y la I'B* puede producirse adem#s, por otros tipos de c lulas. 'a secrecin de /He I'B* puede estimularse por endoto$ina y otros productos micro&ianos, inmunocomple+os, agresin fsica y varios estmulos inflamatorios. "us acciones m#s importantes en la inflamacin son sus efectos so&re el endotelio, leucocitos y fi&ro&lastos, y la induccin de reacciones sist micas de fase agudaF en particular, inducen la sntesis de mol culas de adhesin endotelial y de mediadores qumicos, incluyendo otras citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y eicosanoides, as como $ido ntrico (=H) y el aumento en la trom&ogenicidad superficial del endotelio, adem#s induce el ce&ado de los neutrfilos. 'a I'B* y el /H- (as como la I'3) inducen respuestas agudas sist micas asociadas con infeccin o agresin, las caractersticas incluyen fie&re, p rdida de apetito, sue<o de ondas lentas, li&eracin de neutrfilos a la circulacin, li&eracin de corticotropina y corticoesteroides, tam&i n regula la masa corporal favoreciendo la movilizacin de lpidos y protenas y suprimiendo el apetitoF la produccin mantenida de /H- contri&uye a la caque$ia. H&i+i"cina(, -amilia de protenas peque<as que act.an como quimioatrayentes para tipos especficos de leucocitos, se han identificado apro$. I4 quimiocinas diferentes y @4 receptores para las mismas. "e clasifican en cuatro grupos principales, de acuerdo a la disposicin de los residuos conservados de cistena (?) en las protenas maduras: :uimiocinas 7/8/7 4tambi n denominadas $uimiocinas 35: /ienen un residuo amino#cido separando los dos primeros residuos de cistena conservada. (ct.an primariamente so&re los neutrfilos. 'a I' es tpica de este grupo. "e segrega .por los macrfagos activados, c lulas endoteliales y otros tipos celulares y causa una activacin y quimiota$is de neutrfilos, con actividad limitada so&re monocitos y eosinfilos. "us inductores m#s importantes son los productos micro&ianos y otras citocinas, fundamentalmente I'B* y /H-. :uimiocinas 7/7 4tambi n denominadas $uimiocinas 5: /ienen adyacentes los primeros dos residuos conservados de cistena, incluyen la protena quimioatrayente del monocito (0?:B*), eota$ina, protena lBa (0l:BlT) inflamatoria de los macrfagos, y 6(H/%" (regulada, e$presada y secretada por la c lula / normal), generalmente atraen rnonoctos, eosinfilos, &asfilos y linfocitos pero no neutrfilos. :uimiocinas 7 4tambi n denominadas $uimiocinas 5, 'es faltan dos (la primera y 55

la tercera) de las cuatro cistenas conservadas. :uimiocinas 78;7: ?ontienen tres amino#cidos entre dos cisternas, el .nico miem&ro conocido de esta clase es la fractalcina. %$iste en .dos formas: la protena ligada a la superficie de la.c lula, que puede ser inducida en c lulas endoteliales por las citocinas inflamatorias y promueve una adhesin firme de monocitos y c lulas /, y una forma solu&le. 'as quimiocinas estimulan el reclutamiento de leucocitos en la inflamacin y controlan la migracin normal de c lulas a trav s de varios te+idosF algunas quimiocinas se producen transitoriamente en respuesta a los estmulos inflamatorios y facilitan el reclutamiento de leucocitos a los sitios de la inflamacinF otras quimiocinas se producen constitutivamente en los te+idos y funcionan en la organog nesis. NIDO NTRICO ?ON9, 0ediador pleiotrpico de la inflamacin es un gas solu&le producido no solamente por c lulas endoteliales sino tam&i n por macrfagos y algunas neuronas del cere&ro, act.a de una manera paracrina so&re c lulas diana a trav s de la induccin de 10:, su semivida es solamente de segundos y act.a slo so&re las c lulas que est#n en estrecha pro$imidad a donde se produce. /e (in!e!i4a a *a)!i) e #a LIa)$inina *") #a en4i+a 2i " n!)ic" (in!a(a (H="), siendo que hay tres tipos diferentes de N)0 : ,ndotelial 4e<*S5! neuronal 4n<*S5 e inducible 4i<*S5, las cuales e$hi&en dos patrones de e$presin. 'a eH=" y la nH=" se e$presan constitutivamente a niveles &a+os y pueden activarse r#pidamente por un aumento en los iones de calcio citoplasm#tcos. 'a IH=", en contraste, es inducida cuando los macrfagos y otras c"lulas se activan por citocinas (e+., /H-, I-HB) u otros agentes. %l =H es un vasodilatador potente, de&ido a que e+erce sus acciones so&re el m.sculo liso vascular, adem#s reduce la agregacin y la adhesin de plaquetas e inhi&e varias caractersticas de la inflamacin inducidas por mastocitos y sirve como un regulador endgeno del reclutamiento leucocitario. %l &loqueo de la produccin de =H en condiciones normales promueve la rodadura de leucocitos y la adhesin a las v nulas poscaplares, mientras que la li&eracin de =H e$geno reduce el reclutamiento de leucocitos. (s pues, la produccin de *< es un mecanismo compensatorio endgeno $ue reduce las respuestas inflamatorias. %l =H y sus derivados son micro&icidas, por lo que tam&i n es un mediador de la defensa del hu sped contra la infeccin. CON/TITUYENTE/ LI/O/OMALE/ DE LO/ LEUCOCITO/, 'os neutrfilos y monocitos contienen gr#nulos lisosomales que cuando se li&eran pueden contri&uir a la respuesta inflamatoria. 'os neutrfilos tienen dos tipos principales de gr#nulos: Gr#nulos de menor tama(o especficos 4o secundarios5 que contienen lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasmingeno, histaminasa y fosfatasa alcalinaF Gr#nulos grandes a&urfilos 4o primarios5 contienen rnielopero$idasa, factores &actericidas (lisozima, defensinas), hidrolasas #cidas y una variedad de proteasas neutras (elastasa, catepsina 1, colagenasas inespecficas, proteinasa G). (m&os tipos de gr#nulos pueden vaciarse dentro de las vacuolas fagocticas o en el espacio e$tracelularF los gr#nulos especficos se secretan e$tracelularmente con facilidad y con 56

menores concentraciones de agonistas, mientras que los gr#nulos azurfilos, son potencialrnente m#s destructivo y li&eran sus contenidos primariamente dentro del fagosoma, siendo que requieren niveles elevados de agonistas para li&erarse e$tracelularmente. 'as proteasas #cidas degradan la &acteria y residuos dentro de los fagolisosomas donde f#cilmente se alcanza un pH #cido. 'as proleasas neutras son capaces de degradar varios componentes e$tracelulares, pueden atacar col#geno, mem&rana &asal, fi&rina, elastina y cartlago, dando lugar ala destruccin de te+idos, tam&i n pueden escindir el ?G y el ?! directamente, li&erando anafiloto$inas. 'a elastasa del neutrfilo degrada los factores de virulencia de las &acterias. 'os monocitos y macrfagos contienen tam&i n hidrolasas #cidas, colagenasa, elastasa, fosfolpasa y activador del plasmingeno. /anto en neutrfilos, como monocitos macrfagos, estas proteasas da<inas est#n &a+o control por un sistema de antiproteasas en el suero y en los lquidos tisulares, destaca entre ellas la T * antitripsina (principal inhi&idor de la elastasa neutroflica) y la T@ macroglo&ulina. IROO(, :ueden li&erarse e$tracelularmente de los leucocitos tras su e$posicin a micro&ios, quimiocinas e inmunocomple+os o despu s de un estmulo fagocitario. %l anin superxido, el perxido de hidrgeno y el radical hidroxilo son las principales especies producidas dentro de la c lula, y estos meta&olitos pueden com&inarse con =H para formar otros interB mediarios de nitrgeno reactivos. ( niveles superiores, la li&eracin de estos potentes mediadores puede ser da<ina para el hu sped, por lo que est#n implicados en las siguientes respuestas: a. %a(o de la c lula endotelial! con el resultante aumento de la permea&ilidad vascular por la estimulacin de la o$idacin de la $antina en las mismas c lulas endoteliales y dando como resultado m#s ela&oracin de super$ido. &. Inactivacin de antiproteasas, tales como la T* antitripsina, por lo que se da una desB truccin aumentada de la matriz e$tracelular. c. Agresin a otros tipos celulares (c lulas parenquimatosas, hemates). %l suero, los lquidos tisulares y las c lulas del hu sped poseen mecanismos antio$idantes que protegen contra los I6=\s, estos antioxidantes incluyen: P)"!ena (8)ica (contiene co&re, ceruloplasmina)F T)an(fe))ina (fraccin de suero sin hierro)F /&*e)2i " i(+&!a(aF Ca!a#a(a (desinto$ica el H@=@) y G#&!a!in *e)"2i a(a (poderoso desinto$icador de H@=@). NEUROPPPTIDO/, >esempe<an un papel en la iniciacin y propagacin de una respuesta inflamatoria, los peque<os p ptidos como la sustancia : y la neurocinina (, pertenecen a una familia de taquicininas neuropeptdicas producidas en el sistema nervioso central y perif rico. %s importante se<alar que las fi&ras nerviosas que contienen la sustancia : predominan en el pulmn y en el tracto gastrointestinal. 'a sustancia : tiene muchas funciones &iolgicas, incluyendo la transmisin de se<ales del dolor, la regulacin de la presin sangunea, la estimulacin de la secrecin por c lulas endocrinas y el aumento de la permea&ilidad vascular. OTRO/ MEDIADORE/, Re(*&e(!a a #a 'i*"2ia, 'a propia hipo$ia tam&i n es un inductor de la respuesta inflamaB toria, esta respuesta esta mediada por el factor *T inducido por la misma hipo$ia, dicho factor 57

es producido por c lulas privadas de o$geno y que por ende activa a muchos genes implicados en la inflamacin, incluyendo el 7%1- que aumenta la permea&ilidad vascular. Re(*&e(!a a #a( c8#&#a( nec)!ica( y los cristales de #cido .rico, que estimulan la inflamacin y la respuesta inmunitaria su&siguiente. ),S0L6A%*S %, LA I<2LA'A7I=< 0uchas varia&les pueden modificar este proceso &#sico, incluyendo la naturaleza y la intensidad de la agresin, el sitio y el te+ido afectado, as como el grado de respuesta del hu sped. "in em&argo, en general, la inflamacin (principalmente aguda) puede tener uno de estos tres resultados: *) Re("#&cin c"+*#e!a, 6estauracin del sitio de inflamacin a la normalidad, es el resultado final cuando la agresin esta limitada o es de vida corta, o cuando ha ha&ido poco destruccin tiular u las c lulas parenquimatosas da<adas pueden regenerarse. Implica la neutralizacin o la eliminacin espont#nea de los mediadores qumicos, con la su&siguiente vuelta a la permea&ilidad vascular normal, cese del infiltrado leucocitario, muerte de los neutrfilos y, finalmente, la eliminacin del lquido del edema y las protenas, leucocitos, agentes e$tra<os y residuos necrticos del sitio de la inflamacin. @) C&)acin *") )ee+*#a4" e !e7i " c"nec!i%" ?fi5)"(i(9, =curre tras la destruccin tisular cuantiosa, cuando la agresin inflamatoria implica te+idos incapaces de regeneracin o cuando e$iste una e$udacin a&undante de fi&rina. ?uando el e$udado fi&rinoso en los te+idos o en las cavidades serosas (pleura, peritoneo) no puede eliminarse adecuadamente, el te+ido conectivo crece dentro del #rea del e$udado, coinvirti ndolo en una masa de te+ido fi&roso (proceso llamado organi&acin5. %n muchas infecciones pigenas hay una infiltracin intensa por neutrfilos y licuefaccin de los te+idos, dando lugar a la formacin de pus, el te+ido destrui do se rea&sor&e y es reemplazado por fi&rosis. G) P)"$)e(in e #a )e(*&e(!a !i(&#a) a inf#a+acin c)nica, :uede seguir a una inflamacin aguda o la respuesta puede ser crnica casi desde el principio. 'a transicin de aguda a crnica ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, de&ido a la persistencia de agente nocivo o a alguna interferencia con el proceso normal de curacin. :or e+emplo, infeccin &acteriana del pulmn, que inicia como neumona pero su falta de resolucin ocasiona destruccin tisular e$tensa y formacin de una cavidad en la cual la inflamacin contin.a originando un a&sceso pulmonar crnico. =tro e+emplo es la .lcera p ptica del duodeno o del estmago.

58

Da 1> I. Ti*"( e inf#a+acin e ac&e) " a #a e%"#&cin, a$& a 6 c)nica. Inf#a+acin a$& a, %s una respuesta r#pida (puede durar das o de 4-5 semanas) ante un agente agresor y que sirve para li&erar mediadores de defensa del hu sped (leucocitos y protenas plasmp#ticas) en el sitio de la lesin. /iene tres componentes mayores: Alteraciones en el calibre vascular que dan lugar al aumento en el flu+o sanguneoF 7ambios estructurales en a microvasculatura que permiten que las protenas plasm#ticas y los leucocitos a&andonen la circulacinF y 'igracin de los leucocitos desde la microcirculacin, su acumulacin en el foco de la lesin y su activacin para eliminar el agente ofensor. RECUERDEN se caracteriza &#sicamente por i#a!acin, e2& acin e *#a(+a 6 e+i$)acin e #e&c"ci!"( *"#i+")f" n&c#ea)e( 'acia #"( (i!i"( aAa "(, *e)" n" !" "( e2'i5en infi#!)acin *") ne&!)fi#"(. >e acuerdo a los patrones morfolgicos, se divide en serosa, fi&rinosa, supurativa o purulenta y .lcerasF 7A%A 0<A LAS %,S7)I>* '?S A%,LA<6,. Los resultados de la inflamacin ya fueron mencionados p#rrafos arriba. Inf#a+acin c)nica, %s una inflamacin de duracin prolongada (desde semanas, meses, a<os o indefinidamente), en la cual se suceden simult#neamente la inflamacin activa, la destruccin tisular y el intento de reparacinF aunque puede seguir a la inflamacin aguda. ?on frecuencia empieza insidiosamente, como de grado &a+o, progresando solapadamente, a veces como respuesta asintom#tica, y esto es la causa del da<o tisular en algunas de las enfermedades humanas m#s frecuentes e invalidantes, tales como la artritis reumatoide, la ateroesclerosis, tu&erculosis y las neumopatas crnicas. 'a inflamacin crnica surge en las siguientes situaciones: a. Infecciones persistentes por ciertos microorganismos , como el &acilo tu&erculoso, /reponema pallidum, ciertos virus, hongos y par#sitosF estos organismos son de to$icidad &a+a y evocan una hipersensi&ilidad retardada, a veces, la respuesta inflamatoria adopta un patrn especfico denominado reaccin granulomatosa. &. ,xposicin prolongada a agentes potencialmente txicos , e$genos (e+.: partculas de slice) o endgenos. c. Autoinmunidad: %n estas enfermedades, los autoantgenos evocan una inmunorreaccin autoperpetuada que da lugar a da<o tisular e inflamacin crnicos. 'as reacciones inmunitarias desempe<an un papel importante en varas enfermedades inflamatorias crnicas comunes, tales como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso. "e caracteriza por: Infiltracin por c lulas mononucleares, que incluyen macrfagos, linfocitos y c lulas plasm#ticasF %estruccin tisular, inducida por la persistencia del agente agresor o por c lulas inflamatoriasF e Intentos de curacin del te@ido da(ado por sustitucin con te@ido conectivo, conseguido por la proliferacin de peque<os vasos sanguneos (angiog nesis). 'os monocitos empiezan a migrar a los te+idos e$travasculares, la e$travasacin de los monocitos est# dirigida por los mismos factores implicados en la migracin de neutrfilos, esto es, mol culas de adhesin y mediadores qumicos con propiedades quimiot#cticas y activadoras. ?uando el monocito alcanza el te+ido e$travascular, sufre una transformacin a macrfago, los cuales pueden ser activados por diversos estmulos, incluyendo citocinas (e+., I-HB ) secretadas por linfocitos / sensi&ilizados y por c lulas HJ, endoto$inas &acterianas y otros mediadores qumicos. 'a activacin da lugar a un aumento del tama<o celular, a niveles aumentados de enzimas lisosomales, meta&olismo m#s activo y mayor capacidad de fagocitar y destruir micro&ios ingeridos. 'os macrfagos activados secretan una amplia variedad de productos &iolgicamente activos que, si no se controlan, ocasionan lesin tisular y fi5)"(i( ca)ac!e)(!ica e #a inf#a+acin c)nica. %n la inflamacin crnica persiste la acumulacin de macrfagos por que dicha se encuentra mediada por G mecanismos: 59

*. )eclutamiento de monocitos de la circulacin , que resulta de la e$presin de mol culas de adhesin y factores quimiot#cticos, los cuales incluyen quimiocinas producidas por macrfagos activados, linfocitos y otros tipos de c lulas (p. e+., 0?:B*)F ?!aF factores de crecimiento, fragmentos de degradacin del col#geno, la fi&ronectina, y fi&rinop ptidos. @. "roliferacin local de macrfagos despu s de su migracin desde el torrente circulatorio, ocurre predominantemente en algunas lesiones inflamatorias crnicas, tales como las placas de ateroma. G. Inmovili&acin de macrfagos dentro del sitio de la inflamacin, ciertas citocinas y los lpidos o$idados pueden producir tal inmovilizacin. =tros tipos celulares presentes en la inflamacin crnica incluyen linfocitos, c lulas plasm#ticas, eosinfilos y mastocitos. 6esaltemos que la e(!)&ccin !i(&#a) e( &n" e #"( (i$n"( i(!in!i%" e #a inf#a+acin c)nica. RECORDEMO/ que esta inflamacin (e ca)ac!e)i4a *") infi#!)a " e fa$"ci!"( +"n"n&c#ea)e(, #inf"ci!"(, fi5)"5#a(!"( , a veces eosinfilos, c lulas plasm#ticas, c lulas epitelioides, *)e "+inan #"( fen+en"( *)"#ife)a!i%"( ("5)e #"( e2& a!i%"(, *& e 'a5e) nec)"(i( 6 fi5)"(i( %a(c&#a) c"n "5#i!e)acin e (& #&4. II. Ti*"( e inf#a+acin (e$1n e# ca)3c!e) e# e2& a ", (e)"(a, fi5)in"(a, *&)&#en!a, 'e+"))3$ica, ")$ani4a a.

INFLAMACIN /ERO/A, "e caracteriza por el vertido al e$terior de un fluido fino (denominado derrame) que, dependiendo del sitio de la agresin, deriva del plasma o de las secreciones de c lulas mesteliales que revisten el peritoneo, la pleura y las cavidades peric#rdicas. :or e+emplo la vescula cut#nea resultante de una quemadura o de infeccin vrica representa una gran acumulacin de lquido seroso, ya sea dentro o inmediatamente por de&a+o de la epidermis INFLAMACIN FI<RINO/A, "e caracteriza por agresiones m#s intensas y la resultante mayor permea&ilidad vascular, que ocasiona que mol culas mayores como el fi&ringeno pasan la &arrera vascular, se forma la fi&rina y se deposita en el espacio e$tracelular. "e desarrolla un e$udado fi&rinoso cuando las e$travasaciones vaculares son lo suficientemente grandes o e$iste un estmulo procoagulante en el intersticio (e+., c lulas cancergenas). Mn e$udado fi&rinoide es caracterstico de la inflamacin en el revestimiento de cavidades corporales, tales como meninges, pericardio y pleura. Histolgicamente, la fi&rina parece como red eosinoflica de he&ras o, a veces, como un co#gulo amorfo. 'os e$udados fi&rinoides pueden eliminarse por fi&rinlisis y la eliminacin de otros residuos por los macrfagos, pero cuando no se elimina la fi&rina, puede estimularse el crecimiento local de fi&ro&lastos y vasos sanguneos dando lugar as a la cicatriz. INFLAMACIN PURULENTA O /UPURATI=A, "e caracteriza por la produccin de grandes cantidades de pus o e$udado purulento que consiste en neutrfilos, c lulas necrticas y lquido de edema. Mn e+emplo ha&itual de este tipo de inflamacin aguda es la apendicitis aguda. INFLAMACIN GEMORRMGICA, %s un caso de inflamacin grave en el que puede ha&er un da<o vascular importante como para causar una hemorragia, y por lo tanto el e$udado es de tipo hemorr#gico. INFLAMACIN ORGANIZADA,

60

"e presenta cuando se da la conversin del e$udado fi&rinoso en te+ido cicatricial (organizacin), ocasionando un engrosamiento opaco fi&rinoso en el #rea del e$udado. III. Ti*"( e inf#a+acin (e$1n #a #"ca#i4acin, A5(ce("(, 1#ce)a(, inf#a+aci"ne( (e& "+e+5)an"(a 6 ca!a))a#.

A</CE/O, 'os a&scesos son colecciones localizadas de te+ido inflamatorio purulento causadas por la supuracin enterrada en un te+ido, rgano o un espacio cerradoF est#n producidas por la diseminacin profunda de las &acterias pigenas dentro de un te+ido, presentan una regin central de leucocitos y c lulas tisulares necrticas. Ha&itualmente hay una zona de neutrfilos preservados alrededor de este foco necrtico y por fuera de esta regin, hay una dilatacin vascular y proliferacin parenquimatosa y fi&ro&l#stica, indicando el principio de la reparacin. ?on el tiempo puede rodearse de una pared para finalmente ser sustituido por te+ido conectivo.

