Aspects Cliniques, Physiopathologiques, de La SEP

Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-066-A-60 (2004)
17-066-A-60
Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

J.-C. Ouallet B. Brochet
Rsum. La sclrose en plaques est caractrise par lexistence de lsions multiples dmylinisantes et axonales dissmines dans le systme nerveux central. Sa clinique est caractrise par lexistence de pousses pouvant laisser des squelles dnitives et par une phase de progression continue qui peut survenir ds le dbut de la maladie ou faire suite une priode de pousses. Limagerie par rsonance magntique nuclaire et ltude du liquide cphalorachidien aident au diagnostic. Les donnes pathologiques rcentes ont montr limportance des lsions axonales ds le dbut de la maladie, lexistence de phnomnes de remylinisation dans certains cas et le caractre trs diffus du processus lsionnel. Les donnes gntiques et immunologiques plaident pour lexistence dun mcanisme auto-immun mais le rle de facteurs environnementaux, possiblement infectieux, reste possible. La mise en vidence de lefficacit partielle des traitements par interfron bta a profondment modi la prise en charge de cette maladie. Les immunosuppresseurs gardent une place importante dans de nombreuses formes.
2004 Elsevier SAS. Tous droits rservs.
Mots-cls : Sclrose en plaques ; Myline ; Immunologie ; Immunomodulateurs ; Immunosuppresseurs
Introduction
Les descriptions anatomiques de Cruveilhier (1835-1842), de Carswell (1838) et les descriptions cliniques de Charcot et Vulpian (1868) ont t affines par de nombreux auteurs au cours de plus dun sicle de travaux consacrs la sclrose en plaques (SEP). Limportance accorde rcemment lexistence dune atteinte axonale prcoce et la mise en vidence dune htrognit lsionnelle a fait porter un clairage nouveau sur la physiopathologie de la maladie. Le rle de linammation qui a t soulign partir de ltude de lencphalite allergique exprimentale (EAE), modle introduit par Rivers et Schwenker en 1934, et de la mise en vidence par Kabat en 1942 dune scrtion intrathcale dimmunoglobulines a t reconsidr la lumire de travaux rcents montrant lambivalence de son effet. Lapplication de limagerie par rsonance magntique (IRM) nuclaire aprs avoir rvolutionn le diagnostic de la SEP, a permis de mieux en apprhender la physiopathologie et dvaluer in vivo linuence des thrapeutiques. Lapparition de thrapeutiques nouvelles a marqu la dernire dcennie mais leur impact sur le devenir long terme des patients reste inconnu.
SYMPTMES ET SIGNES CLINIQUES
Signes inauguraux
Frquence des signes inauguraux [1, 2, 3] Les proportions de patients prsentant tel ou tel signe ou symptmes au dbut de la maladie sont connues partir de sries cliniques hospitalires, rtrospectives, sujettes diffrents biais, dtudes de population et plus rcemment de ltude ETOMS, essai thrapeutique qui a concern des formes inaugurales (Comi et al., 2000 en prparation). Les rsultats des tudes anciennes et rcentes ne concordent pas toujours, lattention se portant sur des signes ngligs auparavant comme les troubles sphinctriens, les formes bnignes tant mieux diagnostiques et le recrutement des centres spcialiss slargissant. Enn les signes inauguraux sont diffrents selon les rgions du monde. Le Tableau 1 regroupe les pourcentages rapports par McAlpine (1972), qui a revu toutes les sries antrieures 1972, par Weinshenker et al. (1989) qui a ralis une tude de population en Ontario et par Comi et al. (2000) dans le cadre dETOMS. La plupart des sries classent aux trois premiers rangs les troubles moteurs, visuels et sensitifs avec une plus grande frquence pour ces derniers dans les sries rcentes. Dans 30 53 % des cas, le dbut est polysymptomatique associant le plus souvent un tableau de type mylite et une atteinte du tronc crbral. En Asie, les nvrites optiques constituent le mode dentre le plus habituel. Tableaux initiaux vocateurs [1] La premire pousse de SEP ralise habituellement un des tableaux suivants dbutant chez un patient, deux fois plus souvent une femme quun homme, entre 15 et 40 ans, en moyenne vers 30 ans : nvrite optique rtrobulbaire (NORB). [4] Elle dbute le plus souvent par une douleur lors des mouvements oculaires, en particulier vers le haut, et lapparition en quelques heures dune baisse dacuit visuelle, parfois jusqu une amaurose totale. Une diminution plus progressive de la vision est possible mais au-del de 2 semaines, il faut rechercher dautres diagnostics. Au champ visuel, un scotome
Clinique. Diagnostic
La clinique de la SEP est caractrise par la varit topographique des signes et symptmes rencontrs, lie la dissmination des lsions dans lespace, et le prol volutif rcurrent et, terme tout au moins, cumulatif. Ces caractristiques correspondant une atteinte du systme nerveux central (SNC) dissmine dans lespace et dans le temps sont la base des critres diagnostiques de la maladie.
J.-C. Ouallet (Praticien hospitalier) Adresse e-mail : jean-christophe.ouallet@luni.u-bordeaux2.fr B. Brochet (Professeur des Universits, praticien hospitalier) Fdration des neurosciences cliniques, hpital Pellegrin, CHU de Bordeaux, place Amlie-Raba-Lon, 33076 Bordeaux cedex et Laboratoire de neurobiologie des affections de la myline (EA 2966), universit Victor Segalen, 33 000 Bordeaux, France.
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Neurologie
Tableau 1. Signes inauguraux de la sclrose en plaques

tude Mc Alpine Weinshenker Comi
a
Nvrite optique 22 % 17,2 % 31,7 %
Dcit moteur 40 % 20,1 % a 34,1 %
Troubles sensitifs 21 % 45,4 % 48,3 %
Tronc crbral 17 % 12,9 % 22,6 %
Ataxie 13,2 %
Troubles sphinctriens 5%
Dcit moteur aigu ou insidieux.
central ou paracentral est retrouv et des defects controlatraux sont prsents dans les deux tiers des cas. Le fond dil peut objectiver un ou du bord nasal et une hyperhmie de la papille (33 % des cas), mais il est souvent normal au dbut. La vision des couleurs est classiquement altre avec une dyschromatopsie daxe vert-rouge souvent prcoce. Latteinte peut tre bilatrale, mais dans ces cas, latteinte du second il dbute habituellement aprs celle du premier. La rcupration peut tre complte ou laisser des squelles. Elle est le plus souvent bonne et semble maximale en 2 mois en moyenne. Aprs 6 mois, le dcit visuel est souvent dnitif. Aprs 6 mois environ, 5 % des patients, traits ou non par corticodes, conservent une acuit visuelle infrieure 4/10. LIRM des nerfs optiques peut aider au diagnostic diffrentiel par rapport aux nvrites optiques ischmiques. Le diagnostic diffrentiel principal est cependant la NORB idiopathique. Dans ce cas il ny a pas de rechutes dans dautres rgions du SNC. On observe beaucoup plus rarement des NORB rechutes, sans autre atteinte du SNC ; mylite aigu. Une paraparsie aigu sinstalle en quelques heures quelques jours, associe des troubles sensitifs surtout subjectifs ayant un niveau sup rieur m tam rique. En cas de my lite transverse, le tableau ralise une paraplgie dinstallation rapide. Souvent les troubles sont plus modrs, parfois domins par les symptmes sensitifs et seul lexamen neurologique peut rvler latteinte pyramidale. Dans ces cas, les diagnostics diffrentiels principaux sont reprsents par les mylites isoles, auto-immunes, les mylites virales, les rares mylites auto-immunes rechutes et enn la maladie de Devic ; atteinte du tronc crbral : il sagit le plus souvent dune diplopie par atteinte du VI, ou plus rarement du III et exceptionnellement du IV. Les anomalies du regard volontaire sont fr quentes mais lophtalmoplgie internuclaire, classique un stade volu, est rare au dbut. Plus rarement, il sagira dun syndrome vestibulaire. Plus rarement, il sagit dune atteinte hmisphrique (hmiparsie) ou crbelleuse. La SEP peut dbuter dans de rares cas par un dbut dallure pseudovasculaire. Le tableau s installe brusquement par une hmiparsie ou une hmiplgie. De rares cas avec aphasie ont t observs. LIRM et lvolution sont essentielles pour tablir le diagnostic. Il existe alors souvent une large plaque. Ce mode de dbut ne semble pas constituer un facteur de pronostic dfavorable. Parfois le tableau est limit des symptmes isols : paresthsies, troubles sphinctriens. Une pousse inaugurale purement sensitive subjective ne doit pas faire porter tort le diagnostic de troubles psychogniques. Ces manifestations peuvent tre combines. Aucune nest spcique et rien ne les distingue formellement sur le plan clinique des pisodes dmylinisants isols idiopathiques correspondants.
infrieurs aprs quelques minutes de marche. Pendant longtemps, le dcit peut prdominer un membre infrieur, mais des signes pyramidaux, sont retrouvs de faon bilatrale. Lvolution se fait vers une paraplgie spasmodique ou vers une ttraparsie. Plus rarement, l atteinte monopar tique inf rieure progressive se compl tera par un d cit du membre sup rieur homolat ral, ralisant une hmiplgie progressive. Au cours des formes rmittentes les tableaux pyramidaux peuvent tre plus varis. La constitution dune paraparsie aigu peut constituer la pousse inaugurale de la maladie, comme nous lavons vu. Lors des pouss es ult rieures, les d cits int ressent des combinaisons varies des quatre membres. Un mme patient va souvent prsenter le mme type de dcit loccasion de pousses r p t es, associ ou non d autres signes. Une claudication m dullaire peut persister apr s r gression de la pouss e. La r p tition des pouss es pourra laisser un d cit pyramidal permanent senrichissant chaque pisode qui, sil sassocie aux signes crbelleux, ralisera latteinte crebello-spasmodique dcrite par Charcot. Des troubles respiratoires lis au dcit moteur peuvent exceptionnellement aboutir au d c s du patient. Les signes pyramidaux sans dcit sont trs frquents au dbut et le signe le plus prcoce peut tre labolition des rexes cutans abdominaux. La spasticit peut tre associe au dcit des degrs variables. Elle peut dominer la gne fonctionnelle, que ce soit au stade de dcit monopartique discret avec une marche fauchante, ou au stade parapartique, avec des contractures frquentes et douloureuses. Latteinte pyramidale est responsable de lhyperrexie qui est le plus souvent prsente, mais une arexie tendineuse a t note dans certains cas de SEP. Elle pourrait tre due latteinte des cordons postrieurs. Une amyotrophie progressive des mains est galement parfois observe dans certaines formes progressives volues. Une atteinte de la corne antrieure ou lassociation une atteinte priphrique ont t mises en cause dans quelques cas.
Atteinte crbelleuse et autres atteintes motrices
[2, 5]
Signes moteurs dcitaires et atteinte pyramidale
[2]
Latteinte pyramidale est trs frquente au cours de la sclrose en plaques. un moment ou un autre de lvolution, plus de 80 % des patients prsentent une atteinte pyramidale et latteinte est constante dans les formes volues progressives ou rmittentes avec squelles. Plusieurs tableaux sont retrouvs frquemment. Lors des phases progressives de la maladie, primaires et secondaires, la constitution insidieuse dun dcit parapartique est trs frquente. Cest le mode de dbut le plus habituel des formes progressives primaires. Il peut tre prcd dune vritable claudication intermittente m dullaire : le patient ressentant une faiblesse des membres
2
Moins frquents que les troubles pyramidaux lors de la pousse inaugurale, les troubles lis une atteinte crbelleuse leur sont trs frquemment associs un stade volu de la maladie, ralisant la marche crbellospasmodique, dite en canard . Lanalyse de leur frquence est rendue difficile car de nombreuses sries ne les distinguent pas de lensemble des troubles moteurs ou des troubles vestibulaires. Il est du reste difficile d appr cier l tendue de latteinte crbelleuse chez les patients trs dcitaires. Latteinte crbelleuse prdomine parfois sur latteinte pyramidale. Latteinte statique peut tre responsable dune ataxie la marche. Une ataxie du tronc peut tre not e de fa on isol e. L atteinte cin tique pr domine aux membres sup rieurs ou y est plus facilement observ e. Elle peut se caract riser par une dysm trie, une adiadococinsie et une asynergie. Elle est frquemment associe au tremblement crbelleux. Le tremblement est en effet un signe majeur des atteintes crbelleuses volues de la SEP. Ces patients, le plus souvent avec une forme progressive secondaire ou rmittente avec s quelles, pr sentent une ataxie s v re, avec parfois un tremblement axial en position debout, et une atteinte cintique domine par le tremblement dintention, ralisant, dans les cas les plus svres, des dyskinsies volitionnelles dattitude, rendant tout geste balistique impossible. Labsence de tremblement de repos associ est bien connue depuis Charcot mais des cas associant tremblement de repos et dattitude ont cependant t rapports. Ce tableau est gnralement complt par une dysarthrie crbelleuse,
Neurologie

Nystagmus [2, 6, 7]
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caractrise par une voix scande, explosive, qui laisse parfois croire, tort, que le patient est euphorique. Le nystagmus sera dcrit plus loin. Des tableaux parkinsoniens ont t rapports mais semblent le fait d une association fortuite. La survenue de crises toniques hmicorporelles, dcrite par Matthews, est trs vocatrice de SEP, constituant le mouvement anormal le plus frquent bien que rare dans labsolu. La physiopathologie et le sige de la lsion restent lobjets de dbats. Bien que des cas de dystonie non paroxystiques associs des lsions dmylinisantes des noyaux gris aient t rapports, le lien avec la SEP nest en revanche pas absolument certain. Des cas dhmiballisme associ une plaque du noyau sousthalamique ont t rapports.
Atteintes du tronc crbral et nystagmus

