INTRODUCCIN El endotelio hace referencia a una capa unicelular de clulas endoteliales (CEs) que recubre vasos sanguneos (arteriales

y venosos), vasos linfticos, cavidades cardiacas, cuerpos cavernosos y cmara anterior del ojo !as CEs se orientan en el sentido del flujo sanguneo El endotelio constituye una estructura "nica en el organismo humano que hace veinte a#os se consideraba como un recubrimiento pasivo que permita el paso de clulas y molculas al interior de los tejidos vecinos El endotelio se encuentra comprometido en la vida y muerte del organismo animal $nterviene en procesos de embriognesis, histognesis, organognesis, cicatri%aci&n, angiognesis, oncognesis y metstasis El endotelio cumple una funci&n vital de defensa del husped e interviene en la organi%aci&n de trece barreras (algunas de ellas con caractersticas de santuarios inmunol&gicos)' alvolo(capilar, placentaria, heptica, glomerular, hemato(enceflica, hemato(nerviosa, hemato(lquido cefalorraqudeo, hemato(oculares (hemato(retiniana y hemato(acuosa), hemato(testicular, hemato(esplnica, hemato(tmica y hemato(hematopoytica El endotelio es la piel interior del organismo animal )e le considera una paraneurona perteneciente al sistema neuroendocrino difuso !a CE juega papel importante en la regulaci&n de la permeabilidad capilar, metabolismo de las lipoprotenas y envejecimiento tisular *na de las caractersticas ms sorprendentes del recubrimiento endotelial es su capacidad de mantener la sangre en estado lquido a"n en contacto prolongado con la pared vascular El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad del endotelio normal est dado por la e+presi&n de trombomodulina, activadores del plasmin&geno y glucosaminoglucanos de tipo heparn sulfato que pueden interactuar con la antitrombina $$$, todos producidos por el endotelio ,ero al mismo tiempo el endotelio es capa% de sinteti%ar molculas estabili%adoras del cogulo sanguneo y producir trombosis al sinteti%ar inhibidor del activador del plasmin&geno (,-$ . /), factor tisular, interleuquina /, factor de necrosis tumoral . alfa, de nuevo, todas estas citoquinas sinteti%adas por el endotelio El recubrimiento endotelial tiene funciones vasoconstrictoras y vasodilatadoras, procoagulantes y anticoagulantes, proinflamatorias y antiinflamatorias, promueve el crecimiento celular, lo inhibe y detiene el proceso de angiognesis -dems, el endotelio presta el escenario y participa activamente en la respuesta inflamatoria y en el fen&meno inmunol&gico El endotelio interviene activamente en reacciones inmunol&gicas (lupus eritematoso sistmico, escleroderma, fen&meno de 0aynaud, psoriasis, preeclampsia, enfermedad de 1a2asa3i, evento asmtico), respuesta inflamatoria (artritis reumatoidea), crecimiento tumoral y proceso metastsico Es evidente que el &rgano endotelial interviene en todos los procesos fisiol&gicos y patol&gicos del organismo animal ,ara lograrlo, es capa% de sinteti%ar una catarata infinita de molculas que cumplen funciones vasoactivas y hormonales -dems sinteti%a neuropptidos, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, molculas de adherencia y receptores de membrana 4ambin e+presa funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas El endotelio, con comportamiento circadiano, temprano en la ma#ana es ms pegajoso, aumenta la sntesis de ,-$ . / y disminuye su actividad fibrinoltica, lo cual coincide con aumento en la actividad del simptico y aumento en la agregabilidad plaquetaria ,or tanto, se sospecha que sta es la ra%&n por la cual los accidentes cardiovasculares y cerebrovasculares son ms frecuentes temprano en la ma#ana

DESARROLLO En el humano el endotelio vascular es la estructura inmunol&gica ms grande de todo el organismo, pesa ms que el hgado, y es el &rgano ms importante en peso de la economa humana regulando el trnsito de 5677 lts diarios de sangre permitiendo la salida de un 7 789 de lquidos hacia los tejidos vecinos !a CE por tapi%ar el compartimiento vascular debe considerarse como una clula sangunea El endotelio por su locali%aci&n estratgica y su funcionamiento complejo y multifactico se considera actualmente como un &rgano vital para el organismo animal $nterviene en procesos de salud y enfermedad !a clula endotelial sinteti%a, almacena y libera diferentes molculas que cumplen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas El recubrimiento endotelial ostenta diferentes receptores que le permiten captar se#ales fsicas, qumicas, hormonales e inmunol&gicas que lo integran en el complejo psico(neuro(inmuno(endocrino del humano El endotelio participa as en la' Regulacin del tono vascular sinteti%ando y liberando sustancias vasodilatadoras como &+ido ntrico ,or otra parte sinteti%an tambin compuestos vasocontrictores como endotelina /, trombo+ano -6, prostaglandina :6 alfa y ani&n super&+ido ;e all su importancia actual en la patogenia de la ateroesclerosis, la hipertensi&n arteria< y los trastornos hemodinmicos de la sepsis Esta funci&n determina aspectos como la reacci&n de los vasos sanguneos ante las variaciones del flujo y el control de la resistencia vascular, por lo que es uno de los contribuyentes principales en el mantenimiento de la tensi&n arterial Fisiologa y fisiopatologa de la inmunidad y la citotoxicidad ;e la relaci&n de las clulas endoteliales con las clulas inmunitarias, polimorfonucleares y macr&fagos, surge la e+plicaci&n a patologas sistmicas como las enfermedades del tejido conectivo, las vasculitis y la sepsis El endotelio participa en la funci&n de defensa del organismo ayudando a que los neutr&filos y los macr&fagos lo traspasen respondiendo a la fuente quimiotctica tisular El traspaso se hace por diapdesis Fisiologa y fisiopatologa de la coagulacin y fibrinlisis !a relaci&n de plaquetas, endotelio y factores de coagulaci&n tiende a mantener la fluide% de la sangre a travs del equilibrio homeosttico que conocemos como =emostasia El desequilibrio en uno u otro sentido producir hemorragia o trombosis

PROPIEDADES FUNCIONALES DEL ENDOTELIO

El endotelio es un tejido de gran versatilidad funcional que go%a de muchas propiedades sintticas y metab&licas 1. -ct"a como una membrana semipermeable controlando el paso de peque#as y grandes molculas al interior de la pared arterial y a travs de los capilares y las vnulas 2. >antienen libre de trombogenesis a la interfase sangre(tejido, regulando la trombosis, la trombolisis y la adhesi&n plaquetaria 3. >odulan el tono vascular y el riego sanguneo 4. >etaboli%an ciertas hormonas 5. 0egulan reacciones inmunitarias e inflamatorias, controlando en gran parte las interacciones de los leucocitos con la pared vascular 6. >odifican las lipoprotenas de la pared arterial 7. 0egulan el crecimiento de otras clulas (fibras musculares)

*na propiedad fundamental de la superficie endotelial del vaso sanguneo es la de mantener la sangre en estado lquido a"n minutos despus del cese de las funciones del organismo animal El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad sorprendente del endotelio normal, se debe a la e+presi&n de la trombomodulina, el activador del plasmin&geno tisular (t(,-) y los ?-?s que pueden interactuar con la antitrombina $$$

CARACTERSTICAS CELULARES DEL ENDOTELIO

!as organelas de la CE estn representadas por un Citoesqueleto, mitocondrias de n"mero variable (abundantes en la @=E y en el miocardio y escasas en el endotelio endocrdico), Cuerpos de Aeibel(,alade (von Aillebrand, el factor B$$$ antihemoflico, la selectina , y la $!(C) 0etculo endoplsmico, ribosomas, lisosomas y ?olgi !a CE ostenta una vesiculaci&n especial, que recibe el nombre de trfico pinocit&sico y que es abundante en ciertos endotelios (cord&n umbilical) y muy escaso, casi nulo, en la @=E Es posible reconocer la CE por' 1. $dentificaci&n con microscopa electr&nica de los cuerpos de Aeibel(,alade 2. ,resencia de la protena de Bon Aillebrand identificada con marcadores de inmunopero+idasa e inmunoflorescencia en el rea perinuclear 3. $dentificaci&n por mtodos inmunol&gicos de la en%ima convertidora de angiotensina (EC-) 4. $dentificaci&n de la captaci&n de !;! 5. $ncorporaci&n de la lectina *le+ europaeus !a lectina *le+ europaeus se une con gran afinidad a la superficie de la CE que ostenta residuos de la !(fucosil de las glicoprotenas presentes en su glicocli% El endotelio con comportamiento circadiano, temprano en la ma#ana es ms pegajoso, aumenta la sntesis del ,-$(/ y disminuye su actividad fibrinoltica, lo cual coincide con un aumento en la actividad del simptico, en la agregaci&n plaquetaria ,or tanto, se sospecha que esta es la ra%&n por la cual los eventos cardiovasculares y cerebrovasculares son ms frecuentes temprano en la ma#ana !a no+a tiene cuatro vas de posible agresi&n antignica al husped' el recubrimiento mucocutneo, la mucosa gastrointestinal, el pulm&n y el recubrimiento endotelial