QLCERA, >efecto local, o e$cavacin de la superficie de un rgano o te+ido que est# producido por desprendimiento de te+ido necrtico inflamatorioF puede ocurrir solamente cuando la necrosis tisular y la inflamacin resultante e$isten so&re o cerca de una superficie. ?on m#s frecuencia se encuentra en: Hecrosis inflamatoria de la mucosa de la &oca, estmago, intestinos o tracto genitourinario, e Inflamacin su&cut#nea de las e$tremidades inferiores en ancianos que tienen trastornos circulatorios que predisponen a necrosis e$tensa. 'os me+ores e+emplos de .lceras son la .lcera p ptica del estmago o duodeno, en la que coe$iste inflamacin aguda y crnica. >urante el estado agudo, e$isten una infiltracin polimorfonuclear intensa y dilatacin vascular en los &ordes del defecto. %n la cronicidad, los &ordes y la &ase de la .lcera desarrollan proliferacin fi&ro&l#stica, cicatrizacin y acumulacin de linfocitos, macrfagos y c lulas plasm#ticas. INFLAMACIN /EUDOMEM<RANO/A, %s una respuesta de superficies mucosas, como en faringe, laringe, tr#quea, &ronquios e intestino a agentes necrosantes y gases irritantes. "e caracteriza por que el epitelio superficial se destruye y esto permite la penetracin del irritante a te+idos su&yacentes y aumenta la permea&ilidad de vasos. %l plasma e$uda en la superficie erosionada, se coagula e incluye al epitelio necrtico en la malla de fi&rina, este coaguo por lo tanto constituye la seudomem&rana. Mn e+emplo tpico se presenta en la difteria. INFLAMACIN CATARRAL, "e presenta en mem&ranas mucosas, y se refiere al e$udado de las superficies mucosas inflamadas, hay descamacin del epitelio de la mucosa con muy poca afeccin de te+idos su&yacentes. Mn e+emplo tpico es el escurrimiento nasal en el resfriado com.n. CELULITI/, 'esin inflamatoria difusa, en el te+ido con+untivo se le conoce como flegmn, es consecuencia de la produccin por &acterias de hialuroidasa que desintegra el #cido hialurnico en la sustancia fundamental del te+ido con+untivo. INFLAMACIN GRANULOMATO/A, %s un patrn distintivo de reaccin inflamatoria crnica caracterizada por acumulacin focal de macrfagos activados que, con frecuencia, desarrollan una apariencia seme+ante al epitelio 61

(epitelioide). "e encuentra en un n.mero limitado de afecciones mediadas inmunolgicamente, infecciosas y algunas no infecciosas Mn granuloma es un foco de inflamacin crnica que consiste en la agregacin microscpica de macrfagos que se transforman en c lulas seme+antes a las epiteliales rodeadas por un collar de leucocitos mononucleares, principalmente linfocitos y ocasionalmente c lulas plasm#ticas. %$isten dos tipos de granulomas que difieren en su patogenia: Granulomas de cuerpo extra(o est#n provocados por cuerpos e$tra<os relativamente inertes, tpicamente se forman cuando materiales tales como el talco, drogas intravenosas, suturas u otras fi&ras son lo suficientemente grandes como para impedir la fagocitosis por un .nico macrfago, y no provocan ninguna respuesta inflamatoria o inmunolgica especfica. "e formar c lulas epitelioides y c lulas gigantes que se superponen a la superfi B cie y a&arcan el cuerpo e$tra<o. %l material e$tra<o puede identificarse, ha&itualmente, en el centro del granuloma particular. Granulomas inmunitarios est#n producidos por partculas insolu&les, tpicamente micro&ios, capaces de inducir una respuesta inmunitaria celular, este tipo de respuesta inmunitaria no produce, necesariamente, granulomas pero, cuando lo hace, el agente incitante se degrada escasamente o lo hace en forma de partculas. %n estas respuestas los macrfagos ingieren el material e$tra<o, lo procesan, y presentan parte de l a los linfocitos / apropiados, produciendo su activacin. 'as c lulas / responden produciendo citocinas, tales como I'B@, que activan otras c lulas /, perpetuando la respuesta, e I-H , que es importante en la activacin de macrfagos y los transforma en c lulas epitelioides y c lulas gigantes multinucleadas. %l prototipo de granuloma inmunitario es el producido por el &acilo de la tu&erculosis. Dia 1B, 1D, 1E Ren"%acin 6 )e*a)acin !i(&#a), Re$ene)acin, c&)acin 6 fi5)"(i( Re$ene)acin: se refiere al crecimiento de c lulas para reemplazar estructuras perdidas. 6estitucin celular del par nquima. %n mamferos se emplea el t rmino para el crecimiento del hgado o ri<n despu s de una hepatectomia parcial o nefroctomia unilateral C&)acin, respuesta frente a una herida, procesos inflamatorios internos o necrosis celular de rganos incapaces de regenerarse

62

Mecani(+"( e )e$ene)acin !i(&#a) Re*a)acin *") c&)acin Induccin de un proceso inflamatorio en respuesta al da<o inicial con eliminacin del te+ido da<ado o muerto :roliferacin y marginacin de c lulas parenquimatosas de te+ido conectivo (ngiogenesis y formacin de te+ido de granulacin "ntesis de protenas de la matriz e$tracelular (col#geno, elastina, glicoprotenas adhesivas, proteoglicanos y #cido hialurnico) 6emodelacin tisular ?ontraccin de la herida (dquisicin de resistencia de la herida %l proceso de reparacin est# influido por varios factores, incluyendo: - (gente causal de la herida - %$tensin del da<o tisular - 'ocalizacin de la herida - 'a intensidad y la duracin del estmulo - 'os trastornos que inhi&en la reparacin como la presencia de cuerpos e$tra<os riego sanguneo inadecuado - %nfermedades que inhi&en la reparacin (dia&etes) - /ratamiento con corticoides An$i"$ene(i(, 63

(ngiogenesis a partir de c lulas precursoras endoteliales %l hemangio&lasto puede generar c lulas madre hematopoy ticas y angio&lastos (c lulas endoteliales progenitoras ?%: en adultos) 'os angio&lastos proliferan, migran y se diferencian hacia c lulas endoteliales que forman arterias, venas y vasos linf#ticos 'as c lulas endoteliales progenitoras se almacenan en la m dula sea del organismo adulto y pueden ser reclutadas hacia los te+idos para iniciar la angiog nesis 'as ?%: participan en el remplazo de c lulas endoteliales perdidas, reendoteizacin de implantes vasculares y neovascularizacin de rganos isqu micos, heridas y tumores

An$i"$ene(i( a *a)!i) e %a("( *)ee2i(!en!e( - 7asodilatacin en respuesta al $ido ntrico y aumento de permea&ilidad de los vasos inducida por el factor de crecimiento endotelial vascular (7%1-) - >egradacin proteoltica de la mem&rana &asal de los vasos sanguneos progenitores por metaloporteinasas - Interrupcin del contacto c lula a c lula endotelial por el activador de plasmingeno - 0igracin de c lulas endoteliales al estmulo angiog nico - :roliferacin de las c lulas endoteliales - 0aduracin de las c lulas endoteliales con inhi&icin del crecimiento y remodelacin en tu&os capilares - 6eclutamiento de c lulas periendoteliales (pericitos y c lulas musculares lisas vasculares)

Fac!")e( e c)eci+ien!" 6 )ece*!")e( i+*#ica "( en #a an$i"$ene(i( =EGF - Inducido por hipo$ia, /1-B _ , :>1- 6eceptores 7%1-6B*, 7%1-6B@ (c lulas epiteliales), 7%1-6BG (c lulas linf#ticas) - -avorece angiogenesis - Incrementa la peramea&ilidad vascular - %stimula migracin y proliferacin de c lulas endoteliales - 6egulacin positiva de la e$presin del activador del plasmingeno - 7%1-B? induce hiperplasia vascular linf#tica An$i*"6e!ina( 1 6 . *a)!ici*an en e# )ec#&!a+ien!" e c8#&#a( *e)ien "!e#ia#e( - (ng @ rela+a las c lulas endoteliales haci ndolas m#s estimula&les por factores como el 7%1o en ausencia de ste, m#s respondedoras a factores de inhi&icin de la angiogenesis - :>1- participan en el reclutamiento de c lulas musculares lisas - /1-B esta&iliza los vasos potenciando la produccin de mol culas de la matriz e$tracelular P)"!ena( e #a +a!)i4 e2!)ace#&#a) - 'os procesos de motilidad y migracin de las c lulas endoteliales est#n controlados por protenas como: - Integrinas: formacin y mantenimiento de vasos sanguneos nuevos - :rotenas matricelulares: trom&ospondinaB*, ":(6? y tenascina ?: desesta&ilizan las interacciones c lulaBmatriz por lo que promueven la angiogenesis - :roteinasas: activadores de plasminogeno y metaloproteinas de matriz para el remodelado tisular, escisin de protenas e$tracelulares con li&eracin de factores de crecimiento como 7%1- y -1-.@ 64

F")+acin e cica!)ice( - 'os factores de crecimiento y las citocinas li&eradas en el sitio de lesin inducen proliferacin de fi&ro&lastos y formacin de te+ido de granulacin - 0igracin y proliferacin de fi&ro&lastos - %l aumento de permea&ilidad vascular por 7%1- provoca e$udacin y depsito de protenas plasm#ticas como fi&ringeno y fi&ronectina - 'a migracin de fi&ro&lastos hacia el lugar de lesin y su proliferacin est#n desencadenadas por factores de crecimiento como /1-B& :>1-, %1-,-1-, I'B* y /H- que provienen de plaquetas, c lulas inflamatorias (macrfagos) y c lulas endoteliales activadas - 'os macrfagos eliminan residuos de fi&rina y material e$tra<o durante la reparacin - /1-B& provoca la migracin y proliferacin de fi&ro&lastos, aumento de sntesis de col#geno y fi&ronectina y disminucin de la degradacin de la matriz por metaloproteinasas - >epsito de matriz e$tracelular y formacin de la cicatriz - 'os fi&ro&lastos aumentan las cantidades de matriz depositada - 'a sntesis de col#gena por los fi&ro&lastos comienza GB! das despu s de la lesin - 'a sntesis de col#gena esta potenciada por factores de crecimiento (:>1-, -1-, /1-B&) y citocinas (I'B*, *G) 'a acumulacin de col#geno depende de su sntesis y de la disminucin de su degradacin 6emodelacin tisular %l reemplazo de te+ido de granulacin por una cicatriz implica cam&ios en la composicin de la matriz %l equili&rio entre la sntesis de matriz e$tracelular y su degradacin produce una remodelacin de la trama de te+ido conectivo 'a degradacin de col#geno y otras protenas de la matriz se consigue por las metaloproteinasas de matriz (00:) que requieren de zinc ?olagenasas intersticiales 1elatinasas %stromelisinas

C&)acin e 'e)i a( c&!3nea( - Inflamacin (precoz y tarda) - -ormacin de te+ido de granulacin y reepitalizacin - ?ontraccin de la herida,, depsito de matriz y remodelado C&)acin *") *)i+e)a in!encin ?&nin *)i+a)ia9 - Incisin quir.rgica limpia, no infectada, apro$imada por suturas quir.rgicas - 6ellenado inmediato por un co#gulo de sangre - >esplazamiento de neutrfilos y c lulas epiteliales a los &ordes de la herida - Heutrfilos son reemplazados por macrfagos. %l te+ido de granulacin invade el espacio de lesin - :roliferacin de c lulas epiteliales y neovascularizacin m#$ima - (cumulacin de col#geno y proliferacin de fi&ro&lastos - (usencia de infiltrado inflamatorio y aumento de la tensin de la herida C&)acin *") (e$&n a in!encin - : rdida de c lulas y te+idos e$tensa 65

6eaccin inflamatoria m#s e$tensa -ormacin de mayores cantidades de te+ido de granulacin ?ontraccin de la herida: -ormacin de una trama de fi&ro&lastos que contiene actina en los &ordes de la herida. 6equiere la accin de miofi&ro&lastos Importante formacin de cicatriz y adelgazamiento de epidermis

Fac!")e( 0&e inf#&6en en #a c&)acin e &na 'e)i a L"ca#e( - 6iego sanguneo - >enervacin - Infeccin local - ?uerpo e$tra<o - Hematoma - %str s mec#nico - /e+ido necrtico - :roteccin (ropas) - / cnicas quir.rgicas - /ipo de

66

te+ido

/i(!8+ic"( - %dad - (nemia - Hormonas, ?orticoides, anti&iticos e$cesivos - /rastornos gen ticos (osteogenesis imperfecta, s$ de %hlersB>anlos, "$ de 0arfan) - >ia&etes, neoplasia - 0alnutricin, o&esidad - Infeccin sist mica - /emperatura - /rauma, hipovolemia e hipo$ia - Mremia - >eficiencia vitamnica (vitamina ?) - >eficiencia de metales (?inc, co&re)

C"+*#icaci"ne( en #a c&)acin e #a 'e)i a c&!3nea - -ormacin deficiente de cicatriz o De'i(cencia, rotura de la herida por aumento de la presin (so&re todo en heridas a&dominales) o U#ce)acin, :or vascularizacin inadecuada durante la reparacin o falta de sensi&ilidad en la zona - -ormacin e$cesiva de componentes de reparacin o Cica!)ice( 'i*e)!)fica(: por acumulacin de cantidades e$cesivas de col#geno. "on limitadas al &orde de la herida y pueden retraerse o Cica!)ice( 0&e#"i e(: e$ceso de col#geno que provoca cicatrices con &ordes m#s all# de la herida y sus &ordes no retraen - 1ranulacin e$u&erante: acumulacin de te+ido de granulacin que so&resale so&re la piel &loquea la reepitelizacin - De(+"i e( " fi5)"+a!"(i( a$)e(i%a(: e$ceso de fi&ro&lastos y te+ido conectivo que est#n entre una proliferacin &enigna y tumores malignos de &a+o grado - -ormacin de contracturas o %$ageracin en el proceso de contraccin de la herida o :rovocan deformidades so&re todo en palmas, plantas y tra$ anterior

FI<RO/I/ 'os mecanismos su&yacentes a la formacin de la cicatriz cut#nea son similares a los que ocurren en la fi&rosis asociada con enfermedades inflamatorias crnicas %n contraste con la curacin de heridas, estas enfermedades se asocian a una persistencia del estmulo inicial para la fi&rosis o el desarrollo de reacciones inmunolgicas o autoinmunes

DA 1F CIRRO/I/ GEPMTICA :rincipales causas son el a&uso de alcohol y las hepatitis virales. %ntre otras estas las enfermedades &iliares y la so&recarga del hierro. ?irrosis, como el estado terminal de la enfermedad hep#tica crnica se define por G caractersticas: Bpuentes fibrosos septales, &andas o cicatrices que unen un espacio porta con otro o con venas hep#ticas terminales. Bnodulosparen$uimatosos por proliferacin hepatocitaria rodeado por fi&rosis, microndulos `Gmm a macronodulos varios cm. B alteraciones de la ar$uitectura completa del hgado ?aractersticas de la cirrosis: Bel da2o del par"n$uima y la fibrosis consecuente son difusos -la nodularidad es parte del diagnostico y refle+a el equili&rio entre la actividad regenerativa y la cicatrizacin constrictiva. Bel par nquima afectado y las cicatrices reorganizan la ar$uitectura vascular con la formacin de intercone$iones anormales entre la afluencia vascular y los canales de flu+o de salida de la vena hep#tica. 'a sangre evita la masa de hepatocitos funcionales a trav s de estos canales anormales. Bla fibrosis es la caracterstica del da2o progresivo del hgado . ?on la interrupcin del a agresin causal puede ha&er una lenta regresin de la fi&rosis. Mna vez que la cirrosis se ha esta&lecido la reversin suele ser rara. 'as metaloproteasas y colagenasas son capaces de degradar la matriz e$tracelular. hay cirrosis desarrolladas que han me+orado a formas de ta&icamiento incompleto del hgado o a una aparente ausencia de fi&rosis. 'a clasificacin de cirrosis se &asa en la etiologaF las frecuencias apro$imadas son: Benfermedad hep#tica alcohlica 34B24E Benfermedad de Vilson 6ara

Bhepatitis viral *4E Benfermedades &iliares !B*4E Bhemocormatosis primaria!E

Bd ficit de T antitripsina 6ara B cirrosis criptogen tica *4B*!E

%n una enfermedad cardiaca puede presentarse una fi&rosis grave (cirrosis cardiaca). ?irrosis criptogenetica ha&la de la dificultad para discernir entre la s m.ltiples causas de cirrosis. 0uchos de estos casos son secundarios a una enfermedad del hgado graso no alcohlico. una vez que la cirrosis esta esta&lecida es imposi&le esta&lecer un diagnostico etiolgico &as#ndose solamente en las caractersticas morfolgicas. Pa!"$eniaI los procesos centrales son la fi&rosis progresiva y la organizacin de la microarquitectura vascular del hgado. %n el hgado normal el col#geno intersticial (I y III) se concentra en los espacios porta y alrededor de las venas centrales, con algunas &andas hacia el espacio de >isse. %l col#geno se e$tiende hacia los lados de los hepatocitos y compone un entramado de col#geno I7 en el espacio de >isse. %n la cirrosis el col#geno I y III se deposita en los l&ulos creando tractos fi&rosos. "e forman nuevos canales vasculares que conectan las estructuras vasculares de la regin portal con las venas hep#ticas terminales comunicando la sangre alrededor del par nquima. %l deposito de col#geno en el espacio de >isse entre el par nquima preservado se asocia a la perdida de fenestraciones en las c lulas endoteliales sinusoidales. 'a secrecin hepatocelular de protenas esta muy afectada. 'a mayor fuente de col#geno son las c lulas estrelladas perisinusoidales en el espacio de >isse (normalmente almacenan vit. (). >urante la cirrosis comienzan a activarse por :*) actividad mittica donde se desarrolla fi&rosis parenquimatosa @) variacin fenotipica del estado de lipocito en reposo a un fenotipo transicional de miofi&ro&lasto G) aumento en sntesis y secrecin de matriz e$tracelular. %sto se produce por citocinas secretadas por las c lulas de Kupffer y c lulas inflamatorias que estimulan las c lulas estrelladas perisinusoidales a dividirse y producir matriz e$tracelular. 'a mayor activacin de c lulas estrelladas esta en #reas de necrosis hepatocelular e inflamacin. %l estimulo para la activacin de las c lulas estrelladas llega desde diferentes fuentes: Binflamacin crnica con produccin de citocinas inflamatorias (/H-, la linfoto$ina y la I'*). Bla produccin de citocinas por c lulas endgenas activadas (c lulas de Jupffer, endoteliales, hepatocitos y epiteliales de los conductos &iliares) que incluyen el /1-S :>1- y productos de pero$idacin de lpidos. Balteracin de la matriz e$tracelular Bestimulacin directa de c lulas estrelladas por to$inas 'a aparicin de miofi&rillas en las c lulas estrelladas perisinusoidales aumenta la resistencia vascular dentro del par nquima hep#tico de&ido a la contraccin tnica de los miofi&ro&lastos en los canales vasculares sinusoidales. ( trav s del proceso de da<o y fi&rosis los hepatocitos remanentes son estimulados a regenerar y proliferar como ndulos esf ricos. %l resultado final es un hgado fi&rtico y nodular con una grave limitacin de la distri&ucin de sangre a los hepatocitos y la disminucin de la capacidad de los hepatocitos para secretar sustancias en el plasma. 'a alteracin entre el par nquima y los espacios portales tam&i n o&litera los conductillos &iliares. (s, el paciente cirrtico puede desarrollar ictericia y fallo hep#tico.

Manife(!aci"ne( c#inica(B pueden ser silentes. ?uando es sintom#tica presenta anore$ia, perdida de peso, de&ilidad, osteoporosis, de&ilidad, fallo hep#tico por una so&recarga meta&lica del hgado. 'a mayora de las muertes relacionadas con cirrosis involucran los siguientes mecanismos: *) fallo hep#tico progresivo@) complicaciones relacionadas con hipertensin portal G) desarrollo de carcinoma hepatocelular. DA .K INMUNODEFICIENCIA/ PRIMARIA/ ?Ge)e i!a)ia(9 In+&n" eficiencia <, A$a++a$#"5&#ine+ia #i$a a a N e <)&!"n - "e caracteriza por la insuficiencia de las c lulas proB) y c lulas preB) para madurar a c lulas ) - 'a maduracin de la c lula ) se detiene despu s del reordenamiento de los genes de cadena pesada de Ig y no se producen cadenas ligeras. - 'as Ig no pueden formarse ni transportarse a la mem&rana - "e de&e a la mutacin de la !i)"(incina(a e c8#&#a < (<!J) que se necesita para transducir se<ales desde el receptor de la c lula preB) para la maduracin de la misma - %l gen )/J se encuentra en la regin 5q@*.@@ =curren infecciones &acterianas recurrentes del tracto respiratorio (faringitis, otitis media, &ronquitis, neumona) /aemophilus influen,ae, 0treptococcus pneumoniae, 0taphylococcus aureus, Poliovirus, o#ac6ie virus, 1iardia lamblia, +icoplasma ? lulas ) ausentes o muy disminuidas, Ig1]s s ricas muy disminuidas :recursores (pro y preB)) se encuentran normales en m dula sea ?entros germinales de ganglios linf#ticos, placas de s ller, ap ndice su&desarrollados ? lulas plasm#ticas ausentes 6eacciones mediadas por c lulas / normales

amgdalas

In+&n" eficiencia T, /n )"+e e Di Ge")$e - %s consecuencia del desarrollo insuficiente de la tercera y cuarta &olsas farngeas (la .ltima genera timo y paratiroides) - %s resultado de una delecin del gen del cromosoma @@q**. %l s$ de >i 1eorge es componente del sndrome de delecin @@q** - 'os ni<osUni<as afectados presentan p rdida varia&le de la inmunidad celular por la hipoplasia o falta del timo, /etania por p rdida de las paratiroides, >efectos cong nitos del corazn y grandes vasos areas paracorticales de los ganglios linf#ticos y las capas periarteriolares del &azo vacas Hiveles de Ig]s normales o disminuidos ? lulas plasm#ticas normales

In+&n" eficiencia +i2!a, A!a2iaI!e#an$iec!a(ia

%nfermedad autonmica recesiva caracterizada por un s$ at#$icoBdiscin tico %st# producida por una mutacin del gen (/0 que codifica una proteincinasa que detecta las roturas de la cadena do&le del >H( (un tipo de da<o producido por las radiaciones ionizantes y los radicales li&res de o$geno) (/0 fosforila p!G por lo que da lugar a la detencin del ciclo celular en 1* o apoptosis %n las c lulas que carecen de (/0 normales, el retraso del ciclo celular inducido por p!G no ocurre y las c lulas con >H( da<ado siguen proliferando y tienden a transformarse Hay p rdida de c lulas de :urKin+e y c lulas granulares del cere&elo as como de las columnas dorsales, tractos espinocere&elosos y c lulas de las astas anteriores as como neuropata perif rica

/elangiectasias en "H?, con+untiva, cara cuello y &razos 1anglios linf#ticos, timo y gnadas hipoplasicos (ta$ia, malformaciones vasculares, inmunodeficiencia (Ig(, Ig1@) Infecciones respiratorias altas y &a+as, autoinmunidad, incidencia de c#ncer aumenta con la edad In+&n" eficiencia c"+5ina a $)a%e - 'a forma m#s ha&itual est# ligada al 5 y se de&e a una mutacin de la su&unidad de la cadena (c) de los receptores de citocinas - %sta protena transm&rana es parte de los componentes de transduccin de se<ales de los receptores para I'B@,I,2,C,** y *! - 'a se<alizacin defectuosa del receptor de I'B2 provoca un defecto en el desarrollo de la c lula / - 'os recuentos de c lula ) son normales pero la produccin de (& est# disminuida por falta de estimulacin de las c lulas / %l resto de los casos se heredan como autonmicos recesivos 'a causa m#s ha&itual autonmica recesiva se de&e a la eficiencia e #a a en"(ina e(a+ina(a %l resultado es una acumulacin de deso$iadenosima que es t$ica para los linfocitos inmaduros, en especial las c lulas / 0utaciones en genes recom&inasaBactivadores que evitan la reagrupacin gene#tica som#tica para la unin de los /?6 y genes de Ig (&loqueo de las c lulas / y )) 0utaciones de ,aKG con efecto similar a las mutaciones de cadena 0utaciones que dificultan la e$presin de mol culas 0H? II

DA .1 INMUNODEFICIENCIA/ ADHUIRIDA/ >os tipos principales de mecanismos patog nicos. *) la inmunodepresin puede ser una complicacin &iolgica de otro proceso patolgico. @) las inmunodeficiencias yatrgenas pueden aparecer como complicaciones del tratamiento de otras enfermedades.

La e(n&!)icin proteicocalrica es muy ha&itual en los pases de vas del desarrollo y se asocia a una alteracin de la inmunidad humoral y celular frente a los microorganismos. 1ran parte de la mor&ilidad y mortalidad de los desnutridos se de&e a infecciones. 'a &ase de esta inmunodeficiencia no esta &ien definida, pero las alteraciones meta&licas glo&ales de estos pacientes, causadas por una ingestin deficiente de protenas, grasa, vitaminas y minerales, influye de manera adversa en la maduracin y funcin de las c lulas del sistema inmunitario. A +ini(!)acin e in+&n"(&*)e(")e( >estruyen o causan una inactivacin funcional de los linfocitos. (lgunos f#rmacos se administran para inmunodeprimir a los pacientesF con tratamiento de enfermedades inflamatorias o evitar el rechazo de haloin+ertos. 'os antiinflamatorios mas utilizados son los corticoides, mientras que el inmunodepresor mas e$tendido es ciclosporina. 'os pacientes con c#ncer reci&en quimioterap uticos que suelen ser citot$icos para los linfocitos adem#s de, para los precursores de los granulocitos y monocitos. :or tanto, la quimioterapia antineopl#sica produce un periodo de inmunodepresin con riesgo de infeccin. 'a radio terapia conlleva estos mismos riesgos. /NDROME DE INMUODEFICIENCIA ADHUIRIDA ?/IDA9 "I>( es una forma de inmunodeficiencia secundaria a la infeccin causada por el 7IHB*. se caracteriza por una profunda supresin de la inmunidad mediada por c lulas /, infecciones oportunistas, neoplasias secundarias y neuropata. 'a transmisin del 7IH se produce por: contacto se$ual Inoculacin parenteral 7ertical de madres infectadas a fetos o reci n nacidos. Hay ! grupos de riesgo: B7arones homose#uales bise#uales (el virus ingresa por los linfocitos del semen a trav s de la mucosa rectal traumatizada). I@E de los casos se le pueden atri&uir. Bconsumidores de drogas por va intravenosa @!E de todos los pacientes :or compartir agu+as contaminadas. Bhemoflicos-4.!E de los casos. 'os que reci&ieron grandes cantidades de concentrado del factor 7III almacenado antes de *CA!. Breceptores de sangre o de sus componentes *E de los pacientes. 6uta eliminada por %M(. Botros grupos de alto riesgo *4E por medio de contactos heterose$uales con miem&ros de otros grupos de alto riesgo. %n 3E de los casos no se identifican factores de alto riesgo. C4E de los ni<os con "I>( tienen una madre infectada por el 7IH y ha&ido transmisin por va transplacentaria o perinatal. (spectos de la transmisin: %l riesgo de la seroconversin despu s de un pinchazo accidental con una agu+a infectada es de.GE %l 7IH no se transmite por contacto no se$ual. 'a transmisin de hom&re a mu+er (vagina) es le modo mas frecuente.

