*

Msc. Irma Celendi Martnez QUIMICA FARMACEUTICA Guatemala 24 de Octubre 2011

*Es el nico centro multidisciplinario especializado en

el diagnstico y tratamiento del cncer infantil en Guatemala. Actualmente: *Mas de 4,000 pacientes atendidos, de los cuales:

* 3433 Pacientes

con cncer Nuevos + Referidos * 945 No cncer * 1350 pacientes fuera de tratamiento

* El 90% tienen ingresos familiares

menores de Q 2000.00.

* El 75% provienen de las reas de

mayor pobreza de nuestro pas. rea metropolitana. avanzado.

* 69% del interior del pas-31% del

* El 35% con la enfermedad en estado * El 50% padecen algn grado de
desnutricin.

* 8 aos = 3 de tratamiento y 5 de
seguimiento.

*SITUACION ACTUAL

Regi n Regin VIII o VII o Noroccid Pet ental Region VI o Suroccidental n

2.5% 10%

Petn Quiche Huehuetenango Quetzaltenango Totonicapn Suchitepquez Solola San Marcos Retalhuleu Sacatepquez Escuintla Chimaltenango Santa Rosa Jutiapa Jalapa

24.8%

12.8%

8.0%

Region IV o Suroriental

Regin V o Central

Zacapa
Regin III o Nororiental

7.5% 3.6%

Izabal El Progreso Chiquimula

Regi n I o Metr opol itan Regin II a o Norte

Baja Verapaz Alta Verapaz Guatemala 0 500 1000 1500 2000 2500

31.1%
3000

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA 1% 3% 1% 1% LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA LEUCEMIA (OTRAS) LINFOMAS DE HODGKIN LINFOMA NO HODGKIN RETINOBLASTOMA 36% TUMORES DE HUESO SISTEMA NERVIOSO CENTRAL RION 6% SARCOMAS TUMORES GERMINALES HIGADO 10% 5% 5% 10% 1% 2% NEUROBLASTOMA CARCINOMAS Y OTROS NEOPLASMAS EPITELIALES OTROS NEOPLASMAS MALIGNOS NO ESP.

4%
4% 4% 6%

LLA EN UNOP
1% 3% 1%
17% LLA LMA LPA LMC Otras

78%

769 588 475

172 38

< 1 ao 1 ao y < 6 aos

6 - 10 aos

> 10 y < > 14 a 18 14 aos aos

*
80

Brecha de curacin
Paises desarrollados Guatemala

Event-free survival (%)

70 60 50 40 30 20 10 0 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2009
Paises con recursos limitados

* La LLA es una enfermedad de la

MO en que la mdula sea produce demasiados linfocitos inmaduros (un tipo de glbulo blanco).

* Es el tipo de cncer ms comn

en los nios.

* Fiebre * Anemia, neutropenia y

trombocitopenia

* Dolor seo * Sangrado * Palidez, petequias, equimosis en

piel o mucosas

* 25% de blastos en AMO

Linfocitos B Se diferencian de los linfocitos T por protenas de membrana. Las ms importantes son: CD19, CD20, CD21,

Linfocitos T De ellos son del fenotipo CD4 y del CD8.

FENOTIPO Pre B Temprana Pre B Pre B trans Clulas B Clulas T

EXPRESION ANTIGENICA CD19, CD22, CD79, CD10 +CD19, CD22, CD79a, CD10+CD19, CD22, CD79a, CD10+CD19, CD22, CD79a, CD10+CD3, CD7, CD5, CD2, CD4

FRECUENCIA 50-60% 20-25% 3-5% 2-3% 13-15%

PRONOSTICO BUENO BUENO BUENO MODERADO MALO

* Tener un hermano con leucemia. * Trisonomia 21 (Sndrome de Down) * Exposicin a los RAYOS X antes del
nacimiento

* Estar expuesto a la radiacin * Productos qumicos (benceno) * Exposicin parental a pesticidas y

herbicidas

* Abuso maternal de alcohol * Relaciones causales definitivas todava

no se han demostrado

* Factores de riesgo posibles

para la LLA:

*
Standard risk Edad > 1ao - < 6 GB al diagnostico Inmunofenotipo no T Ausencia de t(9;22) philadelfia o t(4;11) infant x Ausencia de enfermedad extramedular PGR (BSP da 8<1,000 blastos/L) M1 o M2 mdula el da 15 M1 mdula el da 33
<20,000/L aos

Intermediate risk 6 aos o GB al diagnostico PGR (Blastos en sangre perifrica da 8<1,000 blastos/L) M1 o M2 mdula el da 15 M1 mdula el da 33 LLA T SNC + al Dx Infiltracin testicular al Dx o: criterios de standard risk , pero con mdula M3 el da 15
20,000/L

High risk

PPR (Blastos en sangre preriferica dia 81,000 blastos/L) IR y mdula M3 el da 15 Mdula M2 or M3 el da 33 Translocacin t(9;22) o t(4;11) Hipodiploidia (<46
un criterio tiene que estar presente
coromosomas)

Grado M1 M2 M3 M4

AMO < 4 % de blastos 5- 24 % de blastos 25 74 % de blastos > 75% de blastos

Grado Implicacin del SNC en el diagnstico

SNC 1 SNC 2 SNC 3 No presencia de linfoblastos < 5 leucocitos/uL con blastos definidos > 5 leucocitos/uL con blastos (o parlisis del nervio craneal)

*
* El tratamiento de la LLA es un proceso complejo, se
requiere un alto nivel de especializacin, la intensidad es un esfuerzo para mejorar y hacer eficaz una terapia de soporte que no se puede considerar como auxiliar del tratamiento.

Historical perspective of the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. The single-agent era resulted in few complete remissions and no cures. The combination-agent without adequate central nervous system (CNS) treatment resulted in high complete remission rates but almost uniform mortality. Between the mid-1960s and 1970s, combination chemotherapy and CNS treatment resulted in prolonged, disease-free survival for approximately 50% of children. Intensive therapy in the 1980s and 1990s resulted in an event-free survival of 75% to 80% of children.

*
* En el protocolo Total V: obtienen resultados favorables, los 1. 2.
cuales se basaron en 4 puntos: Poliquimioterapia Utilizacin de algunos frmacos en la Induccin ( VCR, PDN, L-asp,) y otros en el mantenimiento ( 6MP y MTX) Radioterapia Craneal e IT con Metrotexate

3. 4.

Duracin total de la terapia, se reduce de 2-3 aos, en comparacin con 5 aos, sin empeorar los resultados.

*
* La contribucin de este grupo se resume en 3 aspectos: 1.
Intensificaciones de la terapia, con el protocolo LLA BFM 76 y 79. Introduciendo numerosos frmacos, primero usados espordicamente o en la recada, en la llamada fase de Reinduccin, es decir despus de una induccin con 7 frmacos (VCR, PDN, Dauno, L Asp, CFM, ARA C, 6MP), siguiendo una fase menos intensa con 6MP MTX, a la cual sigue una fase de intensificacin utilizando frmacos de la misma clase de la primera ( VCR, Dexa, Adriamicina, L-asp. CFM, 6MP y ARA C)

2. Todos los protocolos la terapia intensiva era precedida, de una semana solo de prednisona ( prefase), con el propsito de reducir la carga tumoral, corregir infecciones, controlar la lisis tumural, en este momento se le da un factor pronostico fundamental a la respuesta a la prednisona, todos los pacientes con mala respuesta o resistente a los esteroides, se iniciaron a tratar en el protocolo de alto riesgo. 1986: Entre la induccin y la Reinduccin 4 ciclos de MTX a 5 gr/ m2

*
* Representa una referencia internacional por: 1. Utilizaron la estrategia de los alemanes, en el protocolo
81-01, realizan una induccin clsica con 3 frmacos ( VCR, Adria, PDN), y luego las intensificaciones del BFM. El protocolo 85-01, mantenan lo establecido, con la ayuda de frmacos en altas dosis, no previamente utilizadas ( MTX y ARA C) , obteniendo un notable aumento de la agresividad teraputica.