REGULACION DEL TONO VASCULAR

!a regulaci&n del tono vascular, se reali%a mediante la producci&n de numerosas sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras SUSTANCIAS VASODILATADORAS ;entro de las vasodilatadoras se encuentra el xid !"#$i% (DE) es la molcula antiaterognica ms importante sinteti%ada por el endotelio, con propiedades capaces de regular la vasodilataci&n y con efectos antiproliferativos, antinflamatorios y antitromb&ticos Es elaborado por el endotelio en respuesta a m"ltiples estmulos, pero esencialmente por activaci&n de receptores de superficie al influjo del Fshear stressF o fuer%a de ro%amiento tangencial Con niveles normales de shear stress de /7 a G7 dinasHcm 6 el nivel de sntesis es tambin normalI con valores J/7 dinasHcm 6 o hipo(shear stress se favorecen mecanismos de crecimiento de la placa y, con valores KG7 dinasHcm 6 o hiper(shear stress se benefician mecanismos que favorecen la ruptura de las placas activas Entre otras molculas que act"an provocando vasodilataci&n, sobresalen la &$ '#()*(!di!( +PG12, al

activar el ->, cclico, y el factor -i&.$& *($i/(!#. d.$i0(d d.* .!d #.*i +ED1F, , que favorecen la migraci&n del 1, activando su canal voltaje dependiente Dtras sustancias vasodilatadoras dependientes del endotelio son' la bradiquinina, la trombina, la sustancia ,, la histamina, la acetilcolina, a travs de receptores muscarnicos >/(, el -;, y el roce tangencial de la sangre sobre el endotelio, son factores que estn ntimamente relacionados aunque en menor potencia con la vasodilataci&n mediada por el endotelio Cobran importancia en estados patol&gicos cuando e+iste hiperproducci&n y magnificaci&n de la vasodilataci&n secundaria NO2 )e sinteti%a en la clula endotelial a partir de la acci&n de la ED)C (&+ido ntrico sintetasa constitutiva), sobre el aminocido !(-rginina se transforma en formas inactivas como el nitrito y el nitrato, siendo la o+ihemoglobina y los radicales libres del 76 las principales molculas que catali%an esta reacci&n Esta es la ra%&n por la que l ED, no puede actuar a distancia y solo lo hace a nivel local (acci&n paracrina) - su ve% act"a sobre la propia clula endotelial generadora, limitando su formaci&n (acci&n autocrina) en un tpico mecanismo autoregulador de feed(bac3 negativo -l ser muy lipofilico ejerce su acci&n sobre el m"sculo liso adyacente, aumentando el ?>, cclico y produciendo relajaci&n !as principales acciones en la hemostasia del ED son vasodilatadoras dependientes' a) vasodilataci&n al relajar el m"sculo liso vascular, b) antiagregante plaquetario ED1F2 esta sustancia es importante en los vasos de peque#o calibre -"n no est identificada qumicamente, pero se sabe que act"a hiperpolari%ando la membrana del m"sculo liso vascular, produciendo vasorelajaci&n a travs de la apertura de los canales de potasio PG122 -ct"a a travs del aumento del ->,C en sinergia con el ED, a nivel del musculo liso vascular y plaquetas El Fshear stressF (stress de estiramiento parietal), las catecolaminas, la Basopresina y Dcitocina, la =istamina y la @radiquinina, la sustancia , y los neuropeptidos, la 4rombina y productos plaquetarios vasoactivosI todos act"an a travs de la liberaci&n de las sustancias vasodilatadoras dependientes del endotelio, antes mencionadas ,ero el tono y la estructura del sistema vascular dependen tambin de sustancias vasoconstrictoras sinteti%adas por el mismo endotelio, manteniendo un delicado equilibrio con las sustancias vasodilatadoras !os representantes ms interesantes, si bien no los "nicos, son la Endotelina y la -4 $l (-ngiotensina // ) SUSTANCIAS VASOCONSTRICTORAS El )0- ()istema 0enina -ngiotensina) aparece como un mediador importante en la homeostasis vascular !a (!)i #.!'i!( II (-4 //), como principal agente vasoconstrictor y el D+ido Eitrico como principal agente vasodilatador, mantienen un dinmico equilibrio ;entro de las sustancias vasoconstrictoras, la (!)i #.!'i!( II (- $$), que es la principal molcula pro(aterognica, se sinteti%a en el L79 en el endotelio !a presencia en ste de la .!/i3( % !0.$#id $( (EC- tisular) le permite cumplir m"ltiples funciones' vasoconstricci&n, favorece la proliferaci&n de clulas musculares lisas, produce radicales libres con generaci&n de estrs o+idativo e inflamaci&n y, propicia enlaces protromb&ticos Dtra molcula vasoconstrictora es la .!d #.*i!( 1, con potencia muy superior a la - $$, y

que participa en m"ltiples mecanismos aterognicos 4ambin la &$ '#()*(!di!( 12 y el 4%id ($(56id!i% , son potentes molculas vasoconstrictoras !as clulas endoteliales producen sustancias principales con acci&n vasoconstrictoras Endotelina (E4) :actor activador de las plaquetas (:-,) ET2 Es un importante factor en la regulaci&n del tono vascular y participa en la remodelaci&n vascular Estos efectos son mediados a travs de dos tipos de receptores, E4- y E4@ !a E4./ ejerce una acci&n vasoconstrictora y proliferativa sobre las clulas de m"sculo liso vascular ,romueve la producci&n de fibroblastos, modula la sntesis de la matri% e+tracelular, causa hipertrofia de las clulas de m"sculo liso vascular, afecta la permeabilidad vascular, interviene en la inflamaci&n y es estimulante del sistema nervioso simptico FAP2 ,uede ser producido por una gran variedad de clulas, incluyendo plaquetas, bas&filos, eosin&filos y neutr&filos $nicialmente se describi& como un potente estimulador de la agregaci&n plaquetaria

ACTIVIDAD ANTICOAGULANTE DEL ENDOTELIO VASCULAR

A!#i% ()6*(!#. 0('%6*($ A!#i% ()6*(!#. d.* 'i'#.3( .x#$"!'.% T$ 37 3 d6*i!( P$ #."!( S G*i% '(3i! )*i%(! '

ANTICOAGULANTE VASCULAR Es una protena recientemente e+trada del endotelio vascular con una potente acci&n anticoagulante, cuya estructura proteica revela una cierta homologa con la familia de las lipocortinas, que son inhibidoras de la fosfolipasa - 6 -ct"an inhibiendo competitivamente la uni&n del factor M a a los fosfolpidos cargados negativamente dificultando de esta manera la formaci&n del complejo de la protrombinasa y por tanto inhibiendo la activaci&n de la protrombina Este anticoagulante solamente se libera cuando la clula endotelial se activa, participando de esta manera en la modulaci&n de la hemostasia en estas circunstancias ANTICOAGULANTE DEL SISTE8A E9TRNSECO El inhibidor de la va e+trnseca de la coagulaci&n ($BE) es una lipoprotena que circula en el plasma, producida por el endotelio y es secretada hacia la pared del vaso )e encuentra en el plasma fundamentalmente asociado y regulado por las lipoprotenas de baja densidad (!;!), pero no con las de alta densidad 4ambin se halla presente en las plaquetas, producto de la sntesis en el megacariocito y sera el responsable de la liberaci&n en el sitio de lesi&n El tratamiento con inhibores de la =>?(Co- reductasa disminuye la concentraci&n plasmtica de la !;! y tambin del $BE !a actividad inhibitoria ocurre en 6 pasos' / :Ma se une al $BE (por su uni&n arg ) en una reacci&n independiente de calcio 6 El complejo $BE(:Ma se une al complejo :4(:B$$ a en una reacci&n dependiente de calcio en el sitio de uni&n !ys perteneciente al $BE

TRO8:O8ODULINA +T8, !a 4> es el principal receptor de la trombina en la superficie de la clula endotelial y se manifiesta sin la activaci&n endotelial, por lo que es un modulador de la actividad de la trombina en condiciones fisiol&gicas !a 4> en la superficie endotelial forma un complejo equimolar en una reacci&n dependiente de calcio y fosfolpidos, el cual es un potente activador de la protena C El complejo 4>(trombina provoca alteraci&n en la conformaci&n de la trombina y modifica sus funciones biol&gicas, de modo que la trombina se transforma de una poderosa en%ima coagulante en anticoagulante, es decir, la 4> inhibe la capacidad de la trombina de coagular al fibrin&geno y activar a los cofactores B y B$$$ y la adhesi&n y agregaci&n plaquetaria, a la ve% que aumenta unas 67 777 veces la velocidad de interacci&n de la trombina en activar a la protena C e inhibir la degradaci&n proteoltica de la protena ) !as acciones anteriormente mencionadas son reversibles por disociaci&n del complejo trombina(4> ,or otra parte la 4> puede formar complejo con el factor M a, inhibiendo su acci&n en la activaci&n de la a6 globulina presente en el plasma (protrombina) En lo que a su distribuci&n se refiere dentro del sistema vascular, son los tejidos pulmonares y placentarios los que muestran una mayor concentraci&n, en cambio est ausente en el cerebro PROTENA S Es el cofactor de la protena C activada 4iene un peso molecular de 57 777 daltons !a protena ) se une a la superficie negativa de los fosfolpidos empleando el calcio como puente *na ve% sobre la superficie act"a como receptor de la protena C activada y forma un complejo estequiomtrico /'/ que se potencia en presencia de calcio ;e esta manera el complejo protena )Hprotena Ca degrada proteolticamente a los factores B a y B$$$a de la coagulaci&n !a protena ) adems de ser sinteti%ada por el endotelio vascular tambin puede serlo por el hgado, los megacariocitos y las clulas intersticiales de !eyding )u vida media es de apro+imadamente 87 h y circula en el plasma en 6 formas' una libre que es la funcionalmente activa y otra unida al C N@, (protena de uni&n a la fracci&n C Np del complemento) !a CN@, aumenta en las infecciones y cuando esto ocurre aumenta la protena ) unida y disminuye la forma libre, lo que puede predisponer a fen&menos tromb&ticos GLICOSA8INOGLICANOS !os proteoglicanos son glicoprotenas de alto ,>, formados por una cadena de polmeros de carbohidratos (glicosaminoglicanos) covalentemente unidos a una protena Entre los glicosaminoglicanos se encuentran los condroitn sulfatos, cido hialur&nico, queratn sulfatos, heparn y dermatn sulfatos, pero solamente los 6 "ltimos muestran acci&n anticoagulante :uncionalmente son moduladores de la hemostasia por su acci&n anticoagulante Esta acci&n la desarrollan por su capacidad de uni&n a la trombina y la antitrombina $$$ El heparn sulfato, un glicosaminoglicano de la pared vascular, act"a de forma muy parecida a la heparina, ya que potencia la inactividad de la trombina del factor M a y del factor M$a por la antitrombina $$$ -dems de la mencionada acci&n el heparn sulfato, al igual que la 4>, puede actuar como receptor endotelial de la trombina, lo que favorece su inactivaci&n a travs de la formaci&n de complejos inactivos El dermatn sulfato activa "nicamente al cofactor $$ de la heparina y s&lo act"a sobre la trombina y no sobre los factores Ma y M$a