'a transmisin de mu+er a hom&re es aun infrecuente en %M, (@4 veces menor que la transmisin de hom&re a mu+er) /odas las formas de transmisin se$ual se ven facilitadas por la coe$istencia de enfermedades de transmisin se$ual con ulceras genitales. %/I='=1I(: :6=:I%>(>%" >%' 7IH 7IHB* retrovirus tipo ? humano, misma familia que el lentivirus animal. "e relaciona con el 7IHB@ que causa enfermedad similar en africa occidental. B7IH, retrovirus citop#tico no transformante que induce inmunodeficiencia por destruccin de las c lulas / diana. Bla envoltura lipdica derivada de la mem&rana del hu sped infectado durante durante la gemacin se halla tachonada por dos glucoprotenas vricas, gp*@4 y gpI*, criticas para la infeccin de las c lulas por el 7IH Bel n.cleo del virus contiene la protena principal p@I de la c#pside, (6H geonmico y tres enzimas vricas, proteasa, integrasa y trancriptasa inversa. %l tratamiento antivrico se dirige contra la transcritptasa inversa y la proteasa. B7IH tiene varios genes que no se hallan presentes esotros virus. /(/, 7:M, 7I-, H%-, y 6%7. /(/ y 6%7, regulan la transcripcin del 7IH, [ por ello pueden ser elegidos como diana para el tratamiento. :(/=1%HI( >% '( IH-%??I=H :=6 %' 7IH [ %' "I>(. 'a deplecin de las c lulas / cola&oradoras ?>I es la va patog nica central del "I>(. %l antgeno ?>I es el receptor de alta afinidad para la protena gp*@4 del 7IHB*. (dem#s de ?>I, la gp*@4 de&e unirse tam&i n a correceptores en las c lulas diana para afectar al ingreso en la c lula. 'os principales correceptores son los receptores de quimiocinas ??6! y ?5?6IF los individuos que tienen mutaciones en el receptor de quimiocina ??6! son resistentes a la infeccin de 7IH. B>espu s de unirse la gp*@4 a ?>I y, posteriormente, a uno de los correceptores de quimiocinas, la protena gpI*unida de modo no covalente sufre un cam&io de conformacin que permite la internalizacin del virus. B%l genoma sufre una transcripcin inversa, y el (>H provrico se integra a continuacin en el genoma del hu sped. B'a transcripcinUtraduccin y propagacin vrica se produce solo si hay activacin de las c lulas / (pe+. estimulacin antig nica). %n ausencia de activacin de las c lulas /, la infeccin entra en una fase latente. B(l principio de la enfermedad, el 7IH coloniza los rganos linfoides, entre ellos los monocitos y macrfagos, que son resistentes a los efectos citopaticos del 7IHF estos monolitosUmacrfagos infectados pueden actuar como reservorios del 7IH (transfiriendo el virus a las c lulas / durante la presentacin del antgeno), as como de vehculos para el transporte vrico, especialmente al "H?. B(dem#s de los macrfagos las c lulas dendrticas foliculares del centro germinal de los ganglios linf#ticos tam&i n son importantes reservorios del 7IH. 'as partculas vricas recu&iertas de anticuerpos contra el 7IH se unen al receptor -? en las c lulas dendrticas foliculares. %stos viriones del 7IH infectan continuamente las c lulas / cuando se ponen en

contacto ntimo con las c lulas dendrticas foliculares durante el paso a trav s de los ganglios linf#ticos. B%l proceso continua con una deplecin de las c lulas /. la mayora de la perdida de estas c lulas se de&e a la replicacin vrica intracelular, con la posterior lisis celular. (pro$. >e mil a dos mil millones de ?>I son lisadas diariamenteF sin em&rago al principio de la enfermedad esta perdida se recupera en gran medida por regeneracin, y la perdida de las c lulas / se muestra enga<osamente peque<a. 'a perdida de c lulas / se produce tam&i n por: >estruccin progresiva de la composicin arquitectnica y celular de los rganos linfoides, incluidas c lulas que son importantes para el mantenimiento de un am&iente citocnico que es favora&le a la maduracin de ?>I. (ctivacin crnica de c lulas no infectadas (que responden al 7IH o infecciones oportunistas), lo que, lleva a la muerte celular. -usin de c lulas infectadas y no infectadas por medio d la gp*@4, lo que lleva a muerte celular. Mnin de la gp*@4 solu&le a c lulas /?>I no infectadas lo que lleva a la activacin de vas apoptticas o a la destruccin mediada por ?/'. (dem#s de la deplecin de c lulas /, tam&i n hay defectos cualitativos en la funcin de las c lulas /, con una perdida selectiva de la memoria de las c lulas / al comienzo de la enfermedad. /am&i n hay una activacin parad+ica de c lulas ) policlonales F no o&stante, los pacientes con sida son incapaces de producir respuestas aprecia&les de anticuerpos frente a nuevos antgenos, pro&a&lemente de&ido al agotamiento de las c lulas /?>I, defectos intrnsecos de las c lulas ) o am&os. :(/=1%HI( >% '( (-%?/(?I=H >%' "H?. "H? diana importante de infeccin por el 7IH. "e produce por monocitos infectados que circulan hasta el cere&ro y son activados para li&erar directamente citocinas to$icas o para reclutar otras c lulas inflamatorias que da<an las neuronas. HI"/=6I( H(/M6(' >% '( IH-%??I=H :=6 %' 7IH (tendiendo a las interacciones del 7IH con el sistema inmunitario del hu sped, la infeccin por el 7IH puede dividirse en tres fases. %n cada una de estas tres fases de la infeccin por e 7IH, continua la replicacin vrica y, en consecuencia, la infeccin por el 7IH carece de una fase de verdadera latencia micro&iolgica. B'a fase aguda, inicial, se caracteriza por una viremia transitoria, generalizada del te+ido linfoide, disminucin temporal de las c lulas /?>I, que se sigue de seroconvrersion y control de la replicacin vrica por generacin de c lulas /?>A antiviricas. :uede desarrollarse una enfermedad aguda de curacin espont#nea, con faringitis, mialgias inespecficas y meningitis as ptica. 'a recuperacin clnica y unos recuentos de c lulas /?>I casi normales se producen al ca&o de 3 a *@ semanas. 'a carga vrica al final de la fase aguda refle+a el equili&rio entre la produccin de 7IH y las defensas del hu sped. %ste punto crtico vrico es predictor importante de la velocidad de progresin de la enfermedad por 7IH. 'os pacientes con una carga vrica elevada al final de la fase aguda progresan m#s r#pidamente a sida. Bla fase crnica, intermedia, se caracteriza por latencia clnica con replicacin vrica continua principalmente en el te+ido linfoide, pero solo con una disminucin gradual en los recuentos de

?>I de&ido a la regeneracin de c lulas /. se pueden desarrollar adenopatas generalizadas persistentes sin sntomas constitucionales . %sta fase puede durar a<os. Hacia el final de esta fase aparece fie&re, erupcin cut#nea, fatiga y viremia. 'a fase crnica puede durar 2 a *4 a<os. Bla progresin final al sida se caracteriza por una disminucin r#pida de las defensas del hu sped, manifestada por uso &a+os recuentos de ?>I, p rdida de peso diarrea, infecciones oportunistas y neoplasias secundarias. %n el sida se o&servan las siguientes caractersticas clnicas: Infecciones oportunistas. Heumona por pneumocistis +iroveci (carinii) en !4E de pacientes. ?andida, citomegalovirus, mico&acterias, critpococos , to$oplasma, criptosporidios, herpes simple, papovavirus e histoplasma. Infecciones &acterianas (refle+a alteracin de la inmunidad humoral). Heoplasias malignas. "arcoma de Kaposi agresivo es la mas frecuenteF com.n en homose$uales. 'esiones de sarcoma est#n constituidas por c lulas fusiformes que forman conductos vasculares. %stas lesiones son neoplasias monoclonales asociadas con el herpes virus A o herpes virus "J. 'as ululas ) infectas por el HH7BA puede ser el origen de los linfomas primarios de cavidades de los pacientes con "I>(. "e producen linfomas agresivos no hodgKinianos de c lulas ), en localizaciones e$traganglionares, que afectan al cere&ro. %l virus de epstein &arr es importante en la patogenia de los linfomas asociados con sida. !4E de los linfomas sist micos y *44E del "H? portan el genoma del virus del %pstein )arr. 'os pacientes con sida tienen mayor incidencia de carcinoma de c lulas escamosas del cuello uterino, pro&a&lemente causado por una mayor suscepti&ilidad a la infeccin por el papiloma virus humano. "e produce afectacin neurolgica en el I4 a 34E de pacientes que se manifiesta como: 0eningits as ptica aguda, mielopatia vacuolar, neuropata perif rica. 0as frecuente es encefalopata progresiva designada comple+o sidaBdemencia. 0=6-='=1I(: 'os cam&ios titulares en el sida no son ni especficos ni diagnsticosF los rasgos patolgicos son los de ptras infecciones oportunistas y neoplasias. 1(H1'I=" 'IH-(/I?=". 'a linfadenopatia del comienzo de la infeccin por el 7IH refle+a la proliferacin inicial de c lulas ) policlonales e hipergammglo&ulinemia, mostrando hiperplasia inespecfica predominantemente folicular. ?on la progresin al sida los folculos linfoides involucionan (quemados) con agotamiento general de los linfocitos y desestructuracion de la trama organizada de c lulas foliculares dendrticas. 'as respuestas inflamatorias a las infecciones pueden ser escasas o atpicas, los organismos infecciosos pueden no ser reconocidos sin tinciones especiales. "e produce un agotamiento linfoide similar en &azo y timo. :adecen los pacientes linfomas de c lulas ) de alto grado, de&ido a la proliferacin prolongada de las c lulas ) de&ido aun deterioro de los mecanismos de regulacin. DA .. G. Hipersensi&ilidad humoral

(nafila$ia %s una reaccin inmunolgica de desarrollo r#pido, ocurre pocos minutos despu s de la com&inacin de un antgeno con un anticuerpo unido a mastocitos o a )asfilos en personas previamente sensi&ilizadas al antgeno. 'a reaccin puede ser generalizada o local, esta .ltima depende de la puerta de entrada del alergeno y tiene dos fases: 'a respuesta inicial donde hay vasodilatacin, salida de lquido de los vasos y espasmo del m.sculo liso o secreciones glandulares seg.n el sitio. 'as alteraciones se manifiestan entre ! y G4 minutos despu s de la e$posicin y tiende a remitir en 34 minutos. %n muchos casos (e+. 6initis al rgica y asma &ronquial), tiene lugar una segunda reaccin de fase tarda entre @ y A horas despu s, esta persiste varios das y se caracteriza por una infiltracin m#s intensa del te+ido por eosinfilos, neutrfilos, &asfilos, monocitos y c lulas / ?>IN as como destruccin mstica en forma de lesin de las c lulas epiteliales de las mucosas. 'as reacciones de tipo I est#n mediadas por anticuerpos Ig%. %l primer paso de la sntesis de Ig% es la presentacin del antgeno a los precursores de las c lulas /h@ por las c lulas dendrticas presentadoras de antgenos. 'as c lulas /h@ comienzan a producir citocinas como I'BI que es esencial para la activacin de las c lulas ) productoras de Ig% y para mantener el desarrollo de las c lulas /h@. 'a I'BG, la I'BI, I'B! y 10B?"- favorecen la supervivencia de los eosinfilos. 'os anticuerpos Ig% tienen una gran apetencia por los mastocitos y los &asfilos a los que se unen gracias a los receptores de alta afinidad para la porcin -c de la Ig% de esas c lulas. ?uando un mastocito o &asfilo, provistos de anticuerpos Ig% citofticos vuelve a quedar e$puesto a un alergeno especfico, se producen una serie de reacciones que terminan por dar lugar a la li&eracin de los distintos mediadores (previamente formados o que se empiezan a sintetizar), responsa&les de la e$presin clnica de la anafila$ia: 0ediadores primarios: Aminas bigenas, como histamina que produce contraccin del m.sculo liso &ronquial, incremento de la permea&ilidad vascular y aumento de la secrecin de las gl#ndulas mucosas. +ediadores $uimiot%cticos, como los factores quimiot#cticos de eosinfilos y de neutrfilos. .n,imas de la matri, de los gr%nulos (quimasa, triptasa) dan lugar a la sntesis de cininas y de complemento activado. Proteoglucanos, p. e+, la heparina. 0ediadores secundarios B0ediadores lipdicos 'eucotrieno )I, con elevado poder de atraccin para neutrfilos, monocitos y eosinfilos. 'eucotrienos ?I, >I, y %I. 0il veces m#s potentes que la histamina respecto al incremento de la permea&ilidad vascular y de la contraccin del m.sculo liso &ronquial. /am&i n incrementan la secrecin de las gl#ndulas mucosas.

:rostaglandina >@, que causa &roncoespasmo intenso, vasodilatacin y secrecin mucosa.

B?itocinas -actor (ctivador de :laquetas (-(:), da lugar a agregacin plaquetaria, li&eracin de histamina, &roncoconstriccin, vasodilatacin e incremento de la permea&ilidad vascular. ?itoto$icidad %st# mediada por anticuerpos dirigidos contra antgenos e$istentes en la superficie de las c lulas o en otros componentes del te+ido. 'os antgenos pueden ser intrnsecos de la mem&rana o e$genos. *. 6eacciones dependientes del complemento %$isten dos mecanismos: la lisis directa y la opsonizacin: %n el primer caso el anticuerpo (Ig0 o Ig1) reacciona con un antgeno de la superficie celular, causando la activacin del sistema de complemento y la formacin del comple+o de ataque a mem&rana (0(?) que produce 9perforaciones; en la mem&rana lipdica. %n el segundo caso, la fi+acin del anticuerpo o del fragmento ?G& so&re las c lulas las convierte en suscepti&les a la fagocitosis. %sta forma de hipersensi&ilidad se o&serva so&re todo en c lulas sanguneas. ?lnicamente se producen en las siguientes situaciones: *) reacciones transfusionales, @)eritro&lastosis fetal, G)anemia hemoltica, agranulocitosis o trom&ocitopenia autoinmunitarias, I) p nfigo vulgar y !) algunas reacciones medicamentosas @. ?itoto$icidad celular dependiente de anticuerpos 'as c lulas diana, revestidas por anticuerpo Ig1 en concentraciones &a+as, son lisadas por distintas c lulas no sensi&ilizadas, poseedoras de receptores -c. %stos captan a la c lula diana mediante sus receptores para el fragmento -c de la Ig1, y el proceso de lisis celular se produce sin fagocitosis. /anto los monocitos como los Heutrfilos, los eosinfilos y las c lulas HJ pueden llevar a ca&o la citoto$icidad celular dependiente de anticuerpo ((>??). G. >isfuncin celular mediada por anticuerpos 'os anticuerpos dirigidos contra los receptores de la superficie celular dificultan o alteran la regulacin funcional sin provocar lesin celular ni inflamacin: %n la miastenia gravis los anticuerpos reaccionan con los receptores de (ch de las placas motoras terminales de los m.sculos esquel ticos alterando la transmisin neuromuscular. %n la enfermedad de 1raves hay una estimulacin de la gl#ndula tiroides por la interaccin de anticuerpos con el receptor /"H.

?omple+os antgenoBanticuerpo 'as reacciones de hipesensi&ilidad tipo III se de&en a comple+os antgenoBanticuerpo que lesionan los te+idos a causa de su capacidad para activar el sistema del complemento. 'a reaccin se inicia cuando el antgeno se com&ina con el anticuerpo, en la circulacin o en una localizacin e$travascular. 'as enfermedades mediadas por inmunocomple+os pueden ser generali,adas cuando se forman en la circulacin y se depositan en muchos rganos o locali,adas, como las glomerulonefritis, las artritis o como sucede en la reaccin local de (rthus en la cual los comple+os se forman y depositan en los vasos sanguneos peque<os de la piel. *. %nfermedad sist mica por inmunocomple+os 'a enfermedad del suero aguda es el prototipo y est# causada por administracin de grandes cantidades de suero e$tra<o. (los ! das de la inoculacin del suero, los anticuerpos que se sintetizan frente al suero forman comple+os con el antgeno e$tra<o y dan lugar a I? circulantes. 'os comple+os se depositan en las paredes de capilares y arteriolas (dando lugar a vasculitis), lo que est# facilitado por el incremento de la permea&ilidad vascular secundario a la produccin inicial de Ig%, seguido de la degranulacin local de c lulas ce&adas y &asfilos. "i se mantiene la produccin de anticuerpos (es decir, se alcanza una fase de e$ceso de anticuerpo), se forman finalmente I? de gran tama<o que son eliminados por los fagotitos, finalizando as el proceso. 'os I? tam&i n producen la agregacin de plaquetas. 0orfolgicamente se producen depsitos de material fi&rinoide en las paredes vasculares, con infiltracin por Heutrfilos, hemorragia y edema en las zonas adyacentes. /am&i n se puede producir trom&osis so&rea<adida y necrosis tisular. @. %nfermedad local por inmunocomple+os (6eaccin de (rthus) "e presenta vasculitis y necrosis tisular localizadas, secundarias a: -ormacin focal o depsito de I?. >epsito del antgeno en un te+ido concreto con la su&siguiente formacin in situ de I?.

I. Hipersensi&ilidad celular 'os linfocitos / especficamente sensi&ilizados ponen en marcha esta hipersensi&ilidad, que a&arca a las cl#sicas reacciones de hipersensi&ilidad retardada iniciadas por las c lulas /?>I y citoto$icidad directa mediada por las c lulas / ?>A. ?onstituye el patrn principal de respuesta inmunitaria frente a micro&ianos intracelulares como +ycobacterium tuberculosis, tam&i n frente a muchos virus, hongos, protozoos y par#sitosF la sensi&ilidad cut#nea por contacto a agentes qumicos y el rechazo de los in+ertos son tam&i n algunos e+emplos. /ipersensibilidad retardada %l e+emplo cl#sico es la reaccin a la tu&erculina: %n una persona previamente sensi&ilizada, la inyeccin produce enro+ecimiento e induracin de la zona, comienza a las A a *@ horas y su intensidad m#$ima es en @I a 2@ horas, para despu s ir cediendoF se caracteriza por la acumulacin de c lulas mononucleares alrededor de venas peque<as y v nulas, dando

imagen de 9manguito; perivascular, adem#s hay un aumento de la permea&ilidad microvascular que provoca la salida de protenas plasm#ticas con edema de la dermis y depsito de fi&rina en el intersticio Resto .ltimo parece ser la causa de la induracin caractersticaB %n las lesiones completamente desarrolladas, las v nulas rodeadas por linfocitos muestran hipertrofia y, en algunos caso, hiperplasia endotelial. ?on determinados antgenos persistentes o no degrada&les (como el &acilo tu&erculoso), el infiltrado perivascular inicial es sustituido por macrfagos en un plazo de @ a G semanas. 'os macrfagos acumulados suelen sufrir una transformacin morfolgica hacia c lulas de aspecto epitelial: c lulas epitelioides. %l granuloma est# formado por un agregado microscpico de stas c lulas rodeadas por una corona de linfocitos. %ste patrn reci&e el nom&re de inflamacin granulomatosa. ?uando se administra una inyeccin intracut#nea de tu&erculina a una persona que estuvo antes e$puesta al &acilo tu&erculoso, las c lulas /H* %n la dermatitis por contacto e+emplo frecuente es cuando la reaccin se pone en marcha tras el contacto con urshiol (antgeno que produce la hiedra venenosa) y se manifiesta con una dermatitis vesiculosa. ?uando la persona sufre una nueva e$posicin a la planta, las c lulas ?>IN tipo /H* sensi&ilizadas se acumulan en la dermis para emigrar despu s hacia el antgeno, que se encuentra en la epidermis. (ll li&eran citocinas que lesionan a los queratinocitos, haciendo que se separen y formen la vescula intraepid rmica. *itoto#icidad mediada por c"lulas %n esta variante, las c lulas / ?>IN sensi&ilizadas destruyen a las c lulas diana portadoras del antgeno. ( estas c lulas efectoras se les llama linfocitos / citot$icos ('/?), dirigidos contra los antgenos de histocompati&ilidad de la superficie celular. "e han descu&ierto dos mecanismos principales de lesin mediada por las c lulas /: *) eliminacin dependiente de la perforinaBgranzima y @) eliminacin dependiente del ligando -asB-as. 'as perforinas son mediadores solu&les presentes en el interior de gr#nulos de los '/?, la perforina puede perforar las mem&ranas plasm#ticas de las c lulas atacadas por el linfocito / ?>AN estos poros permiten que el agua penetre y cause su lisis osmtica. 'os gr#nulos tam&i n contienen proteasas llamadas granzimas, que pasan a las c lulas diana y activan la apoptosis. =tro mecanismo sucede cuando los '/? activados e$presan el ligando -(" (mol cula con homologa con /H-bcque puede unirse a dianas que e$presen -as y la interaccin produce apoptosis. DA .: !. Inmunorregulacin y autoinmunidad ?onceptos de autoinmunidad y tolerancia 'a autoinmunidad es una reaccin inmunitaria frente a autoantgenos, se de&en cumplir tres requisitos para considerar la autoinmunidad como patolgica: *) e$istencia de una reaccin autoinmunitaria, @) datos clnicos o e$perimentales que apoyan que dicha reaccin no es secundaria a la lesin del te+ido y G) ausencia de otra causa &ien definida de enfermedad, solo algunas enfermedades como '%" y las discrasias sanguneas cumplen estos requisitos.

'a tolerancia inmunitaria es un estado en el que la persona es incapaz de desarrollar una respuesta inmunitaria adecuada ante un antgeno especfico. 'a autotolerancia se refiere a la ausencia de respuesta frente a los antgenos del propio individuo. Hay dos mecanismos: T"#e)ancia cen!)a#, >elecin clonal de los linfocitos / y ) autorreactivos durante su maduracin en los rganos linfoides centrales. T"#e)ancia *e)if8)ica, %$isten mecanismos de 9segunda lnea; para eliminar o neutralizar c lulas / autorreactivas que hayan escapado a la seleccin negativa B!elecin clonal por muerte celular inducida por la activacin - 0uerte apopttica de las c lulas / activadas a trav s del sistema de -asBligando -as BAnergia clonal - Inactivacin funcional prolongada o irreversi&le de los linfocitos, que se produce cuando se encuentran con antgenos en determinadas condiciones B0upresin perif"rica por c"lulas ' - ? lulas / supresoras que tienen capacidad para reducir la funcin de otras c lulas / autorrecativas. 0ecanismos de produccin de autoinmunidad P"rdida de la tolerancia perif"rica -P"rdida de la anergia de las c"lulas '.B "i c lulas presentadoras de antgenos pueden ser inducidas a e$presar mol culas coestimuladoras del tipo )2B* y a secretar linfocinas como I'B *@, que estimulan la generacin de c lulas /H*, las c lulas / que las encuentren no se volver#n an rgicas, esto se puede producir tras una infeccin con necrosis del te+ido e inflamacin local. -8racaso de la muerte celular inducida por la activacin -P"rdida de la supresin mediada por c"lulas ' -0imulacin molecular - (lgunos antgenos de agentes infecciosos tienen epitopos id nticos a los de algunos autoantgenos, una respuesta inmunitaria dirigida contra estos microorganismos puede producir reacciones lesivas para los te+idos a causa de una reaccin cruzada. -Activacin linfocitaria policlonal - %$isten varios microorganismos y productos de ellos derivados con capacidad para inducir una activacin policlonal, el m#s estudiado es la endoto$ina o 'ipopolisac#rido &acteriano. >ado que estimulan a todas las c lulas / se les ha denominado superantgenos BLiberacin de antgenos secuestrados ?ualquier autoantgeno que permanezca completamente secuestrado durante el desarrollo ser# considerado como e$tra<o si se introduce en la circulacin y, por tanto, dar# lugar a una respuesta inmunitaria. 8actores gen"ticos y agentes microbianos /ipos de autoinmunidad 7an desde cuadros en los que los autoanticuerpos van dirigidos contra un solo rgano o te+ido hasta aquellos en los cuales la diversidad de anticuerpos dirigidos contra el (>H, las

plaquetas, los eritrocitos y los comple+os de protenas y fosfolWpidos dan lugar a lesiones ampliamente e$tendidas por todo el organismo. DA .; 3. Inmunidad de trasplante "istema H'( 'os antgenos de histocompati&ilidad son codificados por varios genes, pero los que codifican a los antgenos de mayor importancia en los trasplantes se encuentran reunidos en un peque<o segmento del segmento 3, constituye el 0H? humano, tam&i n conocido como H'( y es muy polimorfo. 'os productos de los genes se clasifican en tres grupos, seg.n su estructura qumica, distri&ucin y funciones: clase I y II codifican glucoprotenas de la superficie celular, y clase III codifica componentes del sistema de complemento. Antgenos de clase I se e$presan en la superficie de todas las c lulas nucleadas y en las plaquetas, son codificados por tres loci: H'(B(, H'(B) y H'(B?. ?ada una es un heterodmero, formado por una cadena polimrfica u _c nida mediante enlace covalente a un p ptido no polimrfico, la microglo&ulina c (que no codifica en cromosoma 3). 'a regin e$tracelular de la cadena pesada est# dividida en tres dominios d_c _c cde los cuales dcy ccontienen una hendidura o surco por el que los p ptidos se unen a la mol cula 0H?. %n consecuencia, las distintas clases de alelos de clase I se unen a fragmentos peptdicos diferentes. %n general, las mol culas 0H? de clase I se unen a los p ptidos derivados de protenas, el /?6 reconoce el comple+o p ptidoB0H?, y la mol cula ?>A, actuando como correceptor, se une al dominio cno polimrfico. Antgenos de clase II est#n codificados por una regin denominada H'(B>, que posee tres su&regiones: H'(B>:, H'(B>X y H'(B>6F cada mol cula de clase II es un heterodmero formado por una cadena cy otra , unidas por enlaces no covalentesF d_ _ dcy cpossen una hendidura para unirse al antgeno, el surco de unin al antgeno est# formado por una interaccin de los dominios dcy d de las dos cadenas, y es en esta porcin en la que difieren la mayora de los alelos de clase II. %n general las mol culas de clase II presentan antgenos e$genos. (l contrario de los antgenos clase I, la distri&ucin de las mol culas 0H? clase II en los te+idos se limita en gran medida a las c lulas presentadoras de antgeno. :rotenas de clase III agrupa componentes del sistema de complemento (?@, ?I, )f) y algunas citocinas (/H-Bcy /H-Bbe "e ha o&servado que algunas enfermedades se asocian a tipos concretos de H'(: la me+or conocida es la de la espondiitis anquilosante y el H'(B)@2 que se categoriza dentro de las enfermedades inflamatorias y el otro grupo es el de las alteraciones cong nitas del