Au cours de lvolution de la maladie, plus de 75 % des patients prsentent des troubles par atteinte du tronc crbral. Troubles oculomoteurs [2, 6] La diplopie est frquente au cours de la SEP : 5 43 % des cas dans les sries anciennes. La diplopie est souvent associe une pousse. Elle peut persister aprs celle-ci. Elle peut tre paroxystique, durant quelques secondes et se rpter irrgulirement. Cette diplopie paroxystique, ou claudicante, peut tre le premier symptme. Les autres symptmes oculomoteurs sont un ou visuel qui disparat la fermeture dun il, loscillopsie et, bien plus rarement, le utter oculaire ou lopsoclonus. Ces symptmes sont parfois paroxystiques. Ces symptmes peuvent tre lis une paralysie isole dun nerf crnien, une paralysie de regard ou une anomalie des poursuites. Une atteinte isole dun nerf crnien, au niveau de la portion fasciculaire du nerf ou de son noyau, est rapporte dans 10 20 % de certaines sries, mais elle serait en fait plus rare, un examen minutieux permettant de rvler des signes associs, comme un nystagmus. La SEP reprsenterait 2,7 % des causes datteinte isole dun nerf oculomoteur et il faut la rechercher en particulier chez un sujet jeune. Le nerf oculomoteur le plus frquemment ls est le VI, puis le III. Latteinte isole du IV semble exceptionnelle. Les anomalies du regard volontaire sont frquentes. Elles incluent les anomalies du regard conjugu, soit des saccades volontaires, soit de la poursuite, qui sont souvent infracliniques. Les lsions de la bandelette longitudinale postrieure (BLP) sont responsables de lophtalmoplgie internuclaire antrieure (OIA), appel e, par Larmande, paralysie supranuclaire du droit interne. LOIA nest pas responsable de diplopie dans le regard de face ; celle-ci apparat dans le regard latral et est lie une paralysie incomplte de ladduction, homolatrale la lsion, associe un nystagmus ataxique de lautre il en abduction. LOIA peut cliniquement ne se traduire que par quelques secousses nystagmiques ataxiques et tre vue par lEOG qui rvle latteinte des saccades. Elle est souvent bilatrale quand la maladie volue. La SEP est la principale cause dOIA mais des accidents vasculaires crbraux, des gliomes, ainsi que les antipileptiques peuvent provoquer une OIA. Des troubles du regard vertical, plus rares, sont aussi attribus latteinte de la BLP. Dautres atteintes sont plus rarement rencontres au cours de la SEP : paralysie du regard horizontal, par atteinte de la formation rticule pontine paramdiane (FRPP) homolatrale, du noyau du VI ou des deux ; paralysie du regard horizontal associe une OIA ralisant le syndrome un et demi de Miller Fisher par atteinte de la FRPP, du noyau du VI et de la BL ; skew deviation . Les anomalies de la poursuite, que lon peut tudier par le rexe optocintique seraient prsentes dans prs de 50 % des cas. La motricit pupillaire intrinsque est rarement touche, mais le phnomne de Marcus Gunn (dilatation paradoxale de la pupille du ct atteint lors de lclairage altern de chaque il), qui tmoigne d un d cit du r exe pupillaire aff rent homolat ral, est frquemment associ aux NORB.
Le nystagmus est tr s fr quent au cours de la SEP, mais sa signication est variable et parfois mal comprise. Le nystagmus pendulaire est particulirement vocateur de SEP. Il peut tre uniou bilatral, et alors conjugu ou non. Il peut survenir dans tous les plans. Il est frquemment associ lOIA, ce qui a fait douter de son origine dentato-rubro-olivaire et a suggr une origine proche des noyaux oculomoteurs. Barton et Cox, en revanche, ont soulign que si lOIA est associe dans 65 % des cas, les troubles crbelleux et une nvrite optique sont prsents dans 100 % des cas de nystagmus pendulaire. Une tude IRM [7] a montr une association avec des lsions du tractus tecmental central, du noyau rouge et des noyaux olivaires inf rieurs et a en fait sugg r un m canisme de daffrentation olivaire. Les nystagmus verticaux sont possibles mais plus frquents dans dautres affections. On rencontre enn des nystagmus horizontaux priodiques alternants et des nystagmus positionnels de type central. Ces derniers sont associs une atteinte vestibulaire, rarement rvlatrice de la SEP. Atteinte vestibulaire Les vertiges vrais sont exceptionnellement rvlateurs. En revanche, des signes dinstabilit dorigine vestibulaire sont plus frquents. La surdit est exceptionnelle, mme si quelques cas associant surdit et acouphnes ont t rapports. Dans ces cas, latteinte semble distale sur le VIII. Autres fonctions des paires crniennes [2, 8] La nvralgie du trijumeau peut survenir au cours dune SEP et parfois tre rvlatrice : 2 3 % des cas de nvralgies du V sont lis une SEP et prs de 2 % des SEP ont une nvralgie du V. Le risque est trs suprieur celui de la population gnrale. Elle est alors souvent indiscernable dune nvralgie essentielle, tout au moins au dbut, sauf par son ge de survenue, plus jeune, et son caractre bilatral dans 14 % des cas. LIRM permet de faire la diffrence si elle montre le con it vasculonerveux associ la n vralgie essentielle. La rponse la thrapeutique est proche de celle des formes idiopathiques. Latteinte faciale de type priphrique nest pas rare, inaugurale dans 4,8 % des cas et survenant dans 10 % des cas au cours de lvolution. La dysarthrie de la SEP peut tre dorigine diverse : crbelleuse, paralytique, mixte, spastique. Latteinte de la dglutition est rare. Les troubles olfactifs sont rarement lobjet de plaintes, mais ils seraient frquents, et associs des lsions frontales infrieures, et temporales.
Troubles sensitifs
[2, 9]
Ils sont trs varis et frquents ds le dbut de la maladie. Les patients dcrivent des paresthsies, des dysesthsies, des sensations dengourdissement, de marche sur du coton, sur des pines, sur des braises, des impressions de peau cartonne, deau qui coule sur la peau, etc. La topographie peut tre distale, aux pieds, aux mains ou de rpartition mdullaire avec un niveau suprieur variable, souvent thoracique. Les signes sensitifs objectifs peuvent frquemment manquer. Les dcits sensitifs observs au cours de lvolution de la SEP prdominent aux membres infrieurs, et affectent le plus souvent la pallesthsie, la graphesthsie, puis la discrimination picritique. Le signe de Lhermitte est un symptme frquent de paresthsies type de dcharge lectrique ou de piqres, dclenches par la exion du cou. Il sobserve en cas de lsion cervicale haute de toute origine, mais la SEP en est la cause la plus frquente. Il surviendrait dans 40 % des cas un moment ou un autre de lvolution. Les douleurs sont trs frquentes au cours de la SEP. La prvalence est variable selon les mthodologies utilises allant de 29 55 %. Ces douleurs sont reprsentes pour moiti par des douleurs de type neuropathique. Les contractures et les douleurs lombaires sont galement frquentes.
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Neurologie
[2, 15, 16,
Troubles visuels
Toubles psychiatriques et neuropsychologiques