 ACTIVIDAD ANTIPLA;UETARIA DEL ENDOTELIO VASCULAR

,rostaciclina Ocido /8 =idro+ieicosatetraenoico (/8 =E4E) Ocido /G =idro+ioctadecadienoico (/G =D;E) P+ido ntrico

PROSTACICLINA +PGI2, En general, las prostaglandinas son un grupo de cidos grasos de 67 carbonos, poliinsaturados, o+igenados, que contienen un anillo ciclopentano !a prostaciclina se diferencia de las otras prostaglandinas en que posee un segundo anillo ciclopentano :ue descubierta en /L5Q por >oncada y colaboradores y representa la sustancia ms importante derivada del cido araquid&nico en el tejido vascular !a biosntesis de ,?$6 (figura 6) se inicia por una doble va' mediante la transferencia, a travs de la membrana de endoper&+idos proveniente de las plaquetas, o mediante la generaci&n intracelular de cido araquid&nico liberado de los fosfolpidos endoteliales de membrana por la acci&n de la en%ima fosfolipasa - 6 *na ve% liberado, el cido araquid&nico es rpidamente o+igenado por la cicloo+igenasa dando los endoper&+idos cclicos ,??6 y ,?=6 4ambin pueden formarse peque#as cantidades de prostaglandinas estables sin intervenci&n en%imtica !a conversi&n de ,?? 6H ,?=6 en ,?$6 por la sintetasa de prostaciclina es la va principal !a ,?$ 6 es hidroli%ada en forma no en%imtica dando Q ceto ,?:/a estable pero inactivo, o bien en%imticamente dando cierto n"mero de otros productos !a ,?$6 es una sustancia vasodilatadora potente e inhibidora de la agregaci&n plaquetaria )us acciones vienen mediadas por la estimulaci&n de la adenilatociclasa, en%ima que produce un aumento de los niveles de adenosn(monofosfato cclico (->, c) en las plaquetas y en la musculatura lisa vascular El incremento de ->,c favorece la proliferaci&n, permeabilidad y contractilidad de las clulas endoteliales !a ,?$6 tambin promueve la citoprotecci&n, aumenta la fibrin&lisis y estimula el metabolismo del colesterol !a ,?$6 inhibe la movili%aci&n de los sitios de uni&n de fibrin&genos en plaquetas, acci&n que puede limitar la e+tensi&n de las interacciones entre el fibrin&geno y las plaquetas -dems la ,?$6 aumenta la actividad fibrinoltica, proceso que puede ayudar en la terapia de enfermedades circulatorias obstructivas cr&nicas *n estado fisiopatol&gico en que se encuentra alterado el equilibrio entre prostaciclina y trombo+ano -6 es la hipertensi&n inducida en la denominada to+emia gravdica !os niveles de ,?$6 que suelen aumentar durante la gestaci&n, estn marcadamente disminuidos en sangre y orina de pacientes to+micas y tambin su producci&n vascular y por el contrario aparece una mayor sntesis de trombo+ano - 6 en relaci&n con lo observado en las grvidas normales Esta enfermedad se caracteri%a por vasoespasmo, hipertensi&n y disminuida resistencia al efecto presor de la angiotensina $$I el desequilibrio mencionado anteriormente e+plicara los sntomas clnicos 15 1ETE El cido araquid&nico liberado de los fosfolpidos de la clula endotelial tras su estimulaci&n es metaboli%ado a 6 metabolitos principales' la ,?$ 6 generada por va de las

cicloo+igenasas de la membrana celular y el /8 =E4E sinteti%ado en el citoplasma por la va de las lipoo+igenasas (figura G) El /8 =E4E es quimiotactivo para leucocitos y tiene un peque#o efecto inhibidor de la adhesividad plaquetaria al endotelio vascular activado, aunque en realidad su funci&n biol&gica no est bien definida 13 1ODE El /G =D;E (figura N) es un cido graso poliinsaturado, derivado del cido linoleico procedente de triglicridos endoteliales )e genera en la clula endotelial no estimulada y disminuye drsticamente su liberaci&n tras estimularlaI es pues un protector endotelial en condiciones basales y no muestra efecto si se a#ade e+&genamente, por lo que su acci&n antiadhesiva se ejerce desde el interior de la clula endotelial 9IDO NTRICO +N<, :ue denominado inicialmente factor relajante derivado del endotelio (:0;E), pero a mediados de /LCQ se propuso que el :0;E era &+ido ntrico o un compuesto similar >oncada y colaboradores compararon las propiedades farmacol&gicas de ambos compuestos y concluyeron que el :0;E es ED y que se libera de las clulas endoteliales en forma de ED, el cual no halla dificultad en cru%ar las membranas celulares, ya que no necesita de ning"n transportador para su liberaci&n o acci&n El mecanismo fisiol&gico de la liberaci&n de ED y su regulaci&n del tono vascular se e+plica a continuaci&n (figura 8) Estmulos mecnicos como el flujo pulstil y la tensi&n de ro%amiento que ste provoca en la clula endotelial, unidos a un rgido control de los niveles de ion calcio en el lquido e+tracelular constituyen los factores reguladores de la sntesis y liberaci&n de &+ido ntrico en el endotelio El Ca RR activa a la sintetasa de ED, que transforma la !(arginina en !( citrulina y ED Este "ltimo se difunde al m"sculo liso vascular y activa a la guanilato ciclasa soluble y aumenta los niveles de ?>, c, lo que provoca relajaci&n del tejido muscular !as plaquetas son estructuras que tambin liberan ED y se ha demostrado que ste inhibe la agregaci&n plaquetaria, as como que se opone a la adhesi&n de plaquetas a fibras de colgeno y otras protenas adhesivas El importante aumento de la presi&n arterial que se obtiene despus de inhibir a la sintetasa de ED con monometil !(arginina (!(E>>-) confirma la tesis de que esta sustancia es el nitrovasodilatador end&geno y sugiere que la reducci&n en la sntesis de ED puede contribuir al mecanismo fisiopatol&gico de la hipertensi&n, de modo que la liberaci&n basal de ED desempe#a un papel fundamental en la regulaci&n de la presi&n arterial 4anto ED como la ,?$ 6 presentan caractersticas citoprotectoras y posiblemente como en la agregaci&n plaquetaria act"an de forma sinrgica

ACTIVACIN DE COAGULACIN 8EDIADA POR EL ENDOTELIO = LA VA DE

LA PROTENA C REACTIVA !a coagulaci&n es iniciada por el :actor 4isular y otros factores de la coagulaci&n complejos en la superficie celular endotelial y monocitos El factor de activaci&n M requiere de los factores B y B$$$ para producir trombina, esta "ltima forma un complejo con la trombomodulina !a protena C 0eactiva act"a sobre el complejo 4rombomodulina(4rombina y sobre el receptor de la ,roteina C endotelial !a protena C 0eactiva junto con su cofactor, la protena ), inactiva los factores B y B$$$, proveyendo esta va mediada por ,C0 un mecanismo de retroalimentaci&n negativa sobre la generaci&n de trombina

El complejo / se al 4issue :actor y a los factores $M, M y cofactor B$$$I el complejo G se une al factor M, protrombina y factor B

RECLUTA8IENTO DE 8ONOCITOS 1ACIA LESIN ENDOTELIAL 8EDIADA

POR ACU8ULACIN DE LPIDOS !os monocitos circulantes de sangre se unen al endotelio vascular e ingresan al espacio subendotelial, donde se acumulan lpidos y all se diferencian en macr&fagos y clulas espumosas El movimiento de partculas es de baja densidad (!;! colesterol) a travs del endotelio y el atrapamiento del colesterol !;! o+idado por macr&fagos y clulas espumosas El frenado de los monolitos es mediado por la quemioquina CMGC!/ y la e+presi&n de la quemioquinas CMC!/ por clulas endoteliales !os monocitos son tambin frenados mediante la uni&n de la integrina N / con la molcula de adhesi&n vascular BC->(/