meta&olismo como el d ficit de @*Bhidro$ilasa (H'(B)VI2) y el grupo de enfermedades autoinmunitarias, que a&arcan varias endocrinopatas autoinmunitarias. ?oncepto de trasplante /ransferencia de un rgano o te+ido de una persona a otra o de una zona del cuerpo a otra distinta, al o&+eto de reemplazar una estructura enferma o restaurar una funcin org#nica. /ipos de trasplante: auto, iso, halo y $enotrasplante Autotrasplante o autoinjerto o trasplante autgeno ?uando el donador y receptor son el mismo individuo. "e utiliza fundamentalmente en caso de te+idos: piel, hueso, vasos o m dula espinal Isotrasplante ?uando el donador y receptor son gemelos id nticos o univitelinos. %n este caso los individuos son gen ticamente id nticos y se evita totalmente el pro&lema del rechazo. /alotrasplante u homotrasplante ?uando donador y receptor son individuos de una misma especie no gen ticamente id nticos. %ste es el tipo de trasplante m#s com.n de c lulas, te+idos y rganos entre humanos. 9enotrasplante ?uando donador o receptor son de especies distintas. %+emplo de esto es la utilizacin de v#lvulas cardacas porcinas. 0ecanismos de aceptacin y rechazo %l rechazo de un in+erto depende del reconocimiento que el hu sped hace del te+ido in+ertado como e$tra<o. 'os antgenos responsa&les del rechazo son los de sistema principal de histocompati&ilidad (H'() intervienen tanto la inmunidad de tipo celular como los anticuerpos circulantes. 6eacciones mediadas por las c lulas / 7a >irecta: las c lulas / del receptor del trasplante reconocen las mol culas 0H? alogeneicas so&re la superficie de una (:? del donante. "e cree que los inmungenos m#s importantes son las c lulas dendrticas intersticiales transportadas en el rgano donante. %n la reaccin intervienen tanto las c lulas / ?>IN como las ?>AN del receptor del trasplante. Mna vez generados los '/? maduros, lisan al te+ido in+ertado. (dem#s de las c lulas especficas, tam&i n se generan c lulas / ?>I y como sucede en las reacciones de hipersensi&ilidad retardada, las citocinas derivadas de stas aumentan la permea&ilidad vascular y la acumulacin de c lulas mononucleares. 7a Indirecta: los linfocitos / del receptor reconocen a los antgenos del in+erto una vez que les son presentados por las (:? propias del receptor. -enmeno que implica la captacin y procesamiento de las mol culas 0H? procedentes del rgano donante, por parte de las

c lulas presentadoras de antgeno del hu sped. 'os p ptidos derivados del te+ido donante son presentados en el surco de captacin de antgenos de las mol culas 0H? del hu sped. 6eacciones mediadas por anticuerpos %l rechazo hiperagudo se produce cuando en la circulacin del receptor e$isten anticuerpos previamente formados frente al donante. %n estos casos, el rechazo se produce inmediatamente despu s del trasplante, pues los anticuerpos circulantes reaccionan y se depositan en el endotelio vascular del rgano trasplantado. "e producen la fi+acin del complemento y una reaccin de tipo (rthus. %n los receptores sin sensi&ilizacin previa a los antgenos trasplantados, la e$posicin a los antgenos H'( de clase I y II del donante puede desencadenar la produccin de anticuerpos, estos causan lesiones a trav s de mecanismos como la citoto$icidad dependiente del complemento, la histolisis de tipo celular mediada por anticuerpos y el depsito de comple+os antgenoBanticuerpo. (ceptacin de in+ertos ?omo, en el rechazo de los trasplantes, la diana principal son los antgenos H'(, ca&ra esperar que una reduccin al mnimo de la disparidad de dichos antgenos entre el donante y el receptor influyera positivamente en la supervivencia del in+erto. "alvo en el caso de los gemelos homocigticos, que son compati&les en todos los antgenos de histocompati&ilidad posi&les, en la pr#ctica, el tratamiento inmunosupresor es necesario en todas las com&inaciones de donante y receptor. "e hace con f#rmacos como la azatioprina, los esteroides, la ciclosporina, las glo&ulinas antilinfocito y los anticuerpos monoclonales antiB c lulas /. %Aa .B! .C! .D Amiloidosis %s una enfermedad sist mica, causada por el depsito de amiloide (una sustancia protein#cea) entre las c lulas en diversos te+idos y rganos del cuerpo. "us manifestaciones clnicas suelen ser muy variadas, por lo que la identificacin morfolgica de sta se logra mediante muestras de &iopsia. %l amiloide est# compuesto en gran medida de fi&rillas no ramificadas de longitud indefinida y de un di#metro apro$imado de 2.! a *4 nmF que tienen una conformacin caracterstica de l#minas ) plegadas responsa&les de la tincin caracterstica. %n cuanto a la naturaleza del amiloide, el C!E de este consiste en fi&rillas de protenas y el !E restante es el componente : y otras glucoprotenas. -ormas distintas de las protenas del amiloide: *B. (' (cadena ligera de amiloide) que deriva de c lulas plasm#ticas. %stas cadenas ligeras pueden ser completas, fragmentos del e$tremo HH@ de stas o am&os y su depsito se asocia con alguna forma de proliferacin monoclonal de c lulas ).

?asi todos los pacientes que tienen esta amiloidosis presentan protenas de )ence +ones en el suero u orinaF por lo tanto la presencia de dichas protenas aunque necesaria no es por s misma suficiente para producir amiloidosis. 'a gran mayora de los pacientes con el amiloide (' no tienen mieloma m.ltiple cl#sico ni ninguna otra neoplasia manifiesta de las c lulas )F tales casos se han clasificado como amiloidosis primaria porque no se encuentra asociada a ninguna otra enfermedad. %sta protena se encuentra en la amiloidosis localizada, en la que los depsitos pueden producir masas nodulares principalmente en pulmn, laringe, piel, ve+iga, lengua y regin periocular. -recuentemente e$isten infiltrados de linfocitos y c lulas plasm#ticas en la periferia de estas masas. @B. (( (asociado a amiloide), protena no inmunoglo&ulina, sintetizada por el hgado. 'as fi&rillas (( se derivan de un precursor de mayor tama<o en el suero denominado ""( que circula en asociacin con la su&clase H>'G de lipoprotenas. %sta protena se encuentra en la: B(miloidosis sist mica reactivaF sta es de tipo secundario B(miloidosis hereditaria familiar, que suelen ser raras y ocurren en #reas geogr#ficas limitadas. 'a m#s frecuente en este inciso es la fie&re mediterr#nea familiar, caracterizada por ataques de fie&re acompa<ados por inflamacin de superficies serosas. "e han encontrado tam&i n otras protenas &ioqumicamente distintas, en depsitos amiloideos como: Y/ransretina (//) que se une y transporta la tiro$ina y el retinol. Mna forma mutada de esta se deposita en las polineuropatas amiloideas familiares. [ la protena normal se deposita en el corazn de individuos ancianos. Y)@Bmicroglo&ulina. Mna forma estructuralmente similar (()@) se deposita en la amiloidosis que complica el curso de los pacientes en hemodi#lisis durante largo tiempo, principalmente en la sinovia articulaciones y vainas tendinosas. Y'as protenas prinicas plegadas errneamente en la placa e$tracelular que adquieren caractersticas estructurales y de tincin de protena amiloide. GB. (miloide (), que se encuentra en la lesin cere&ral de la enfermedad de (lzheimer, constituye el n.cleo de las placas cere&rales que se encuentran en estos pacientes. 'a amiloidosis puede ser sist mica (generalizada), afectando a varios rganos y sistemas localizada limit#ndose a un .nico rgano. >esde el punto de vista clnico, sta puede su&dividirse en primaria cuando se asocia a alguna discrasia del inmunocito secundaria, cuando ocurre como complicacin de un proceso su&yacente inflamatorio crnico o destructivo del te+ido. :atogenia: 'a amiloidosis es el resultado del plegamiento anormal de protenas, que se depositan como fi&rillas en los te+idos e$tracelulares y alteran la funcin normal. 'as protenas que forman el amiloide se dividen en dos categoras generales: *) protenas normales que tienen tendencia hereditaria a plegarse inadecuadamente.

@) protenas mutadas que son estructuralmente inesta&les y tienen tendencia a plegarse errneamente. %n situaciones normales las protenas plegadas anormalmente suelen degradarse en el proteosoma o por los macrfagos. (l parecer en la amiloidosis fallan stos mecanismos. 0orfologa: %n las amiloidosis secundarias a trastornos inflamatorios crnicos tienden a afectarse cl#sicamente los ri<ones, hgado, &azo, ganglios linf#ticos, gl#ndulas suprarrenales y tiroidesF mientras que en la forma asociada a inmunecitos afecta tpicamente al corazn, ri<n, tracto gastrointestinal, nervios perif ricos, piel y lengua. 6i<nB. 'a amiloidosis renal es la principal causa de muerte. %n los casos tempranos macroscpicamente parece normal, aunque en los avanzados suele estar encogido y contrado, de&ido al estrechamiento vascular inducido por el deposito de amiloide en los glom rulos, te+ido perivascular y dentro de las paredes arteriales y arteriolares. )azoB. :uede mostrar esplenomegalia de&ido al depsito, mismo que puede darse de dos formas: en uno esta limitado a los folculos espl nicos (&azo en sag.) y en el otro parece respetar los folculos pero en su lugar afecta a las paredes de los senos espl nicos y la estructura de la pulpa ro+a. HgadoB. %l amiloide parece primeramente en los espacios de >isse y despu s envuelve progresivamente a las c lulas parenquimatosas y a los sinusoides. ?on el tiempo aparecen deformidad, atrofia y desaparicin de los hepatocitos. ?oraznB. :uede ocurrir en cualquier tipo de amiloidosis sist mica. fste puede estar agrandado y firmeF los depsitos comienzan como acumulaciones focales su&endoc#rdicas (que pueden afectar el sistema de conduccin), y dentro del miocardio, entre las fi&ras musculares. =tros rganosB. %n la enfermedad sist mica, las suprarrenales, tiroides e hipfisis son los sitios m#s frecuentes de afectacinF adem#s del tracto gastrointestinal a cualquier altura, afectando a los vasos sanguneos. 'os depsitos nodulares pueden producir macroglosia, dando lugar a la denominacin amiloide formador de tumor de la lengua. Lupus eritematoso sist mico %s una enfermedad multisist mica de origen autoinmune, caracterizada por un con+unto de autoanticuerpos antinucleares ((H(). >e comienzo agudo o insidioso, es una enfermedad crnica que remite y recidiva, a menudo fe&ril, caracterizada principalmente por lesin en la piel, las articulaciones, los ri<ones y las mem&ranas serosas. %s predominantemente una enfermedad de mu+eres (C mu+eres por cada hom&re) que se encuentran entre la tercera y cuarta d cada de la vida.

:atogenia: %l defecto fundamental en el '%" es un fallo de los mecanismos que mantienen la tolerancia a lo propio. "e han identificado una serie de anticuerpos contra un con+unto de componentes nucleares, otro grupo de anticuerpos dirigido contra los antgenos de superficie celular de las c lulas sanguneas. 'os (H( pueden agruparse en cuatro categoras, seg.n su antgeno diana: B(ntiB>H(. BHistonas. B:rotenas no histonas ligadas al 6H(. B(utoantgenos nucleolares. 'a inmunofluorescencia indirecta puede ayudar al diagnstico. 'os anticuerpos antido&le he&ra del >H( y el denominado antgeno de "mith ("m) son pr#cticamente diagnstico del '%". (lgunos anticuerpos est#n dirigidos contra elementos de la sangre, tales como hemates, plaquetas y linfocitosF otros contra protenas tales como: la protrom&ina, la ane$ina 7, la )@B glucoprotena, la protena " y la protena ?. 'os anticuerpos contra el comple+o )@B glucoprotena tam&i n se unen al antgeno cardiolipina, utilizado en la serologa de la sfilis, por lo tanto los pacientes con lupus pueden tener falsos positivos para sfilis. (lgunos de estos anticuerpos interfieren en las prue&as de coagulacin, por lo que se denominan anticoagulantes l.dicosF y a.n a pesar de stos los enfermos presentan un estado de hipercoagula&ilidad. %ntre los factores que intervienen en la aparicin del '%" est#n: 'os gen ticos (con contri&ucin de los genes 0H? y m.ltiples no 0H?). 'os am&ientales, por e+emplo: como los f#rmacos (hidralazina, procainamida y >B penicilamina), la e$posicin a rayos ultravioleta (que producen la e$acer&acin de esta enfermedad) y las hormonas se$uales. 'os inmunolgicos (parece que los autoanticuerpos que da<an los te+idos derivan de autoantgenos y son el resultado de una respuesta de c lulas ) dependiente de c lulas / cola&oradoras especficas). 0uchas de las lesiones est#n mediadas por inmunocomple+os (hipersensi&ilidad tipo III). 'os comple+os >H(BantiB>H( pueden detectarse en el glom rulo y en los peque<os vasos sanguneos. 'os autoanticuerpos contra hemates, leucocitos y plaquetas opsonizan estas c lulas y favorecen su fagocitosis y lisis. "olo si los n.cleos de las c lulas est#n e$puestos, los (H( pueden unirse a ellos, despu s de lo cual pierden su patrn crom#tico y se hacen homog neos para producir los denominados cuerpos del ('%).

'a c lula '% es cualquier leucocito fagoctico (neutrfilo o macrfago) que ha ingerido n.cleo desnaturalizado de la c lula lesionada. 'a demostracin de stas se utiliz como prue&a del '%". 0orfologa: 'as lesiones m#s caractersticas son el resultado del depsito de inmunocomple+os y se encuentran en los vasos sanguneos, ri<ones, te+ido conectivo y piel. 6i<nB. %l depsito de inmunocomple+os se da a nivel de los glom rulos, mem&ranas &asales, capilares tu&ulares y peritu&ulares, y grandes vasos sanguneos. :ielB. %l eritema caracterstico que afecta la cara en forma de alas de mariposa (puente de la nariz y me+illas), se presenta en el !4E de los pacientes, aunque tam&i n puede verse en el tronco y e$tremidades. /am&i n hay urticarias, ampollas, lesiones maculopapulares y ulceraciones. 'a e$posicin a la luz solar induce o acent.a el eritema. (rticulacionesB. %s tpica la sinovitis no erosiva con peque<a deformidad. "istema nervioso centralB. %n ocasiones se o&serva una oclusin no inflamatoria de los peque<os vasos por proliferacin de la ntima. :ericarditis y afectacin de otra cavidad serosaB. >urante la fase aguda est#n cu&iertas de un e$udado fi&rinosoF despu s se vuelven engrosadas, opacas y recu&iertas de un te+ido fi&roso enmara<ado. "istema cardiovascularB. :uede ha&er miocarditis, pericarditis endocarditis tam&i n denominada de 'i&man "acKs. %sta endocarditis verrucosa no &acteriana adquiere la forma de depsito de verrugas aisladas m.ltiples, irregulares, de * a G mm de tama<a en cualquier v#lvula cardiaca. )azoB. :uede estar moderadamente agrandado. ?on frecuencia su c#psula est# engrosada y sus folculos sufren hiperplasia. :ulmonesB. 0anifestaciones m#s frecuentes: pleuritis y derrames pleurales. 'ecanismos de defensa %stos se pueden dividir en dos grandes grupos: Y'ocalesB. )arreras fsicas: >escamacin, secrecin, desecacin y la temperatura. )arreras &ioqumicas: pH y #cidos grasos presentes en la piel. )arreras &iolgicas: lisozima, otras enzimas y fagocitosis. -lora &acteriana: que compiten contra otros organismos por sustancias meta&licas producen sustancias que impiden la instalacin y supervivencia de patgenos. Y1eneralesB. Ho especficos: ? lulas (natural Killers, macrfagos, neutrfilos). :rotenas en sangre (citocinas, complemento).

%specficos: ? lulas (linfocitos / y ), c lula presentadora de antgenos). Humoral (anticuerpos, complemento). 0ecanismos de agresin del par#sito: (no$ia Hipersensi&ilidad %nzim#tica Dia .E, Dia .F

:riones

7irus

?ompuestos .nicamente por una protena modificada del propio hu sped, que resisten a las proteasas y se com&inan con protenas normales del hu sped sensi&les a las proteasas presentes en la superficie de las neuronas. 'as protenas prionas infecciosas no son virus, ya que no tienen (6H o (>H, se com&inan con las protenas normales y los comple+os anmalos lesionan las neuronas. 0icroorganismos intracelulares o&ligados que dependen de la maquinaria meta&lica del hu sped para su multiplicacin. "e clasifican seg.n el tipo de acido nucleico que tienen ((>H, (6H o am&os). 0iden de @4 a G44 nm (mas f#cil verlas con el microscopio electrnico).

=riginan las encefalopatas espongiformes (enfermedad de las vacas locas), como el Kuru (asociado al cani&alismo) y la enfermedad de ?reutzfeldtB,aKo& (%?,)asociada a trasplantes de cornea.

'os virus pueden ser parte de enfermedades agudas (resfriados, epidemias o gripes), otros persisten en el organismo y no se eliminan durante a<os multiplic#ndose(infeccin crnica por el virus de la hepatitis ))o so&reviviendo en una forma latente no infecciosa que pueden reactivarse con el tiempo (varicela que se guarda en los ganglios de la raz dorsal y produce herpes zoster).

7irus de la polioB :oliomelitis ?07 6a&ia %pstein )arr

)acteriofagos, %lementos gen ticos plasmidos y mviles que infectan trasposones &acterias , indirectamente causan enfermedades humanas porque codifican factores de virulencia &acteriana, tales como adhesinas, to$inas y enzimas que causan resistencia a los f#rmacos. )acteriofago o plasmido N &acteria no patogenag&acteria virulenta. :lasmidos: ?onfieren resistencia al anti&itico, hacen a las

%streptococos resistentes a vancomicina. %stafilococos 6esistentes a meticiclina.

%nfermedades Infecciosas -recuentes en 0 $ico I. )acterianas /u&erculosis: :orducida por mico&acterium tu&erculosis, dos variedades son las m#s frecuentes hominis y &ovis. %s un &acilo delgado gramN que resiste a la decoloracin con alcohol #cido %s aero&io de crecimiento lento y facultativo intracelular. "e puede adquirir por inhalacin ingestin o inoculacin directa, el feto puede afectarse a trav s de la placenta :ersonas suscepti&les aquellos con contacto con la tu&erculosis activa ingestin de leche no pasteurizada patlogos estudiantes de medicina. 'os factores de virulencia del &acilo dependen de los mucosidos &acterianos: "on comple+os de lpidos y car&ohidratos una de estas sustancias es la trihalosa 3B3 y micolato (factor cordn), la e$traccin de este hace al germen avirulento. ' apared del &acilo contiene seras sulfatidos y muramil dipeptidos que provocan una fuerte respuesta inmunolgica y previenen la fusin fagolisosoma. >os semanas despu s del primer contacto con el &acilo aparece una respuesta celular medida por linfocitos / con li&eracin de linfocinas. (Incluyen factor quimiotactico para macrfagos) esta respuesta provoca lesin tisular y aumento de la resistencia a la infeccin, ya que los 0X activados son m#s eficientes en la fagositosis del &acilo y su ulterior destruccin intracelular. ' a infeccin tu&erculosa estimula dos po&laciones diferentes de linfocitos /, unos responsa&les de la hipersensi&ilidad y otros de la inmunidad. 'a lesin tisular resultante es la inflamacin granulomatosa, constituida por agregado compacto y organizado de mononucleares. ( medida que estos mueren li&eran &acilos o sus productos y nuevos macrfagos entran al sitio fagocitan a las &acterias y permanecen en el inculo.

(lgunos de estos macrfagos se transforman en c lulas de a&undante citoplasma n.cleo e$c ntrico a&undante retculo y endoplasma rugoso, estas c lulas se entrelazan con las vecinas por medio de seudpodos y forman empalizadas, razn por la que se conoce como epitelioide. (lgunas veces hay fusin de estas c lulas y forman c lulas gigantes multinucleadas. ( medida de que el granuloma madura se rodea de linfocitos, c lulas plasm#ticas y fi&ro&lastos, entre la cuarta y se$ta semana de la infeccin se inicia la necrosis central llamada caseosa. ( medida que los macrfagos son m#s efectivos el granuloma involuciona tiene poco afluencia de linfocitos, c lulas plasm#ticas y proliferacin de fi&ro&lastos con depsito de col#gena que poco a poco remplaza el e$udado inflamatorio. 'a colagena se hiliniza y frecuentemente se calcifica. "i e$iste una gran hip4ersensi&ilidad y &a+a resistencia la lesin tiende a ser m#s e$udativa y necrtica en lugar de proliferativa co a&undante fi&rina, edema, neutrofilos escasos monocitos y pr#cticamente no hay c lulas epitelioides ni c lulas gigantes multinucleadas. Infeccin primaria: individuo no sensi&ilizado, generalmente en el pulmon, los &acilos llegan a los alveolos donde son fagocitados por macrfagos locales. 'legan :0H, esta lesin situada en las zonas su&pleurales, pueden pasar a los ganglios regionales y al torrente circulatorio. 'leva de @ a I semanas hipersensi&ilidad mediada por c lulas. '( lesin pulmonar focal es conocida como nodulo de ghon y +unto con la adenopata regional constituye el comple+o de 6anKe o comple+o primario, la mayora de las veces se autolimita y evoluciona a fi&rosis y calcificacin.

/u&erculosis primaria progresiva: la anterior pero se e$tiende a todo el l&ulo pulmonar, hay erosion de &ronquios hiliares y siem&ras &roncogenas en el resto del par nquima pulmonar. 'a diseminacin hmatogena es masiva el mas afectado es el "H?. "e ve mas en ni<os desnutridos. 'a infeccin primaria puede ser intestinal. /u&erculosis secundaria: Infeccion en individuos previamente sensi&ilizados (reinfeccion), la fuente puede ser e$gena o endgena, a partir de la reactivacin de un foco pulmonar, ganglionar o visceral, caracterizada por gran destruccin tisular, localizada con escasos &acilos. "e ma nifiesta por una neumona lo&ular en los apices. %sta lesin puede resolverse o progresar y desarrollar granuloma proliferativo con caseosis central.

"itios e$trapulmonares: resultado de la reactivacin de la siem&ra hematogena primaria: los sitios mas frecuentes son ganglios linf#ticos, "H? (meningitis o tu&erculomas). 6i<on, hueso y articulaciones, tu&as uterinas, pericardio y epiddimo.

"taphyloccocus: "on moradores del sistema respiratorio alto piel, tu&o digestivo y vagina y a partir de estos sitios pueden producir invasin y da<o tisular cuando e$isten factores que alteran los mecanismos naturales de defensa (heridas, cuerpos e$tra<os, infeccin viral previa) :roducen e$oto$ina: 6esponsa&les de "$, como into$icacin alimenticia piel escaldada y choque t$ico. Into$icacin alimentaria: :roducido por staphyloccocus (ureus, las enteroto$inas son I su&stancias diferentes antig nicamente, los alimentos que se contaminan si no son refrigerados en especial carnes fras y leche son ingeridos y provocan un cuadro diarreico despu s de la ingestin. 'as evacuaciones son a&undantes acuosas y con vmito. 'a fase aguda es autolimitada y no dura mas de @I hrs. Hecrosis epid rmica t$ica ("$ de la piel escaldad, dermatitis e$foliativa o enfermedad de 6itter): :roducida por cepas hemolticas de staphyloccocus (ureus fago tipo @, la to$ina es denominda 9e$foliativa; y destruye c lulas del estrato granuloso de la epidermis. 'a enfermedad se autolimita en 2 das, puede ser mortal en neonatos. "$ del choque t$ico: -ie&re,rash, hipotensin y descamasin de las manos y pies, se produce por las to$inas enteroto$inas - to$ina epid rmica eritrog nica (similar a la ela&orada por el pigeno responsa&le de la escarlatina), y una sustancia pirgena (to$ina ?). Hay descamacin y ulceracin de la mucosa vaginal, coagulacin vascular diseminada, inflamacin y descamacin de la piel hepatitis reactiva mem&ranas hialinas pulmonares (pulmn de choque y necrosis tu&ular renal aguda). %s irreversi&le y refractaria a tratamiento las personas con mayor riesgo son mu+eres menstruando con el uso de tampones vaginales. "on cocos gram N de o.! a *.! micrometros que se dividen en varios planos resultando en masas irregulares que seme+an un racimo de uvas, siendo un parasito e$tracelular se elimina por fagoiitosis y destruccin ulterior, de ah la importancia de los :0H y opsoninas para convertir la infeccin.