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La nvrite optique (NO) rtrobulbaire domine ce chapitre. On a vu sa grande frquence au dbut de la maladie, mais elle peut survenir galement au cours de l volution, parfois de fa on r p t e. Latteinte infraclinique du nerf optique est frquente, rvle par les potentiels voqus visuels (PEV). Une NO de type antrieur, avec dme papillaire est observe dans 10 % des cas. Luvite, bien que plus rare (1 % des cas), est reconnatre. La majorit des cas est reprsente par des panuvites ou des pars planites. Des tableaux asymptomatiques sont parfois rapports, caract ris s par un in ltrat cellulaire du vitr et une atteinte priveineuse rtinienne dcrite par Rucker en 1944. Ces observations sont distinguer des cas prsentant un dcit visuel et rapports une priphlbite rtinienne svre, avec occlusion veineuse et hmorragies du vitr, parfois confondus avec la maladie de Eales. Ces tableaux sont associs une atteinte mdullaire. La SEP en est une cause rare, mais la tuberculose, la sarcodose et les vascularites sont plus souvent en cause. Lassociation NO et atteinte mdullaire pargnant le cerveau dnit la neuromylite optique de Devic, dont la place par rapport la SEP est discute plus loin.
Troubles thymiques et psychiatriques La dpression est trs frquente au cours de la SEP, de 25 55 % des cas selon les sries. Deux conceptions se sont heurtes. Surridge, dans un travail fameux, a soutenu que la dpression nest pas plus frquente dans la SEP que dans dautres affections invalidantes, la dystrophie musculaire dans son tude, et donc essentiellement ractionnelle. Dautres considrent que les patients atteints de SEP sont plus souvent dprims quils devraient ltre compte tenu de leur handicap. Plusieurs arguments vont dans ce sens : lapparition des troubles dpressifs avant les troubles neurologiques, lexistence dune relation de la dpression avec lactivit de la maladie mais pas avec le niveau de handicap, et dune corrlation entre troubles affectifs et certaines donn es d imagerie. Une tiologie multifactorielle de la dpression associe la SEP est cependant probable. La dpression est souvent modre svre, caractrise plus par l irritabilit et l inqui tude que l autod pr ciation et la perte d int r t. Les taux de suicides sont sup rieurs ceux de la population gnrale. Les troubles affectifs bipolaires sont plus frquents dans la SEP mais un lien gntique na pas t fermement tabli. Ces troubles peuvent prcder le dbut de la SEP. Les dpressions sont plus frquentes dans les familles de SEP. Leuphorie dcrite classiquement dans la SEP est caractrise par un tat permanent doptimisme et de satisfaction malgr un tat dinvalidit dont le patient est conscient. Son incidence a t estime entre 0 et 65 % des cas selon les sries. Elle est plus frquente dans les stades volus de la maladie. Il a t suspect un lien entre le degr d atteinte c r brale (l sions frontales, limbiques et des ganglions de la base) et leuphorie. Parmi les autres troubles, signalons le rire ou pleurer pathologique. Troubles cognitifs De nombreuses tudes ont montr que les troubles cognitifs sont frquents, atteignant, suivant les tudes, de 40 70 % des cas. Ces troubles intressent lattention, la mmoire, le raisonnement, le maniement des concepts, labstraction, la vitesse de traitement de l information, les fonctions visuospatiales et le transfert interh misph rique. Les troubles mn siques touchent principalement le stockage, mais aussi le rappel diffr. On note une grande variabilit interindividuelle concernant le type et la svrit de latteinte cognitive. Selon les tudes, 10 % environ des patients prsenteraient un vritable tableau de dmence affectant plusieurs domaines cognitifs alors que la majorit ne prsente que des dcits cognitifs partiels prdominant sur tel ou tel domaine. Il nexiste quune faible corrlation des troubles avec le degr du handicap moteur. Des cas de SEP dexpression purement cognitive sans atteinte neurologique ont t rapports et, linverse, des patients trs handicaps peuvent avoir un bilan cognitif normal. Les troubles cognitifs seraient plus frquents dans les phases avances de la maladie. Cependant, certaines tudes ont prouv quils pouvaient survenir des stades trs prcoces. La pratique de tests adapts permet de d tecter des anomalies des fonctions cognitives chez la majorit des patients ds le dbut de la maladie sans que cela nait de traduction clinique signicative. Amato et al. [15] ont valu 50 patients, en moyenne 1 an et demi aprs le dbut de leur SEP, quils ont compars des sujets sains laide dune batterie de tests neuropsychologiques. Malgr le stade dbutant de la maladie, les patients prsentaient des dcits de la mmoire verbale et du raisonnement abstrait. Ces auteurs ont test nouveau ces sujets, quatre ans plus tard, montrant une volution des troubles cognitifs qui tait cependant indpendante de lvolution des troubles moteurs, mais limportance du dcit cognitif serait un facteur prdictif de handicap physique. [15] Quelques tudes ont t consacres aux formes progressives de SEP mais sans faire la distinction entre les diffrentes formes progressives, ce qui en rend lanalyse difficile. Ltude europenne MAGNIMS [16] a tudi une
Troubles sphinctriens et gnitaux
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Longtemps sous-estims, les troubles vsicosphinctriens sont actuellement reconnus comme lune des causes les plus importantes de handicap dans la SEP. Les troubles les plus frquents sont la miction imprieuse (85 %) responsable dune incontinence un moment ou un autre dans deux tiers des cas, la pollakiurie (82 %), lincontinence urinaire (63 %), la dysurie (49 %), linterruption du d bit (43 %), une sensation de miction incompl te (34 %) et lnursie (14 %) qui surviennent des degrs divers chez environ 75 % des patients. Outre la gne fonctionnelle, ces troubles exposent au risque dinfections urinaires rptes, favorises parfois par les traitements immunosuppresseurs, et de retentissement sur le haut appareil. Amarenco et al. [11] rapportent 37 % de complications bnignes (infections, diverticules) et 19 % de complications graves (hydronphrose, pylonphrites). Dans des populations moins slectionnes, lincidence des complications du haut appareil semble en fait assez faible. Ces troubles sont lis une hyperrexie du dtrusor, par perte des contrles inhibiteurs spinaux sur les voies sacres parasympathiques, et/ou une vidange incomplte de la vessie, par contraction insuffisante du dtrusor et/ou dyssynergie vsicosphinctrienne. La contraction insuffisante du dtrusor est la cons quence directe de l atteinte spinale. La synergie vsicosphinctrienne dpend de centres rgulateurs protubrantiels et linterruption des voies entre ce centre et la moelle sacre peut provoquer une dyssynergie. Lhyperrexie sphinctrienne peut tre li e l atteinte pyramidale. Les explorations urodynamiques permettent de mettre en vidence lhyperrexie du dtrusor et/ou la dyssynergie v sicosphinct rienne. La mesure du r sidu postmictionnel est un moyen simple dapprcier la vidange vsicale. Les plaintes urinaires sont signicativement associes la dure de la maladie et au handicap, de mme que lexistence dune hyperactivit du d trusor ou d une dyssynergie vsicosphinctrienne, alors que lhypoactivit du dtrusor ne lest pas. Les troubles de l vacuation rectale et la constipation sont frquemment associs aux troubles urinaires dans le cadre des formes spinales. Lincontinence fcale a t rapporte dans 29 % dune srie non slectionne et la constipation dans 51 %. Les troubles sexuels sont galement trs frquents, jusqu 82 % chez lhomme et 52 % chez la femme dans la mme tude. Les troubles de lrection sont associs aux troubles urinaires et une atteinte pyramidale des membres infrieurs. Ces troubles sont lis latteinte spinale mais la part des ph nom nes psychiques peut tre importante. Chez la femme, les plaintes les plus frquentes sont repr sent es par la perte de la libido, une diminution de la lubrication vaginale, une insensibilit locale et labsence dorgasme.
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population de patients ayant une forme progressive primaire ou transitionnelle. Une atteinte cognitive signicative, dnie par lobtention de scores infrieurs la normale pour trois tests, tait observ e chez pr s de 30 % des sujets. Les tests les plus frquemment anormaux concernaient lattention, la concentration, et le raisonnement. Une corr lation mod r e mais signi cative a t tablie dans diverses tudes avec certaines variables morphologiques mesures sur lIRM, la charge lsionnelle, latrophie calleuse et le volume crbral. Limplication dune atteinte crbrale plus diffuse type de perte axonale, source de dconnection dans la gense de ces troubles, a t voque. Lutilisation des histogrammes de transfert de magntisation, qui permet dapprcier latteinte tissulaire au sein et en dehors des lsions macroscopiques a permis de montrer que latteinte cognitive de diffrentes formes de SEP dpendait la fois de ces lsions multifocales et de latteinte diffuse de la substance blanche dapparence normale (SBAN). Aphasie. Alexie [20] Peu de cas daphasie ont t rapports dans la SEP, le plus souvent de survenue aigu lors de pousses dallure pseudovasculaire, aprs ou loccasion de crises comitiales partielles. La localisation de larges lsions sur les voies de connection entre les centres du langage peut expliquer ces aphasies.
patients un moment ou un autre. Elle a t dnie par un panel dexperts nord-amricains comme une perte subjective dnergie physique et/ou mentale qui est per ue par l individu ou les personnes la prenant en charge comme interfrant avec ses activits habituelles et souhaites . Deux types ont t dnis : la fatigue aigu apparue depuis moins de 6 semaines et la fatigue chronique persistante, qui est prsente plus de 50 % du temps depuis plus de 6 semaines. Les rsultats des diverses tudes sont contradictoires quant lindpendance de ce symptme par rapport au handicap, la forme clinique et la dpression. Ces rsultats contradictoires sont en grande partie dus des difficults mthodologiques. La fatigue lie la SEP, contrairement la fatigue des sujets normaux, retentit notablement sur les activits quotidiennes. Sa physiopathologie est mal connue. Des troubles de la conduction des bres nerveuses mylinises, une diminution du mtabolisme oxydatif musculaire, des facteurs psychiques, un dconditionnement leffort, linuence des troubles du sommeil et une lib ration de cytokines proinammatoires ont t voqus.
FORMES VOLUTIVES HABITUELLES, HISTOIRE NATURELLE ET PRONOSTIC
Formes volutives
[3, 23, 24, 25, 26, 27]
Troubles paroxystiques ; autres troubles
[2]
Nous avons dj voqu plusieurs manifestations pouvant voluer de faon paroxystique : la nvralgie essentielle du V, la diplopie paroxystique, le signe de Lhermitte et les crises toniques. Dautres manifestations peuvent voluer de faon paroxystique : dysarthrie, ataxie, paresth sies, douleur, en particulier pelvienne, d mangeaisons, incontinence urinaire, akin sie, sensation de chaleur Curieusement certains patients dcrivent galement des am liorations paroxystiques de leurs troubles moteurs. Ces manifestations durent quelques dizaines de secondes et sont trs vocatrices de la SEP. Elles doivent tre distingues de crises comitiales. La dysarthrie paroxystique est souvent associe une ataxie et des troubles sensitifs. La pathognie de ces troubles paroxystiques est inconnue mais il a t voqu limplication de communications phaptiques entre bres dmylinises. La frquence des crises comitiales varie de 1 8 % des cas selon les sries, alors que la prvalence de lpilepsie dans la population gnrale est de 0,5 1 %. Cest pourquoi, mme si des associations fortuites sont possibles, la survenue de crises est considre comme un symptme de SEP. Cette hypothse a t conforte par la mise en vidence des lsions corticales ou la limite du cortex prenant le contraste sur les IRM de patients ayant eu une crise quelques jours auparavant. Des troubles dysautonomiques, vasomoteurs, une sudation et mme une brillation auriculaire paroxystiques sont possibles. Enn des cas de comas rgressifs sans autre cause ont t observs.
Lge de dbut habituel de la SEP est entre 20 et 40 ans et il y a 1,7 femme atteintes pour 1 homme. Mais il a t dcrit des formes dbut trs prcoce dans lenfance et, loppos, de dbut trs tardif. La classication des formes volutives de SEP sur laquelle reposent les indications des traitements de fond, a fait lobjet dune tentative de consensus international. Il a t propos de retenir quatre formes : la forme rmittente (SEP-R), la plus frquente, caractrise par des pousses et des rmissions avec ou sans squelles ; la forme progressive secondaire (SEP-SP) caractrise par une volution progressive du dcit neurologique, aprs une phase rmittente ; des pousses surajoutes sont possibles ; la forme progressive primaire (SEP-PP), caractrise par une volution progressive demble sans pousse associe ni avant ni pendant cette progression ; des phases de plateau sont admises ; la forme progressive rechutes (SEP-PR), caractrise par une volution progressive demble maille de pousses. Lindividualisation de cette dernire forme est discute. Ltude dhistoire naturelle ralise en Ontario a en effet montr que son individualisation par rapport aux formes PP ntait pas justie. [24] Dautres formes cliniques, comme les formes transitionnelles, ont t caractrises en fonction de la squence une pousse unique puis progression mais nont pas t intgres dans ces dnitions. Le Tableau 2 runit lensemble des possibilits ainsi que les appellations proposes dans la littrature. Les patients nayant eu quune pousse ne peuvent pas tre classs dans une des quatre formes, alors quune majorit dentre eux prsente dj probablement une SEP et que la rptition des IRM permet dtablir le diagnostic prcocement en montrant lapparition de nouvelles lsions (voir plus loin les critres diagnostiques). On utilise le terme de syndrome clinique isol pour dsigner une premire pousse isole caractristique dune atteinte dallure inammatoire idiopathique haut risque de SEP. Dautres types de classi cation sont parfois propos s (selon la charge lsionnelle en IRM, selon le tableau clinique prdominant etc.). Lobjectif de ces classications volutives est dadapter le traitement la physiopathologie suppos e. Nous exposerons les caractristiques volutives selon le mode de dbut : rmittent ou progressif. En pratique clinique et de recherche, ce sont en effet ces deux formes cliniques principales de SEP qui se distinguent. Les formes aigu s d volution monophasique fatale, d crites par Marburg, ne rentrent pas dans cette classication et seront dcrites plus loin. Formes de dbut rmittent Entre 85 et 90 % des patients dbutent leur maladie par la phase r mittente. L ge de d but moyen est 29 ans. La maladie est caractrise au dbut par des pousses cliniques et des rmissions.
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Effet de la temprature
[21]
En 1890, Uhthoff a tudi des patients atteints de SEP prsentant une amblyopie leffort. Ce phnomne a t attribu par la suite une lvation de la temprature corporelle. De nombreux patients (80 % selon certains auteurs) signalent une aggravation de leurs troubles ou la rapparition de symptmes de pousses antrieures loccasion de pousses de chaleur ou defforts physiques. Dautres rapportent une accentuation de la fatigue. Le mcanisme suppos est celui dun bloc de conduction favoris par la chaleur. Les effets de la chaleur peuvent tre dramatiques. Des dcs ont t rapports une exposition au soleil dans la SEP. Lexposition au froid peut amliorer certains patients, mais dautres voient leur tat saggraver par le froid.
Fatigue
[22]
Longtemps sous-estime et nglige, la fatigue a fait lobjet de nombreuses tudes rcentes. Elle toucherait prs de 75 95 % des
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Tableau 2. Formes cliniques de sclrose en plaques (SEP)