EFECTOS DEL 9IDO NTRICO SO:RE LOS LEUCOCITOS = PROCESOS

INFLA8ATORIOS )eg"n 1ubes y )u%u3i, el ED afecta las interacciones entre los leucocitos polimorfonucleares y las clulas endoteliales Esto se produce por adhesi&n de neutr&filos a las paredes de las vnulas poscapilares ;e esta manera se evidenci& que el &+ido ntrico est relacionado con la regulaci&n de la adhesi&n de los gl&bulos blancos a las clulas endoteliales, fen&meno que es modulado por los mastocitos ,or tanto, el ED rige la adhesi&n de polimorfonucleares y contribuye mantenimiento de la integridad de la barrera microvascular, a la ve% que disminuye la permeabilidad vascular, la inflamaci&n y la formaci&n de edema -lgunos receptores de linfocitos 4 para antgenos virales pueden originar reacciones cru%adas con componentes de la membrana celular y producir activaci&n de citocinas u otros mediadores inflamatorios como el ED, el cual 1ato y Soruns3i consideran el mayor mediador de las funciones inmunes y des&rdenes autoinmunes >acr&fagos y linfocitos activados ocasionan altos niveles de ED durante largos perodos por acci&n de la $ED) !o anterior se reafirma en trabajos de @o et al, @oulleme et al y 1olb et al, que observaron niveles elevados de &+ido ntrico en diferentes enfermedades autoinmunes como la esclerosis m"ltiple, el lupus eritematoso sistmico y la artritis reumatoidea !a posible actividad adversa o de citoto+icidad del ED, autores como @oulleme et al, Ban ;er @erg y Ban !ent la e+plican a travs de procesos qumicos como la reacci&n con intermediarios reactivos del o+geno (0D$) y la formaci&n de pero+initritos (DEDD () En las enfermedades inflamatorias los macr&fagos activados secretan 0D$ y ED, lo cual puede resultar en la producci&n de pero+initritos yHo radicales de D= En esta reacci&n de ED con el grupo hemo en sitios catalticos de las mitocondrias, en%imas citoplasmticas y nucleares, pueden formar uniones covalentes irreversibles En la artritis reumatoidea la producci&n aumentada de &+ido ntrico se evidencia por el incremento de los niveles de nitritos en el lquido sinovial de dichos pacientes Como se observa el &+ido ntrico desempe#a una importante funci&n en la modulaci&n de la respuesta inmune, posiblemente a travs de la regulaci&n diferencial de la sntesis de citocinas >acr&fagos y otros tipos celulares que pueden inducir la formaci&n de interferon gamma, factor de necrosis tumoral y lipopolisacrido bacteriano, producen &+ido ntrico El ED regula molculas propias del organismo que previenen efectos de deterioro potencial

como son la sepsis y el choque (la inhibici&n de su producci&n puede ser beneficiosa para el tratamiento del choque sptico S1EAR STRESS = ON El estmulo fsico de mayor envergadura para la liberaci&n de DE es la presi&n de ro%amiento o fuer%a tangencial sobre la pared vascular, que se genera por el aumento del flujo dentro de la arteria y que conduce a una vasodilataci&n cuya magnitud es directamente proporcional a la cantidad de DE liberado por el endotelio ;epende de la integridad del endotelio en individuos normales Este mecanismo se hallara alterado en pacientes hipertensos e hipercolesterolmicos debido a una disminuci&n de la bioactividad de DE disminuyendo la respuesta al incremento del flujo sanguneo, desarrollando yHo manteniendo resistencia vascular perifrica elevada en los hipertensos - pesar de actividad disminuda de DE, se preserva la dilataci&n por shear stress en los hipercolesterolemicos, atribuible a otros factores vasoactivos endoteliales N @use et al, en otros estudios, sugieren que al nivel de los vasos sanguneos e+iste un factor fsico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo la sntesis de ED por las clulas endoteliales a partir de la eED) ;emostraron adems que el &+ido ntrico liberado podra actuar de forma local en el m"sculo liso subyacente, con una vida media de pocos segundos en soluciones biol&gicas !o e+presado anteriormente indica que al aumentar la presi&n arterial el roce de la corriente sangunea sobre el endotelio vascular se incrementa y, por tanto, la liberaci&n de ED, que coincide con lo planteado por Eavarro et al, en cuanto a que a altas presiones de perfusi&n el &+ido ntrico principal en la autorregulaci&n local modulando la contractilidad mi&gena de la pared vascular )e considera lo anterior como el principal factor que influye en la dilataci&n de los vasos sanguneos mediante el control continuo del tono liso muscular, inducido por la sntesis y liberaci&n de &+ido ntrico OTROS EFECTOS SO:RE EL ORGANIS8O -ctualmente numerosos autores estudian la participaci&n del ED en m"ltiples procesos biol&gicos en el organismo (fisiol&gicos y patol&gicos) como' >ediar el aprendi%aje y la memoria 0egulaci&n del sue#o En la reproducci&n ,rogresi&n de lesiones ateromatosas puede estar asociado con trastornos patol&gicos de la enfermdad de -l%heimer En el asma bronquial posee acci&n vasodilatadora y act"a como neurotrasmisor y mediador de la inflamaci&n ;isfunci&n de clulas @ de los islotes pancreticos en la diabetes mellitus insulinodependiente, que causa inhibici&n de la secreci&n de insulina

ALTERACIONES FUNCIONALES = ACTIVACIN DEL ENDOTELIO

R.'&6.'#(' $.0.$'i7*.' $4&id('2 duran minutos, son independientes de la sntesis de nuevas protenas =istamina, )er&tina, mediadores vasoactivos que producen el aumento de la permeabilidad vascular, inhiben la liberaci&n de o+ido ntrico por las clulas endoteliales y redistribuyen la glucoproteina de adhesi&n ,(selectina bajo el estmulo de la trombina o la histamina R.'&6.'#(' T($d"('2 llamadas de activaci&n endotelial, reflejan una alteraci&n en la e+presi&n de los genes y la sntesis de protenas, y pueden tardar horas e incluso das en aparecer F(%# $.' I!d6%# $.' d. (%#i0(%i! E!d #.*i(*

T !as citoquinas y las sustancias de origen bacteriano, responsables de las lesiones inflamatorias y el shoc3 sptico T El stress hemodinmico T !os lpidos que son esenciales en la patogenia de la ateroesclerosis T !os productos finales de la glucosilaci&n avan%ada (diabetes) T Efectos de los virus, los factores del complemento y la hipo+ia !as clulas endoteliales elaboran a su ve% molculas de adhesi&n, citoquinas y quemioquinas, factores de crecimiento El comportamiento biol&gico de la CE de la microvasculatura, es diferente al de la macrovasculaturaI por ejemplo, la e+presi&n y activaci&n de numerosos antgenos de superficie celular, tales como molculas de adherencia, es diferente Es fundamentalmente en la microvasculatura, donde ocurren los fen&menos iniciales de activaron leucocitaria, (rolling, activaci&n, adherencia y e+travasaci&n) !as diferentes Chemo3inas son secretados en los sitios de la inflamaci&n yHo infecci&n o a"n las %onas bajo shear .stress, por las clulas del tejido residente endotelial y por los leucocitos !os !eucocitos comien%an a rodar sobre el endotelio y sus molculas de adhesi&n se encuentran sobree+presadas, la selectina cumple un rol fundamental en la interacci&n con el endotelio !a secreci&n de quimiocinas se ha detectado en una amplia variedad de situaciones, y es probable que estas quimiocinas causen la acumulaci&n y activaci&n de los leucocitos en los tejidos !a capacidad de controlar con precisi&n el movimiento de las clulas inflamatorias y su activaci&n sera el objetivo central de futuras intervenciones teraputicas

EFECTOS DE OTRAS SUSTANCIAS EN EL ENDOTELIO Chesebro y :uster se#alan que hay sustancias cuya acci&n vasodilatadora es dependiente o no de la integridad endotelial ;entro de las dependientes del endotelio estn la acetilcolina, el -;,, la serotonina, la vasopresina y la trombina !as no dependientes son' PAPAVERINA !a papaverina es un compuesto bencilisoquin&lico que difiere de los alcaloides del opio del grupo de los m&rficos tanto desde el punto de vista qumico como del farmacol&gico no es narc&tica ni produce to+icomanas su principal efecto farmacol&gico consiste en la relajaci&n del m"sculo liso !os principales efectos de la ,apaverina se observan en el m"sculo cardaco y en el m"sculo liso -l igual que la quinidina, la papaverina act"a directamente en el m"sculo del cora%&n deprimiendo la conducci&n y prolongando el perodo de refractariedad ,apaverina relaja la musculatura lisa de los vasos sanguneos mayores, especialmente el coronario, el sistmico perifrico y las arterias pulmonares Uui%s por su acci&n vasodilatadora directa en los vasos sanguneos cerebrales, la ,apaverina aumenta el flujo sanguneo cerebral y disminuye la resistencia vascular cerebral en sujetos normalesI el consumo de o+geno permanece inalterado Estos efectos pueden e+plicar el beneficio de la droga reportado en la encefalopata vascular cerebral NITROPRUSIATO SDICO Basodilatador perifrico que act"a sobre el m"sculo liso de los territorios venoso y arterial, el mecanismo de acci&n de esta droga es por reacci&n con la cistena para formar nitrocistena Esta "ltima activa la guanylato cyclasa la cual, a su ve%, estimula la formaci&n de ?>, cclico (c?>,) que relaja el m"sculo liso El efecto es ms manifiesto en hipertensos que en normotensos ,or su doble acci&n produce disminuci&n del retorno