' a lesin tisular caracterstica de este germen es una inflamacin purulenta con gran cantidad de :0H (pigeno) y su&secuente formacin de a&scesos con necrosis central. 'a lesin tiende a encapsularse con depsito de fim&rina pero la invasin puede e$tenderse por te+idos sist micos, linf#ticos y vasos sanguneos -actores predisponentes: 'ocales (lesin cut#nea, cuerpos e$tra<os como suturas cat teres prtesis), defectos en la inmunidad humoral, defectos en leucocitos (leucopenia, defectos en quimiota$is, defectos en destruccin &acteriana), miscel#neos (dia&etes, alcoholismo, uremia, neoplasias). 'a mayora de los adultos tienen niveles elevados s ricos de anticuerpos antiestafilococos %l estafilococo puede prodcuir lesin directamente relacionada con la proliferacin &acteriana y produccin de enzimas tales como coagulasa,hialuronidasa, proteasas, o por accin de hemolisinas que provocan necrosis hemorr#gicas "taphyloccocus (ureus: %specie patgena "taphyloccocus %pidermidis: =portunista, solo se produce con inmunodeficiencia 'esin directa por proliferacin &acteriana: "e clasifican en primarias (sitio donde normalmente ha&ita el estafilococo, que provoca una lesin inflamatoria por contigZidad) sist micas y secundarias ( ( partir de este foco primario hay una &acteremia sintmatica o asintom#tica y diseminacin hematgena).

"almonella /res especies patgenas para el hom&re: thyphi(fie&re tifoidea), enteritidis (gastroenteritis), cholera (infecciones e$traintestinal e+ osteomelitis , empiema, endocarditis). -ie&re tifoidea: "e ingiere por la infeccin de &acterias por alimentos o aguas contaminadas, typhi va ser un parasito facultativo que so&revive relativamente en el interior de los macrfagos en donde se encuentra protegido de las defensas del hu sped. 'a enfermedad se caracteriza por fie&re, malestar general y cefalea, relacionado con la fase &acter mica de la infeccin (periodo de una o dos semanas donde las &acterias proliferan invaden la mucosa intestinal y son fagositadas).

0anifestaciones clnicas de la primera semana de la enfermedad: fie&re alta, cefalea y malestar general &radicardia y neutropenia. "uele ha&er infeccin de la vescula &iliar y persistir como una infeccin residual. 'as manifestaciones gastrointestinales se presentan en el curso de la segunda semana de evolucin con distensin dolor a&dominal constipacin y diarrea. 'a proliferacin del te+ido linfoide en el intestino las placas de peyer se encuentran prominentes y congestivas. "i la infeccin no se controla so&re estas placas hay ulceras ovales de lmites precisos con el e+e mayor paralelo al e+e longitudinal del intestino, en el &azo y ganglios linf#ticos mesent ricos que tiene los sinusoides dilatados y llenos de macrfagos con hemofagositosis y focos de necrosis. %n el hgado hay lesin focal y difusa. %n la focal(necrosis del lo&ulillo e infiltrado de mononucleares y en la difusa se encuentran enfermos graves id ntica a la hepatitis viral, con degeneracin hepatocelular y glo&os hialinos) %s producido por varios serotipos de la especie salmonella enteritidis (paratyphi (, typhimurium, enteritidis)su e$presin varia desde un cuadro diarreico &asal hasta cuadros disent ricos con lesin de ileon y colon similar a la tifoidea. Infeccin e$traintestinal: %l g nero salmonella puede producir infeccin focal en pr#cticamente cualquier rgano es responsa&le de cuadros s pticos en el reci n nacido, meningitis, artritis, osteomelitis, pielonefritis, colesistitis, endocarditis, aneurismas micoticos, etc. 'a infeccin suele ponteciarse con niveles de hierro s rico elevados, por lo que en hemoglo&inopatas y otros tipos de anemia hemoltica aumentan las suscepti&ilidad.

@. 0icticas ?andida: 0iem&ro de la flora micro&iana saprofita, se encuentran en el tu&o disgestivo, aparato respiratorio y sistema urogenital de las personas normales. "e identifica en los te+idos como hifas delgadas, no ramificadas y esporas que se ti<en con gram, :(" y plata %l crecimiento en su ha&ita natural se encuentra controlado por microflora &acteriana (cuando disminuye por anti&iticos o cam&ios en el pH hay proliferacin) 'a mas frecuente es candida al&icans, pero pueden encontrarse otras candidas tropicales

Infecciones por candida: 0ucocut#nea (oral, genital, respiratoria, digestiva, piel, candidiasis crnica mucocut#nea), sist mica( ri<ones y vas urinarias, endocarditis, meningitis, candidemia) 'esiones erosivas de la piel, humedad e$cesiva y escasas condiciones higienicas favorecen la infeccin cut#nea (dermatitis del pa<al). =tros factores: Intu&aciones esof#gicas y traqueales en inmunodeprimidos, en le recien nacido que no tiene colonizacin &acteriana saprofita, cuando pasa por el canal de parto estados de inmunosupresin. ?andidiasis mucocut#nea crnica: %s e$clusiva de inmunodeficientes cong nitos, frecuentemente hay displasia timica y en individuos con enfermedad granulomatosa crnica en donde hay un defecto de la destruccin &acteriana intracelular por falta de enzimas que participan en la produccin de pero$idadas, tam&i n en hipoparatiroidismo +uvenil familiar hipoadrenalismo y timoma. ?andidiasis sist mica: "e de&e a la invasin del torrente circulatorio a patir de las lesiones locales anteriormente descritas o soluciones parenterales. ?ualquier rgano puede afectarse: 6i<on, corazn, o+o, "H?, etc. %n el e$amen del fondo de o+o hay e$udados &lanquecinos muy caractersticos. 0ucormicosis: a) %s un hongo oportunista de la familia de los micomicetos incluye las especies rizopur, mucor, y a&sidia. &) ' a lesin tisular es de necrosis supurativas y los hongos se identifican como hifas anchas y cortas no septadas, con ramas de #ngulo recto. %ste hongo invade estructuras vasculares con consiguiente diseminacin de sitios distantes y la formacin de trom&oem&olias ' a infeccin ocurre en dia& ticos con acidosis y enfermos terminales muy de&ilitados con c#ncer o padecimientos crnicos. 'os sitios primarios de infeccin son senos nasales( producen una lesin muy grave por diseminacin a los senos paranaseles or&ita y cere&ro: mucormicosis rinocere&ral, con infartos arteriales cere&rales) pulmn y tu&o digestivo. (pergillosis: %s el hongo m#s frecuente encontrado en el am&iente 0#s de trescientas especies, seis implicadas en la infeccin humana: -umigatus. -lavus nidulans, niger, /erreus, clavatus, las dos primeras son las m#s frecuentes. 'a puerta de entrada ha&itual es el #r&ol respiratorio por inhalacin de esporas que produce aspergilosis pulmonar, que se e$presa en diferentes formas. a) (spergilosis al rgica &) (spergilosis colonizadora c) (spergilosis invasiva d) (spergilosis diseminada 'a forma al rgica puede determinar asma &ronquial y &roncoalveolitis por hipersensi&ilidad 'a forma de colonizacin se presenta como proliferacin mictica en el interior de las cavidades pulmonares: cavernas tu&erculosas, &ronquiectasias, quistes, infartos cavitados.

%l hongo crece formando masas de micelas (aspergiloma) y provoca inflamacin en el interior de la cavidad con lesin vascular que se e$presa con hemoptisis recurrentes y en ocasiones masivas, que requieren ser tratadas con e$tirpacin quir.rgica. 'a invasin e$tensa del pulmn con microa&scesos (forma invasiva y la diseminacin a otros rganos forma diseminada) se presentan .nicamente en personas cuya resistencia a la infeccin ha sido deprimida por otras enfermedades por tratamiento inmunosupresor

7irus: Hepatitis ? Dia :K

Dia :1, :., :: T)a(!")n"( 'e+" in3+ic"(, !)"+5"(i( 6 ('"cJ La normalidad y el buen funcionamiento de las c"lulas y los tejidos depende: : -de la integridad de la circulacin sangunea para ceder el o#geno 4 -y de la homeostasis normal de los l$uidos Los principales trastornos hemodin%micos son: el edema, la congestin vascular, la hemorragia, la trombosis, la embolia, el infarto y el shoc6 La trombosis, embolias e infartos son los responsables de tres de las causas m%s importantes de morbilidad y mortalidad: el infarto de miocardio, la embolia pulmonar y los accidentes cerebrovasculares3ictus& EDEMA I4E es intracel. %l agua constituye el 34E de la porcin magra del cuerpo. *!E intersticial @4E e$tracel. !E plasma

%l t rmino edema indica aumento del lquido situado en los espacios intersticiales de los te+idos. 'as colecciones lquidas que ocupan las distintas cavidades se designan con los nom&res de 'i )"!)a2, 'i )"*e)ica) i" e 'i )"*e)i!"ne" (a(ci!i(). 'a ana(a)ca es un edema intenso y generalizado en te+ido su&cut#neo. 'as fuerzas que rigen el desplazamiento de lquidos son la presin hidrost#tica vascular(que tiende a sacar el agua de los vasos) y la presin coloidosmtica( que se opone a la salida de lquido de los vasos) "alida de sangre

"ale mayor sangre de la que regresa por el e$tremo venoso. %l so&rante es drenado por los vasos linf#ticos que regresa la sangre por el conducto tor#cico. "i aumenta la presin hidrost#tica o disminuye la coloidosmtica el agua saldr#hh aumentar# la presin hidrost#tica tisular y la coloidosmtica del plasmahhel agua regresar# a los vasos hhse resta&lece el equili&rio y el so&rante regresa por los linf#ticos. (umento de la presin hidrost#tica *. Mn aumento local puede ser por trom&osis venosa profunda de miem&ros inferiores(edema circunscrito a pierna afectada) @. %l aumento generalizado de la presin venosa con edema difuso se da en la insuficiencia cardiaca congestiva(afectacin de ventrculo derecho). 'a insuficiencia cardiaca congestivahhdisminuye el gasto cardiacohhhipoperfusin renalhhactivacin del sistema reninaBangiotensinaBaldosteronahhretencin de sodio y agua por los ri<ones(aldosteronismo secundario)hhaumenta el volumen intravasc.hheleva el gasto cardaco(por la 'ey de -ranKB"tarling). I0:=6/(H/%: "i el corazn es incapaz de aumentar el gasto cardacohhhay acumulacin de sangrehh aumento de la presin venosahhedemahhdisminucin del lq. Intravasc.hhaldosteronismo secundariohh empeoramiento del edema. ?ausas fisiopatolgicas del edema A&+en!" e #a *)e(in 'i )"(!3!ica >isminucin del retorno venoso Insuficiencia cardiaca congestiva :ericarditis constrictiva (scitis(cirrosis hep#tica) =&struccin o compresiones venosas(trom&osis, compresiones e$genas), inactividad prolongada de miem&ros inferiores en posicin declive >ilatacin arteriolar ?alor /rastornos de la regulacin neurohumoral Di(+in&cin e #a *)e(in "(+!ica e# *#a(+a?'i*"*)"!eine+ia9 1lomerulopatas con p rdida de protenas(sndrome nefrtico) ?irrosis hep#tica(ascitis) 0alnutricin 1rastroenteropata con p rdida de protenas O5(!)&ccin #inf3!ica Inflamatoria Heoplasia :osquir.rgica :ostirradiacin Re!encin e (" i" Ingestin e$cesiva de sal acompa<ada de insuficiencia renal (umento de la rea&sorcin de sodio Hipoperfusin renal "ecrecin elevada de reninaBangiotensinaBaldosterona

Inf#a+acin Inflamacin aguda Inflamacin crnica (ngiog nesis >isminucin de la presin coloidosmtica del plasma *. "e puede de&er a una p rdida e$cesiva o a una menor sntesis de al&.mina. @. %n el "$ nefrtico se de&e a la mayor permea&ilidad de la pared de los capilares y hay edema generalizado G. %n la cirrosis hay menor sntesis de protenas I. 'a disminucin de protenas causa escape de lq y edemahhhipoperfusin renalhhaldosteronismo secundariohhretencin de sodio y aguahhno corrige el d ficit de volumen porque persiste la falta de protenashhhay acentuacin del edema por la retencin de agua y sodio. =&struccin linf#tica *. %l linfedema suele ser localizado @. la o&struccin es inflamatoria o neopl#sica G. %+em: la filariasis(infeccin parasitaria) produce fi&rosis de los vasos y ganglios linf#ticos inguinaleshhelefantiasis I. %l c#ncer de mama se trata con e$tirpacin, irradiacin de la mama y ganglioshh por la falta de ganglios y las cicatrices se produce edema de &razo. 6etencin de sodio y de agua. *. :or la reduccin aguda de la funcin renal como en la glomerulonefritis postestreptoccica y en la insuficiencia renal aguda. : @. G. 0orfologa del edema. +icroscpicamente el edema se ve como una hincha,n celular sutil con separacin de los elementos de la matri, e#tracelular (fecta con mayor frecuencia al te+.su&cut#neo, los pulmones y el cere&ro. %l edema su&cut#neo suele depender de la gravedad y se le denomina e e+a ec#i%e(de las piernas estando parado y del sacro estando acostado). %s un signo destacado de la insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente del ventrculo derecho. %l edema por insuficiencia renal o por el "$ nefrtico es m#s intenso y afecta a todas las partes del cuerpo por igual. (l principio se manifiesta el te+ con matriz con+untiva la$a(p#rpados)g edema perior&itario. %l edema de+a una fvea a la presin. %dema pulmonar se da so&re todo en la insuficiencia ventricular izq., pero tam&i n en la insuficiencia renal, "$ de dificultad respiratoria del adulto, infecciones pulmonares y en hipersensi&ilidad(H:"). 'os pulmones pesan tres veces m#s de lo normal N en cortes hay lq espumoso Nte<ido de sangre(aire Nlq de edema Neritrocitos e$travasados). %l edema cere&ral puede ser localizado en un lugar de lesin(por a&sceso o neoplasia) o puede ser generalizado(en encefalitis, crisis hipertensivas u o&struccin de drena+e venoso del enc falo). ?uando es generalizado, el cere&ro est# hinchado a simple vista, con los surcos estrechados y las circunvoluciones ensanchadas, tam&i n con signos de aplastamiento contra la &veda craneana.

I. !.

3.

%l edema de te+ su&cut#neo puede retrasar la curacin de heridas o desaparicin de una infeccin %l edema de pulmn puede causar la muerte por dificultar la funcin ventilatoria(el lq impide la difusin de o$geno) %l edema cere&ral puede causar la muerte por la herniacin de la sustancia cere&ral por el agu+ero occipital o producir compresin de los vasos que riegan el tronco encef#lico. GIPEREMIA Y CONGE/TIN 'os dos t rminos indican un aumento local del volumen de sangre en un te+ determinado. 'a 'i*e)e+ia es un proceso activo por el aumento del riego sanguneo tisular que sigue a una dilatacin arteriolar(m.sculos durante e+ercicio o sitios inflamados) *. el te+ est# enro+ecido 'a c"n$e(!in es un proceso pasivo consecutivo al escaso vaciamiento de la sangre tisular. *.B :uede ser generalizada(como en insuficiencia cardiaca) o localizada(por o&struccin venosa aislada) @. :resenta el te+ color ro+o azulado(cianosis) G. 'a congestin de los capilares est# ligado a edema I. %n la congestin pasiva crnica(congestin de larga duracin) el estancamiento de sangre poco o$igenada produce hipo$ia crnicahhmuerte celular parenquimatosas acompa<adas a veces por cicatrices microscpicas !. 'a rotura de los capilares puede causar peque<os focos hemorr#gicos, la destruccin de los hemates y la fagocitosis de sus restos puede causar la aparicin de macrfagos cargados de hemosiderina. 0orfologa. *. (l cote, los te+ hiperhemicos o congestivos aparecen hemorr#gicos y h.medos @. 'a congestin pulmonar aguda g capilares alveolares ingurgitados con sangre, puede ha&er edema de los ta&iques alveolares, focos de hemorragia intraalveolar G. %n la congestin pulmonar crnica g ta&iques engrosados y fi&rosos y en los espacios alveolares hay macrfagos cargados de hemosiderina(c lulas de la insuficiencia cardiaca) I. %n la congestin hep#tica aguda g la vena central y los sinusoides est#n distendidos por la sangreF como los hepatocitos periportales est#n m#s o$igenados por su pro$imidad a las arteriolas hep#ticas, la hipo$ia es menor y slo muestran cam&ios grasos. !. %n la congestin pasiva crnica del hgado g las regiones centrolo&ulillares presentan microscpicamente una coloracin pardoBro+iza y algo deprimido(por p rdida de c l)>estaca del hgado no congestivo que es de color &ronceado(hgado en nuez moscada). 0icroscpicamente hay necrosis centrolo&ulillar con p rdida de hepatocitos y hemorragias, macrfagos cargados de hemosiderina 3. %n la congestin hep#tica intensa y prolongada g hay fi&rosis hep#tica visi&le(cirrosis cardiaca)

GEMORRAGIA "igno de e$travasacin de la sangre producida por una rotura vascular %n la di#tesis hemorr#gicas e$iste tendencia a sangrar por lesiones que ha&itualmente carecen de importancia 'a sangre puede salir al e$terior o quedar encerrada en el seno de un te+. 'a masa de sangre acumulada se llama hematoma. ?uando se forman colecciones de sangre grandes pueden causar la muerte(p.e+. el hematoma retroperitoneal masivo por la rotura de un aneurisma disecante de la aorta que es mortal) 'as hemorragias min.sculas de piel, mucosas o serosas se llaman pete$uias. *. se acompa<an de aumento local de la presin intravasc., de trom&ocitopenia, de funcin plaquetaria defectuosa o d ficit de los factores de la coagulacin 'as hemorragias mayores(hGmm) se llaman p;rpura *.B "e asocian a traumas, vasculitis o fragilidad vascular e$agerada. 'os hematomas su&cut#neos mayores de * a @ cm se llaman e$uimosis y aparecen despu s de un trauma. *. los eritrocitos se destruyenhh son fagocitados por macrfagoshh la hemoglo&ina( de color ro+o azulado) se convierte en &ilirru&ina(color azul verdoso)hh se transforma en hemosiderina(color casta<o dorado). 'as colecciones de sangre en las grandes cavidades se llaman hemotra#, hemopericardio, hemoperitoneo o hemartrosis :acientes con hemorragias masivas presentan ictericia por la li&eracin de &ilirru&ina de hemates destruidos. Mna hemorragia mayor del @4E causa "hocK hemorr#gico(hipovol mico) %l lugar de la hemorragia es importante ya que si se da en te+ su&cut#neo una hemorragia peque<a puede carecer de valor, pero si se da en el cere&ro es mortalhhproduce aumento de la presin intracraneanahhherniacin cere&ral. GEMO/TA/IA Y TROM<O/I/. 'a hemostasia normal es una serie de procesos con dos funciones: *. mantener la sangre en edo. 'q y sin co#gulos dentro de los vasos sanguneos @. estar preparados para formar un tapn hemost#tico localizado en el punto de la lesin vascular. :roceso patolgico contrario a la hemostasia es la trom&osis. /anto la hemostasia como la trom&osis depende de tres factores: la pared vasc., las plaquetas, y la cascada de la coagulacin. Hemostasia normal: *. lesin vasc.hhvasoconstriccin arteriolar &reve(por mecanismos neurgenos refle+os y secrecin local de factores como la endotelina)hh por la lesin queda descu&ierta la matriz e$tracel su&endotelial(con poder trom&geno)hh las plaquetas se adhieren y activan(cam&ian de forma y li&eran secreciones de sus gr#nulos)hh las secreciones atraen a otras plaquetashh forman el tapn hemost#tico g Ge+"(!a(ia *)i+a)ia. @. %l factor tisular(factor procoagulante unido a la mem&rana y sintetizado por el endotelio) queda descu&ierto en la lesinhh +unto con los factores secretados por las plaquetas activan la cascada de la coagulacin y a la trom&inahh la trom&ina convierte al fi&ringeno solu&le en la sangre en fi&rina insolu&le(que se deposita)hhluego la

trom&ina recluta m#s plaquetas para li&erar sus granulaciones g 'e+"(!a(ia (ec&n a)ia(dura m#s que la formacin del tapn) G. 'a fi&rina polimerizada y los agregados de plaquetas forman un slido tapn permanente. (qu se ponen en marcha los mecanismos de contrarregulacin(tB:() para que el tapn quede circunscrito al sitio de la lesin. En "!e#i" /iene propiedades antiplaquetarias, anticoagulantes y fi&rinolticas. :ero en lesin o al activarse(por agente infeccioso, factor hemodin#mico, mediador del plasma o por citocinas) e+erce funcin procoagulante. :ropiedades antitrom&ticas: 1. (ntiplaquetarias'as plaquetas se adhieren al endotelio da<ado. :ara evitar que se unan a endotelio sano son inhi&idas por la PGI.(prostaglandina) y el "2i " n!)ic"F los dos son vasodilatadores e inhi&idores de la agregacin plaquetariaF son sintetizados por el endotelio &a+o el estmulo de (>:, trom&ina y citocinasF tam&i n el endotelio e$presa la adenosin difosfatasa(que descompone al (>: e inhi&e la agregacin plaquetaria). @. (nticoagulantes. 0ediado por: mol culas afines a la heparina y la trom&omodulina. 'as +"#8c&#a( afine( a #a 'e*a)ina act.an indirectamente. "on cofactores que permiten que la antitrom&ina III inactive a la trom&ina, al factor 5a. 'a !)"+5"+" &#ina tam&i n act.a indirectamente. "e una a la trom&ina, convirti ndolo de procoagulante en anticoagulante capaz de activar a la protena ?hh la protena ? activada inhi&e la coagulacin mediante el desdo&lamiento por protelisis de los factores 7a y 7IIIa. 6equiere como cofactor la protena "(sintetizada por endotelio) G. -i&rinolticas. %l endotelio sintetiza el !IPA que permite que desaparezcan los depsitos de fi&rina de las superficies endoteliales. :ropiedades protrom&ticas. *. %n las lesiones las plaquetas se unen a la matriz e$tracel su&yacente y esto es favorecido por el factor de von Ville&rand(vV-)(cofactor formado por el endotelio para que las plaquetas se unan al col#geno) @. %l factor tisular activa la cascada de coagulacin e$trnseca. G. ?uando los factores activados I5a y 5a se unen al endotelio aumenta la actividad cataltica de estos factores de la coagulacin. I. 'as c l endoteliales secretan tam&i n inhi&idores del activador del plasmingeno(:(I) que se opone a la fi&rinlisis. P#a0&e!a( *. %n la circulacin aparecen como discos lisos rodeados por una mem&rana con varios receptores de glucoprotenas de la familia de las integrinas. 2. ?ontienen dos clases de granulaciones. 'as granulaciones alfa e$presan la adhesin de la mol cula de selectina : a sus mem&ranas y contienen fi&ringeno, fi&ronectina, factor 7 y vV-, factor plaquetario I(quimiocina para la unin de la heparina), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas(:>1-) y el factor de transformacin del crecimiento . 3. 'as otras granulaciones son los cuerpos densos o granulaciones , que contienen nucletidos de adenina((>: y (/:), calcio ionizado, histamina, serotonina y epinefrina.