*
ANTINEOPLASICO AMINOPTERINA AO EN EL QUE ESTA DISPONIBLE 1947

METROTEXATE CORTIZONA
6 MERCAPTOPURINA 6 TIOGUANINA CITARABINA CFM DAUNOMICINA VINCRISTINA L- ASPARGINASA ADRIAMICINA TENIPOSIDE ( VM 26 )

1949 1949
1952 1955 1961 1962 1963 1963 1963 1969 1975

*
* Esquemas de tx intensivos que usen los
mejores frmacos hoy disponibles y orientados a obtener los mejores resultados.

* Disponer de terapia de soporte guiada

por expertos, para afrontar los problemas infecciosos, nutricionales y psicosocial.

* Los esquemas en el pasado a 5 aos una

sobrevida cerca del 50%, hoy con la aplicacin de esquemas teraputicos intensos, se obtiene del 70- 85% dependiendo del riesgo a 5aos.

AGENTES ALQUILANTES CFM - IFO

ESTEROIDES

L-Asparaginasa

ANTIMETABOLITOS: Anlogos de las pirimidinas. Anlogos de las purinas

FARMACOS

INHIBIDORES DE LA MITOSIS: Alcaloides de la Vinca

Epipodofilotoxinas Etoposido

ATB CITOSTATICOS Antraciclinas

*TRATAMIENTO
* Prefase * Terapia de induccin: Fase I A Fase I B * Terapia dirigida/preventiva SNC: IT * Consolidacin: HDMTX vs Bloques HR * Intensificacin: Protocolos III * Mantenimiento

* PREFASE
* Permite evaluar la respuesta precoz e identificar los
casos de alto riesgo

* Permite la estabilizacin del paciente mediante una

citlisis gradual y controlable, especialmente en nios con contaje leucocitario alto al diagnstico 50.000/mm3 al diagnstico dosis progresivas de prednisona:

* Se recomienda a pacientes con leucocitos mayores a

* 20 mg/m2 da 1 * 40 mg/m2 da 2 * 60 mg/m2 da 3 * Dosis de PDN debe ser entre 210-420 mg/m2

*Frote perifrico da 8: Se

realiza el contaje de blastos. Pte ha recibido 7 das de PDN y una IT.

* Buena

respuesta a prednisona: menos de 1000 blastos/ul

* Mala

respuesta a prednisona: 1000 o mas blastos/ul

*Induccin
* Objetivo: erradicar los signos y
sntomas de la enfermedad, establecer una hematopoyesis normal.

* Recuento sanguneo normal * Menos 5 % de blastos en MO * Ausencia de enfermedad extramedular

( SNC)

* Una respuesta rpida: factor predictivo

+ para la curacin.

Inicio fase Ia
Peso = S.C. = kg Talla = m
2

cm

LLA Guat 2007: Protocolo I, BR

Grupo de Riesgo Bajo
Fecha inicio: Fecha trmino:

Nombres: Registro:

PRED VCR DNR

v.o. e.v.

60 mg/m2/d = 1.5 mg/m2/d = 30 mg/m2/d = U/m2/d =

mg

(mximo: 2.0 mg/SD)

inf. (1h)

. .

Fecha nac:

mg mg U
Fecha

L-ASP

IM 10,000 (E.coli- Merck)

Inicio fase Ib
Peso = S.C. = kg Talla = m2
2

cm

33 1 8 15 22 29 36 43 50 57 64

CFM

inf. (1h) 1,000 mg/m /d = (+ MESNA: 400 mg/m 2 i.v. x3 a 0, 4, 8h)

mg mg

ARA-C 6-MP MTX

e.v.

75 mg/m2/d = 60 mg/m2/d = =
1a 8 2a 10 3a 12

v.o. (28 d) I.T.

.
mg

mg

Fecha inicio:

Fecha trmino:

( )*
MO

( )*
33

Dosis segn edad : <1a MTX IT (mg) 6

* si estado SNC-2 o SNC-3 o PL traumtica: agregar MTX IT en da 8/22

Da

15

22

29

36

43

50

57

64

Da 8 : Respuesta a Pred RGB %blastos

Da 15 Blasots L <5% de blastos > 5% de blastos, %

Da 33 : Remisin ?
si no 5% blastos en MO Blastos en LCR Tumor Mediastino 30% del tamao inicial

Buena Resp.