venoso con disminuci&n de la precarga y vasodilataci&n arteriolar disminuyendo la postcarga En pacientes hipertensos produce un leve incremento de la frecuencia cardaca con disminuci&n del gasto cardaco En los pacientes con insuficiencia cardaca mejora el rendimiento ventricular aumentando el ndice cardaco y el volumen sist&lico y disminuyendo el consumo de o+geno miocrdico ,roduce vasodilataci&n renal El comien%o de acci&n de esta droga es de segundos, con una duraci&n de acci&n de uno a dos minutos y una vida media en plasma de tres a cuatro minutos )us efectos no son inactivados por bloqueantes adrenrgicos o vagotoma ADENOSINA -ctiva receptores purnicos (receptores adenosina -/, -6 de superficie celular), produciendo relajaci&n de musculatura lisa por inhibici&n del flujo lento de entrada de Ca y activaci&n de adenilciclasa mediada por receptores -6 en clulas de musculatura lisa En medicina, la adenosina es utili%a para revertir la taquicardia supraventricular paro+stica al bloquear el n&dulo auriculoventricular del cora%&n -dministrada por va endovenosa deprime la actividad del nodo sinusal y se utili%a para la conversi&n rpida a ritmo sinusal de las arritmias supraventriculares de reentrada !a adenosina act"a como un neuroprotector al inhibir la transmisi&n e+citatoria de receptores -/ Este nucle&sido p"rico end&geno cuando estimula sus receptores -/ cardacos activa una corriente de salida de iones de potasio 1R sensible a acetilcolina en la aurcula, nodo sinusal, n&dulo auriculoventricular, lo que da como resultado un acortamiento de la duraci&n del potencial de acci&n, hiperpolari%aci&n y torna lenta la automaticidad normal NITROGLICERINA !a nitroglicerina distiende la musculatura lisa en todo el cuerpo En el sistema vascular act"a principalmente sobre las venas sistmicas y las grandes arterias coronarias, surtiendo efectos predominantes en las primeras En el mbito de la circulaci&n arterial coronaria, la nitroglicerina dilata los vasos de conductancia e+tramural y los vasos de poca resistencia ,arece que este frmaco origina una redistribuci&n del flujo coronario al subendocardio isqumico al dilatar selectivamente los grandes vasos epicardios !a nitroglicerina ejerce adems un efecto dilatador sobre el lecho vascular arteriolar, a consecuencia de los cual decrecen la resistencia vascular sistmica (poscarga) y la tensi&n parietal sist&lica en el ventrculo i%quierdo, dando lugar a que disminuya el consumo de o+igeno por parte del miocardio PROSTACICLINA +PGI2, !a prostaciclina (,?$6) es una prostaglandina cuya f&rmula qumica es C67=G6D8, miembro de la familia de los lpidos llamados eicosanoides - la prostaciclina sinttica, que se utili%a como medicamento, tambin se le llama epoprostenol !a prostaciclina se produce en las clulas del endotelio por la acci&n de la en%ima prostaciclina sintasa sobre la prostaglandina =6 !a principal acci&n de la prostaciclina es evitar la agregaci&n de plaquetas 4ambin es un vasodilatador efica% 4iene efectos opuestos al trombo+ano, lo que sugiere un mecanismo homeosttico entre estas dos hormonas en respuesta a la lesi&n de un vaso sanguneo INFLA8ACIN !a ,?$6, junto con la ,?E6, est implicada en la inflamaci&n -umenta la hincha%&n de tejidos y el flujo sanguneo (con enrojecimiento asociado), y refuer%a el dolor (algo que tambin causan otras sustancias inflamatorias como la bradiquinina o la histamina) en las terminaciones nerviosas nociceptivas !os receptores $, sensibles de las neuronas aumentan la actividad de la adenilatociclasa y las fosfolipasas -, modulando la actividad de los canales i&nicos y la liberaci&n de neurotransmisores mediante la activaci&n de una en%ima quinasa - y una quinasa C SISTE8A CARDIOVASCULAR

!a sntesis de prostaciclina es importante para el equilibrio normal del flujo sanguneo $nhibe la agregaci&n de plaquetas, act"a como vasodilatador y disminuye la presi&n arterial

DISFUNCION ENDOTELIAL !a Di'>6!%i! .!d #.*i(* est asociada con diversas manifestaciones de la patologa cardiovascular $nterviene en la gnesis de la =4-, la insuficiencia cardaca y la enfermedad coronaria, lo que convierte al endotelio en un objetivo estratgico para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular !a hipercolesterolemia es un factor de riesgo de aterosclerosis coronaria en cuyo sustrato fisiopatol&gico probablemente subyace la o+idaci&n de las !;! en el endotelio vascular !as partculas densas de !;! o+idadas provocan disfunci&n endotelial, disminuyen la captaci&n de !(arginina por las plaquetas y reducen la e+presi&n de &+ido ntrico(sintetasa, aumenta la e+presi&n de molculas de adhesi&n endotelial, agregaci&n y adhesi&n plaquetaria, vasoconstricci&n, estimula la inflamaci&n vascular y ruptura de placa a travs del aumento de metaloprotenasas, llevando a una placa inestable !a hipercolesterolemia interferira en la producci&n del factor de relajaci&n derivado del endotelial (E;0:) u xido ntrico. !os factores de riesgo para aterosclerosis causan disfunci&n endotelial y sta puede estar presente mucho antes que las lesiones ateroscler&ticas !a angiografa no es un buen mtodo para detectar estados tempranos de aterosclerosis y se ha sugerido que la infusi&n selectiva de acetilcolina intracoronaria es un mtodo adecuado para evaluar vasomotilidad y disfunci&n endotelial aun antes de ser evidente angiogrficamente ya que la acetilcolina estimula la liberaci&n endotelial de DE provocando vasodilataci&n dependiente de endotelio !a hipercolesterolemia interfiere con la formaci&n intracelular de DE, no modificando el dimetro de las arterias epicrdicas cuando se compara con el grupo control o la respuesta puede ser vasoconstricci&n importante y la intensidad de vasoconstricci&n se correlacionar con los niveles basales de colesterol *na ve% reducida y mantener normali%ada la hipercolesterolemia, mejora la respuesta a acetilcolina, sugiriendo el restablecimiento de la funci&n endotelial
!a relaci&n entre niveles de colesterol y mortalidad fue establecida desde el :ramingham =eart )tudy, el cual mostr& que los niveles de colesterol en personas menores de 87 a#os se correlacionaba directamente con una sobrevida de G7 a#os El >ultiple 0is3 :actor $ntervention 4rial (>0:$4) mostr& una fuerte relaci&n entre niveles de colesterol y muertes por enfermedad coronaria' niveles de colesterol K 677 mgHdl constituye un factor de riesgo para desarrollar enfermedad coronaria y aumenta la tasa de mortalidad Esta evidencia e+ige reali%ar &$.0.!%i! &$i3($i( en aquellos sin evidencia de enfermedad coronaria con el objetivo de disminuir el riesgo de desarrollar futuros eventos cardacos y &$.0.!%i! '.%6!d($i( de eventos cardacos mayores en pacientes con enfermedad establecida )i bien edad, se+o y ra%a son reconocidos en la bibliografa como factores de riesgo no modificables de enfermedad cardiovascular, la tarea mdica debe abocarse a prevenir yHo corregir los factores de riesgo modificables como obesidad, sedentarismo, alcoholismo, tabaquismo, hipertensi&n arterial (=4-), dislipidemia y diabetes, a travs de la educaci&n sanitaria, nutrici&n, la actividad fsica y farmacoterapia R * d.* .!d #.*i .! .* '"!d$ 3. 3.#(7*i% El Sindrome Metablico se define actualmente por la coe+istencia de obesidad visceral y trastornos metab&licos' la triada lipdica, resistencia a la $nsulina, =4- y estado protromb&tico, siendo ms frecuente con la edad avan%ada y se+o masculino