I. 'os elementos de la matriz e$tracel son: el col#geno, proteoglucanos, la fi&ronectina y otras glucoprotenas de adhesin. !. ?uando las plaquetas se unen a la matriz e$tracel sufren tres procesos: adhesin y cam&io de forma, secrecin(proceso de li&eracin) y agregacin. 'a adhesin a la matriz est# mediada en gran parte por la interaccin con el %RF, que act.a de puente entre los receptores de la superficie plaquetaria(glucoprotena I&) y el col#geno. *. vV-Bglucoprotena I& es la .nica va capaz de consolidar la adhesin @. Mn d ficit del vV-(enfermedad de von Ville&rand) o de su receptor la $#&c"*)"!ena I5?"$ de )ernardB "oulier) producen adhesin defectuosa de las plaquetas y un trastorno hemorr#gico. 'a secrecin inicia con la unin del agonista al receptorhhcascada de fosforilacin de protenas intracelhhli&eracin de gr#nulos, m#s importante los gr. densos porque la cascada de coagulacin requiere calcio y porque el (>: es un mediador de agregacin plaquetaria(el (>: aumenta la li&eracin de (>:)hhlas plaquetas activadas e$presan un comple+o de fosfolpidos(sitio para la nucleacin del calcio y del factor de unin dentro de la va intrnseca de la coagulacin. 'a agregacin plaquetaria es estimulada por el trom&o$ano ( @(/5(@) que es vasoconstrictor. *. %l (>: y el /5(@ (eicosanoide derivado de plaquetas con poder vasoconstrictor y para agregacin plaquetaria)conducen a la formacin del tapn homeost#tico primario. %sta es reversi&le, pero al activar la cascada de coagulacin se forma la trom&ina. @. 'a trom&ina se une al receptor superficial de as plaquetas y +unto con el (>: y el /5( @ producen m#s agregacinhhle sigue la retraccin de las plaquetashhforman una masa irreversi&lemente fundida de plaquetas(metamorfosis viscosa) que constituye el tapn homeost#tico secundario. (dem#s la trom&ina transforma el fi&ringeno en fi&rina formando una argamasa con las plaquetas. G. -i&ringeno es importante cofactor. 'as plaquetas activadas por el (>: se unen al fi&ringenohh ste se une a otras plaquetas por los receptores de glucoprotenas(1pII&BIIIa)hhse forman grandes agregados. 'a trom&oastenia de 1lanzmann es un trastorno cong nito con hemorragias por deficiencia de 1pII&BIIIa o porque es inactiva. I. 'os tapones hemost#ticos contienen hemates y leucocitos. 'os leucocitos se adhieren a las plaquetas por la selectinaB:. 'a trom&ina estimula la adhesin de neutrfilos y monocitos y, por desdo&lamiento del fi&ringeno, genera los productos de degradacin de la fi&rina, que posee accin quimiot#ctica. ?ascada de la coagulacin.

Es el tercer componente de la hemostasia y el que ms contribuye a la trombosis. %s una serie de pasos donde se transforman las proenzimas inactivas en enzimas activas y que terminan con la formacin de trom&ina. 'os receptores de la trom&ina son siete y a&arcan el espesor de la mem&rana y se encuentran acopladas a protenas 1.

*. ?ada una de las reacciones de esta va se de&e al ensam&la+e de un comple+o formado por una enzima(factor de coagulacin activado), un sustrato(factor de coagulacin en forma de proenzima) y un cofactor(acelerador de la reaccin). Hormalmente est#n ensam&lados so&re un comple+o de fosfolpidos y se mantienen +untos gracias a los iones de calcio. @. 'as vas de la coagulacin se dividen en va e$trnseca y va intrnseca y confluyen donde se activa el -actor 5. G. 'a va intrnseca se inicia mediante la activacin del factor de Hageman(factor 5II) I. 'a va e$trnseca se pone en marcha por el factor tisular !. 'a coagulacin est# regulada por tres anticoagulantes naturales: *.Blas antitrom&inas(antitrom&ina III) que inhi&en la actividad de la trom&ina y de otras proteasas de serina(factores I$a, 5a, 5ia y 5IIa)F se activa uni ndose a mol culas afines a la heparina. @.B'as protenas ? y " son dos protenas dependientes de la vitamina J con capacidad para inactivar a los factores 7a y 7IIIa. G.B 'a plasmina derivada del precursor circulante plasmingeno, desintegra la fi&rina y dificulta su polimerizacin. 3. 'os productos de la degradacin de la fi&rina pueden actuar como anticoagulantes d &iles. Mno de estos productos es el dmeroBd de la fi&rina que normalmente se mide en clnica y son .tiles para diagnosticar los estados trom&ticos anormales, como la diseminacin intravascular diseminada(?I>), la trom&osis venosa profunda o las trom&oem&olias pulmonares.

2. %l plasmingeno se desdo&la en plasmina en la va dependiente del factor 5II o gracias a dos distintos ac!i%a ")e( e# *#a(+in$en" : %l primero es el :( afn a la urocinasa(&IPA) que se encuentra en plasma y te+, es capaz de activar al plasmingeno en fase lq., la plasmina a su vez es capaz de convertir al precursor inactivo prourocinasa en uB:( 'a segunda clase es el :( de tipo tisular( !IPA), es el principal activador fisiolgico sintetizado por endotelio. "u actividad aumenta cuando se une a la fi&rina. A. %l plasmingeno puede ser activado por el producto &acteriano estreptocinasa. 9. 'a plasmina puede degradar al fi&ringeno, pero cualquier cantidad de plasmina li&re en la circulacin se une y es neutralizada r#pidamente por el inhi&idor de la @B plasmina. *4. 'a actividad del tB:( es contrarrestada por el inhi&idor de :(. %sto es: la :(I &loquea la fi&rinlisis, impidiendo que la tB:( se una a la fi&rina. /iene un efecto procoagulante en general. 'os :(I aumentan por la accin de la trom&ina y por citocinas. TROM<O/I/ Hay tres factores que predisponen a la formacin de un trom&o y que constituyen la llamada trada de 7ircho8: *. 'esin endotelial @. la estasis o tur&ulencias del flu+o sanguneo G. la hipercoagula&ilidad sangunea. 'esin endotelial. "e presenta dentro de las c#maras cardiacas que han sufrido lesin endoc#rdica(infarto a miocardio o en una valvulitis), so&re las placas ulceradas de las arterias con arterosclerosis, en la vasculitis. 'as lesiones se pueden de&er a un estr s hemodin#mico asociado a hipertensin arterial, a las tur&ulencias contra v#lvulas cicatrizadas o a endoto$inas &acterianas. /am&i n la homocistinuria, hipercolesterolemia, irradiacin o productos del cigarrillo. (lteraciones del flu+o sanguneo normal. *. 'a tur&ulencia favorece las trom&osis arterial y cardiaca al causar lesin y al formar contracorrientes y em&olsamientos de sangre @. 'a estasis produce trom&osis venosa G. (m&as des&aratan el flu+o laminar y ponen a las plaquetas en contacto con el endotelio(en el flu+o laminar las c l van en el centro), impiden que los factores activados de la coagulacin se diluyan en la sangre, retrasan la entrada de los inhi&idores de los factores de la coagulacin y permiten la acumulacin de trom&osF favorecen la activacin de las c l endoteliales. 'as placas aterosclerticas ulceradas originan tur&ulenciasF las dilataciones anormales de la aorta y otras arterias, llamadas aneurismas, producen estasisF infartos de miocardio producen estasishh se forman trom&os muralesF la estenosis mitralhhproduce dilatacin de la aurcula izqhh produce estasishhtrom&osF los "$ de hiperviscosidad(como la policitemia)hhproduce estasis de los peque<os vasosF los hemates deformados de la anemia drepanocticahhproduce oclusiones vasculares con estasis. Hipercoagula&ilidad"e define como cualquier alteracin de las vas de la coagulacin que predisponen a la trom&osis, y pueden dividirse en primarios(gen ticos) y secundarios(adquiridos). P)i+a)ia?$en8!ica9

0utaciones del factor 7 > ficit de antitrom&ina III > ficit de protenas ? o " >efectos de la fi&rinlisis Homicistinemia 7ariaciones alelicas de los niveles de protrom&ina /ec&n a)ia?a 0&i)i a9 ?on mayor riesgo de trom&osis 6eposo en cama e inmovilizacin prolongada Infarto de miocardio 'esiones tisulares ?#ncer 7#lvulas cardiacas artificiales ?oagulacin intravascular diseminada /rom&ocitopenia inducida por la heparina "ndrome de anticuerpos antifosfolpidos ?on menor riesgo de trom&osis -i&rilacin auricular 0iocardiopatas "ndrome nefrtico %stados hiperestrog nicos Mso de anticonceptivos orales (nemia de c lulas falciformes ?onsumo de ta&aco *. 'a mutacin del factor 7(llamada mutacin de 'eiden) se presenta en @ y *!E de los su+etos de raza &lanca. =casiona la sustitucin de la arginina normal por un residuo de glutamina en la porcin !43 del factor 7. %s resistente a la accin anticoagulante de la protena ? activadahhde+a de funcionar la va antitrom&tica contrarreguladora. @. %n los casos de carencia de los anticoagulantes(antitrom&ina III, protena ? o protena ") presentan trom&osis venosas y &rotes repetidos de trom&oem&olias durante adolescencia y comienzo de vida adulta. G. 'a elevacin de niveles de homocistena favorece la trom&osis arteriales y venosas(y desarrollo de arterosclerosis) por efectos inhi&idores so&re la antitrom&ina III y la trom&omodulina endotelial. I. %l cam&io de un solo nucletido(paso de 1 a () en la regin G] no traducida del gen de la protrom&ina es un alelo frecuente que se asocia a niveles elevados de protrom&ina. !. 'as di#tesis trom&ticas depende de: $tasis o lesin vasc(insuficiencia cardiaca o traumatismos)F por aumento de la sntesis hep#tica de factores de la coagulacin y a una disminucin de la sntesis de antitrom&ina III, de&ido a estado hiperestrog nico del em&arazo o por uso de anticonceptivos. 3. %n los carcinomas diseminados la li&eracin de sustancias procoagulantes por el tumor predispone a la trom&osis. 2. %n la edad avanzada se de&e a el aumento de la agregacin plaquetaria y reduccin de :1I@.

8. "$ de la trom&ocitopenia inducida por la heparina aparece cuando se administran preparados de heparina sin fraccionarhhformacin de anticuerpos circulanteshhse unen al comple+o heparinaBfactor I plaquetario que se encuentran en plaquetas o endoteliohhactiva plaquetas o causa lesin del endoteliohhse produce edo. :rotrom&tico. 9. "$ de anticuerpos antifosfolpidos. "e asocia a la presencia de ttulos elevados de anticuerpos s ricos que se dirigen contra los fosfolpidos aninicos(como cardiolipina) porque act.an so&re eptopos de protenas plasm#ticas unidos a esos fosfolpidos. In vitro interfieren con el ensam&la+e de los comple+os de fosfolpidos y por tanto inhi&en la coagulacin. In vivo producen edo. Hipercoagula&leF la e$plicacin es activacin de las plaquetas, inhi&icin de produccin de :1I @ o interferencia en la actividad de la protena ?. "e dividen en dos grupos los pacientes: los que tienen asociado '%" y los que no. 'as manifestaciones clnicas son: repetidas trom&osis venosas(venas prof de piernas, venas renales, hep#ticas y retinianas) o arteriales(circulacin cere&ral, coronarias, mesent ricas y renales)a&ortos de repeticin(por la inhi&icin por anticuerpos de la actividad del tB:(, necesaria para invasin del trofo&lasto), vegetaciones de las v#lvulas cardiacas o trom&ocitopenia, desde em&olia pulmonar hasta hipertensin pulmonar, o hasta un ictus, infarto intestinal o hipertensin vasculorrenal. 0orfologa de los trom&os *. 'os trom&os arteriales suelen iniciarse en un punto del endotelio lesionado o sometido a tur&ulencias(&ifurcacin de los vasos). /ienden a crecer retrgradamente @. 'os trom&os venosos aparecen en zonas de $tasis. /ienden a crecer siguiendo la direccin de la corriente sangunea(hacia el corazn) G. /odos los trom&os est#n su+etos pero la cola tiende a fragmentarse y formar m&olos. I. 'os trom&os que se forman en el corazn o la aorta pueden mostrar a simple vista l#minas llamadas 'neas de iahn, que se de&en a la alternancia de capas claras(plaquetas unidad por fi&rina) y capas oscuras(hemates) !. 'os trom&os arteriales que se forman en la cavidad cardiaca o en la luz de la aorta se denominan trom&os murales. 3. 'os trom&os arteriales suelen ser oclusivos. 'as localizaciones m#s frecuentes en orden descendente son:arterias coronarias, cere&rales y femorales. "uelen formarse en placas aterosclerticas, est#n firmemente unidos y son de color &lanco gris#ceo y fria&les, formados de plaquetas, fi&rina, eritrocitos, y leucocitos en degeneracin. 2. 'as trom&osis venosas o fle&otrom&osis son oclusivas casi siempre. (l&ergan m#s hemates y por eso se les llama trom&os ro+os o de $tasis, tienen consistencia, est#n anclados y al corte muestran lneas mal definidas de fi&rina de color gris p#lido. (fecta con mayor frecuencia a las venas de los miem&ros inferiores. :ueden aparecer en los miem&ros superiores, ple$o periprost#tico, o en las venas ov#ricas y periuterinas, senos durales, vena porta o en la vena hep#tica. :ueden confundirse con lo co#gulos posmortem, pero stos son gelatinosos, con una porcin declive ro+o oscuro(por la sedimentacin de hemates por la gravedad) y un so&redonante en grasa de pollo de color amarillo, adem#s no suelen estar fi+os a la pared. A. 'as infecciones en v#lvulashhcausan lesinhhse forman vegetaciones(como en la endocarditis infecciosa)

:ueden ha&er vegetaciones est riles en pacientes con estados de hipercoagula&ilidad(en la endocarditis trom&tica no &acteriana) 0enos frecuente es la endocarditis verrucosa(de 'i&manB"acKs) atri&ui&le a niveles elevados de inmunocomple+os circulantes(pacientes con '%") >estino del trom&o. 1. :ropagacinpuede aumentar su contenido en plaquetas y fi&rina para causar la o&struccin del vaso. 2. %m&olia?uando se desprende y se desplaza a otros puntos de la circulacin. 3. >isolucin>esaparecen gracias al proceso fi&rinoltico. 4. =rganizacin y recanalizacinpueden causar inflamacin y fi&rosis(organizacin) y al final pueden recanalizarse, es decir, permitir que se reanude el flu+o sanguneo, o &ien pueden incorporarse a la pared vascular, engros#ndola. 'os trom&os antiguos tienden a ser m#s resistentes de&ido a la intensa polimerizacin de la fi&rina, lo que hace imposi&le su lisis. /ienden a organizarseg infiltracin por c l endoteliales, fi&ras musculares lisas y fi&ro&lastos. 'a recanalizacingcon el tiempo se forman conductos capilares, que al anastomosarse conectan los dos e$tremos del trom&o y resta&lecen en cierto grado la continuidad de la luz vasc. Mn trom&o degradado es un medio de siem&ra &acterianag aneurisma mictico. 'os trom&os venosos pueden causar congestin y edema, mucho m#s grave la em&olia pulmonar. 'os trom&os arteriales tam&i n pueden producir em&olias, pero lo m#s importante es que causan o&struccin vasc /rom&osis venosa o trom&ofle&itispredominan en las venas superficiales(en la safena, especialmente cuando hay varicosidades) o profundas de las piernas. *. 'as superficiales producen congestin local, hinchazn y dolor espont#neo o al palpar. ?asi nunca causan em&olias. :ero el edema local y la disminucin del retorno venoso predisponen a infeccin de la piel. [ desarrollo de .lceras varicosas. @. 'os trom&os profundos est#n a nivel de la rodilla o por encima de ella(venas popltea, femoral o iliaca). :ueden producir em&olias, causar dolor local y edema distal, la o&struccin venosa puede quedar compensada por las colaterales. :or lo tanto la mitad de los casos son asintom#ticos. /rom&ofle&itis migratoria("$ de /rosseau "e de&e a la li&eracin de factores procoagulantes por algunos tumores que causa trom&osis fugaces. /rom&osis arterialInfarto del miocardiohhcontracciones discin ticas del miocardiohh lesioneshh crea un trom&o mural *. 'a cardiopata reum#ticahhestenosis de la v#lvula mitralhhdilatacin de la aurcula izqhhestasis. @. 'a aterosclerosishhaltera el flu+o sanguneo y causa p rdida de la integridad vasc. G. %l cere&ro, los ri<ones y el &azo son los rganos en los que m#s a&undan las em&olias de&ido al gran volumen de sangre que reci&en. COAGULACIN INTRA=A/CULAR DI/EMINADA?CID9 %s la formacin &rusca de trom&os de fi&rina diseminados por la microcirculacin.

*. Ho suelen verse a simple vista y pueden causar insuficiencia circulatoria difusa en cere&ro, pulmones, corazn y ri<ones. @. Hay r#pido consumo de plaquetas y de las protenas de la coagulacin(de ah el sinnimo de coagulopata de consumo). (l mismo tiempo se activan los mecanismos de la fi&rinlisis. G. 'a ?I> no es una enfermedad primaria, sino una posi&le complicacin de cualquier proceso que se acompa<e de e$tensa activacin de la trom&ina. EM<OLIA ?onsiste en el desplazamiento por la sangre de una masa slida, lq o gaseosa que aca&a enclav#ndose en un sitio distante de su punto de origen. %l nom&re ha&itualmente usado es trom&oem&olia 'as em&olias pueden ser de gotitas de grasa, &ur&u+as de aire o nitrgeno, residuos aterosclerticos(em&olias de colesterol), fragmentos de un tumor o de la m dula sea o por cuerpos e$tra<os. 'a posi&le consecuencia es el infarto(necrosis isqu mica del te+ido) EM<OLIA PULMONAR %n m#s del C!E de los casos, las em&olias venosas proceden de trom&os situados en las venas profundas de las piernas y por encima del nivel de la rodilla. 'a masa puede o&struir la arteria pulmonar principal, enclavarse en su &ifurcacin(em&olo en silla de montar) o alcanzar las ramificaciones arteriolares. 'as em&olias son m.ltiples y se producen en una lluvia de peque<os m&olos procedentes de una misma masa: :or lo tanto, el paciente que ha tenido una em&olia pulmonar est# e$puesto a tener m#s. 6aras veces el em&olo puede atravesar un defecto del ta&ique interauricular o interventricular y pasar a la circulacin generalg em&olia parad+ica. 'a mayora de las em&olias son silenciosas clnicamente porque son peque<as. ?on el tiempo se organiza y se incorpora a la pared vasc. %n algunos te+ la organizacin de+a una re&a&a de te+, a modo de puente fi&roso. 'as em&olias que o&struyen un 34E de la circulacin pulmonar causan muerte s.&ita, insuficiencia cardiaca derecha(cor pulmonale) o colapso cardiovasc. 'a o&struccin de las arterias de mediano cali&re y peque<o pueden causar una hemorragia pulmonar, pero no producen un infarto porque siguen reci&iendo sangre de la circulacin &ronquial. "in em&argo si la em&olia se asocia a insuficiencia cardiaca izq puede producir un gran infarto. EM<OLIA/ DE LA CIRCULACIN GENERAL. 'os m&olos se desplazan por las arterias de la circulacin perif rica. 'a mayora proceden de trom&os murales intracardiacos(A4E) %l resto se inicia so&re todo en aneurismas articos, en trom&os formados so&re placas aterosclerticas ulceradas, o al fragmentarse y desprenderse alguna vegetacin valvular y slo un peque<o n.mero son em&olias parad+icas.

"e producen principalmente en miem&ros inferiores, cere&ro y mucho menos en el intestino, ri<ones, &azo y miem&ros sup. :roducen infarto tisular en el territorio irrigado por el vaso o&struido. EM<OLIA GRA/A "e encuentran despu s de una fractura de hueso largo(que contiene m dula grasa)o en raras veces en las quemaduras o los traumatismos de los te+ &landos.hhpenetran en la circulacin al romperse los sinusoides de los vasos medulares o las v nulas de otros te+. (parece de * a G das despu s de la lesin y comienza &ruscamente con taquipnea, dise<a y taquicardia. "e caracteriza por sntomas neurolgicos, como irrita&ilidad e inquietud, hasta llegar al delirio o al coma. ( veces los pacientes presentan trom&ocitopenia de&ido a que las plaquetas se unen a las gotitas de grasa. :uede ha&er anemia secundaria a agregacin de los hemates y a hemlisis. %n la patogenia interviene la o&struccin mec#nica y a la lesin &ioqumica. (l principio las microem&olias de grasa neutra o&struyen la microcirculacin pulmonar o cere&ral. >espu s los #cidos grasos li&res que suelta la grasa neutra producen una lesin t$ica local del endotelio "e necesitan t cnicas especializadas (como cortes por congelacin y tinciones de la grasa) para demostrar al microscopio los microgl&ulos de grasa. EM<OLIA GA/EO/A :enetran en la circulacin durante las intervenciones o&st tricas o como consecuencia de las lesiones de la pared tor#cica. 'as &ur&u+as act.an como o&st#culos fsicos y pueden confluir formando masas espumosas para ocluir vasos importantes. Mna variedad de esta em&olia es la llamada enfermedad por descomposicin que aparece en los individuos que e$perimentan cam&ios &ruscos de la presin atmosf rica. :or e+. ?uando se respira aire a gran presin(durante una inmersin en el mar), hay mayores cantidades de gases(especialmente de nitrgeno) que est#n disueltos en la sangre y los te+idosF si a continuacin el su&marinista asciende(se despresuriza) con demasiada rapidez, el nitrgeno se desprende de los te+idos y el que est# disuelto en la sangre forma &ur&u+as. 'a enfermedad de los &uzos es la aparicin de &ur&u+as de gas en m.sculo y te+ articulares y que adem#s es doloroso. 'as em&olias pueden producir isquemia localizada de cere&ro y corazn. %n los pulmones puede aparecer edema, hemorragias y atelectasias o enfisema localizado g dificultad respiratoria llamado ahogos(choKes) %l /$ consiste en colocar al individuo en una c#mara de compresin, que en el interior se pueda elevar la presin atmosf ricahh o&liga a que las &ur&u+as de gas se redisuelvan. :or descompresin lenta se espera a que se produzca una rea&sorcin y eliminacin gradual de los gases con el aire espirado. 'a forma m#s crnica de la enfermedad de descompresin es la enfermedad de las c#maras neum#ticas, donde la repeticin de las em&olias gaseosas en el sistema esquel tico provoca la aparicin de numerosos focos de necrosis isqu mica.

EM<OLIA DE LHUIDO AMNITICO. ?omplicacin grave pero poco frecuente del parto y del posparto inmediato. 0ortalidad del A4E "u comienzo se caracteriza por la aparicin &rusca de dise<a, cianosis, hipotensin y shocK, seguido de convulsiones y coma. "i la paciente supera la crisis inicial suele aparecer edema pulmonar y hay ?I> de&ida al escape de sustancias con poder trom&geno procedentes del lquido amnitico. 'a causa es el paso de lq amnitico a la circulacin materna a trav s de un desgarro de las mem&ranas placentarias y la rotura de las venas uterinas. >e&ido a esto se encuentra en la circulacin pulmonar c lulas epiteliales del feto, igual mucina y lanugo. /am&i n hay cam&ios de&ido a lesin alveolar difusa, as como trom&os de fi&rina en la circulacin general, como e$presin de la ?I> INFARTO %s un #rea de necrosis isqu mica de&ida a la interrupcin, &ien del riego arterial, o &ien del drena+e venoso de un determinado te+. ?asi el C4E de todos los infartos se de&en a procesos trom&ticos o em&licos y casi todos ocurren por oclusiones arteriales. 'o m#s pro&a&le es que los infartos causados por trom&osis venosas se produzcan en rganos con una sola vena de drena+e, como el testculo y el ovario. 'os infartos se clasifican seg.n su coloracin y seg.n coe$istan o no infeccin micro&iana. 'os infartos pueden ser ro+os(hemorr#gicos) o p#lidos(an micos) y tam&i n pueden ser s pticos o &landos. 'os infartos ro+os aparecen: *. en las oclusiones venosas(como la torsin del ovario) @. en los te+ la$os(como pulmn) que favorecen la acumulacin de la sangre en la zona infartada. G. en los te+ con do&le circulacin(pulmn e intestino delgado) que permiten el paso de la sangre desde el vaso no o&struido a la zona necrtica(insuficiente para que el te+ isqu mico siga via&le) I. en los te+ que han sufrido congestin de&ida a un retorno venoso lento !. y al resta&lecerse el riego sanguneo en un sitio sometido a oclusin arterial y necrosis 'os infartos p#lidos o &lancos aparecen en las oclusiones arteriales o en los rganos slidos(como el corazn, &azo y ri<n) /odos los infartos tienen forma de cu<a, con el vaso ocluido en el v rtice. (l principio, todos los infartos est#n m#l definidos y son algo hemorr#gicoshh luego est#n me+or delimitados, una vez que se rodean de un estrecho &orde de hiperhemia atri&ui&le a la inflamacin de la periferia de la lesin. %n rganos macizos, hay lisis de los escasos hemates e$travasados y la hemoglo&ina li&re persiste en forma de hemosiderina. :or eso los infartos &lancos se vuelven cada vez m#s p#lidos y me+or circunscritos con el tiempo.