Mala Resp.

*Consolidacin
*Remisin no garantiza la curacin. *Citorreduccion continuada que no
permita la aparicin de cell resistente a la QT

*Aumento de la toxicidad *Beneficios bien establecidos

Peso = Talla S.C. = =

kg cm m2

LLA Guat 2007: Protocolo mM

Grupo Riesgo: RS LLA estirpe B RI LLA estirpe B

Nombre:

Registro:

Fecha nacimiento:

6-MP MTX

v.o. (56 d) inf. (24h)

25-50 mg/m2/d = 2,000 mg/m2 =

mg/d mg/SD

(en la tarde, con estmago vaco, sin leche)(Mantener RAN entre 1K-2K).

(10% en 0.5 h, 90% en 23.5 h)

Rescate LCV 15 mg/m2 e.v. a h: 42, 48, 54 MTX

I.T.

mg
2a: 10 mg; >=3a: 12 mg

Dosis segn edad: <1a: 6 mg; 1a: 8 mg;

Da

Fecha

15

22

29

36

43

50

56

Peso = Talla = S.C. =

kg cm m
2

LLA Guat 2007: Bloque HR-1

Nombre:

Fecha Nac.:

DEXA VCR

v.o. e.v.

20 mg/m2/d 1.5 mg/m2/d

= =

. .

mg/d mg/SD mg/SD mg

(mximo: 2.0 mg/SD)

HD-ARA-C inf (3h) 2,000 mg/m2 x2 = HD-MTX

inf. (24h) e.v.

5,000 mg/m2 15 mg/m2

= = mg/SD

Rescate LCV CFM

inf. (1h)

x3 (h: 42,48,54)

200 mg/m2 x5 =
2

mg/SD U / / mg

(+ MESNA: 70 mg/m i.v. x3 a 0, 4, 8h)

L-ASP M.O

IM (E.coli- Merck)

25,000 U/m2/d =
I.T.

MTX/ARA-C/HIDRO
12 10
HD-MTX

Dosis segn edad

Dia

1
Fecha

11

30 26 20 16

24 mg 20 mg 16 mg 12 mg

=> 3 Y => 2 < 3 Y => 1 < 2 Y <1Y

1h despus inicio

8 6
MTX (mol/l) Rescate LCV (mg)

Datos antes inicio del block: Paciente en remisin? Si No

24 h 36 h 42 h 48 h 54 h

Rescate Extendido Si Hasta hora No

Peso Talla S.C.

= = =

kg cm

LLA Guat 2007: Bloque HR-2

Nombrre:

Fecha Nacimiento:
m
2

DEXA VCR DNR

v.o. e.v. inf. (24h) inf.(24h) e.v.

20 mg/m2/d = 1.5 mg/m2/d = 30 mg/m2 =

. . .

mg/d mg/SD mg/SD mg

(mximo: 2.0 mg/SD)

HD-MTX

5,000 mg/m2 = 15 mg/m2 = mg/SD

Rescate LCV IFO

inf. (1h)

x3 (h: 42,48,54)

800 mg/m2 x5 = 25,000 U/m2/d =

I.T.

mg/SD U / / mg

(+ MESNA: 300 mg/m2 i.v. x3 a 0, 4, 8h)

L-ASP

IM (E.coli- Merck)

* Da 1
Fecha
MTX (mol/l) Rescate LCV (mg)

MTX/ARA-C/HIDRO
12 10 8 6 30 26 20 16 24 mg 20 mg 1 6 mg 12 mg

11

Dosis segn edad => 3 Y => 2 < 3 Y => 1 < 2 Y <1Y

1h despus inicio HD-MTX

* solo en pacientes SNC (+)

24 h

Datos antes incio del block: Paciente en remisin? Si No

Rescate extendido Si Hasta hora No

36 h 42 h 48 h 54 h

Peso = Talla S.C. = =

kg cm

LLA Guat 2007: Bloque HR-3

Nombre:

Fecha nacimiento
m2

DEXA

v.o.