!a Triada lipdica o perfil lipdico aterognico comprende' 4riglicridos elevados, ,artculas peque#as de !;! elevadas y =;! bajo Cada uno de los G componentes act"a como factores de riesgo independiente de enfermedad coronaria !as lipoprotenas ricas en triglicridos (quilomicrones y B!;!) parcialmente cataboli%adas y modificadas se llaman VremanentesV que se vuelven aterognicas al cambiar su composici&n y tama#o por acci&n de lipoproteinlipasa y alteraciones genticas de la -po E, resultando en enlentecimiento de su turn(over adquiriendo menor tama#o, ms colesterol y -po @ , llamndose @(B!;! Cuando el contenido de -po -$$, -po C$ y -po C$$$ est elevado en las lipoprotenas que contienen -po @ se altera la habilidad de lipoproteinlipasa para hidroli%ar los triglicridos en las partculas y reduce la afinidad por los receptores involucrados en el metabolismo lipoproteico !as formas genticas de hipertrigliceridemia y la disbetalipoprotenemia familiar tambin predisponen a enfermedad coronaria prematura, implicando el fuerte potencial aterognico de los remanentes de lipoprotenas ricas en triglicridos !a hipertrigliceridemia adems induce un estado procoagulante elevando el riesgo de enfermedad coronaria !as partculas peque#as de !;! filtran ms rpido por la pared arterial, son ms susceptibles a la retenci&n en la matri% e+tracelular y a la o+idaci&n, refor%ando su aterogenicidad !a disminuci&n aislada de =;! per se promueve aterognesis ya que pacientes con cierta deficiencia congnita de =;! cursa con enfermedad coronaria prematura !as causas modificables de disminuci&n de =;! son la obesidad ya que por cada unidad de descenso del @>$ aumento 7 C mgHdl el colesterol =;!I el consumo de grasas ?#$(!'@(poliinsaturadas hidrogenadas, muy aterognicas y trombognicas)I ejercicioI tabaquismo que disminuye 8( L mgHdl el =;! EFECTO CARDIOPROTECTOR DEL COLESTEROL 1DL - medida que el colesterol libre de los tejidos perifricos es aceptado por partculas peque#as pobres en colesterol llamadas =;! G siendo esterificado y movili%ado al centro de la partcula se forma una partcula ms grande menos densa llamada =;! 6 que transfieren colesterol esterificado a la -polipoprotena @ /77 o directamente al hgado El =;! tendra la habilidad de remover el colesterol de los macr&fagos y prevenir la formaci&n de clulas espumosas' previniendo la o+idaci&n de !;! y la adhesi&n de monocitos, prolongando la vida media de prostaciclina y preservando su efecto vasodilatador Esto se conoce como Wtransporte reverso de colesterolV !a Hipertensin Arterial est com"nmente asociada a factores de riesgo lipdicos y no lipdicos del sndrome metab&lico y est bien establecido que aumenta el riesgo de enfermedad coronaria )e halla ligada causalmente a la insulinorresistencia, que se manifiesta en obesos en quienes tambin aumenta la prevalencia de =4-, cuando e+iste predisposici&n gentica !os trabajos que confirman esta asociaci&n son el Eational =eart, !ung and @lood $nstitute (E=-EE) $$$), =ealth ,rofessional :ollo2 up )tudy y Eurse =ealth )tudy donde la prevalencia de =4- aumenta claramente a medida que se eleva el $ndice de >asa Corporal ($>C) y el riesgo relativo de =4- es N veces superior con $>C KG7 3gHm6 !as concentraciones de angiotensina $$ elevadas tambin contribuyen con la aterognesis estimulando el crecimiento del m"sculo liso vascular )e une a receptores especficos del m"sculo liso y activa la fosfolipasa C que aumenta la concentraci&n de Ca R R , provoca contracci&n, sntesis proteica y consecuente hipertrofia !a =4- tambin tiene

acciones proinflamatorias aumentando la formaci&n de ani&n supero+ido y radicales libres que reducen la formaci&n de DE por el endotelio, aumentando la adhesi&n leucocitaria y la resistencia perifrica, median algunos efectos tanto de la =4- como de la hipercolesterolemia !a resistencia a la Insulina se origina en un disbalance en el metabolismo de los carbohidratos y los lpidos, altos niveles de cidos grasos libres circulantes ocurren por una falla de la insulina en suprimir la liberaci&n de cidos grasos desde el tejido adiposo alterando varios procesos metab&licos' estimulando a nivel heptico la sntesis de lipoprotenas aterognicas, triglicridolipasa y aumentando la gluconeognesis - nivel de m"sculo esqueltico disminuyen la sensibilidad a $nsulina En las clulas beta del ,ncreas estimulan la producci&n en e+ceso de $nsulina !a hiperinsulinemia promueve la aterognesis a travs de la proliferaci&n celular de la pared arterial !a capacidad secretora de $nsulina disminuye a largo pla%o desarrollando hiperglucemia, que predispone a ;iabetes no insulinodependiente -dems e+iste una fuerte relaci&n entre obesidad abdominal y grado de insulinorresistencia, independiente del peso corporal total y esto confiere mayor riesgo de enfermedades asociadas !a diabetes mellitus tipo $$ es una enfermedad que aumenta en forma alarmante )e estima que el n"mero de diabticos se duplicar en /8 a#os !a obesidad es un factor de riesgo que, de acuerdo con el grado de obesidad, aumenta las posibilidades de desarrollo de diabetes entre 6 y /7 veces ms )in embargo, el papel del tejido adiposo en el desarrollo de la diabetes sigue sin aclararse totalmente ;os artculos recientes, contribuyen a aclarar el panorama en este sentido El primero de ellos, de -bel y cols aclara el papel del transporte de glucosa en los adipocitos en relaci&n al desarrollo de diabetes tipo $$, y se#ala la importancia de la comunicaci&n entre el tejido adiposo y los diferentes tejidos para la regulaci&n de la glicemia !os resultados de este estudio sugieren que ciertos factores producidos por los adipocitos en respuesta al transporte de glucosa mediados por el transportador de glucosa N (?!*4N) son determinantes para la sensibilidad a la insulina del tejido muscular e hgado El segundo artculo identifica un factor producido por los adipocitos, llamado resistina cuya e+presi&n aumenta con la obesidad Este factor disminuye el transporte de glucosa en el adipocito, generando intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina !a regulaci&n de la glucosa es un proceso complejo en el que participan distintos &rganos y tejidos Eormalmente, la glucosa aportada por los alimentos da lugar a un aumento en la secreci&n de insulina, la que favorece el metabolismo y captaci&n de la glucosa por los tejidos !a insulina promueve la entrada y utili%aci&n de la glucosa va transportador ?!*4N en el tejido muscular, por otro lado, la insulina disminuye la producci&n heptica de glucosa y promueve las vas de captaci&n y sntesis de gluc&geno heptico En el tejido adiposo la insulina tambin favorece la entrada de glucosa a travs de ?!*4N, y promueve el almacenamiento de lpidos -lteraciones en esta regulaci&n dan origen a la diabetes tipo $$, sin embargo previo al establecimiento de la enfermedad, se producen alteraciones de los efectos de la insulina que dan origen a un estado conocido como resistencia a la insulina ,ara compensar las deficiencias en este proceso regulatorio, las clulas beta aumentan la secreci&n de insulina for%ando a los tejidos perifricos a captar glucosa Cuando el aumento de secreci&n de insulina ya no logra compensar los efectos de la resistencia a la insulina, se eleva anormalmente la glucosa plasmtica, desencadenndose la enfermedad !os artculos citados reevaluan las funciones del tejido adiposo e identifican un rol importante para ste en la regulaci&n de la homeostasis de la glucosa En el estudio de -bel y cols se encontr& que en ratones transgnicos con una e+presi&n del transportador ?!*4N suprimida a nivel de tejido adiposo, se ven aumentadas las condiciones fisiol&gicas caractersticas de la resistencia insulnica - pesar de que ?!*4N se e+presa de manera normal en el tejido muscular de los ratones transgnicos, stos presentan in vivo una

reducci&n en la captaci&n de glucosa por el tejido muscular, que se refleja adems en una disminuci&n de la glic&lisis y sntesis de gluc&geno !a cada en el transporte de glucosa observada in vivo, no ocurre en condiciones in vitro, lo que sugiere que el defecto del transporte en el m"sculo es un defecto secundario a alteraciones en la liberaci&n de factores circulantes producidos en el tejido adiposo, a su ve% dependientes de la captaci&n de glucosa En el trabajo citado se descarta que estn involucrados en este efecto la leptina, el factor de necrosis tumoral alfa o los cidos grasos, factores que tambin son secretados por los adipocitos y que tienen efecto sobre la sensibilidad a la insulina Dtro halla%go importante del estudio fue la supresi&n de la producci&n heptica de glucosa, funci&n clave en la regulaci&n de la glicemia El hecho de que la ausencia de transporte de glucosa en el adipocito mediada por ?!*4N, produ%ca resistencia a la insulina en el m"sculo es sugerente de que el tejido adiposo juega un papel importante como sensor de glucosa sangunea pudiendo determinar el metabolismo de sta en otros tejidos Estos descubrimientos hacen a"n ms complejo el mecanismo regulador de la homeostasis de la glucosa, aportando tambin datos aclaratorios acerca del rol del transporatdor ?!*4N en el desarrollo de la diabetes tipo $$ !os datos aportados por -bel y Cols permiten revalorar el papel del ?!*4N en el desarrollo de la diabetes Coincidiendo con los halla%gos de -bel, que sugieren la e+istencia de factores no identificados producidos por el adipocito, causantes de la resistencia a la insulina, )teffan y Cols identifican un factor proteico formado por //N aminocidos llamado resistina que se encuentra aumentado en la obesidad, y que es capa% de disminuir el transporte de glucosa en los adipocitos Este trabajo adems, ofrece una e+plicaci&n para la acci&n de las 4ia%olidinedionas (4S;), un nuevo grupo de frmacos para el tratamiento de la diabetes tipo $$ que aumentan la sensibilidad a la insulina Estos medicamentos act"an mediante uni&n a receptores activadores de la proliferaci&n de pero+isomas (,,-0) !os estudios de )teppan y Cols muestran que los niveles circulantes de resistina disminuyen con la administraci&n de rosiglita%ona, lo que sugiere que este factor sera producto de uno de los genes regulados por la interacci&n de 4S;H,,-0 que media los efectos de estas drogas En la "ltima dcada se han identificado una serie de factores producidos por los adipocitos que act"an a distancia sobre diferentes &rganos, regulando funciones relacionadas con la ingesta y el metabolismo de nutrientes !a leptina, el factor de necrosis tumoral alfa y la adipsina son ejemplo de estas molculas )i bien todos estos factores tienen como denominador com"n la disminuci&n de la acci&n de la insulina, no se ha demostrado que ninguno sea el vnculo determinante entre la obesidad y la resistencia a la insulina !os estudios mencionados contribuyen sin duda a aclarar el entendimiento de los mecanismos por los cuales la obesidad es un factor de riesgo en el desarrollo de la diabetes tipo $$ El estado protrombtico que se evidencia en el sndrome metab&lico se debera a la estimulaci&n de la sntesis heptica de factores de la coagulaci&n y la inhibici&n de la fibrin&lisis por el inhibidor del activador de plasmin&geno ,-$ / en pacientes con insulinorresistencia y cidos grasos libres en la circulaci&n ;esde la biologa molecular, encontramos una familia de citoquinas' factores de crecimiento del endotelio vascular (BE?:) y receptores (BE?:0), reguladores de la vasculognesis durante la embriognesis y en condiciones patol&gicas estimulan la angiognesis por up(regulation de los receptores desencadenado por hipo+ia, por ejemplo en tumores s&lidos, aterosclerosis, $->, -CB isqumicoI en los primeros casos causa efectos deletereos y en los "ltimos el efecto deseado es la revasculari%aci&n por colaterales )e identificaron varias sustancias hom&logas (,l?:, BE?:(@, BE?:(C, BE?:(;, y BE?:( E que tienen diferentes funciones sobre el endotelio y otros tejidos dependiendo del receptor tirosino 3inasa al que se unan' BE?:0(/ (:lt(/), BE?:0(6 (:l3(/H1;0), y BE?:0(