%n los rganos espon+osos, la hemorragia es demasiado intensa para que la lesin palidezca alguna vezhh se vuelven m#s densos y parduscos de&ido a la formacin del pigmento hemosiderina. %l rasgo histolgico del infarto es la necrosis isqu mica por coagulacin. "i la oclusin vasc ha ocurrido poco antes(min a hr) de la muerte del paciente, puede que no haya signos histolgicos demostra&les. *. "i el paciente so&revive de *@ a *Ahrs, la .nica lesin puede ser una hemorragia. @. ( las pocas hrs, se inicia una reaccin inflamatoria en los &ordes del infarto, por lo que queda definida en * a @ das G. %l material necrtico induce esta inflamacinhh aparece una degradacinhh se acompa<a de fagocitosishh seguida de reparacin que comienza en los &ordes conservados.hh la mayora de los infartos son sustituidos por te+ fi&roso. I. %l cere&ro es la e$cepcin, ya que sus lesiones isqu micas aca&an en una necrosis por licuefaccin. :ueden aparecer infartos s pticos cuando las em&olias se originan al fragmentarse una vegetacin &acteriana de una v#lvula cardiaca o cuando hay una siem&ra de microorganismos en el te+ necrticohh el infarto se convierte en a&sceso. 'os factores que influyen en la aparicin de un infarto son: 1. 'as condiciones de la circulacin local todo depende de si el te+ tiene circulacin colateral. %l pulmn tiene do&le circulacin(pulmonar y &ronquial)F el hgado tam&i n tiene do&le(arteria hep#tica y vena porta)F el ante&razo y mano tiene las arterias radial y cu&ital. %l &azo y el ri<n tienen ramas terminales y pueden sufrir infarto. 2. 'a velocidad con que se produce la oclusin las oclusiones que se producen lentamente es menos pro&a&le que produzcan infartos porque dan tiempo a que se desarrolle la circulacin colateral. 3. 'a vulnera&ilidad de cada te+ a la hipo$ia 'as neuronas sufren da<o irreversi&le(de G a I min de hipo$ia)F el miocardio resiste hasta @4 a G4 minF los fi&ro&lastos son via&les despu s de varias hrs 4. %l contenido de o$geno en la sangre se refiere a la presin parcial de o$geno en sangre. /GOC@ O COLAP/O CARDIO=A/CULAR %l shocK es un estado de hipoperfusin generalizada causado por la disminucin del gasto cardiaco o del volumen sanguneo circulatorio eficaz. %l resultado final es la hipotensin arterial seguida de la disminucin de la perfusin tisular y de la hipo$ia cel. (l principio la hipoperfusin produce lesin celular reversi&lehh si persiste se hace irreversi&le. Hay tres clases de shocK: *. cardiog nico se de&e al fallo de la &om&a cardiaca. "e puede de&er a lesin intrnseca(infarto), a arritmias ventriculares, compresin e$trnseca(taponamiento cardiaco) o la o&struccin del tracto de salida(em&olia pulmonar) @. hipovol mico es secundario a p rdidas de volumen de sangre o de plasma. "e presenta por hemorragias, quemaduras o traumas. G. s ptico. "e de&e a una infeccin micro&iana generalizada. "on frecuentes los gramneg(shocK endot$ico), pero tam&i n por gramposit y hongos.

%l cardiog nico y el hipovol mico causan reduccin del gasto cardaco Ti*" e ('"cJ E7e+*#"( c#nic"( Mecani(+"( *)inci*a#e( Ca) i"$8nic" -allo de la &om&a cardiaca Infarto de miocardio de&ido a lesin mioc#rdica 6otura ventricular intrnseca, a compresin (rritmias /aponamiento cardiaco e$trnseca o a o&struccin del tracto de salida %m&olia pulmonar Gi*"%"#8+ic" " ptico Hemorragias : rdidas de lquidas Infecciones micro&ianas arrolladoras "hocK endot$ico "epsis por grampositivos "epsis por hongos superantgenos 7olumen insuficiente de sangre o plasma 7asodilatacin perif rica y remansos sanguneos.

?on menos frecuencia, el shocK se presenta como un accidente de la anestesia o tras una lesin de la m d espinal(shocK neurgeno) que provocan la p rdida del tono vasc y un remanso de la sangre perif rica. %l shocK anafil#ctico comienza con una reaccin de hipersensi&ilidad generalizada por la Ig%. "e acompa<a de vasodilatacin y aumento de la permea&ilidad de los vasoshh la vasodilatacin produce aumento de la capacitancia vaschh provoca hipotensin, hipoperfusin y ano$ia cel. :atogenia del shocK s ptico. *. /iene mortalidad del @! al 2!E, siendo la primera causa de muerte en las unidades de cuidados intensivos. @. %l 24E de los casos se de&e a &acilos gramneg productores de endoto$inas(shocK endot$ico) G. 'as endoto$inas son ':" de la pared &acteriana que quedan li&res cuando las paredes cel se destruyen(por respuesta inflamatoria). %l ':" consta de un n.cleo t$ico de #cidos grasos(lpido () y una cu&ierta de polisac#ridos comple+os(que contiene los antgenos =). I. %l ':" forma un comple+o con una protena circulantehh luego se une a mol culas ?>*I de los leucocitos, endoteliales. !. ( dosis &a+as el ':" activa a monocitos y macrfagos, al complemento. 'os fagocitos mononucleares responden al ':" produciendo /H-hh favorece la sntesis de I'B*hh el /H- y la I'B* act.an so&re el endoteliohh forman m#s citocinas(I'B3 y A) e induce mol culas de adhesin. 3. ?uando hay niveles mayores de ':" se vuelven importantes los efectores secundarios inducidos por las citocinas($ido ntrico y factor activador de las plaquetas). /am&i n se o&servan los efectos generales del /H- y de la I'B*, tales como fie&re y mayor sntesis de los reactantes de fase aguda. 2. ( dosis mayores, el ':" tam&i n produce lesin de cel endoteliales y sta a su vez desencadena la cascada de coagulacin.

A. ( dosis todava mayores de ':" so&reviene el s$ del shocK s ptico. %sa citosina y los mediadores secundarios producen: vasodilatacin generalizada(hipotensin), disminucin de la contractilidad cardiacaF lesin y activacin de endotelio, que producen adhesin leucocitaria y lesiones alveolocapilares del pulmn(s$ de dificultad respiratoria del adulto)F activacin del sistema de coagulacin que aca&a produciendo ?I>. /odo lo anterior provoca el fracaso funcional de muchos rganos como el hgado, los ri<ones y el "H?(llamado tam&i n s$ de la reaccin inflamatoria generalizada) 'os superantgenos(protenas &acterianas) producen cuadro similar al shocK s ptico(como la to$inaB* del s$ del shocK t$ico, ela&orada por estafilococos) *. "on activadores policlonales de los linfocitos /hh producen cascadas de citocinas inflamatorias. @. 'as manifestaciones son erupcin difusa hasta vasodilatacin, hipotensin y muerte. -ases del shocK: 1. 8ase no progresiva se activan de forma refle+a los mecanismos compensadores y se mantiene el riego sanguneo de los rganos vitales. Hay varios mecanismos neurohumorales que ayudan a mantener el gasto cardiaco y la presin arterial. %ntre ellos se encuentran los refle+os &arorreceptores, la li&eracin de las catecolaminas, la activacin de reninaBangiotensina, la li&eracin de hormona antidiur tica y la estimulacin simp#tica generalizadahhlas consecuencias son taquicardia, vasoconstriccin perif rica y retencin renal de lquidos. La vasoconstriccin cut%nea es responsable de la caracterstica frialdad y palide, cut%neas del shoc63aun$ue el shoc6 s"ptico, al principio puede producir vasodilatacin perif"rica y manifestarse por piel caliente& 'os vasos coronarios y cere&rales son menos sensi&les a esta reaccin simp#tica compensadora y por eso se mantienen con &astante normalidad. 2. 8ase progresivacaracterizada por hiperperfusin tisular y comienzan a empeorar la descomposicin circulatoria y los trastornos meta&licos, la acidosis entre ellos. 'a acidosis l#ctica meta&lica hace que descienda el pH tisular y se amortigZen las respuestas vasomotorasF las arteriolas se dilatan y la sangre comienza a estancarse en la microcirculacinhhdisminuye el gasto cardiaco y de+a a las c l endoteliales e$puestas a sufrir lesiones an$icas que se acompa<an de ?I>. %l paciente puede presentar confusin y disminucin de la diuresis. 3. Mna fase irreversiblese pone en marcha despu s de que el organismo ha sufrido lesiones celulares tan intensas que aunque se corri+a el fracaso hemodin#mico, ya no es posi&le la supervivencia. 'a e$tensa lesin celular se refle+a en la li&eracin de las enzimas lisosomales. 'a contractilidad mioc#rdica empeora de&ido a la sntesis de $ido ntrico. "i la isquemia intestinal permite la penetracin de la flora del intestino en la circulacin puede a<adirse un shocK endot$ico. %l paciente presenta por anulacin completa de la funcin renal por necrosis tu&ular aguda. 'as lesiones son m#s evidentes en cere&ro, pulmones, ri<ones, suprarrenales y tu&o digestivo. %l cere&ro puede presentar la llamada encefalopata isqu mica. %l corazn puede sufrir una necrosis por coagulacin, localizada o difusa, o puede mostrar hemorragias su&endoc#rdicas o una necrosis con &andas de contraccin.

'os ri<ones muestran normalmente e$tensas lesiones tu&ulares de&idas a la isquemia(necrosis tu&ular aguda). >e&ido a ello la oliguria, la anuria y los trastornos electrolticos constituyen los principales pro&lemas clnicos. 'os pulmones resisten &ien, pero cuando el shocK se de&e a traumatismo o a sepsis &acteriana puede aparecer lesiones alveolares difusas, el llamado pulmn de shocK. 'as lesiones de las suprarrenales en el shocK son las que se o&servan en todo estr s(desaparicin de los lpidos que contienen normalmente la corteza por la sntesis de esteroides) %l tu&o digestivo puede presentar hemorragias y necrosis dispersas por la mucosa, lo que se llama enteropata hemorr#gica. %n el hgado pueden aparecer cam&ios grasos y si hay d ficit de perfusin intenso, necrosis hemorr#gica central %n resumen: %n el shocK hipovol mico y cardiog nico, el paciente presenta hipotensin arterial, pulso r#pido y d &il, taquipnea y piel fra, sudorosa y ciantica. %n el shocK s ptico, la piel puede estar inicialmente caliente y sonrosada por la vasodilatacin perif rica. "i el paciente so&revive a las complicaciones iniciales, entra en una segunda fase denominada por la insuficiencia renal y marcada por la oliguria progresiva y un grave desequili&rio hidroelectroltico. A4BC4E de los pacientes +venes y sanos que padecen un shocK hipovol mico so&reviven con /$ adecuado. %l shocK cardiog nico asociado a infarto de miocardio e$tenso y el shocK s ptico por gramnegativos tiene mortalidad del 2!E ARTERIO/CLERO/I/ "e designa al engrosamiento y la p rdida de la elasticidad de las paredes arteriales. "e reconocen tres patrones que difieren en fisiopatologa y consecuencias: *. 'a aterosclerosis @. la esclerosis calcificada de la media de 0jncKe&erg se caracteriza por depsitos de calcio en arterias musculares, en personas de m#s e !4 a<os G. la arteriolosclerosis afecta a las arterias de peque<o cali&re y a las arteriolas. %$isten dos variantes anatmicas, hialina e hiperpl#sica, am&as asociadas con engrosamiento de las paredes vasculares y estrechamiento de la luz, que puede causar lesin isqu mica distal. (sociada frecuentemente con hipertensin y dia&etes mellitus. ATERO/CLERO/I/?AT9 "e caracteriza por lesiones de la ntima, llamadas ateromas, o placas ateromatosas o fi&rograsas, que so&resalen en la luz vascular y la o&struyen, y de&ilitan la media su&yacente. ?ausa mucha m#s mortalidad y mor&ilidad que cualquier otra enfermedad. 'a (merican Herat (ssociation divide las lesiones aterosclerticas en 3 tipos. N"+enc#a!&)a e /ec&encia Mecani(+" C"+ien4" +3( C"))e#acin 'i(!"#"$a *)inci*a# e *)inci*a# e !e+*)an" c#nica *)"$)e(in c)eci+ien!"

'esin tipo I(inicial) 0acrfagos aislados y I c l espumosas ?recimiento >esde la primera ?lnicamente principalmente d cada silente 'esin tipo II(estra por acumulacin grasa) II de lpidos :rincipalmente acumulacin intracel de lpidos III 'esin tipo III(intermedia) ?am&ios de tipo II y >esde la tercera peque<os depsitos d cada I7 de lpidos e$tracel 'esin tipo I7(ateroma) ?am&ios del tipo II y 7 n.cleo de lpidos ?lnicamente e$tracel silente o manifestada 'esin tipo 7(fi&roateroma) (umento 7I H.cleo de lpidos y acelerado de capa fi&rosa o m.sculo liso y m.ltiples n.cleos de col#geno >esde la cuarta lpidos y capas d cada fi&rosas o principalmente depsitos de calcio o principalmente fi&rosis 'esin tipo 7I(complicada) /rom&osis, >efecto de la hematoma superficie, hematomaB hemorragia, trom&o. 'as estras grasas representan la lesin m#s temprana. "e componen de c l espumosas llenas de lpidos. Ho alteran el flu+o sanguneo. ?omienzan como m.ltiples puntos planos amarillentoshhconfluyen para formar estras alargadas, contienen linfocitos / y lpidos e$tracel *. (parecen en la aorta de algunos ni<os menores de * a<o, y en la de todos los mayores de *4 a<os. @. 'as estras grasas coronarias comienzan a formarse en la adolescencia. G. (unque son precursoras de las placas, no todas las estras est#n destinadas a convertirse en placas fi&rosas o en lesiones. 'as placas aterosclerticas se desarrollan de forma primaria en arterias el#sticas y arterias musculares. 'a enfermedad aterosclertica sintom#tica afecta m#s frecuentemente a las arterias que irrigan el corazn, el enc falo, los ri<ones y las e$tremidades inferiores.hh las consecuencias son el infarto de miocardio, el infarto cere&ral(ictus), aneurismas articos y vasculopata perif rica(gangrena de las piernas). =tras consecuencias son la oclusin

mesent rica, la muerte s.&ita cardiaca, la cardiopata isqu mica crnica y la encefalopata isqu mica. 'as placas pueden e$perimentar rotura y trom&os que o&struyan el flu+o sanguneo. %n las arterias de gran cali&re, las placas desplazan la media su&yacente y de&ilitan la pared vascular afectada y producen aneurismas que se pueden romper. (dem#s, los ateromas e$tensos pueden ser fria&les y sem&rar m&olos en la circulacin distal. 0orfologa. *. 'os procesos clave son el engrosamiento de la ntima y la acumulacin de lpidos. @. %l ateroma o placa ateromatosa es una lesin focal elevada que inicia dentro de la ntima, con un centro &lando, amarillento y grumoso de lpidos(colesterol y esteres de colesterol principalmente), cu&ierto por una envoltura fi&rosa, &lanca y firme g conocidas como fi&rosas, fi&rograsas, lipdicas o fi&rolipdicas. G. 'a aorta a&dominal se suele afectar m#s que la tor#cica y las lesiones tienden a ser mucho m#s prominente en los orificios de origen(ostia) de las ramas mayores. %n orden descendente de los vasos afectados son: aorta a&dominal inferiorhhcoronariashh arterias poplteashharterias cartidas internas y los vasos del polgono de Villis. I. 'os vasos de las e$tremidades superiores suelen ser respetados, as las mesent ricas y las renales, e$cepto en sus ostias. 'as placas aterosclerticas tienen tres componentes: *.Bc lulas como las ?0', macrfagos y otros leucocitosF @.B 0%?, con col#geno, fi&ras el#sticas y proteoglicanos y G.B lpidos intracelulares y e$tracelulares. 'a envoltura fi&rosa superficial se compone de ?0' y 0%? relativamente densa. >e&a+o y al lado de la envoltura(el 9hom&ro;) e$iste un #rea celular consistente en macrfagos, ?0' y linfocitos /. *. ( mayor profundidad que la envoltura fi&rosa se encuentra un centro necrtico, que contiene una masa desorganizada de lpidos(colesterol y esteres de colesterol), cristales de colesterol, restos de cel muertas, c l espumosas, fi&rina, trom&o y otras protenas plasm#ticas. @. 'as c l espumosas son elementos grandes cargados de lpidos que proceden de los monocitos sanguneos(macrfagos tisulares), pero las ?0' tam&i n se pueden llenar de lpidos para convertirse en c l espumosas. G. %n la periferia de las lesiones e$isten indicios de neovascularizacin(vasos sanguneos peque<os en proliferacin) I. 'as placas contin.an cam&iando y aumentan de tama<o progresivamente a trav s de la muerte y la degeneracin de las c lulas, la sntesis y la degradacin(remodelacin) de la 0%?, y la organizacin del trom&o. !. 'os ateromas e$perimentan con frecuencia calcificacin. 'a lesin avanzada e$perimenta los siguientes cam&ios: 1. 6otura focal, ulceracin o erosin pueden conducir a e$posicin de sustancias altamente trom&og nicas o la descarga de restos celulares en el torrente sanguneo, produciendo micro m&olos compuestos del contenido de la lesin( m&olos de colesterol o atero m&olos) @. Hemorragia especialmente en las coronarias que pueden ser iniciadas por la ruptura de la envoltura fi&rosa suprayacente o de los capilares con paredes finas que irrigan la placa.

G. 'a trom&osis suele ocurrir en las lesiones. 'os trom&os pueden cicatrizar y quedar incorporados en la placa de la ntima, con lo que aumenta el tama<o de sta. I. >ilatacin aneurism#tica. :uede estar causada por atrofia de la media su&yacente, inducida por (/, con p rdida de te+ el#sticohhprovoca de&ilidadhh rotura. La edad Las tasa de mortalidad por *I aumentan con cada d"cada La aterosclerosis no suele manifestarse hasta la edad media o despu"s "e$o. 'os hom&res est#n predispuestos a la aterosclerosis. 'as mu+eres premenopa.sicas presentan con menos frecuencia infarto de miocardio F despu s de la menopausia aumenta la frecuencia de aterosclerosis por la disminucin de los niveles de estrgenos naturales. 1en tica. 'a aterosclerosis y la ?I tiene predisposicin polig nica. %sto se de&e a que guarda relacin otros factores de riesgo, como hipertensin o dia&etes o meta&olismo de las lipoprotenas. =tros factores de riesgo no gen ticos son la dieta, el estilo de vida y los h#&itos personales, todos reversi&les. 'os cuatro principales factores de riesgo son la hiperlipidemia, hipertensin, ta&aquismo y dia&etes. 1. Hiperlipidemiaimplican de forma especfica la hipercolesterolemia. %l principal componente del colesterol s rico total asociado con el aumento de riesgo es el colesterol de las lipoprotenas de &a+a densidad('>'). 'as lipoprotenas de alta densidad(H>') movilizan el colesterol desde los ateromas en desarrollo y lo transportan al hgado para ser e$cretado con la &ilis y de aqu la designacin de 9colesterol &ueno;. %l e+ercicio y el consumo moderado de etanol aumentan los niveles de H>', mientras que la o&esidad y el ta&aco los disminuye. 'a ingesta diet tica elevada de colesterol y grasas saturadas, como los presentes en la yema de huevo, las grasas animales y la mantequilla, elevan el nivel plasm#tico de colesterol. 'os #cidos grasos omegaBG, a&undantes en los aceites de pescado son &eneficiososF mientras que las grasas endurecidas(trans) insaturadas, producidas mediante hidrogenacin artificial de grasas poliinsaturadas y empleadas en &ollera y en la margarina, tienen efectos adversos. 'os f#rmacos conocidos como estatinas disminuyen el colesterol circulante de forma indirecta mediante inhi&icin de la H01 ?o( reductasa(enzima clave para la &iosntesis de colesterol en el hgado) 2. Hipertensin. Hom&res entre I! y 3@ a<os y con presin arterial superior a *3CUC! mmHg, tienen un riesgo de ?I mayor. %l tratamiento hipotensor reduce la incidencia. 3. /a&aquismo %l consumo de una o m#s ca+etillas de cigarrillos al da durante varios a<os aumenta el riesgo de muerte por ?I I. >ia&etes mellituskk Induce hipercolesterolemia y la aterosclerosis, aumenta el riesgo de ictus y el riesgo de gangrena de miem&ros inferiores. !. =tros factores: 'os pacientes con homocistinuris(error cong nito del meta&olismo que provoca niveles altos de homocistena en la circulacin y en la orina) sufren vasculopata prematura. 'a hiperhomocistinemia puede estar causada por ingesta &a+a de folato y vitamina ). 'a lipoprotena 'p(a) es una forma alterada de '>' que contiene la porcin apolipoprotena )B*44 de las '>' unida a la apolipoprotena (. Hay relacin entre los niveles sanguneos aumentados de 'p(a) y enfermedad coronaria y vascular cere&ral.

'a 'i*!e(i( e #a )e(*&e(!a a #a #e(in considera que la aterosclerosis es una respuesta inflamatoria crnica de la pared arterial iniciada por la lesin del endotelio. (dem#s, la progresin de la lesin es mantenida por la interaccin entre lipoprotenas modificadas, macrfagos procedentes de los monocitos, linfocitos / y los constituyentes celulares normales de la pared arterial. 'os puntos centrales de la teora son los siguientes: *. 'a lesin endotelial crnica con disfuncin endotelial, provoca aumento de la permea&ilidad, adherencia de los leucocitos y tendencia a la trom&osis. @. (cumulacin de lipoprotenas, en particular '>', con elevado contenido de colesterol, en la pared vascular. G. 0odificacin mediante o$idacin de las lipoprotenas de la lesin. I. (dherencia de los monocitos sanguneos al endotelio, seguida por su migracin hacia la ntima y su transformacin en macrfagos y c l espumosas !. (dherencia de plaquetas 3. 'i&eracin de factores por las plaquetas activadas, los macrfagos o las c l vasculares, lo que causa migracin de las ?0' desde la media hacia la ntima. 2. :roliferacin de las c l de m.sculo liso en la ntima y ela&oracin de matriz e$tracel, lo que conduce a la acumulacin de col#geno y proteoglicanos A. (cumulacin potenciada de lpidos. (spectos del proceso aterog nico: 1. Pa*e# e #a #e(in en "!e#ia# causa engrosamiento de la ntima y, en presencia de una dieta rica de lpidos, conduce a la formacin de ateromas tpicos. "in em&argo, las lesiones precoces comienzan en sitios con un endotelio morfolgicamente intacto.hh as pues, la anomala iniciadora puede ser la disfuncin endotelial sin denudacin, que aumenta la permea&ilidad endotelial, favorece la adherencia de los leucocitos y altera la e$presin de productos de los genes de las c l endoteliales. 'as citocinas inflamatorias, como el /H-, estimulan la e$presin de genes endoteliales que pueden favorecer la aterosclerosis. 'as zonas con flu+o tur&ulento, alterado y fuerza de arrastre &a+a, est#n predispuestas a la aterosclerosis. %l flu+o laminar induce tam&i n genes endoteliales, cuyos productos(como el antio$idante super$ido dismutasa) protegen contra el desarrollo de lesiones. 2. Pa*e# e #a inf#a+acin. %n fases tempranas de la aterog nesis, las c l endoteliales arteriales comienzan a e$presar so&re sus superficies mol culas de adherencia selectivas, que unen varias clases de leucocitos. 'a mol cula de adherencia de las c l vasculares *(7?(0B*) se une a los monocitos y los linfocitos /hh una vez adheridos al endotelio migran entre las ?% para localizarse en la ntima, estimulados en gran parte por quimiocinashh se transforman en macrfagos y englo&an con avidez lipoprotenas, en gran parte '>' o$idadas. Las c"l espumosas tienen inicialmente una funcin protectora, ya $ue estas c"l eliminan partculas de lpidos en potencia perjudiciales 7arias quimiocinas generadas por macrfagos, entre ellas la protena quimiot#ctica de los monocitos *(0?:B*), puede reclutar m#s leucocitos hacia la placa. 'os macrfagos producen especies de o$geno t$icas, que tam&i n causan o$idacin de las '>' en las lesiones, y ela&oran factores de crecimiento que pueden contri&uir a la proliferacin de las ?0'. 'os linfocitos /(tanto ?>IN como ?>AN) tam&i n son reclutados hacia la ntima.