20 mg/m2/d =
(c 12 h)

mg/d mg/SD mg/SD U

HD-ARA-C inf (3h) 2,000 mg/m2 x4 = VP-16

inf. (1h)

100 mg/m2 x5 =
(c 12 h)

L-ASP

IM (E.coli- Merck

25,000 U/m2/d =

MTX/ARA-C/HIDRO
12 10 8 6 30 26 20 16 24 mg 20 mg 16 mg 12 mg

I.T.

mg

Dosis segn edad

Da

1
Date

11

=> 3 a => 2 < 3 a => 1 < 2 a <1a

Datos antes inicio del block: Paciente en remisin? Si No

Inicio fase 1
Peso = S.C. = kg Talla = m2 cm

LLA Guat 2007: Protocolo III

Opcin de terapia: RS RI RA
Nombre: Registro:

DEXA VCR DOX

v.o./e.v.

10 mg/m2/d = 1.5 mg/m2/d = 30 mg/m2/d = U/m2/d =

mg

e.v.

. .

mg mg U
Fecha

Fecha nac:

(mximo: 2.0 mg/SD)

inf. (1h)

L-ASP

IM 10,000 (E.coli- Merck)

Inicio fase 2
Peso = S.C. = kg Talla = m2
2

cm

1 mg mg

15

22

29

CFM

inf. (1h) 500 mg/m /d = 2 (+MESNA: 400 mg/m i.v. x3 a 0, 4, 8h)

ARA-C

e.v.

75 mg/m2/d =
2

6-MP v.o. (14 d) 60 mg/m /d = MTX

I.T. 1a 8

.
mg
3a 12

mg ( )* Radioterapia crneo:
No

=
2a 10

Dosis segn edad: <1a MTX IT (mg) 6

* Si SNC (+): agregar MTX IT da 1

Llenar hoja adicional para toxicidad para fase 1 y 2 !

Da

15

22

29

Si,desde hasta Dosis total: Fracciones (n): Gy

Inicio de 6- MP/MTX:

* En RI 10 semanas de 6mp y MTX mas 2 IT.

* En AR 4 semanas de 6mp y MTX mas 2 IT.

*INTERIM

* TERAPIA

MANTENIMIENTO

*En relacin al mantenimiento:

* La dosis de 6-mercaptopurina puede variar de 50 a 75

mg/m2 * La dosis de MTX puede variar de 20 a 30 mg/m2/dosis * Dexametasona 6 mg/m2/da D1-D7 das, cada 4 semanas * VCR 1.5 mg/m2/dosis D1, cada 4 semanas * MTX IT, segn edad, cada 4 semanas hasta completar:

* Durante Interim reciben 1 IT

* SR: 18 IT * IR: 24 IT * AR: 24 IT

(SNC 2, 22 IT)

Se acoplan con un receptor de membrana citoplasmtica especfico entran a las clulas blanco.

Este complejo receptorcorticoide es transferido al ncleo donde se une a la cromatina .

Modifican la transcripcin de DNA y por tanto la sntesis proteica en los rganos blanco de su accin.

* EFECTOS METABLICOS:
* Metabolismo hidrocarbonos: Favorecen la acumulacin
de glucgeno en el hgado y estimulan la gluconeognesis. Disminuyen la captacin perifrica de glucosa (msculo esqueltico, linfocitos, tejido graso y conjuntivo), y tienden a elevar la glucemia (efecto diabetognico) depositan sobre todo en cara (cara de luna llena) y cuello (cuello de bfalo). Efecto lipoltico

* Metabolismo lipdico: Redistribucin de las grasas, que se

* EQUILIBRIO HIDROELECTROLTICO: Incremento de

reabsorcin de Na+, H2O a nivel del tbulo distal e incremento en la eliminacin de K+. cido clorhdrico y pepsina. Reducen la barrera protectora de moco en el estmago.

* APARATO DIGESTIVO: Incrementan la produccin de * SISTEMA MSCULO-ESQUELTICO: Reducen la absorcin

de Ca2+. Reducen la consolidacin de las fracturas. Retrasan el crecimiento en nios.
depresin.