Phase initiale 1 pousse et IRM volutive Pousses 1 pousse 1 pousse Pousses Pousses Progression Progression Progression Progression prcde immdiatement dune pousse Phase secondaire Progression Progression + pousses surajoutes Progression Progression + pousses surajoutes Pas de pousse 1 pousse surajoute pousses surajoutes Pas de pousses surajoutes Nom Syndrome clinique isol/SEP conrme laide de lIRM SEP rmittente avec ou sans squelles SEP transitionnelle progressive SEP secondairement progressive ou SEP transitionnelle progressive pousses surajoutes ? SEP secondairement progressive SEP secondairement progressive avec pousses SEP progressive primaire SEP transitionnelle progressive SEP progressive rechutes SEP transitionnelles progressives ou SEP progressives primaires aprs pousse unique
IRM : imagerie par rsonance magntique. Les formes en caractre gras correspondent la classication de Lublin et Reingold. [25]
La pouss e est d nie comme une p riode d apparition ou daggravation assez rapide de signes ou symptmes neurologiques, durant plus de 24 48 heures et spare de la prcdente dau moins 1 mois. Cette priode est suivie dune rmission plus ou moins complte. Les symptmes peuvent tre nouveaux mais il peut sagir aussi de la rapparition ou de la majoration dun symptme dj vcu lors dune pousse antrieure. Dans ce cas, et en particulier sil sagit de laggravation de squelles acquises lors dun pisode prcdent, il faut tre prudent avant de retenir le diagnostic de nouvelle pousse. Les symptmes neurologiques doivent durer au moins depuis 48 heures. Il faut les distinguer des manifestations paroxystiques parfois rencontres dans la maladie, des troubles lis la chaleur ou une fatigue aprs un effort inhabituel et surtout d un pisode infectieux avec vre qui peut majorer ou faire r appara tre des sympt mes neurologiques. En n, certains symptmes de la maladie semblent voluer indpendamment de pouss es chez des patients ayant une forme apparemment rmittente : il en est ainsi de la fatigue, des douleurs neurologiques, des troubles sphinctriens, des troubles thymiques, des troubles du sommeil et des troubles cognitifs mme sils surviennent parfois l occasion d une pouss e. Les crises comitiales surviennent habituellement en dehors des pousses. Cette dnition clinique est cependant arbitraire, les tudes en IRM ayant montr que des lsions inammatoires pouvaient apparatre en dehors des pousses et quune rechute quelques jours aprs une pousse pouvait correspondre une nouvelle lsion. Les premires pousses rgressent souvent sans squelles alors que les suivantes laissent un dcit permanent mais qui ne saggrave pas avant la pousse suivante. Certaines pousses trs svres du dbut de la maladie ne rgressent quasiment pas, laissant le patient paraplgique ou hmiplgique. La majorit des pousses dure une quinzaine de jours avant de rgresser sous traitement, alors que la dure moyenne des pousses svres serait denviron 100 jours sans traitement. Le dlai entre les pousses est trs variable mais est gnralement plus court au dbut de la maladie que par la suite. Un certain nombre de patients conservent une volution sans squelles ou avec des squelles modestes, ce qui a fait parler de formes bnignes. Diffrentes dnitions en ont t proposes. La dnition la plus utilise est celle dun dcit minime selon lchelle expanded disability status scale (EDSS), infrieur 3 aprs 10 ans dvolution. Formes progressives secondaires [28, 29] La trs grande majorit des patients ayant une volution initiale rmittente voluent secondairement sur un mode progressif : 50 % dans les 10 ans, 70 % dans les 20 ans et jusqu 90 95 % durant leur vie. L volution progressive est en g n ral d nie par une progression conrme du handicap au-del de 6 mois en dehors de toute pousse. Cette phase fait habituellement suite la phase de pousses avec squelles mais dbute parfois alors que le patient ne gardait aucune squelle objective des pousses antrieures. Le passage la phase progressive survient en moyenne aprs 7 ans
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dvolution rmittente vers lge de 39 ans en moyenne. La phase progressive secondaire peut tre maille de pousses surajoutes qui tendent tre plus rares mesure que la maladie volue. Un certain nombre de symptmes et de signes apparus lors de la phase rmittente en dehors des pousses pourraient constituer les premiers signes de la phase progressive (troubles sphinctriens, troubles cognitifs). Formes progressives primaires et progressives rechutes [24, 26, 30] Environ 10 20 % des patients dbutent leur SEP par une volution progressive demble. Ils reprsentaient 20 % des 1 044 patients de l tude faite en Ontario [3] dont 15 % de formes progressives primaires pures et 5 % de formes avec pouss es surajout es (progressives rechutes). Le tableau est habituellement celui dune atteinte m dullaire progressive isol e auquel se surajoutent ultrieurement dautres signes. Dans dautres cas on observe un tableau crbelleux progressif. Lge de dbut se situe en moyenne 39 ans (ce qui correspond aussi lge du dbut moyen des formes secondairement progressives comme nous lavons vu plus haut). Ces patients prsentent moins de lsions focales en IRM encphalique et ces lsions sont trs peu rehausses par le gadolinium (Gd). En revanche, il existe une atrophie importante.
Facteurs pronostiques
[27, 29, 32, 33]
Devant un patient dbutant une SEP peut-on tablir un pronostic ? Les tudes de suivi ont tabli que la moiti des patients atteignent le degr 3-4 de la DSS (handicap pour la marche) en 7,5 7,7 ans, le niveau 6 (aide pour la marche) en 15 ans et le niveau 8 (perte totale de lautonomie la marche) en 25 30 ans. Ces donnes gnrales ne sont cependant pas applicables lchelon individuel, tant donn la grande variabilit interindividuelle. Certains paramtres sont retrouvs comme lis au pronostic. Lge de dbut et la forme de dbut sont des paramtres interdpendants. En effet les patients ayant un dbut progressif demble, habituellement plus tardif, atteignent les stades 6 et 8 de la DSS aprs 8 et 18 ans de dlai mdian. Par ailleurs, si la maladie a dbut avant 25 ans, il faut respectivement 12,5 et 35 ans (en mdiane cest--dire pour la moiti des cas) pour atteindre respectivement les stades de DSS 3 et 7 alors que 1 et 21 ans seulement sont ncessaires si la maladie a dbut aprs 39 ans. Certaines caractristiques du dbut de la maladie semblent conditionner dans une certaine mesure, lvolution initiale, cest--dire jusqu un DSS de 4. Un dlai plus long sparant les deux premires pousses et une symptomatologie initiale type de nvrite optique ou de troubles sensitifs sont associs une volution plus lente au dbut. Le sexe, les vaccinations et les infections ne semblent pas in uencer le pronostic. L apport de l IRM dans ltablissement du pronostic est probablement dterminant. Il a t clairement tabli une valeur pronostique initiale au nombre de lsions crbrales : le score EDSS aprs 14 ans dvolution est corrl (r = 0,6) au volume lsionnel 5 ans et laccroissement de ce volume dans les 5 premires annes (Brex et al., New English J Med,
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2002). Lestimation de la perte axonale, de son importance et de son volution par les nouvelles techniques permet probablement daffiner le pronostic (Filippi Brain, 2003). La dure de survie mdiane a t estime dans le registre Danois 22 ans aprs le diagnostic pour les hommes et 28 ans pour les femmes versus 37 et 42 chez les sujets normaux. [32] Plus de la moiti des patients d c dent de leur maladie ou de l une de ses complications. Globalement, la SEP reste cependant plus svre par le handicap quelle entrane que par la diminution de la longvit. Sclrose en plaques et grossesse La frquence des pousses diminue pendant la grossesse, surtout au troisime trimestre, mais raugmente dans les 3 mois du postpartum pour rejoindre ensuite le taux qui existait avant la grossesse. [34] Globalement le pronostic nest pas inuenc par la grossesse. Les anesthsies pridurales ne sont pas contre-indiques. Elles sont au contraire un facteur qui diminue la fatigue lie laccouchement. Comme pour tout acte chirurgical ncessaire, il ny a pas de contre-indication lanesthsie gnrale si une intervention chirurgicale parat indique. Lallaitement nest pas contre-indiqu. Formes bnignes [35, 37] La frquence des formes bnignes est estime de 5 40 % selon la dnition qui en est donne et la dure des tudes longitudinales. Les rsultats de diffrentes tudes rcentes montrent quenviron la moiti des formes b nignes ne le sont plus apr s dix ans supplmentaires dvolution, ce qui tend faire penser que les formes rellement bnignes terme sont rares. Lvolution bnigne est corrle une faible activit initiale de la maladie en IRM, cest-dire un nombre faible de lsions nouvelles. [35]
axonales) ou celles qui sont simplement tr s d mateuses, apparaissent en hyposignal sur les squences pondres en T1. LIRM peut aider au diagnostic en montrant une dissmination dans le temps et dans lespace de lsions inammatoires du SNC condition de correctement interpr ter les informations qu elle fournit. Diagnostic des lsions Les hypersignaux ne sont pas spciques et il faudra les distinguer dautres lsions multiples de la substance blanche comme des l sions de collag noses, de granulomatoses ou des images vasculaires, en particulier des patchys, banals aprs 45 ans, et frquents chez les hypertendus et les migraineux. La frquence des patchys non spciques est denviron 5 % avant 50 ans, 30 % entre 50 et 60 ans et 54 % aprs 60 ans et ils sont donc surtout discuts dans les formes PP de d but plus tardif. Les l sions priventriculaires, sous-tentorielles, en particulier du cervelet, mdullaires ou du corps calleux sont plus vocatrices de SEP. Les lsions de petites tailles (< 6 mm) sont moins vocatrices. Les lsions de la substance grise (cortex, noyaux gris) sont possibles mais habituellement mal visibles. Latteinte de la jonction gris-blanc est fr quente ne respectant pas les bres en U. Le caract re inammatoire peut tre suggr par lexistence dune prise de contraste aprs injection de Gd qui nest cependant pas spcique, puisquelle sobserve galement sur des lsions infectieuses ou tumorales. Les lsions mdullaires vocatrices ne dpassent pas deux tages vertbraux contrairement celles des collagnoses et de la maladie de Devic, et elles doivent noccuper quune partie de section de moelle (typiquement latrale, en dehors de la substance grise mdullaire) et le calibre de la moelle ne doit pas tre augment de volume. Dissmination dans lespace LIRM permet facilement de montrer lexistence de lsions multiples. Les critres actuellement retenus (Barkhof) sont la prsence de trois au moins des quatre critres suivants : au moins neuf lsions enc phaliques ou une prise de contraste apr s injection de gadolinium ; une lsion sous-tentorielle ; une lsion juxtacorticale ; au moins trois lsions priventriculaires suprieures 3 mm. Une lsion mdullaire peut remplacer une lsion crbrale dans ces critres do limportance de raliser une IRM de la moelle. Les critres moins spciques de Paty (au moins quatre lsions ou trois lsions dont une priventriculaire) ou de Fazekas (au moins trois lsions avec au moins deux des critres suivants : une lsion de plus de 5 mm, une lsion priventriculaire, une lsion sous-tentorielle) sont cependant plus frquemment retrouvs au dbut. Dissmination dans le temps Lexistence de lsions multiples et prenant le contraste ne suffit pas pour affirmer un diagnostic de SEP. Devant un pisode clinique unique, lIRM peut dmontrer quil sagit dune maladie chronique condition de rpter les examens. Lexistence de lsions dges diffrents dont seules quelques-unes prennent le contraste ne suffit pas puisque la dure des prises de contraste peut varier dune lsion lautre. Le comit dexperts runis autour de Ian McDonald a dni les critres IRM de dissmination temporelle. Ces critres stipulent que chez des patients ayant eu un premier pisode dmylinisant et runissant les critres de Barkhof, lapparition dune lsion rehausse par le gadolinium dans un territoire ne correspondant pas la pousse initiale, sur une IRM ralise au moins 3 mois aprs le dbut des troubles, est suffisante. En labsence de cette anomalie, il est ncessaire de mettre en vidence une nouvelle lsion sur une squence pondre en T2 sur une IRM ralise aprs lIRM de rfrence. LIRM de rfrence pour les lsions T2 doit toujours avoir t ralise au moins 3 mois aprs le dbut clinique puisquune nouvelle lsion peut apparatre en n d pisode apr s la premi re IRM. Les examens doivent tre comparables (m mes champs, m mes s quences, m me positionnement).
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Sclrose en plaques de lenfant
[36]
Lincidence des SEP avant 16 ans a t estime entre 1,2 et 6 % des cas. Lge de dbut le plus prcoce dun cas prouv lautopsie a t de 10 mois. Les formes de ladolescent ne sont pas rares. Les formes de dbut avant 10 ans sont en revanche exceptionnelles. Le dbut est souvent comparable celui des formes de ladulte mais dans certains cas, il prend la forme d un tableau vocateur dencphalomylite aigu dissmine (EAD) ou de maladie de Schilder avec des lsions extensives ou pseudotumorales, trs inammatoires. Il semble en revanche que lvolution de ces formes prcoces soit moins rapide que celle des formes de ladulte. Le sexratio avant la pubert serait de 1/1.
Vaccinations
Aucune vaccination nest contre-indique. [38] Les vaccinations contre la grippe et le ttanos-polio ont t tudies. Les grandes tudes rcentes sont galement rassurantes en ce qui concerne lhpatite B, vaccination pour laquelle une polmique avait t dclenche il y a quelques annes suite des cas qui avaient t rapports au dcours dune campagne de vaccination en France.
VALUATION CLINIQUE
De nombreuses chelles ont t proposes pour valuer les patients atteints de SEP. Elles font l objet d un chapitre sp ci que de lEncyclopdie Mdico-chirurgicale.
EXPLORATIONS COMPL MENTAIRES
Imagerie par rsonance magntique nuclaire

(Fig. 1) [1] LIRM est sensible au contenu en eau du parenchyme, ce qui permet de mettre en vidence les lsions dmateuses, dmylinises ou gliotiques sous la forme dhypersignaux sur les squences pondres en T2/uid attenuated inversion recovery (FLAIR). Certaines lsions, surtout celles qui sont trs dmylinises trs destructrices (lsions
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Figure 1
Images par rsonance magntique dun patient atteint de sclrose en plaques. A. Squence uid attenuated inversion recovery FLAIR : lsions en hypersignal. B. Lsion rehausse par le contraste en T1 aprs injection de gadolinium. C. Image en T1 sans injection : lsion en hyposignal. D. Hypersignal intramdullaire (en cho de spin turbo). E. Lsion mdullaire rehausse par le contraste en T1 aprs injection de gadolinium.
tude du liquide cphalorachidien (LCR)
[1, 39, 40]
Lapport de lIRM au diagnostic de SEP ne doit pas faire ngliger ltude du LCR qui apporte deux types de renseignements essentiels au diagnostic de SEP : laffirmation dune raction inammatoire dans le SNC et llimination dune autre cause (processus infectieux ou malin en particulier). Le diagnostic de raction inammatoire repose essentiellement sur la mise en vidence dune distribution oligoclonale (DO) des immunoglobulines G (IgG) du LCR et dune augmentation de lindex IgG, qui est cependant moins sensible (70 88 % versus 92-95 %). La mise en vidence dune DO des IgG doit reposer sur la focalisation isolectrique qui est la technique de rfrence (plus sensible que limmunolectrophorse simple ou limmunoxation). Les bandes ne doivent pas tre prsentes dans le s rum ou y tre pr sentes en nombre inf rieur. La DO n est cependant pas spcique puisque frquente dans les atteintes neurologiques infectieuses : Sida, neurosyphilis, panencphalite sclrosante subaigu (PESS), mningites virales, neuroborrlioses, neurobrucelloses, trypanosomiase, etc., mais aussi possibles dans certaines autres maladies auto-immunes comme le syndrome de Sjgren, le neurolupus, certains syndromes paranoplasiques. Le contexte clinique et biologique fait la diffrence. La mise en vidence de chanes lgres libres oligoclonales a la mme signication. Labsence de DO peut tre due une mthode dfaillante. Sinon, il faut approfondir la recherche dun diagnostic diffrentiel, les SEP sans DO tant rares. La ponction lombaire doit parfois tre rpte, car elle se positive chez certains patients en effet aprs quelques mois ou annes dvolution. La dcouverte dun pic monoclonal dIgG est moins vocatrice et doit faire rechercher une hmopathie. Nombre de patients avec un pic initialement monoclonal dvelopperont un pic oligoclonal ultrieurement do lintrt de
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rpter lexamen en cas datypie par ailleurs. [42] Lindex IgG est un moyen prcis dapprcier lexistence dune synthse intrathcale dIgG et dune rupture de la barrire hpatoencphalique (BHE). Il reprsente le rapport entre le quotient IgG LCR/srum et le quotient albumine LCR/srum. Le quotient albumine est dtermin par lexistence dune rupture de la barrire sang-LCR. Il est dpendant de lge. La plupart des patients atteints de SEP ont des valeurs normales de ce quotient (6,5/1 000 entre 16 et 40 ans et 8/1 000 entre 40 et 60 ans). Des valeurs suprieures voquent dautres diagnostics. Le quotient IgG rete lexistence dune synthse intrathcale dIgG. Le quotient IgG est anormal dans 70 80 % des cas de SEP. Les quotients IgM et IgA sont peu utiliss. Des tudes rcentes montrent cependant quun prol oligoclonal des IgM du LCR peut tre retrouv chez environ la moiti des patients et aurait une valeur pronostique pjorative. Le nombre de cellules dans le LCR, essentiellement lymphocytaire, est augment (> 4 l1) dans 50 % des cas, mais dpasse rarement 35. Un chiffre suprieur 50 doit faire rechercher activement un autre diagnostic. Des polynuclaires neutrophiles sont parfois rencontrs dans des formes ambantes avec lsions ncrotiques. Ltude des cellules aprs cytocentrifugation peut tre intressante pour liminer la prsence de cellules lymphomateuses. Les cultures et srodiagnostics liminent les pathologies infectieuses et sont demands selon le contexte. Il faut souligner que chez les patients ayant prsent un syndrome cliniquement isol et dont lIRM met en vidence au moins deux zones dhypersignal mais ne rpond pas aux critres de Barkhof, lexistence dune DO ou dun index IgG lev est considr comme quivalente la prsence des critres de dissmination spatiale.
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Tableau 3. Explorations complmentaires