%l intercam&io de informacin entre los macrfagos y las c l / conduce a la activacin inmune celular y humoral. :or e+., las c l / encuentran se<ales que les hacen ela&orar citocinas inflamatorias, como el I-HB y la linfoto$ina, que a su vez pueden estimular a los macrfagos, las c l endoteliales vasc y las ?0'. G. Pa*e# e #"( #*i "(. ?omo e+., de anomalas de las lipoprotenas se pueden citar: aumento del colesterol '>', disminucin del colesterol H>' y niveles aumentados de la lipoprotena ':(a) anormal. 'os defectos gen ticos del meta&olismo de las lipoprotenas causantes de hiperlipoproteinemia se asocia con aterosclerosis acelerada. :or e+., la hipercolesterolemia familiar homocigtica, que muchas veces conduce a infarto de miocardio antes de los @4 a<os, est# causada por defectos en el receptor de '>'(aumento marcado de las '>' circulante). 'a hiperlipidemia crnica puede alterar directamente la funcin de las ?% a trav s de la produccin aumentada de radicales li&res de o$geno, que desactivan el =H, el principal factor rela+ador endotelial. %n la hiperlipidemia crnica, las lipoprotenas se acumulan dentro de la ntima en los sitios con permea&ilidad endotelial aumentada. %l cam&io qumico de los lpidos, inducido por los radicales li&res generados en los macrfago o las ?% de la pared arterial, producen '>' o$idadas(modificadas)hh las '>' o$idadas son ingeridas por los macrfagos a trav s del receptor de residuoshh forma c l espumosashh luego aumentan los monocitos en las lesioneshh estimulan la li&eracin de factores de crecimiento y de citocinashh tiene un efecto citot$ico so&re las ?% y las ?0'. I. Pa*e# e #a( c8# e +1(c&#" #i(" . 'as ?0' emigran desde la media hasta la ntimahh proliferanhh depositan componentes de la 0%?hh con esto convierten la estra grasa en un ateroma fi&rograso madurohh contri&uyen al crecimiento progresivo de las lesiones aterosclerticas. 'os factores de crecimiento involucrados en la proliferacin de las ?0', entre ellos el :>1-, el -1- y el /1-B. Las *+L vasculares sinteti,an mol"culas de matri, e#tracel3en partir el col%geno& $ue estabili,an las placas aterosclerticas 0in embargo las c"l inmunes e inflamatorias activadas presentes en la placa pueden conducir a muerte de las *+L de la ntima por apoptosis 'as lesiones tienen car#cter oligoclonal 'a interpretacin es que las placas pueden ser equivalentes crecimientos neopl#sicos &enignos, quiz# inducidos por sustancias qumicas e$genas o por un virus oncog nico. Hay #reas clonales en vasos normales y es posi&le que las placas aterosclerticas se formen so&re las #reas clonales pree$istentes. 'a infeccin e$travascular puede influenciar el desarrollo de lesiones ateromatosas y sus complicaciones al alterar el meta&olismo de los lpidos sist micos. 'a protena de choque t rmico de ?. :neumoniae puede activar los macrfagos para que produzcan proteinazas degradantes de la matrizhh pueden de&ilitar las placas aterosclerticashh suscepti&les a la rupturahh trom&osis. 'a sntesis hep#tica de reactantes de fase aguda en un sitio de infeccin no vascular podra promover las complicaciones trom&ticas de la aterosclerosis al alterar el equili&rio entre coagulacin y fi&rinlisis. P)e%encin 1. Prevencin primaria destinados a retrasar la formacin de ateromas o causar regresin de las lesiones.

2. Prevencin secundariaB evita las recidiva de eventos como el infarto de miocardio. DIA :; 0esin clnicopatolgica TROM<OEM<OLIA PULMONAR O IN/UFICIENCIA ORGANICA MULTIPLE

%n m#s del C! E de los casos las em&olias venosas proceden de trom&os situados en las venas profundas de las piernas y por encima del nivel de la rodilla. 'os trom&os desprendidos se desplazan por conductos cada vez mayores y atraviesan ha&itualmente el hemicardio derecho hasta que penetran en la circulacin pulmonar. "eg.n su tama<o, la masa desprendida puede o&struir la arteria pulmonar principal, enclavarse en su &ifurcacin (em&olo en silla de montar) o alcanzar las ramificaciones arteriolares mas peque<as. ?on frecuencia las em&olias son m.ltiples, en general el paciente que ha tenido una em&olia pulmonar esta e$puesto a tener m#s. 'a mayora de las em&olias pulmonares son silenciosas clnicamente, por ser peque<as. ?on el tiempo el em&olo se organiza y se incorpora a la pared vascular y en algunos casos de+a un puente fi&roso. 'as em&olias que o&struyen un 34 E o m#s de la circulacin pulmonar producen muerte s.&ita, dilatacin aguda del corazn derecho que provoca una insuficiencia cardiaca derecha (cor pulmonale) o colapso cardiovascular. 'a em&olia pulmonar suele causar infarto solo cuando la circulacin ya era insuficiente, es decir en los pacientes con una enfermedad cardiaca o pulmonarF por esta razn los infartos pulmonares suelen ser raros en los +venes. Fac!")e( e )ie($", (fecciones su&yacentes como cardiopata o c#ncer Inmovilizacin durante un largo periodo de tiempo Hipertensin pulmonar (terosclerosis pulmonar Insuficiencia cardiaca %stados de hipercoagula&ilidad primarios (d ficit de antitrom&ina III, fi&rinolisis defectuosa) y secundarios (o&esidad, intervencin quir.rgica reciente, c#ncer, consumo de anticonceptivos orales, em&arazo) Mso de cat teres venosos centrales E%"#&cin c#nica 'a respuesta fisiopatologica y la importancia clnica depende del grado de o&struccin, el tama<o del o los vasos ocluidos, el n.mero de m&olos, el estado del aparato circulatorio y de la li&eracin de factores vasoactivos como el trom&o$ano (@ por parte de las plaquetas. 'as em&olias tienen dos consecuencias fisiopatologicas importantes: 9. 7ompromiso de la respiracin al ha&er un segmento privado del riego sanguneo aunque este &ien ventilado.

.. 7ompromiso hemodinamico porque aumentan las resistencias pulmonares al paso de la sangre a causa de la o&struccin que despu s provoca hipertensin e insuficiencia aguda del ventrculo derecho. "i el paciente so&revive despu s de una trom&oem&olia pulmonar importante el cuadro clnico puede simular el de un infarto de miocardio, con dolor intenso, disnea, shocK, elevacin de la temperatura y aumento de las concentraciones de lacto deshidrogenasa serica. %n general las em&olias peque<as producen solo dolor toracico transitorio y tos o posi&lemente hemorragias pulmonares sin infarto en personas cuyo aparato circulatorio es normal. %n su+etos con circulacin &ronquial insuficiente las em&olias peque<as producir#n infartos peque<os, entonces los pacientes presentan disnea, taquipnea, fie&re, dolor, toracico, tos y hemoptisis. E# ia$n"(!ic" se o&tiene a trav s de una radiografa de tra$, de una gammagrafia por perfusion pulmonar y por angiografa pulmonar siendo esta ultima la mas eficaz. >espu s de la agresin aguda inicial, es frecuente que los m&olos se resuelvan mediante la retraccin y la fi&rinolisis. 'as peque<as em&olias que no desaparecen pueden dar paso a hipertensin pulmonar, esclerosis vascular pulmonar, insuficiencia cardiaca derecha y a cor pulmonale crnico, adem#s de que es un presagio de que ocurra una em&olia mayor. La *)e%encin comprende la deam&ulacion precoz de los pacientes posquirurgicos o en el posparto, uso de medias el#sticas y la practica de e+ercicios isom tricos con las piernas en pacientes que permanecen encamados durante mucho tiempo, as como en el uso de anticoagulantes profil#cticos. E# !)a!a+ien!" de la em&olia pulmonar consiste en la administracin de anticoagulantes precedida de tratamiento trom&oltico. CARCINOMA DEL PANCREA/ CON GIPERCOAGULA<ILIDAD %n mas del C4 E de los canceres pancre#ticos se encuentran mutaciones puntuales en el codon *@ de <-ras y e el 34 a A4 E de ellos e$isten mutaciones de p=5 (pro$imadamente el 34 E de los c#nceres de este rgano surgen en la ca&eza, el *! E lo hacen en el cuerpo y e !E en la colaF en el @4E hay una afectacin difusa de la gl#ndula. Fac!")e( e )ie($" /a&aquismo Ingestin crnica de alcohol ?onsumo de dietas hipercaloricas en grasas :acientes con pancreatitis crnica >ia&etes Manife(!aci"ne( c#nica( %l carcinoma de p#ncreas pasa inadvertido hasta que su crecimiento produce alteraciones de las estructuras vecinas. %l dolor comienza cuando hay erosin de la pared posterior del a&domen y por tanto afecta las fi&ras nerviosas que all transcurren, en este momento el c#ncer suele ser ya incura&le. 'a mayor parte de los carcinomas de la ca&eza del p#ncreas se asocian a ictericia, pero es raro que este signo llame la atencin hacia c#ncer en una fase

temprana. 'a p rdida de peso, la anore$ia, el malestar y la de&ilidad generalizados aparecen cuando la enfermedad esta en estadios avanzados. 'a hipercoagula&ilidad se presenta con la aparicin de la trom&ofle&itis migratoria conocida como signo de 'rousseau, que afecta a *4E de los pacientes y se atri&uye a la produccin de factores que estimulan la agregacin plaquetaria y de factores procoagulantes por parte del tumor o de los productos de la necrosis. %l cuadro puede descri&irse como una ?I> (coagulacin intravascular diseminada), desencadenada y perpetuada a cronicidad por el tumor. 'as trom&oplastinas tisulares tumorales act.an como activadores tisulares del factor 7II o como activadores directos del factor 5. 'a hipercogula&ilidad puede dar origen a trom&oem&olias pulmonares, em&olias venosas, etc. CGOHUE /EPTICO "e de&e a una infeccin micro&iana generalizada inicialmente localizada (a&sceso, peritonitis, neumona) que penetra en la corriente sangunea. 'o mas frecuente es que aparezca durante una infeccin por gramnegativos productores de endoto$inas (choque endoto$ico), pero tam&i n pueden producirlo las infecciones por agentes grampositivos y hongos que tienen mol culas an#logas a las endoto$inas. Pa!"$enia 'as endoto$inas son lipopolisacaridos (':") de la pared &acteriana que quedan li&res cuando la pared celular se destruye. %l ':" consta de un n.cleo to$ico de #cidos grasos (lpido () y una cu&ierta de polisac#ridos comple+os (que contiene los antigenos =) que son e$clusivos de cada especie. %l ':" despu s de formar un comple+o con una protena sangunea se una a las mol culas ?>*I de los leucocitos, de las c lulas endoteliales, y otras c lulas. ( dosis &a+as el ':" sirve para activar a los monocitos y macrfagos y potenciar su capacidad para eliminar &acterias. 'os fagocitos responden produciendo /H- que a su vez favorece la sntesis de I'B*. %l /H- y la I'B* act.an so&re las c lulas endoteliales haciendo que se formen m#s citocinas, adem#s de inducir las mol culas de adhesin. (s el ':" provoca una cascada de citocinas dirigidas a aumentar la respuesta inflamatoria aguda local y favorecer la eliminacin de la infeccin. %n infecciones graves y por lo tanto hay niveles mayores de ':" se vuelven importantes los efectos secundarios inducidos por las citocinas. ( dosis mayores el ':" produce da<o a las c lulas endoteliales que desencadena la cascada de la coagulacin. -inalmente a concentraciones mucho mayores el ':" desencadena el sndrome de choque s ptico: B 7asodilatacin generalizada (hipotensin) B >isminucin de la contractilidad mioc#rdica B 'esin y activacin e$tensas del endotelio que producen adhesin leucocitaria generalizada y lesiones alveolocapilares del plumn (sndrome de dificultad respiratoria del adulto) B (ctivacin del sistema de coagulacin que aca&a produciendo coagulacin intravenosa diseminada (?I>)

'a hipoperfusin consecutiva a los efectos de la vasodilatacin, el fallo de la &om&a mioc#rdica y la ?I> provoca el fracaso funcional de multiorg#nica (hgado, ri<ones, "H?, pulmones y suprarrenales) llamado tam&i n sndrome de reaccin inflamatoria generalizada). %l paciente suele fallecer salvo que la infeccin su&yacente y el e$ceso de ':" sean dominados r#pidamente. Fa(e( e# c'"0&e, *.B -ase no progresiva, durante la cual se activan de forma refle+a los mecanismos compensadores y se mantiene el riego sanguneo de los rganos vitales. @.B -ase progresiva, caracterizada por hipoperfusin tisular y por un empeoro de la descompensacin circulatoria y los trastornos meta&licos, entre ellos la acidosis. G.B -ase reversi&le, que se pone en marcha despu s de que el organismo ha sufrido lesiones celulares y titulares tan intensas que, aunque se corri+a el fracaso hemodinamico, ya no es posi&le la supervivencia. E%"#&cin c#nica. %n el choque s ptico la piel puede estar inicialmente caliente y sonrosada por la vasodilatacin perif rica. "e producen lesiones cardiacas, cere&rales y pulmonares, trastornos electrolticos y acidosis meta&lica. "i el paciente so&revive a las complicaciones iniciales entra en una segunda fase dominada por la insuficiencia renal y marcada por una oliguria progresiva y un grave desequili&rio hidroelectrolitico. INFARTO AL MIOCARDIO ?IM9

%s la forma m#s importante de la cardiopatia isquemica (?I) 'a mayora de los infa)!"( a# +i"ca) i" ("n !)an(+&)a#e(, en los que la necrosis isquemica afecta a casi todo el espesor de la pared ventricular, siguiendo la distri&ucin de una arteria coronaria. %ste tipo de infarto suele asociarse a una arterosclerosis coronaria crnica, a cam&ios &ruscos de la placa y a una trom&osis totalmente o&structiva so&rea<adida. %n cam&io &n infa)!" (&5en "ca) ic" ?n" !)an(+&)a# ) es un #rea de necrosis isquemia que solo afecta al tercio o como mucho a la mitad interna de la pared ventricular y que se e$tiende mas all# del territorio irrigado por un arteria coronaria. 'a regin su&endocardica es normalmente la regin del miocardio menos perfundida y por lo tanto mas vulnera&le a la reduccin del flu+o coronario. %n la mayora de los infartos su&endocardicos hay una arterosclerosis coronaria difusamente estenosante y una disminucin del flu+o coronario pero no hay rotura de placa ni de trom&osis so&rea<adida. Inci encia 6 fac!")e( e )ie($" %l I0 suele aparecer a cualquier edad, pero su frecuencia aumenta con la edad y cuando e$isten factores predisponentes a la arterosclerosis como la hipertensin, el ta&aquismo, la >0, hipercolesterolemia familiar, hiperliproteinemia, etc. %l *4 E de los I0 se presentan en menores de I4 a<os y el I!E en menores de 3! a<os. %s mas frecuente en las mu+eres que en los hom&res. 'as mu+eres est#n protegidas frente al 0I durante su vida f rtil, salvo en caso de que tengan alg.n proceso que favorezca la aterogenesis. %l descenso de los estrgenos favorece el desarrollo de cardiopatas.

Pa!"$enia Oc#&(in c")"na)ia. %n casi todos los infartos transmurales agudos se produce una interaccin de los siguientes factores: arterosclerosis coronaria intensa, cam&io &rusco de la placa ateromatosa, activacin so&rea<adida plaquetaria, trom&osis y vasoespasmo dando como resultado un trom&o coronario oclusivo superpuesto a una placa rota, la situacin empeora si aumentan las demandas miocardio como la hipertrofia o taquicardia o si hay compromiso hemodinamico como el descenso de la presin arterial. %n un caso tpico de I0 se invoca la siguiente secuencia: B ?am&io morfolgico de placa ateromatosa (rotura) que se manifiesta por hemorragia dentro de la placa, erosin o ulceracin o por rotura o fisurazion. B (l quedar al descu&ierto el col#geno su&endotelial y el contenido de la placa necrosada, se produce adhesin, agregacin y activacin de potentes factores agregantes de plaquetas como el trom&o$ano (@, serotonina y factores plaquetarios III [ I7, se estimula el vasoespasmo. B =tros mediadores activan la va e$trnseca de la coagulacin y aumentan el tama<o del trom&o. B %l trom&o evoluciona y en cuestin de minutos o&struye totalmente la luz del vaso coronario. %n un *4E apro$. >e los casos, el I0 transmural agudo no se acompa<a de trom&osis de la placa favorecida por la rotura, entonces intervienen otros mecanismos: B 7asoespasmo aislado, intenso y prolongado cU o sin aterosclerosis coronaria y acompa<ado de agregacin plaquetria. B %m&olia. :rocedente de la aurcula izquierda y asociada a fi&rilacin auricular, causada por un trom&o mural del hemicardio izquierdo, endocarditis vegetante o una em&olia parad+ica. B ( enfermedades raras de los peque<os vasos coronarios intramurales, o a afecciones hematolgicas como las hemoglo&inopatias, etc. Re(*&e(!a e# +i"ca) i". La oclusin de una arteria coronaria principal da lugar a is$uemia y posiblemente a muerte celular de la regin irrigada por esa arteria 3llamada %rea de riesgo& $ue es mas acusada en la regin subendocardica .l pronstico depende de la intensidad y duracin del d"ficit de riesgo 'a primera consecuencia de la isquemia mioc#rdica es la interrupcin de la gluclisis aero&ia y por lo tanto el comienzo de la gluclisis anaero&ia, dando lugar a un produccin insuficiente de los fosfato de alta energa ((/:) y la acumulacin de productos de degradacin nocivos (a. l#ctico). ?omo la funcin mioc#rdica es sumamente sensitiva a la isquemia, los 34 seg. "iguientes al comienzo de la misma se produce un descenso de la contractilidad capaz de generar una insufiencia cardiaca aguda. "e producen cam&ios ultraestructurales como rela+acin de las miofi&rillas, agotamiento del glucogeno, hinchazn mitocondrial y celular. "in em&argo estos primeros cam&ios son reversi&les y la muerte celular no es inmediata. 'os signos ultraestructurales de lesin irreversi&le (defectos primarios en la mem&rana sarcolemica) aparecen al ca&o de *4 a I4 minutos en el miocardio sometido a una isquemia intensa (con riego menor a *4E)F entonces aparece lesiones en la micro circulacin.

'a isquemia mioc#rdica tam&i n favorece las arritmias a trav s de comple+os aun no conocidos del todo. :ero es una causa frecuente de la muerte s.&ita de mortalidad de pacientes con ?I. 'a lesin irreversi&le de los miocitos isquemicos se produce primero en la zona su&endocardica. (l e$tenderse la isquemia se inicia un alinea de avance de destruccin celular, que se desplaza por el miocardio y que aumenta cada vez mas del espesor transmural de la zona afectada. 'a localizacin, el tama<o y los rasgos morfolgicos del infarto dependen de la localizacin, intensidad y rapidez de l aparicin de la o&struccin arterosclerotica, la masa del lecho vascular irrigado por lo vasos o&struidos, la duracin de la oclusin, las necesidades meta&licas y el o$igeno del miocardio en riesgo, la presencia e intensidad del espasmo coronario, las alteraciones de la presin arterial y el ritmo cardiaco. %l avance de la necrosis tarda en producirse alrededor de las 3 a *@ o m#s horas de&ido a que la circulacin colateral coronaria, estimulada por la isquemia crnica tiene m#s tiempo para desarrollarse y es m#s eficaz. Te)a*8&!ica 'a terap utica trom&olitica se utiliza con el fin de disolver el trom&o que ha desencadenado el I0 agudo, resta&lecer el riego y rescatar el miocardio isquemico pero no le necrotico. 'a eficacia de la trom&olisis con estreptocinasa o con el activador tisular de plasminogeno se &asa en la capacidad para activar el sistema fi&rinolitico. 'a trom&olisis suele resta&lecer el flu+o sanguneo a trav s de la coronaria ocluida, si la reperfusion es precoz puede salvar el te+ido mioc#rdico y reducir el tama<o del infarto. Mna reperfusion mioc#rdica suficientemente precoz (*! a @4 minutos despu s de comenzar la isquemia) puede impedir totalmente la necrosis. %l infarto parcialmente completado y reperfundido despu s es un infarto hemorr#gico porque algunos vasos lesionados durante la fase de isquemia se vuelven permea&les al resta&lecerse el flu+o. (dem#s la desintegracin de los miocitos que sufrieron lesiones por la isquemia se acent.a o acelera con la reperfusion. %l microscopio revela que los miocitos que y est#n lesionados irreversi&lemente en el momento de la reperfusion presentan necrosis con &andas de contraccin, que son &andas transversales eosinofilas formadas por carcomeros hipercontraidos y api<ados, lo mas pro&a&le es que se de&an a la contraccin e$agerada de las miofi&rillas en el instante en que se resta&lece la perfusion en cuyo momento las partes internas de la c lula ya muerta cuyas mem&ranas han sido lesionadas por la isquemia se ponen en contacto con la elevada concentracin de iones ?a que contiene el plasma. Por lo tanto la reperfusion no solo salva a las c"lulas con lesiones reversibles, sino $ue adem%s altera la morfologa del tejido cuyas c"lulas ya est%n mortalmente lesionadas en el momento de la reperfusion %l miocardio via&le que e$iste en el momento de la reperfusion se recupera al aliviarse la isquemia, pero las alteraciones &ioqumicas y el funcionamiento celular de los miocito salvados pueden persistir durante unos das (disfuncin ventricular postisquemica prolongada o miocardio conmocionado). Manife(!aci"ne( c#nica(

'os pacientes con I0 tienen un pulso r#pido y d &il y con frecuencia est#n sudorosos, hay disnea de&ido al deterioro contr#ctil de miocardio isquemico que se acompa<a de congestin y edema pulmonar. %n un *4E de los pacientes el proceso es al principio asintom#tico y el I0 se descu&re por los cam&ios en el %?1 que consisten en ondas X que no e$istan antes, estos casos son frecuentes en pacientes con >0 y en ancianos. La c)ea!inina cina(a (?J) es una enzima que esta muy concentrada en el cere&ro, miocardio, y m.sculos esquel ticos y se compone de dos dimeros llamados 0 y ). 'a isoenzima ?JB00 proviene del m.sculo esqueletico y del corazn, la ?JB)) procede del cere&ro, pulmn y otros te+idos, la ?JB0) deriva del miocardio. 'a ?J comienza a elevarse @ a I horas despu s de comenzar el I0 alcanza su m#$imo a las @I horas y vuelve a normalizarse a las 2@ horas apro$. 'a actividad de la ?J es sensi&le pero no especifica, porque esta se eleva tam&i n en otros procesos como en las lesiones del m.sculo esquel tico. 'a especificad aumenta midiendo la fraccin ?JB0) que se eleva en un plazo de I a A horas, es m#$ima a las *A horas y suele desaparecer a las IAB2@ hora. "i los niveles de ?J y de ?JB0) no varan en los primeros das de un dolor tor#$ico se e$cluye el diagnostico de I0. La !)"*"nina( son protenas que regulan la contraccin del miocardio y el m.sculo esquel tico mediado por calcio. Hormalmente la troponina I (/nI) y la troponina / (/nt) no se detectan en la sangre, por tanto las elevaciones sericas de estas protenas son anormales. >espu s de un I0 agudo los niveles de /nI y /nt se elevan al mismo tiempo apro$. que los niveles de ?JB0), la sensi&ilidad diagnostica de las determinaciones de la troponina cardiaca es similar a la que posee la ?JB0) en las primeras etapas, sin em&argo los valores de la troponina permanecen elevados 2 a *4 das despu s del episodio agudo lo que permite diagnosticar el I0 mucho despu s de que los niveles de ?JB0) se hayan normalizado. Hay otros recursos diagnsticos como el ecocardiograma, las t cnicas gamma gr#ficas, la gammagrafia de perfusion y la resonancia magn tica que permiten o&tener mas datos anatmicos, &ioqumicas y funcionales. C"n(ec&encia( 6 c"+*#icaci"ne( e# IM "e ha logrado el descenso de la mortalidad glo&al por ?I, a pesar de ello la mitad de las muertes por I0 ocurren en el plazo de una hora y las personas no llegan al hospital. "on factores de mal pronstico, la edad avanzada, el se$o femenino, la >0 y el antecedente de I0 anterior. ?asi el 2! E de los pacientes presentan alguna complicacin despu s de un I0 agudo: B /rastornos en la funcin contr#ctil. B (rritmias B 6otura del miocardio B :ericarditis B Infarto del ventrculo derecho B %$tensin del infarto B %$pansin del infarto B /rom&o mural

B (neurisma ventricular B >isfuncin de los m.sculos papilares B Insuficiencia cardiaca tarda progresiva >espu s de un I0 agudo se produce cam&ios estructurales y din#micos que mantiene el gasto cardiaco. /anto la zona necrotica como las porciones sanas del ventrculo sufren cam&ios progresivos del tama<o, forma y espesor que producen adelgazamiento parietal, curacin, hipertrofia, dilatacin y formacin tarda de un aneurisma lo que en con+unto se llama remodelacin ventricular, la consecuencia de esto puede ser un deterioro tardo de la funcin ventricular.