G (:lt(N) !os receptores / y 6 estn principalmente en endotelio vascular y su porci&n e+tracelular que semeja a inmunoglobulina es suficiente para controlar la proliferaci&n endotelial )e descubrieron adems coreceptores llamados neuropilinas / y 6 que no emiten se#ales directas pero su e+presi&n en las clulas endoteliales favorece la uni&n de BE?: a su receptor BE?:06 ,or autofosforilaci&n de las subunidades del receptor entre s, estimula a la fosfolipasa C que lleva a la formaci&n de inositol trifosfato y diacilglicerol, aumentando la concentraci&n intracelular de calcio, el diacilglicerol junto con el Ca RR estimulan a la protein3inasa C involucrada en los efectos de BE?: de migraci&n y permeabilidad vascular ;ependen tambin de la generaci&n de radicales libres por la DE sintetasa Esto e+plicara el da#o que provocara la e+presi&n de estas citoquinas en el desarrollo de aterosclerosis El BE?: est involucrado en la hemostasis, se une a su receptor BE?:/ estimulando la liberaci&n y activaci&n en el endotelio del activador plasmin&geno urinario (u(,-) y el ,-$ /, induce la formaci&n de factor tisular en clulas endoteliales y monocitos que forman trombina y activa plaquetas que liberan ms BE?: por producci&n local, la trombina tambin es un factor de crecimiento vascular que puede estimular angiognesis $nduce la e+posici&n en la membrana apical de las clulas endoteliales receptores de adhesi&n para reclutar leucocitos En los monocitos, el BE?: no solo induce migraci&n y activaci&n sino que tambin bloquea la diferenciaci&n a clulas dendrticas por ?>(C): e $!(N, que contribuira con una baja inmunogenicidad de los tumores evitando que los macr&fagos presenten antgenos especficos tumorales /L STRESS O9IDATIVOA 9IDO NTRICO = ATEROSCLEROSIS )e denomina estrs o+idativo a aquella situaci&n en la que las clulas estn e+puestas a un ambiente proo+idante y los mecanismos defensivos antio+idantes son sobrepasados de forma que se llega a afectar el estado redo+ celular En los sistemas biol&gicos los elementos proo+idantes provienen en su mayora del o+geno, siendo denominados genricamente especies reactivas de o+geno El reconocimiento de los efectos t&+icos del o+geno sobre los seres vivos se remonta al "ltimo tercio del siglo MB$$$ ,osteriormente, y hasta bien avan%ado el siglo MM, una gran cantidad de estudios incrementaron el conocimiento de los efectos deletreos de las altas concentraciones de o+geno y de otros t&+icos o+idantes sobre los procesos biol&gicos que constituyen la vida )in embargo, no fue hasta el a#o /LQL cuando se comprob& implcitamente la generaci&n de estos elementos como subproductos de las reacciones biol&gicas en las clulas En ese a#o, >cCord y :ridovich descubren la e+istencia en humanos de la super&+ido dismutasa ()D;), en%ima que catali%a la reacci&n de ani&n super&+ido a per&+ido de hidr&geno !a e+istencia de la en%ima implicaba la presencia del radical super&+ido como elemento formado durante el metabolismo o+idativo celular ;esde entonces se ha verificado la formaci&n de diversos elementos reactivos derivados del o+geno durante el metabolismo o+idativo y su participaci&n en procesos fisiol&gicos y fisiopatol&gicos Como especies reactivas de o+geno se incluyen a los radicales libres de o+geno y a otros compuestos de o+geno que, si bien no pueden catalogarse qumicamente como radicales libres, s que son altamente proo+idantes y capaces de generar radicales libres durante su metabolismo *n radical libre se puede definir como aquella especie qumica que posee un electr&n desapareado Esta situaci&n le confiere una alta capacidad de reacci&n, prcticamente con cualquier principio activo, lo que tambin condiciona su corta e+istencia !os radicales libres se pueden formar a partir de tomos o molculas por tres vas' /) por la ruptura hemoltica del enlace covalente de una molcula, reteniendo cada fragmento uno del par de electrones compartidosI 6) por la prdida de un electr&nI y G) por la adici&n de un electr&n Con e+cepci&n de circunstancias inusuales tales como altas temperaturas,

radiaciones ioni%antes y lu% ultravioleta, los radicales libres se generan en las clulas fundamentalmente por reacciones con transferencia de electrones Xstas pueden ser mediadas por la acci&n en%imtica o producirse sin la intervenci&n de en%imas, a menudo con la colaboraci&n de iones metlicos de transici&n como hierro y cobre reducidos (reacciones de :enton y =aber Aeiss) El radical libre que suele generar la e+istencia de las dems especies reactivas de o+geno es el ani&n super&+ido )u origen en la clula se sit"a en la mitocondria y en las membranas celulares En la mitocondria, el o+geno molecular es metaboli%ado en la cadena respiratoria por la va tetravalente, pero una peque#a proporci&n (6(89) se escapa por una va univalente, el o+geno capta un electr&n y se convierte en el ani&n super&+ido En las membranas celulares reali%an su funci&n diversas en%imas (E-;,HE-;,= o+idasa, citocromo ,N87, +antina o+idasa, cicloo+igenasa, lipoo+igenasa) que utili%an el o+geno como aceptor de electrones y, consecuentemente, llevan a la formaci&n del ani&n super&+ido !a activaci&n de estas en%imas forma parte de la actuaci&n de diferentes hormonas y moduladores hormonales, de forma que el ani&n super&+ido puede considerarse como segundo mensajero en la actuaci&n hormonal - partir del ani&n super&+ido se forman el resto de especies reactivas de o+geno, destacando el per&+ido de hidr&geno, pero+initrito, hipoclorito y cloraminas, as como los radicales hidro+ilo y di&+ido de nitr&geno -nte estos productos tan reactivos el organismo dispone de sistemas defensivos antio+idantes end&genos, con caractersticas en%imticas o no Entre los primeros estaran la super&+ido dismutasa (mitocondrial, citoplasmtica y e+tracelular), la catalasa y el complejo glutation pero+idasa(reductasa Entre los no en%imticos estaran las vitaminas antio+idantes -, C y E, el glutation y otros compuestos con residuos tioles reducidos, alb"mina, cido "rico, bilirrubina, protenas captadoras de hierro y cobre, as como los los estr&genos y la melatonina, recientemente incorporados a esta lista El colesterol, el hbito de fumar, la homocistena y la diabetes generan un stress o+idativo que activa genes en las clulas vasculares, estimulando la sntesis endotelial de factores vasoconstrictores, inflamatorios, de crecimiento y trombognicos', ?>(C):, protena nuclear E:(3@ que es un factor de transcripci&n inducible por el aumento del estrs o+idativo y regula la transcripci&n de numerosos genes inflamatorios como BC->/, >C,/, desencadenando aterosclerosis En pacientes hipercolesterolmicos, las !;! desacoplan la o+ido nitrico(sintetasa que produce adems de DE, ani&n super&+ido y otros radicales libres de o+geno que inactivan al DE El sistema de deto+ificaci&n vascular es la en%ima antio+idante supero+ido( dismutasa()D;) y sus niveles plasmticos son crticos en la disponibilidad de DE y la modulaci&n del tono vascular !a isoen%ima )D; e+tracelular se halla en gran cantidad entre endotelio y m"sculo liso, unida a heparansulfato donde el ani&n super&+ido inactivara al DE Esta en%ima se encontr& aumentada en j&venes con hipercolesterolemia familiar 0epresenta un mecanismo compensatorio en el inicio de la aterosclerosis pero cuando la lesi&n ya est establecida el mecanismo compensatorio falla, disminuye a"n ms la disponibilidad de DE y progresa la disfunci&n endotelial hasta enfermedad coronaria !as !;! modificadas disminuye la actividad de dimetilarginina(dimetilaminohidrolasa que degrada al inhibidor end&geno competitivo de la DE sintetasa, disminuyendo la sntesis de DE interfiriendo con el tono motor ya que la adici&n de !(arginina mejora la vasodilataci&n dependiente del endotelio, la adhesi&n de monocitos al endotelio y la e+presi&n de molculas de adhesi&n' $C->(/ y BC->(/ y quimiotcticos' >C,/ que son dosis dependiente y se reducen cuando hay DE en clulas endoteliales y musculares lisas 4ambin se encuentra concentraciones reducidas del cofactor de la DE sintetasa WtretrahidrobiopterinaV que desacopla la en%ima y genera aniones super&+ido Dtra fuente importante de ani&n super&+ido es la mayor actividad de -ngiotensina $$, por una disregulaci&n de los receptores -4(/ en la hipercolesterolemia, demostrado por los efectos