Cadre clinique Mylite isole Tests indispensables en plus des tests systmatiques IRM moelle Tests utiles selon les cas Potentiels voqus PCR virus neurotropes dans le LCR Enzyme de conversion sang et LCR PEV PCR virus neurotropes dans le LCR Enzyme de conversion Angiographie rtinienne Diagnostic gntique maladie de Leber (si bilatrale) IRM moelle Test de Schirmer, biopsie glande salivaire, anticorps anti-Ro/La Enzyme de conversion (sang, LCR), radiographie du thorax, bilan hpatique, recherche de protinurie. Srologies (sang LCR) : borrlioses, brucellose, syphilis, VIH Angiographie crbrale. chographie pelvienne, anticorps antineuronaux Acides gras longue chane Srologie HTLV 1 (Carabes) EMG, dosage vitamine B12 IRM moelle chographie pelvienne, anticorps antineuronaux Diagnostic gntique Anticorps antigliadine, anti-endomysium
NORB
Bilan ophtalmologique
Atteintes multifocales
Paraparsie progressive
IRM moelle
Ataxie progressive
NORB : nvrite optique rtrobulbaire; PEV : potentiels voqus visuels ; LCR : liquide cphalorachidien ; VIH : virus de limmunodcience humaine ; IRM : imagerie par rsonance magntique ; EMG : lectromyogramme ; HTLV : Human T-cell lymphoma virus ; PCR : polymerase chain reaction.
lectrophysiologie
LIRM a supplant les potentiels voqus dans la recherche dune dissmination des lsions dans lespace. Ils peuvent tre utiles quand la ralit de latteinte dune voie de conduction nest pas tablie par la clinique. Les potentiels voqu s visuels (PEV) permettent dobjectiver latteinte du nerf optique quand il existe une latence allonge de londe P100. Leur tude est utile dans les formes PP quand lIRM nest pas suffisante pour tablir le diagnostic. Les autres potentiels voqus ont moins dintrt (car non spciques) sauf en cas de doute sur lorganicit des symptmes.
(Balo), dont on rapproche les formes cavitaires. Ces descriptions anciennes fondes sur la neuropathologie ont montr leurs limites et lon admet aujourdhui quil existe des formes de passage entre les diffrentes formes de maladie inammatoire dmylinisante idiopathique aigu . Ce dernier terme a t propos par lquipe de la Mayo clinic an de mieux rendre compte de la continuit des concepts [41] (Weinshenker et al., 1994). Les distinctions peuvent galement se faire entre les formes inammatoires (lymphocytaires), dont se rapproche lEAD typique, et les formes trs dmylinisantes, voire ncrotiques (macrophagiques) comme les formes typiques de Marburg. Le Tableau 4 situe la SEP au sein de ces affections.
Bilan biologique
[1]
Critres diagnostiques
Le diagnostic de scl rose en plaques repose sur un faisceau darguments dont aucun, pris individuellement, nest spcique lui seul. Il est fond sur la mise en vidence dune dissmination des l sions dans l espace et dans le temps, sur la pr sence d arguments (cliniques, IRM, LCR) en faveur du caract re inammatoire dmylinisant de la maladie et enn sur labsence dautre diagnostic. Lge de survenue est galement un lment important qui oriente le diagnostic. Les critres diagnostiques retenus par consensus (Tableaux 5, 6) sont ceux de McDonald et al. [43] Les prcdents critres diagnostiques de la sclrose en plaques de Poser et al. [44] prenaient uniquement en compte les vnements cliniques et les rsultats de la ponction lombaire (prsence dune inammation associe une scrtion particulire dIgG dans le liquide cphalorachidien). Les nouveaux critres permettent un diagnostic plus prcoce et plus sr dans un certain nombre de cas. Notamment, le diagnostic de scl rose en plaques peut tre dor navant pos d s la premi re pouss e neurologique de la maladie si les critres IRM ou/et les potentiels voqus visuels sont remplis. Pour affirmer le diagnostic de sclrose en plaques, il faut mettre en vidence lexistence de multiples atteintes apparues distance les unes des autres dans le temps et dans lespace. Il faut galement que lexamen neurologique ait montr au moins une fois des anomalies signicatives dune atteinte du systme nerveux central et quun bilan minimum et un interrogatoire prcis aient limin une autre cause, en particulier une autre maladie inammatoire de systme nerveux et il ne doit pas exister dautre explication diagnostique plus satisfaisante de la maladie. Il ny a pas de critres dge limite mais il est recommand une particulire prudence en dehors de la fourchette 10-59 ans avec la ralisation systmatique de la ponction lombaire et des potentiels voqus visuels dans ces cas. La prsence dune IRM crbrale et
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Tous les examens usuels raliss dans le sang sont habituellement normaux dans la SEP. En particulier on ne doit pas noter de syndrome inammatoire priphrique. En plus des examens de routine (numration, vitesse de sdimentation [VS], protine C ractive [CRP]) qui sont les seuls examens biologiques recommands par la confrence de consensus de lAgence nationale daccrditation et dvaluation en sant (Anaes) [38] sur la sclrose en plaques (2001), un bilan immunologique de base est en gnral systmatiquement r alis (anticorps antinoyaux, anticorps antiphospholipides et iso lectrofocalisation du s rum). Des s rologies (virus de limmunodcience humaine [VIH], maladie de Lyme, treponema pallidum hemagglutination [TPHA], Brucellose, human T-cell lymphoma virus [HTLV]1) et dautres dosages seront raliss selon le contexte. Le Tableau 3 prsente les autres examens utiles selon le contexte.
DIAGNOSTIC
Place nosologique de la sclrose en plaques au sein des affections inammatoires dmylinisantes centrales [41]
Les pathologistes ont dcrit diverses maladies dmylinisantes inammatoires du SNC. L enc phalomy lite aigu diss min e p riveineuse (EAD), qui comprend une forme classique (postinfectieuse, postvaccinale ou idiopathique) et la rare forme hyperaigu hmorragique (de Weston Hurst). On peut distinguer plusieurs formes particulires de SEP ct de la forme typique (dcrite par Charcot) : la forme aigu (type Marburg) qui peut prendre un aspect pseudotumoral, la forme diffuse crbrale ou sclrose mylinoclastique (type Schilder) et la sclrose concentrique
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Tableau 4. Syndromes dmylinisants inammatoires centraux

volution temporelle (clinique ou IRM) Asymptomatique Symptomatique 1 pisode Pas de rechute clinique ni de nouvelle lsion IRM 1 pisode puis nouvelles lsions IRM Plusieurs pisodes (sans progression) Dissmination spatiale (IRM ou pathologie) Focal Multifocal Lsions multiples asymptomatiques ; SEP latente si lsions dges diffrents lexamen pathologique Monosymptomatique Polysymptomatique Syndrome clinique isol (1 lsion) Syndrome clinique isol (lsions multiples) Encphalomylite aigu dissmine SEP aigu (Marburg) Mylite ou nvrite optique rechute SEP possible ou dnie SEP dnie SEP par pousses Devic (moelle et nerfs optiques uniquement) SEP progressives secondaires ou rechutes ou transitionnelles SEP progressive primaire Lsion unique asymptomatique
Plusieurs pisodes (au moins 1 pousse et progression) Progression (pas de pousse) Mylites ou nvrites optiques progressives SEP progressive primaire isoles
SEP : sclrose en plaques ; IRM : imagerie par rsonance magntique. En italique : situations rares. Souligns = SEP. Remarque: quelques nouvelles lsions peuvent apparatre en IRM dans les 3 mois qui suivent une encphalomylite aigu dissmine.
Tableau 5. Critres diagnostiques de la sclrose en plaques (SEP)

Nombre de pousses 2 ou plus 2 ou plus Signes de localisation clinique 2 ou plus 1 Critres additionnels ncessaires pour tablir le diagnostic de SEP Aucun 1. Dissmination dans lespace par IRM (trois des quatre critres de Barkhof) ou 2. LCR positif (bandes oligoclonales ou lvation de lindex IgG du LCR) et au moins 2 lsions lIRM suggestives de SEP Dissmination dans le temps par IRM (prise de gadolinium sur une IRM ralise 3 mois de distance a du dbut de la pousse ou nouvelle lsion en T2 sur une IRM supplmentaire encore au moins 3 mois de distance de la prcdente IRM b) Dissmination dans lespace par IRM ou LCR positif et 2 lsions lIRM Et Dissmination dans le temps par IRM (voir supra) 0 (progression primaire) 1 LCR positif Et Dissmination dans lespace : au moins 9 lsions en T2 sur lIRM crbrale ou 2 lsions sur lIRM mdullaire ou 1 lsion mdullaire et 4 8 lsions crbrales ou positivit des PEV et 4 8 lsions crbrales en IRM ou positivit des PEV, 1 lsion mdullaire et moins de 4 lsions crbrales lIRM Et Dissmination dans le temps par lIRM ou progression clinique sur plus de 1 an
a Les prises de gadolinium dune pousse aigu ne durent en effet thoriquement pas plus de 2 mois. b Si lon admet quune premire IRM a t ralise au moment de la premire pousse, il sagira alors
2 ou plus
1 (monosymptomatique)
de la 3e IRM.
dune ponction lombaire normales doivent rendre laffirmation du diagnostic trs prudente mme si les critres cliniques sont remplis. En fonction de cette classication, le patient pourra tre considr comme ayant une SEP (remplissant les critres) ou nayant pas de SEP (ne remplissant pas les critres). Il ny a plus de classication interm diaire ( probable scl rose en plaques ) comme auparavant. La non-ralisation des examens complmentaires peut cependant faire considrer la SEP comme possible si la clinique est vocatrice. La dnition dune pousse a t rednie comme un nouvel vnement neurologique suggestif de sclrose en plaques durant plus de 24 heures et dont le dbut est spar de plus de 1 mois du dbut du prcdent pisode. Lexistence dune pousse peut tre retenue sur des donnes dinterrogatoire. Les classiques vnements intercurrents (infection) aggravant des symptmes prexistant doivent tre exclus. Les Tableaux 5 et 6 r sument les crit res n cessaires pour le diagnostic de SEP qui ont t d taill s dans les paragraphes prcdents.
Tableau 6. Critres de dissmination dans lespace en imagerie par rsonance magntique (IRM). Trois des quatre critres de Barkhof suivants doivent tre remplis pour tablir une dissmination dans lespace grce lIRM
1 lsion rehausse par le gadolinium ou 9 lsions en T2 au moins 1 lsion infratentorielle au moins 1 lsion juxtacorticale au moins 3 lsions priventriculaires
Remarque : 1 lsion de la moelle peut remplacer 1 lsion crbrale. Les lsions visibles en T2 doivent faire au moins 3 mm de diamtre.
Diagnostic devant un pisode clinique isol

Si un patient na prsent quune pousse clinique, que son LCR est vocateur et que lIRM montre plusieurs lsions, on sait que le risque quil sagisse dune SEP est trs lev mme si llment de dissmination dans le temps manque. Le problme diagnostique majeur se pose avec les pisodes dmylinisants isols (nvrites optiques idiopathiques, mylites idiopathiques) et les EAD. Les
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premiers sont indiscernables dun premier pisode de SEP sur le plan clinique. Toutefois les atteintes mdullaires svres avec lsions tendues suprieures deux segments vertbraux ou atteignant lensemble du diamtre mdullaire (mylites transverses) semblent prsenter moins de risque dvolution vers une SEP dnie. Les EAD font typiquement suite une infection ou une vaccination et atteignent volontiers des sujets jeunes, notamment les enfants. Cependant certaines premi res pouss es remplissent ces caractristiques, dautant que les pousses de SEP sont galement connues comme plus frquentes aprs des pisodes infectieux atteignant les voies ORL et ariennes hautes. Les sries rcentes montrent par ailleurs que de nombreux pisodes consid r s initialement comme des EAD mme typiques voluent vers des SEP dnies si le suivi est suffisamment long [45] (Schwarz, 2001). En IRM les lsions des EAD sont le plus souvent symtriques avec souvent
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une prise de contraste de la plus grande part des lsions et une volution vers la r gression tout au moins partielle apr s corticothrapie. Le risque quun patient ayant une manifestation dmylinisante clinique isole soit porteur dune SEP est augment quand le dbut est polysymptomatique plutt que monosymptomatique, si le LCR est anormal (DO), et surtout quand lIRM est compatible. [1] Ainsi, en cas de NO non traite le taux de certitude diagnostique de SEP 2 ans est de 36 % en cas dIRM compatible contre 3 % en cas dIRM normale. Plus le nombre de lsions est lev, plus le risque est lev. Plus de 40 % des patients ayant au moins neuf lsions encphaliques dans ltude ETOMS avaient eu une deuxime pousse dans les 2 ans contre moins de 20 % pour ceux qui avaient de deux huit lsions. Il a t rcemment montr que la prsence danticorps dirigs contre des protines de la myline (protine basique de la myline [PBM] et surtout MOG) augmentait considrablement le risque qu un syndrome cliniquement isol , soit une premi re pousse de SEP (Berger, 2003). Le diagnostic est tabli par le suivi clinique (deuxime pousse) ou lIRM (dissmination temporelle).
pathologique dautre lsion. Il peut sagir dune forme particulire de SEP progressive.
Formes pseudotumorales, formes larges plaques,
maladie de Marburg, sclrose mylinoclastique de Schilder, sclrose concentrique de Balo [47]

Certains patients prsentent des tableaux neurologiques de dbut aigu ou rapidement progressif avec des l sions c r brales dissmines dans la substance blanche dallure tumorale. La biopsie crbrale est parfois ncessaire pour tablir le diagnostic de SEP si lIRM na pas permis de montrer de petites lsions ct des larges zones hyperintenses. Dans certains cas, lvolution a t fatale faisant rapprocher ces cas de la SEP aigu de type Marburg. Ce syndrome est caract ris par un tableau de d my linisation inammatoire aigu, monophasique rapidement fatal. Les lsions sont identiques des lsions rcentes de SEP, mais elles sont toutes aigu s. Le syndrome de Marburg se distingue de la leucoencphalite de Weston-Hurst, forme maligne dencphalite aigu dissmine, par labsence dhmorragies et sa survenue en dehors dun contexte postinfectieux. Ces formes larges plaques se rapprochent galement de deux formes particulires de dmylinisation dissmine : la sclrose mylinoclastique de Schilder et la sclrose concentrique de Balo. Le terme de maladie de Schilder peut tre source de confusion. Cet auteur a dcrit en 1912, 1913 et 1924 trois cas dencphalite priaxile diffuse dont seul le cas de 1912 a servi de description princeps au syndrome de sclrose diffuse mylinoclastique. Il sagit dune atteinte d my linisante diffuse de la substance blanche encphalique, bilatrale et grossirement symtrique. Lhistologie peut montrer des aspects cavitaires. La question de son assimilation la SEP se pose. Une volution rmittente identique celle dune SEP a pu tre observe, aprs rgression dun tableau initial de type mylinoclastique. La sclrose concentrique de Balo est actuellement considre comme une forme histologique particulire de SEP. Elle est caractrise par lexistence de bandes concentriques alternes daxones dmyliniss et myliniss. Lvolution des premiers cas dcrits, slectionns sur des donnes autopsiques, tait rapidement fatale. Mais il a t dcrit depuis des cas voluant comme une SEP de faon rmittente et ce type de lsions nest pas exceptionnellement vu en IRM au cours de SEP typiques.
Diagnostic devant un dbut progressif