* ESTADO DE NIMO: Pueden ocasionar euforia y a veces

Tiempo de 6 a 14 das

Diagrama de flujo de suspensin de corticoterapia (Williams, Text of Endocrinology; Sperling, Pediatric Endocrinology

* Cardiovasculares: Edema, HTA, ICC * SNC: Vrtigo, convulsiones, psicosis, cefalea, euforia,
insomnio, nerviosismo

* Dermatolgicas: cne, adelgazamiento o atrofia de la piel * Edocrinas y metabolicas: supresin eje HHS, Sndrome de

Cushing, detencin del crecimiento, intolerancia a la glucosa, hiperglucemia, diabetes, hipokalemia, retencin de Na+ y agua

* Gastrointestinales: lcera pptica, nusea, vmitos * Neuromusculares y esquelticas: debilidad muscular,

osteoporosis, fracturas, disminucin de la DMO. ocular

* Oculares: Cataratas, hipertensin

PREDNISONA

DEXAMETASONA

Metabolismo heptico (prednisolona) BD del 80% luego de su administracin oral. Se une a las protenas en un 75%. Vida : 3,6 horas Duracin de la accin: 12-36 hrs

Los efectos metablicos pueden durar hasta 72 hr. Metabolismo heptico V1/2: 4.6 hr Tiempo hasta alcanzar la concentracin srica max: oral 1-2 hrs Excrecin: orina y bilis

Alopecia Orina Rojiza Vmitos Dolor abdominal Nauseas Mucositis oral Diarrea Neutropenia Hipertensin Estreimiento Fiebre neutropnica Gastritis Taquicardia Hiperglicemia
0.0%

89.7% 48.5% 38.2%

29.4%
22.1% 16.2% 14.7% 11.8% 11.8% 8.8% 7.4% 4.4%

2.9%
2.9%
10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% 100.0%

RNM Grado 0 Alopecia Diarrea Dolor abdominal Estreimiento Fiebre neutropnica Gastritis Hipertensin Hiperglicemia Mucositis oral Nauseas Neutropenia Orina Rojiza Taquicardia Vmitos Total Porcentaje RNM 61 0 20 0 0 0 0 0 0 0 3 33 2 0 109 51.9%

CLASIFACIN NCI Grado 1 0 8 0 6 0 2 8 2 6 8 3 0 0 8 51 24.3% Grado 2 0 2 0 0 0 1 0 0 5 7 2 0 0 18 35 16.7% Grado 3 0 0 0 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 2.4%

Total RNM 61 10 20 6 5 3 8 2 11 15 8 33 2 26 210 100.0%

Porcentaj e RNM 29.0% 4.8% 9.5% 2.9% 2.4% 1.4% 3.8% 1.0% 5.2% 7.1% 3.8% 15.7% 1.0% 12.4% 100.0%

RAM por paciente: 3

5, 3%

35, 18%

Grado 0
Grado 1 109, 54% Grado 2

51, 25%

Grado 3

* Los sobrevivientes de LLA son ms bajos

esperado para su edad. el mayor impacto sobre la altura final se ha observado en pacientes tratados con radiacin craneal

de lo

* Obesidad.

*
* Osteopenia, las fracturas y osteonecrosis, se ha reportado
que ocurren hasta en un 30% de los sobrevivientes de LLA infantil, y es sobre todo secundaria a los corticosteroides.

* Mejora la densidad mineral sea, una vez finalizado el

tratamiento, a pesar de cierto grado de osteopenia residual puede persistir.

* Osteonecrosis sintomtica se ha observado en el 2% al 9% de

los nios tratados por LLA, con tasas ms altas asociadas con una mayor dosis acumulada de corticoides.

*
* Ms del 50% de los nios tratados por LLA, pequeas
cataratas posterior no progresiva.

* Se cree que est relacionada con la administracin de altas

dosis acumulativas de los corticosteroides, estos pacientes tambin haban recibido la radiacin craneal, que incluy el tratamiento de la mitad posterior de los globos y los nervios pticos.

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