antiateroscler&ticos de los antagonistas de receptores -4(/ en forma cr&nica !a relaci&n entre estrs o+idativo y e+presi&n gnica confiere nuevas perspectivas a las implicaciones fisiopatol&gicas de las situaciones ligadas al estrs o+idativo, entre otras ra%ones porque se podr intervenir a diferentes niveles en todos aquellos procesos que afectan al sistema cardiovascular y que pueden estar condicionados por estrs o+idativo -ctualmente, se estn reali%ando numerosos estudios en esta lnea en situaciones de alto riesgo cardiovascular que incluyen procesos como la arteriosclerosis, el shoc3 cardiovascular, la preeclampsia, los sndromes de isquemia(reperfusi&n (trasplante de &rganos, revasculari%aciones, ciruga con circulaci&n e+tracorp&rea, etc ), las complicaciones cardiovasculares de la menopausia, las complicaciones cardiovasculares de la diabetes, insuficiencia cardaca e hipertensi&n arterial !a lesi&n temprana de la aterosclerosis, tambin llamada estra grasa, es en realidad una lesi&n inflamatoria pura, que consiste en monocitos derivados de macr&fagos y linfocitos 4 !a hip&tesis actual enfati%a en la disfunci&n endotelial ms que en la denudaci&n del endotelio o simple acumulaci&n de lpidos !as causas de disfunci&n que llevan a la aterosclerosis incluyen aumento y modificaci&n de las !;!, radicales libres causados por el cigarrillo, la =4- y la ;@4, alteraciones genticas, concentraciones plasmticas elevadas de homocisteinemia, infecciones por herpesvirus, Chlamydia pneumoniae o combinaci&n de stos !a injuria induce al endotelio a tener propiedades procoagulantes, formar molculas vasoactivas, citoquinas y factores de crecimiento )i la respuesta inflamatoria no se neutrali%a o la no+a no se remueve, continuar la respuesta inflamatoria que estimula migraci&n y proliferaci&n de m"sculo liso hacia el rea de inflamaci&n que tambin engrosan la pared vascular, compensando con vasodilataci&n gradual, fen&meno conocido como WremodeladoV Cada paso de este proceso est mediado por monocitos derivados de macr&fagos y linfocitos 4, cuya activaci&n lleva a la liberaci&n de en%imas hidrolticas, citoquinas, factores de crecimiento que inducen mayor da#o 4arde o temprano la arteria no puede compensar con ms dilataci&n y la lesi&n se introduce en el lumen alterando tambin el flujo sanguneo !os mediadores de inflamaci&n como 4E:a, $!(/, y factor estimulante de colonias de macr&fagos aumentan la uni&n de !;! al endotelio y m"sculo liso y aumenta adems la transcripci&n del gen del receptor de !;! !as !;! modificadas por o+idaci&n, glicaci&n en la diabetes o incorporaci&n a complejos inmunes son la principal causa de injuria al endotelio !as !;! o+idadas estimulan al endotelio a producir :actor Uuimiotctico de >onocitos !os monocitos entran en la ntima y se transforman en macr&fagos !os macr&fagos producen citoquinas inflamatorias como $!(/ y protena quimiotctica de monocito derivada de endotelio y reclutan as ms monocitos, tambin pueden captar mayor cantidad de partculas de !;! una ve% o+idadas convirtindose en clulas espumosas, manteniendo un crculo vicioso de inflamaci&n y modificaci&n de lipoprotenas !as molculas especficas formadas en endotelio que act"an como receptores en monocitos y clulas 4 responsables de la adherencia son selectinas, molculas de adhesi&n intercelular, molculas de adhesi&n vasculo(celular, las responsables de la migraci&n y acumulaci&n de leucocitos a travs del endotelio son' molculas de adhesi&n plaqueta(clula endotelial, protena quimiotctica de monocito( / y !;! modificada !os cambios del flujo sanguneo alteran la e+presi&n de genes que tienen en sus regiones promotoras elementos que responden al shear stress Cuando el shear stress est reducido se e+presan los genes de la molcula / de adhesi&n intercelular, factor de crecimiento @ derivado de plaquetas y factor tisular procoagulante en las clulas endoteliales y leucocitos que determina que ocurra la lesi&n en ese sitio vascular

!a activaci&n de monocitos y linfocitos 4 hace up(regulation de los receptores en su superficie de molculas tipo mucina que se unen a selectinas (stas son integrinas que unen molculas de adhesi&n de las inmunoglobulinas) y receptores que se unen a molculas quimiotcticas ($!(C, protena quimiotctica de monocito( /, !;! modificadas) Estas interacciones ligando(receptor activan ms monocitos, inducen proliferaci&n celular Dtra clase de molculas parecidas a metaloproteinasas, son protenas transmembrana, ricas en cistena conocidas como desintegrinas que se hallan en endotelio, m"sculo liso y macr&fagos en situaciones de inflamaci&n cr&nica y lesiones de aterosclerosisI permiten en su porci&n e+tracelular la interacci&n clula(clula, activando otras molculas como 4E:a !a habilidad de los macr&fagos para producir citoquinas como 4E:a, $!(/, $!(8, $!(Q, $!(C, $!(/8, $!(/5, factor de crecimiento y transformaci&n @I en%imas proteolticas como metaloproteinasasI y factores de crecimiento como $!?:(/, factor de crecimiento derivado de plaquetas son crticos en el da#o y reparaci&n a medida que la lesi&n avan%a !os macr&fagos e+presan =!-(;0 que les permiten presentar antgenos a los linfocitos 4anto los C;N como los C;C se hallan presentes en todo el proceso, e+plicando la respuesta inmunol&gica mediada por clulas que ocurre en la aterognesis !os linfocitos activados secretan interfer&n gama y pueden presentar antgenos (!;! o+idadas) a otros linfocitos En las lesiones ateroscler&ticas se e+presan ms receptores de C;N7 en macr&fagos, linfocitos, endotelio y m"sculo liso cuyo ligando es una molcula inmunoreguladora que induce liberaci&n de $!(/@ que incrementa la respuesta inflamatoria !as plaquetas se adhieren al endotelio disfuncionante, se activan y liberan grnulos con citoquinas, factores de crecimiento y trombina, inducen la formaci&n de cido araquid&nico, subsecuentemente trombo+ano -6 y leucotrienos que provocan potente vasoconstricci&n, agregaci&n plaquetaria y amplifican la respuesta inflamatoria, respectivamente ;urante la activaci&n plaquetaria y formaci&n del trombo se e+presa en la superficie plaquetaria el receptor de glucoprotena $$@ $$$- que tambin es una integrina implicada en la adhesi&n molecular, lo que e+plica el beneficio de usar antagonistas de estos receptores en la prevenci&n secundaria de $->

CONSLUSION El endotelio vascular ha sido de gran importancia en el estudio de la medicina, debido a que por sus diferentes caractersticas funcionales, ya que estas poseen la capacidad de regular el tono vascular (plasticidad), la secreci&n de sustancias trombinicas y antitrombinicasa,

El ejercicio aumenta el flujo sanguneo con efectos directos sobre la funci&n y estructura vascular, liberando P+ido Etrico y prostaciclinas )e estima que el gasto energtico para lograr esto "ltimo equivale a 8(Q horas semanales de ejercicio aer&bico de moderada intensidad y se ha comprobado que reduce la progresi&n de enfermedad coronaria por estudios angiogrficos cuantitativos ,ara obtener beneficio cardiovascular la intensidad del ejercicio ser moderada, que est marcado por el Q79 del consumo de o+geno y el Q79 de la frecuencia cardaca m+ima a partir de la cual aparece isquemia, el ejercicio debe prescribirse en la forma ms preco% posible, como parte del plan teraputico de la obesidad, dislipidemia y prevenci&n de eventos cardiovasculares 1. -ct"a como una membrana semipermeable controlando el paso de peque#as y grandes molculas al interior de la pared arterial y a travs de los capilares y las vnulas 2. >antienen libre de trombogenesis a la interfase sangre(tejido, regulando la trombosis, la trombolisis y la adhesi&n plaquetaria 3. >odulan el tono vascular y el riego sanguneo 4. >etaboli%an ciertas hormonas 5. 0egulan reacciones inmunitarias e inflamatorias, controlando en gran parte las interacciones de los leucocitos con la pared vascular 6. >odifican las lipoprotenas de la pared arterial 7. 0egulan el crecimiento de otras clulas (fibras musculares) *na propiedad fundamental de la superficie endotelial del vaso sanguneo es la de mantener la sangre en estado lquido a"n minutos despus del cese de las funciones del organismo animal El mecanismo molecular de esta hemocompatibilidad sorprendente del endotelio normal, se debe a la e+presi&n de la trombomodulina, el activador del plasmin&geno tisular (t(,-) y los ?-?s que pueden interactuar con la antitrombina $$$

:I:LIOGRAFIAS