Des critres diagnostiques spciques ont t proposs pour ces formes par le groupe de consensus (Tableaux 5, 6) inspires des recommandations de Thompson et al. [46] Selon ces critres, le diagnostic est certain si les patients prsentent une progression clinique depuis au moins 1 an, ont un LCR compatible (DO) et une IRM compatible (neuf l sions enc phaliques ou deux l sions mdullaires ou une lsion mdullaire et quatre huit lsions encphaliques). Si lIRM est positive mais quivoque (une lsion m dullaire ou une quatre l sions enc phaliques), des PEV anormaux peuvent permettre de complter les critres. Les critres diagnostiques de McDonald pour les formes progressives prsentent donc des diffrences dans lapprciation de la dissmination dans lespace dnie par les examens complmentaires (IRM, PEV, LCR) par rapport la dnition issue de ladaptation des critres de Barkhof qui prvaut pour les formes rmittentes.
Autres diagnostics diffrentiels
[1]
Un bon interrogatoire, ltude du LCR, lIRM et les test biologiques permettent dliminer les affections inammatoires et infectieuses du SNC (rhombencphalites et mylites virales, ttraparsie spastique tropicale HTLV-I, maladie de Lyme, Sida, brucellose, listriose, tuberculose, syphilis, sarco dose, maladie de Beh et, lupus, syndrome de Goujerot-Sjgren, priartrite noueuse), hrditaires ou dgnratives (atrophie optique de Leber, atrophies crebelleuses), vasculaires (angiome m dullaire, CADASIL), tumorales (mningiomes mdullaires) ou rachidiennes (Chiari, cervicarthrose). Lun des diagnostics diffrentiels les plus difficiles est le syndrome de Goujerot-Sjgren qui peut simuler en tous points la SEP, avec notamment une DO des IgG frquente lanalyse du LCR. La recherche linterrogatoire dun syndrome sec doit donc tre faite. Latrophie optique de Leber, qui est une maladie mitochondriale touchant surtout les garons, se traduit par une atteinte ophtalmique bilatrale et doit faire pratiquer un examen ophtalmique la recherche de tlangiectasies pripapillaires, dune microangiopathie, dun pseudo-dme et des tortuosits vasculaires. La distinction des formes m dullaires de l adulte jeune de sexe masculin avec ladrnoleucodystrophie repose sur le dosage des acides gras trs longues chanes.
FORMES FRONTI RES ET FORMES CLINIQUES PARTICULI RES
Neuromylite optique de Devic
[48]
Paraplgies progressives
Certains patients prsentent une atteinte dmylinisante mdullaire progressive isole sans aucun signe clinique, dimagerie ou
Classiquement, il sagit dun syndrome monophasique associant en moins de 2 ans une my lite s v re et une atteinte bilat rale simultane ou successive des nerfs optiques. Larticle publi par Wingerchuk et al. [48] a permis de montrer quune dnition moins stricte devait tre applique : nvrite optique unilatrale et mylite survenant moins de 2 ans de distance sans autre atteinte du nvraxe ou nvrite optique bilatrale et mylite survenant plus de 2 ans de distance sans autre atteinte du nvraxe. En suivant cette dnition, les auteurs ont tudi 71 patients dont 48 avaient eu une volution rechute. Ces formes rmittentes touchent cinq fois plus de femmes, dbutent en moyenne vers 40 ans et sont souvent associes dautres maladies auto-immunes ou la prsence danticorps antinuclaires positifs. Le pronostic terme est sombre (paraplgie, ccit). LIRM de lencphale est normale alors que des lsions sont retrouves sur la moelle (plusieurs segments vertbraux) et les nerfs optiques. Il existe frquemment une pleocytose dans le LCR mais une DO nest retrouve que dans un cas sur trois. Le dcs est frquemment li une dfaillance respiratoire. Les donnes pathologiques montrent des lsions de type vascularite faisant intervenir limmunit humorale, ce qui laisse penser quil sagit dune affection diffrente de la SEP. Rcemment le dosage dun anticorps spcique a t propos.
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Physiopathologie et pathog nie de la scl rose en plaques

Les donn es pathologiques, l imagerie, les tudes g n tiques, pid miologiques et immunologiques ont fourni des donn es extrmement nombreuses, parfois contradictoires, qui ont cependant permis dapprocher les mcanismes de cette affection. Les donn es r centes montrent une grande diversit et une htrognit de latteinte dun individu lautre alors quune certaine homognit existe chez une mme personne. Lensemble du SNC semble atteint de fa on diffuse m me si les l sions macroscopiques pr dominent dans la substance blanche. Limportance de latteinte de la substance blanche dapparence normale (en dehors des lsions macroscopiques visibles sur les s quences IRM conventionnelles ou l examen pathologique macroscopique) et de latteinte axonale a particulirement t souligne ces dernires annes.
L SIONS
remy linisantes pr coces (caract ris es en microscopie lectronique par la prsence daxones entours de nes gaines myliniques) ; remylinisantes tardives ou shadow plaques (astrogliose focalise avec une densit mylinique rduite). une phase prcoce un aspect laminaire, proche de celui de la sclrose concentrique de Balo, peut tre observ du fait de latteinte qui suit des veines dispos es parall lement. Les donn es immunohistochimiques ont permis de conrmer la prsence dune rupture prcoce de la BHE au sein des lsions actives aigus. Ces anomalies sont associes lexpression sur les macrophages de molcules HLA-DR.
Lsions myliniques
[47, 50, 51, 52]
Distribution des plaques
[50]
Lexamen macroscopique du SNC dun patient ayant eu une SEP volue est caractris par un certain degr datrophie crbrale et de la moelle et la prsence de multiples plaques fermes, bien dlimites de taille (quelques mm quelques cm), de forme, de couleur et de rpartition variables. Le plus souvent elles sont largement distribues dans la substance blanche, de faon bilatrale mais asymtrique, prdominant aux rgions proches des ventricules, en particulier latraux, le plancher de laqueduc et le quatrime ventricule. Les autres plaques encphaliques se rpartissent dans la substance blanche lobaire et la jonction blanc-gris (environ 17 %). Dans une tude, 22 % des plaques taient frontales, 15 % paritales, 12 % temporales mais seulement 1 % occipitales. Environ 10 % des plaques se situent dans la substance grise pour moiti dans le cortex et pour moiti dans la substance grise profonde. Les nerfs et voies optiques (en particulier les radiations optiques) sont tr s frquemment atteints de faon extensive. Lexamen macroscopique sous-estime les plaques du tronc crbral et du cervelet alors quelles y sont nombreuses notamment dans la rgion priaqueducale et le faisceau longitudinal mdian. Les plaques sont trs nombreuses dans la moelle surtout cervicale. Les patients ayant prsent une forme mdullaire peuvent avoir une atteinte extensive de la moelle, mais trs peu, voire pas, de lsions encphaliques.
Lsions actives et inactives
[50]
Les lsions aigus sont caractrises par des amas hypercellulaires monocytaires et lymphocytaires. On distinguait classiquement les amas priveineux de lymphocytes sans dmylinisation, considrs comme tant la lsion la plus prcoce, des lsions actives tablies, caractrises par une dmylinisation franche associe la prsence de cellules phagocytaires remplies de dbris myliniques et des l sions chroniques inactives caract ris es par l astrogliose et labsence de cellules digrant les dbris myliniques. Les donnes immuno-histochimiques r centes concernant la pr sence de protines myliniques dans les macrophages, les marqueurs de l activation macrophagique, l importance des l sions des oligodendrocytes et de la remylinisation ont permis daffiner la description de ces lsions. Ainsi Lucchinetti et al. distinguent les lsions : actives prcoces situes en bordure de plaque (macrophages actifs contenant des dbris myliniques colors par le bleu luxol et immunoractifs pour toutes les protines de la myline) ; actives tardives (macrophages actifs contenant des d bris myliniques immunoractifs pour le protolipide [PL] mais pas la glycoprotine mylinique oligodendrogliale [MOG] ; dmylinises inactives (compltement dmylinises mais dont les macrophages contiennent des vacuoles vides ou PAS+) ;
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Le rle des cellules macrophagiques dans la dmylinisation a t soulign ainsi que celui possible des cellules microgliales. Les travaux rcents ont montr lexistence dune corrlation entre la perte en oligodendrocytes et linltration macrophagique. En fait, ltude de nombreuses pices de biopsie et dautopsie a permis aux quipes viennoises et de la Mayo clinic de montrer lexistence dune grande htrognit de la dmylinisation dans la SEP dun patient lautre alors que le mme aspect tait toujours observ chez un mme patient dans cette srie. Quatre patrons de lsions actives dmylinisantes ont t dcrits selon limportance de la perte en protines myliniques, laspect des oligodendrocytes et des cellules inammatoires, lexistence dune remylinisation sur les shadow plaques des mmes patients, et lvidence de dpts dIg et de complment activ (Tableau 7). La rpartition de ces patrons a pu tre biaise par une sur-reprsentation de matriel provenant de formes aigus de SEP, trs diffrentes des SEP habituelles. Toutes ces l sions comprenaient des lymphocytes T (LT) CD3 + , des plasmocytes et des macrophages. Deux de ces patrons partagent des caract ristiques communes avec les enc phalomy lites autoimmunes mdies par les cellules T (patron I) ou mdies par les cellules T mais anticorps-dpendant (patron II). Le patron III est trs diffrent, caractris par des lsions non centres sur des veines, rappelant la sclrose concentrique de Balo, avec une apoptose des oligodendrocytes et une perte pr f rentielle en glycoprot ine associe la myline (MAG), suggrant un aspect de dystrophie oligodendrocytaire centrip te ( dying-back ) rappelant des infections virales ou toxiques du SNC, voire des lsions ischmiques aigus. Le patron IV qui ne concerne quun sous-groupe de formes progressives primaires est caract ris par la mort des oligodendrocytes et labsence de remylinisation qui en dcoule. Il semble en effet que lchec relatif de la remylinisation spontane dans la SEP soit attribuable tantt la mort des oligodendrocytes tantt leur incapacit remyliniser du fait des perturbations du couple axone-myline.
Plaques jeunes et substance blanche dapparence normale (SBAN)

La mise en vidence, par les techniques rcentes dIRM par transfert de magntisation (ITM) ou de diffusion (ID), daltrations tissulaires de la SBAN, prcdant de plusieurs semaines lapparition dune nouvelle lsion, repose la question de la squence des vnements la phase initiale de la constitution de nouvelles lsions. Les donnes neuropathologiques sur les phases trs rcentes des plaques sont cependant rares. De nombreux auteurs ont pens que la phase initiale pouvait tre marque par une dsintgration isole de la my line sans hypercellularit alors que d autres soutiennent l hypoth se oppos e selon laquelle les l sions r centes sont caractrises par une hypercellularit, une altration de la barrire hmato-encphalique (BHE) et une raction microgliale. Des amas purement lymphocytaires, visibles en labsence de toute lsion my linique, et de toute r action monocytaire pourraient constituer la phase la plus prcoce de la constitution de la lsion puisquils sont prsents dans la SBAN. Allen et McKeown avaient observ que la SBAN tait histologiquement anormale dans 72 % des cas de SEP. Les tudes rcentes ont cependant montr que
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Tableau 7. Lsions actives de sclroses en plaques (SEP) (daprs [51])

Aspects Frquence Inammation IgG et C Dmylinisation Perte des protines myliniques Apoptose des OG Remylinisation dans des shadows plaques associes Patron I 12 %, surtout SEP aigus Lymphocytes T et macrophages Priveineuse, limite nette Toutes ensemble ++ Patron II 53 %, toutes formes Lymphocytes T et macrophages ++ Priveineuse, limite nette Toutes ensemble ++ Patron III 30 %, surtout SEP aigus Lymphocytes T macrophages, microglie active Concentrique, pas priveineuse, limite oue Surtout la MAG ++ Patron IV 3 %, 30 % des formes PP Lymphocytes T et macrophages Mort des OG en priphrie de la plaque Toutes ensemble
OG : oligodendrocytes ; IgG : immunoglobulines G ; MAG : glycoprotine associe la myline ; PP : progressive primaire.
Figure 2 Souffrance axonale, mise en vidence en immunohistochimie laide dun anticorps antiprotine prcurseur de lamylode (APP), sur des coupes crbrales de rat (modle de dmylinisation toxique). latteinte la plus importante de la SBAN tait la dgnrescence des axones (wallrienne) distance des lsions aigus (Trapp).
Lsions axonales (Fig. 2)
[53, 54]
Bien que signales dans les travaux initiaux de Charcot, les lsions axonales ont longtemps t sous-values. Classiquement, selon Greenled et King, en 1936, elles natteindraient de faon notable que 10 % des plaques. En microscopie lectronique, des aspects daxonopathies aigus avec accumulation dorganelles ont t observes au sein des lsions aigus actives. Des tudes rcentes ont montr limportance et la prcocit des lsions axonales. Une souffrance axonale a t mise en vidence par lexpression de la protine prcurseur de lamylode (APP) au sein des lsions actives aigus de SEP. Par microscopie confocale, Trapp et al. ont observ la prsence de trs nombreuses transsections axonales au sein des lsions actives aigus de SEP. Elles taient moins nombreuses au niveau des lsions actives chroniques. Ces auteurs ont observ des images analogues dans la SBAN mais en trs petit nombre. Une bonne corrlation a t observe entre la prsence de cellules inammatoires et la prsence de lsions axonales suggrant que linammation pouvait contribuer directement aux lsions axonales. La survenue dune dgnrescence wallrienne secondaire ces transsections axonales a t voqu e pour expliquer la perte chronique des axones et latrophie crbromdullaire.
DE L IMAGE LA L SION
[55]
Prol volutif des valeurs de rapport de transfert de magntisation (RTM) de trois lsions reprsentatives de la sclrose en plaques. Le RTM est mesur sur des imageries par rsonance magntique effectues une fois par mois. Les lsions mesures sont apparues en T2 et en T1 (gadolinium [Gd] positives) au mois (M) 0. La mesure est effectue de M2 M9 au mme niveau.
Figure 3
magntiques diffrentes des molcules deau selon quelles sont libres ou lies des macromolcules au sein de membranes. Cette technique permet de calculer un rapport de transfert de magntisation (RTM) (Fig. 3) dont les valeurs sont trs semblables dun sujet lautre dans la substance blanche normale, mais varient selon la densit en bres myliniques et peuvent reter latteinte axonale en dehors des zones d my linis es. Les travaux exprimentaux ont permis dtablir que la baisse du RTM est mod r e en cas d d me et augmente avec le degr de la d my linisation et/ou de perte axonale. L ID d pend des mouvements microscopiques de diffusion des molcules deau, qui dpendent de lanisotropie des tissus et donc de leur intgrit. La spectroscopie en rsonance magntique : (SRM) du proton permet dtudier, sur un volume dintrt dtermin, les modications des taux de diffrents composs biochimiques.
Lsions focales
Depuis le dveloppement de lIRM il a t possible de suivre in vivo lvolution des lsions de sclrose en plaques (SEP). Les anomalies visibles en T2 peuvent cependant correspondre des l sions histologiques trs diffrentes. Les nouvelles techniques permettent danalyser de faon plus prcise le stade physiopathologique des lsions et la nature des anomalies de la SBAN. Linjection de Gd permet de mettre en vidence des prises de contraste au sein de certaines lsions du fait de lexistence dune rupture de la BHE. Il a t montr la correspondance entre lexistence dune inammation histologique et la prise de contraste. La mesure du volume, et donc de l atrophie c r brale et m dullaire, est une mesure globale indirecte du degr de destruction tissulaire, mais peut tre affecte par lexistence dun dme. LITM est fonde sur les proprits Il a t montr que la prise de contraste apparat trs prcocement en cas de constitution dune nouvelle lsion et peut prcder la dtection de cette lsion en T2. Certaines lsions anciennes peuvent galement prendre le contraste, ce qui suggre une reprise de leur activit inammatoire, mais les prises de contraste sont surtout associes aux lsions nouvelles. On ne peut cependant mesurer lactivit de la maladie laune des seules nouvelles lsions Gd+. En effet, elles sont peu nombreuses dans la SEP progressive primaire, forme clinique pourtant trs invalidante [26, 30], du fait du faible rle jou par les lsions inammatoires macroscopiques dans le handicap li ces formes. De mme, une mta-analyse des tudes longitudinales des formes r mittentes et secondairement progressives ayant utilis le Gd a montr que le nombre de lsions Gd+ mesur chaque mois pendant 6 mois tait modestement
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prdictif du taux de pousses de lanne suivante mais pas de lvolution du handicap dans les 12 24 mois suivants. Les donnes rcentes en ITM et ID ont montr que la prise de contraste ntait pas lvnement le plus prcoce de la constitution de nouvelles lsions. En effet, une baisse du rapport de TM et des modications de la diffusion sont observes au mme endroit plusieurs semaines avant lapparition de cette lsion. cette date, la zone apparat normale en T2 et T1. Cela indique quun processus pathologique est dj en cours et ouvre des perspectives en termes de prvision des pousses. Lutilisation de nouveaux produits de contraste permettant de visualiser in vivo les cellules macrophagiques phagocytaires contribuera probablement une meilleure caractrisation des lsions inammatoires. Le RTM peut tre abaiss de faon trs variable au sein des lsions de SEP traduisant des degrs variables datteinte membranaire et/ou axonale, conformment aux tudes pathologiques. Les tudes de suivi du RTM permettent de suivre in vivo latteinte lsionnelle et en particulier les phnomnes de remylinisation qui sont observs des niveaux variables selon les lsions. Les lsions dont latteinte axonomylinique est svre apparaissent sous la forme de lsions tr s hypo-intenses ( black holes ) sur les s quences T1. Les principales modications observes dans les lsions en SRM, sont une baisse du N-actyl aspartate (NAA) et une augmentation des lipides. Le mcanisme de la baisse du NAA est considr comme le re et d une atteinte du transport axonal (soit par souffrance, ventuellement rversible, axonale aigu, soit par perte axonale). Les tudes en ID ont conrm lexistence dune atteinte axonale au sein de lsions rcentes. Elle peut tre rversible, correspondant alors probablement un dysfonctionnement axonal. Une corrlation avec le handicap a t montr e. Une augmentation des lipides est observe au sein des lsions rcentes et persiste 4 8 mois aprs le dbut de la lsion, correspondant probablement aux lipides produits par la dgradation mylinique.
cependant montr un gradient inverse en Australie entre la Tasmanie, au sud (76/100 000 h) et les rgions plus au nord dans le Queensland (18/100 000 h) sans quil existe de diffrence gntique bien vidente. Des tudes rcentes nont pas compltement conrm la notion de gradient de latitude. En Am rique du Nord les pr valences observes dans le Minnesota (173/100 000 h) sont suprieures celles de lOntario (94/100 000 h) ou de la Colombie britannique (91/100 000 h), situs une latitude quivalente. Les tudes rcentes en Europe ont galement montr que la rpartition ne variait pas qu en fonction de la latitude. Les pr valences observ es en Scandinavie, au-del du 58 N (31 96/100 000 h) ntant pas trs suprieures celles observes en Europe continentale centrale et du Nord entre les 47 et 53 N (43 108/100 000 h). En particulier, la pr valence dans le nord de la Norv ge ne d passe pas 32/100 000 contre 60/100 000 habitants dans le sud-ouest de ce mme pays. Les chiffres des tudes rcentes des les britanniques tendent cependant montrer une prvalence maximale au nord du 57 N, en cosse (184/100 000 h) et relativement plus faible au sud du 53 N (67-114/100 000 h). [57] Les tudes rcentes en Europe du Sud ralises dans des populations trs similaires sur le plan gntique entre le 36 N et le 46 N rapportent des prvalences trs proches le plus souvent entre 28 et 58/100 000 h. En Italie (37 N-46 N) de tr s nombreuses tudes ont rapport des prvalences peu diffrentes entre 33 et 56/100 000 habitants. Certaines donnes laissent penser que lincidence augmente depuis quelques dcennies, mais il nest pas certain que cela ne soit pas d une amlioration des moyens diagnostiques et des mthodes pidmiologiques. Lincidence annuelle varie selon les rgions dEurope entre 0,8 et 5,9/100 000 h. Pour expliquer les diffrences de rpartition deux principales thories ont t proposes, non exclusives, reposant sur des facteurs gntiques ou denvironnement.
Substance blanche dapparence normale

Limportance des atrophies crbrales et mdullaires, qui constituent des marqueurs sensibles de l volution l sionnelle, sugg re lexistence dune atteinte diffuse lsionnelle, non seulement dans les formes progressives qui comptent peu de lsions focales (SEP-PP), mais aussi dans les formes rmittentes ds les stades trs prcoces de la maladie. Au sein de la SBAN une baisse du NAA et du rapport NAA/cr a t observe en SRM, suggrant lexistence de lsions axonales diffuses. Ces anomalies sont plus svres dans les formes PP et SP. L utilisation des histogrammes de RTM permet de quantier cette atteinte axonomylinique au sein des lsions et de la SBAN. Ces mesures sont anormales tr s t t dans l volution, saggravent avec lvolution de la maladie. Il existe une corrlation avec limportance de latteinte clinique et en particulier cognitive. Ces rsultats suggrent que latteinte diffuse axonale au sein de la SBAN contribue aux signes cliniques de la phase progressive.
DONN ES PID MIOLOGIQUES
Ethnies et migrations
[56, 58]
Les nombreuses tudes pidmiologiques ralises dans la SEP ont permis dtablir la prvalence de la maladie dans de nombreux pays, pour la plupart industrialis s et de l h misph re Nord. Cette prvalence varie entre 20 et 180/100 000 habitants dans ces pays.
Rpartition mondiale
[30, 56, 57]
Dean, en 1994, estimait 1,4 million le nombre de sujets ayant une SEP dans le monde. Ces patients ne sont cependant pas rpartis galement dans tous les pays tudis. Les tudes initiales avaient dni trois zones selon la prvalence de la SEP plaidant pour lexistence dun gradient nord-sud de prvalence allant de plus de 30/100 000 habitants/an au nord du 65e parallle Nord (N), moins de 5 au sud du 20 N et entre 5 et 30 entre les deux. Cela avait t montr en particulier en Amrique du Nord, avec une prvalence plus leve au Canada que dans les tats du Sud, puis en Europe. Les tudes dans lhmisphre Sud, moins nombreuses, avaient
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Certaines donn es sur la r partition sont en faveur du r le prpondrant des facteurs gntiques. Ainsi la prvalence atteint 103/100 000 h en Sardaigne, dans une population trs distincte g n tiquement mais proche g ographiquement de l Italie. linverse la prvalence est trs faible dans lle voisine de Malte (4/100 000 h). Lexistence dune prvalence leve en Europe du Nord (cosse) et dans toutes les populations dorigine anglosaxonne vivant dans dautres rgions du monde est en faveur dun facteur gntique spcique aux populations du nord de lEurope et prdisposant la maladie. Lhypothse de gnes de prdisposition transmis par les descendants des Vikings a t formul e. La frquence est trs faible dans les populations noires dAfrique du Sud mais la prvalence dans les autres populations noires dAfrique mriterait dtre prcise. La prvalence chez les Noirs amricains est infrieure de moiti celle des Blancs amricains mais suprieure celle des Amricains dorigine asiatique. Il est admis que la prvalence est basse en Inde lexception des Parsis de Bombay qui ont une prvalence de 21/100 000 habitants. La maladie est trs rare au Japon (1-4/100 000 h), en Core et en Chine, chez les Esquimaux et dans les populations dorigine japonaise aux tats-Unis. Ces diffrences, en faveur du rle des facteurs gntiques, doivent tre tempres par les tudes de migration qui sont en faveur du rle dun facteur environnemental. La prvalence chez les Jamacains est faible, mme chez ceux migrant en Grande-Bretagne mais elle est nettement plus leve chez leurs descendants, ns en Grande-Bretagne, ce qui souligne le rle de lenvironnement dans lenfance. De mme, la prvalence chez les personnes nes en Grande-Bretagne de parents originaires dAfrique ou du sous-continent Indien est comparable celle des Anglais de souche. Sil a t constat que la prvalence chez des enfants ns au Vietnam dune mre vietnamienne et dun pre franais et ayant t levs en France est comparable celle des Europens, linterprtation en est difficile puisque les facteurs gntiques et environnementaux peuvent jouer dans ces cas. Les
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tudes consacres aux migrations de pays de haute prvalence vers les pays de plus basse prvalence, comme lAfrique du Sud ont montr des prvalences en gnral intermdiaires (36/100000 h) entre celle des Caucasiens du pays dorigine (50/100 000 h) et celle des Caucasiens ns dans le pays daccueil (11/100 000 h). Les tudes menes par ladministration amricaine des anciens combattants, ainsi que celles effectues en Isral et Australie, ont conrm cette diminution de prvalence aprs migration en provenance dun pays de forte prvalence. Ces tudes ont soulign le rle possible dun facteur acquis avant lge de 15 ans. Les sujets migrant avant cet ge acquirent le taux de prvalence du pays daccueil alors que ceux migrant aprs conservent une forte prvalence de la maladie. Il nest cependant pas certain que les populations migrantes soient reprsentatives de leur population dorigine.
Autres arguments pidmiologiques en faveur dun facteur li lenvironnement [56, 59]

Un facteur favorisant ou protecteur li lenvironnement pourrait inuencer cette rpartition. Les facteurs infectieux ont t les plus tudis. Les tudes virologiques seront voques plus loin. Les principaux arguments pidmiologiques reposent, mises part les tudes de migration, sur la mise en vidence dpidmies de SEP dont celle rapporte aux les Faroe pendant et aprs la Seconde Guerre mondiale, cons cutive au stationnement des troupes britanniques sur ces les, est la plus clbre. La ralit de ces pid mies reste discut e, le r le d autres facteurs, et en particulier lamlioration des possibilits de diagnostic, pouvant tre considr. Diverses tudes ont cherch tablir des liens entre la SEP et les animaux domestiques, les infections intestinales, les sinusites ou lge de survenue de maladies infectieuses. Parmi ces diverses hypothses, la dernire a reu plusieurs conrmations, montrant que les patients atteints de SEP ont eu leurs maladies infectieuses plus tardivement que les autres. Il a t montr un lien entre les infections virales et la survenue de pousses mais aussi entre la survenue dune infection respiratoire et le dbut de la maladie. Il a t montr rcemment une association entre un antcdent de mononuclose et la SEP. [59] Il faut cependant noter que la large introduction des vaccinations contre les maladies virales ruptives de l enfance, qui a fait seffondrer leur prvalence, na pas, pour linstant, affect celle de la SEP. Linuence du climat a t galement propose, en particulier linuence de lensoleillement pouvant jouer sur limmunit via la vitamine D. Linuence des saisons sur les pousses est difficile distinguer de celle des infections saisonnires. Limplication des traumatismes crniens a t tudie la suite dtudes de cas suggrant une association mais elle na pas reu de conrmation au cours des tudes pidmiologiques. Lalimentation a t tudie, mais ce type dtude est difficile et expose des faux positifs en ngligeant des facteurs associs. En particulier une relation a t rapporte avec lapport en graisses animales ou un dsquilibre entre les graisses mono-insatures et poly-insatures qui na pas t conrme formellement. Dautres facteurs ont t incrimins, parfois contradictoires, vie en milieu rural et/ou consommation de lait, vie en milieu urbain dans des conditions sanitaires suprieures. Aucun facteur environnemental n est actuellement admis de fa on consensuelle.
de 25 % pour les homozygotes et seulement de 3 % pour les dizygotes. Le risque relatif pour un jumeau monozygote est de 190. Ltude canadienne sur les adopts a permis de mieux approcher les rles respectifs de la gntique et de lenvironnement. Les sujets ayant une SEP et ayant t adopts avant 1 an sont supposs avoir partag le mme environnement que leur famille dadoption. La frquence de la SEP chez les sujets parents non biologiques au premier degr ayant vcu avec les cas index nest pas plus leve que dans la population gnrale et est infrieure celle des parents biologiques. Cette tude est un argument majeur en faveur du rle pr pond rant des facteurs g n tiques sur les facteurs environnementaux. En r sum , selon Compston, le risque de dvelopper une SEP est de 1/600 pour un Europen du Nord, de 1/200 pour un enfant n dun parent atteint, de 1/40 pour le frre, la sur ou le jumeau dizygote dun sujet atteint, de 1/17 pour lenfant dun couple de deux sujets atteints et de 1/3 pour le jumeau monozygote dun sujet atteint.
TUDES G N TIQUES
[56, 60]
La gntique de la SEP est complexe, les tudes de sgrgation nont pas montr de gne majeur dterminant le dveloppement de la maladie dans les familles. Le nombre de gnes contribuant la prdisposition et le mode de transmission sont inconnus. Deux types dtudes ont t raliss, la recherche de gnes candidats (tudes dassociation et de liaisons) et les tudes systmatiques du gnome. Les tudes de gnes candidats se sont avres positives pour le systme human leucocyte antigen (HLA) dont les gnes sont sur le bras court du chromosome 6. Il a t tabli le rle des facteurs de la r gion HLA de classe II. En Europe du Nord, l all le HLA DRB1*1501 est associ la maladie. En Sardaigne, il sagirait du DRB1*04. La contribution dHLA DR la transmission des cas familiaux nest cependant que de 10 20 %. Une association avec DR4 (DRB1*04) a t observ e dans les formes progressives primaires dans quelques tudes. Des rsultats positifs ont t rapports avec dautres gnes candidats mais doivent tre conrms sur une grande chelle (rgion variable des Ig, MBP, TCR bta, TGFb3), alors que les rsultats avec les autres gnes tudis sont ngatifs (TCR alpha, IL1-Ra, IL1, IL2, IL2-R, tumour necrosis factor [TNF], etc.). Une zone du chromosome 5 contenant un g ne pr disposant chez la souris l EAE, contiendrait un g ne de susceptibilit (5p14-12) retrouv dans une population nlandaise riche en cas familiaux. Diff rentes tudes de criblage du g nome ont t publi es r cemment, mettant en vidence de multiples r gions chromosomiques pouvant contenir des gnes contribuant la susceptibilit la SEP, sans atteindre la signicativit statistique. Les facteurs contribuant cette susceptibilit gntique sont donc probablement multiples et ne confrent individuellement quun faible risque. Des tudes font intervenir la technique de l acide dsoxyribonuclique (ADN) pool qui augmente la sensibilit (tude GAMES). Rcemment lhaplotype APOE 4 situ sur le chromosome 19 a t rapport comme signicativement associ un risque dvolutivit plus svre de la maladie mais cela reste controvers.
TUDES VIROLOGIQUES ET BACT RIOLOGIQUES
[61]
tudes familiales
[56, 60]
Le risque de survenue dune SEP dans la famille dun patient atteint est proche de 15 % pour les zones de haute prvalence. Si on estime 0,2 % sur la dure de la vie le risque pour lensemble de la population canadienne, un parent au premier degr aura un risque de 3 % (multipli par 20) et de 1 % pour les parents au deuxime degr (multipli par 5,5). Les tudes britanniques ont tabli un risque maximum pour les surs (4,4 %), puis pour les frres (3,2 %) et les parents (2,1 %). Trois tudes rcentes ont concern les jumeaux. Deux dentre elles ont montr des rsultats trs proches avec une concordance proche
Les tudes pidmiologiques ont soutenu lide de lintervention de facteurs environnementaux dans la SEP. Certains modles viraux animaux reproduisent des lsions proches de la SEP. Le plus utilis est le modle de lencphalite lie au virus de Theiler, dans lequel le mcanisme de la dmylinisation est de type auto-immun. Diverses maladies humaines virales sont associes une dmylinisation (HTLV-1, VIH, virus de JC [JCV], rougeole). Aucun agent infectieux spcique na t identi mais il a t rapport une association de la SEP avec des taux levs danticorps contre diffrents virus dans le LCR ou le srum, (rougeole, rubole, Epstein-Barr, cytomgalovirus, herpes simplex virus 1 [HSV]1, HSV2,
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Figure 4
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Mcanismes lsionnels de la sclrose en plaques (daprs Grassin, 2000). IL : interleukine ; TNF : tumour necrosis factor ; ICAM : integrin cellular adhesion molecule ; VCAM : vascular cellular adhesion molecule ; BHE : barrire hpatoencphalique : IgG : immunoglobulines G ; CPA : cellules prsentatrices dantigne ; NO : monoxyde dazote.
human herpes virus 6 [HHV6], HHV8, paramyxovirus, oreillons, Haemophilus inuenzae ), des squences virales dans le cerveau (herps virus humain 6, rougeole, corona-virus) ou les mninges (rtrovirus MSRV). Aucun nest retrouv systmatiquement et ne distingue les SEP des contrles. Cest ainsi quune tude rcente sur lHHV6 na observ aucune diffrence entre des cas de SEP jamais traits par immunosuppresseurs et des contrles neurologiques ou non. Un mcanisme de mimtisme molculaire a t voqu pour certains agents mais reste cependant dmontrer. Limplication dun agent infectieux unique commun tous les cas de SEP, reste improbable, mais lactivation dune rponse autoimmune par une infection spcique ou non est possible. A contrario, il est possible que lexposition du systme immunitaire certains agents infectieux soit protecteur vis--vis de la maladie, notamment durant la p riode de l enfance. Des arguments importants en ce sens ont t rsums dans une revue rcente. [62] La frquence des infections notamment parasitaires intestinales dans les pays du Sud pourrait tre inversement associe au gradient NordSud de la prvalence de la maladie comme des donnes rcentes collectes aux Antilles le suggrent.
IMMUNOLOGIE DE LA SCL ROSE EN PLAQUES [31, 50, 63, 64, 65]
Lexistence dune association de la SEP aux gnes du systme majeur dhistocompatibilit HLA-DR 2 suggre lorigine auto-immune de cette affection. Cette hypothse est taye par la mise en vidence dune raction inammatoire anormale au sein des lsions, du rle des lymphocytes B (LB) et T (LT) et des cellules de la ligne macrophagique (MO) et par la comparaison de cette maladie avec lEAE.
Immunopathologie (Fig. 4)
De nombreux signes d activation de l immunit m diation cellulaire mais aussi humorale et des cellules de la lign e macrophagique/monocytaire ont t observs au sein des plaques. La rpartition des LT varie en fonction de lanciennet et de lactivit des plaques. Les LT CD8+ prdominent prs des vaisseaux alors que les LT auxiliaires CD4+ sont plus nombreux en priphrie des lsions
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actives, au sein des zones de progression de la dmylinisation. Ces LT CD4+ jouent un rle dterminant dans lEAE. Il est en effet bien tabli que le transfert dune EAE un animal naf par des cellules T spciques de la PBM dpendait des LT CD4+ de type Th1. On retrouve aussi des LT dans la SBAN. Les LT CD4+ CD45RA+ nafs sont en revanche exceptionnels dans les lsions de SEP. La recherche dune spcicit antignique des LT lsionnels a donn des rsultats contradictoires en analysant les chanes a et b des rcepteurs des LT (TCR), une utilisation prfrentielle de certains segments Vb et Va nayant pas t mise en vidence par tous les auteurs. Une restriction partielle du rpertoire des LT cd a t observe dans une tude. Les mol cules HLA de classe II, caract ristiques des cellules prsentatrices dantigne (CPA) actives sont exprimes sur les astrocytes, les cellules endothliales et les cellules microgliales. Les cytokines, dites pro-inammatoires, de type Th1, sont prsentes au sein des lsions surtout actives, tumour necrosis factor a (TNF a), interfron-c (IFN-c), interleukine (IL)2, IL12, TNF-b, et les LT expriment le rcepteur lIL2. (CD25). LIL1 et le TNF-a sont surtout exprims par les MO et les cellules microgliales. Les molcules de co-stimulation CD80 et CD86 tmoignent aussi, au sein des lsions actives de SEP, de lactivation de limmunit cellulaire. Les molcules dadhsion et les chimiokines qui peuvent tmoigner des processus de passage de la BHE ont t galement tudies. La vascular cellular adhesion molecule 1 (VCAM1) et son rcepteur lymphocytaire VLA-4 sont exprimes au sein des lsions chroniques actives, alors quintegrin cellular adhesion molecule (ICAM)-1/LFA1 sont prsents dans les lsions de tout ge. LIL4, lIL10 et le transforming growth factor (TGF)-b1, cytokines immunorgulatrices de type Th2, sont aussi retrouves dans les lsions et sont supposes intervenir dans lautorgulation du processus, mais certaines contribuent peut-tre lintervention des anticorps. Des LB et des plasmocytes sont prsents dans les plaques alors que des IgG et IgA y ont t mises en vidence dans les plasmocytes et la surface des MO. Les MO porteurs dIgG sont impliqus dans un processus de phagocytose anticorps-dpendants, comme le suggre la prsence de pores couverts de clathrine. Les IgG lues des plaques prsentent un prol oligoclonal variant dune plaque lautre chez un mme patient. Des auto-anticorps anti-MBP, anti-MOG et anti-CNP (2',3'cycmic nucleotide 3' phosphodiesterase) ont t isols au sein des l sions. Des anticorps reconnaissant l pitope PBM85-96, immunodominant pour les cellules T ont t identis. La prsence
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danticorps anti-MOG est associe aux lsions myliniques de la mme faon dans les lsions dEAE du marmouset et dans la SEP. [64, 65] Les dpts dIgG sont associs la prsence de facteurs du complment (C1q et C3) prs des bordures dmylinisantes des lsions actives. Lexistence de complexes IgG-C3d sur les cellules microgliales pourrait constituer la marque de la lsion primitive de la SEP. Lantigne noC9, marqueur de lactivation du complment lytique terminal est prsent dans les lsions dmylinisantes actives au c t des Ig. R cemment le r le des lymphocytes T CD8 cytotoxiques au sein des lsions a t suggr par certaines tudes. Les donn es, corr lant la pr sence des MO et des cellules microgliales limportance de la dmylinisation, sont voques (cf. infra).
Analyses du srum et du liquide cphalorachidien

Activation cellulaire Les donnes immunocytochimiques des LT du LCR se rapprochent de celles des lsions, avec plus de LT CD4+ que dans le sang, le plus souvent CD4+ CD40R0+ (mmoires) exprimant des marqueurs dactivation (IL2-R, CD69, CD29, VLA, LFA1, etc.). Des taux levs dIL2 et de son rcepteur dans le LCR tmoignent de lactivation cellulaire de mme que la prsence des autres cytokines Th1 (IFN-c, TNF-a). La production de ce dernier serait corrle lactivit clinique. [67] Les cytokines Th2 nont pas t retrouves leves dans toutes les tudes. Dans le sang, il est bien connu que lors des phases actives de la maladie, les LT CD8+ diminuent, ce qui lve le ratio CD4/CD8 et peut tre mis en relation avec la diminution classique des fonctions suppressives des LT aprs activation des cellules mononucles par la concanavaline A. Des marqueurs dactivation des LT ont t dcrits galement dans le sang (IL2, IL2R, LT CD26+ ) mais ne sont pas spciques. Ractivit des lymphocytes T Les analogies entre SEP et EAE ont conduit rechercher dans le sang et le LCR des patients atteints de SEP, des LT autoractifs contre les constituants myliniques impliqus dans ces modles. Il a t isol des LT, CD4+ essentiellement, ragissant spciquement contre la PBM, la MOG, la protolipide mylinique (PLP), la CNPase ; la glycoprot ine associ e la my line (MAG) mais aussi des constituants non myliniques comme la transaldolase, enzyme oligodendrocytaire, la cristalline ab, une protine du choc thermique et la protine astrocytaire S100. Mais cest la PBM, lantigne le plus souvent utilis pour induire lEAE, qui a t la plus tudie. Le sang et le LCR des patients atteints de SEP contiennent plus de LT antiPBM que ceux des sujets sains et, contrairement chez ces derniers, ils sont activs. Bien que toute la protine soit immunognique, trois pitopes immunodominants ont t identis (83-99, 84-102 et 87-106) en corrlation avec leur affinit pour les molcules HLA-DR. Lpitope 83-99 semble le plus important, trs affine pour HLADRB1*1501. Lexpression des gnes des TCR des LT anti-PBM a t tudie. Les travaux initiaux suggraient un usage trs restreint des produits des gnes V des chanes des TCR mais les travaux rcents ont montr que diffrents TCR V peuvent reconnatre un mme peptide dans le contexte d une mol cule HLA DR donn e et inversement une mme famille de TCR V peut reconnatre diffrents peptides. Il semble cependant que cette htrognit soit limite chez un patient donn et que la rponse autoractive des LT vis-vis de la PBM soit de type oligoclonale. Les LT anti-MOG ont t identis rcemment et semblent plus nombreux que les LT antiPBM. Ils pourraient jouer un rle important, mais les modles EAE induits par la MOG associent une composante humorale importante. Le rle pathogne des LT autoractifs CD4+ nest pas tabli dans la SEP. Il a t isol des LT CD8+ spciques qui auraient une action cytotoxique vis--vis des constituants myliniques. Les donnes sur lvolution de cette rponse des LT sont rares. Anticorps, lymphocytes B La mise en vidence dune scrtion intrathcale dIgG est classique mais limplication de ces anticorps dans la pathognie de la SEP reste encore dbattue. Dautres signes de lactivation de limmunit
humorale sont prsents (chanes lgres des Ig dans le LCR, baisse des taux de C4 et C9 dans le LCR, taux lev s d anticorps antinuclaires sanguins). De multiples auto-anticorps ont t dtects dans le sang et le LCR des patients atteints de SEP sans que l on puisse trouver un anticorps spcique ou que lon puisse retrouver un anticorps systmatiquement. Des anticorps sont dirigs contre les protines myliniques ou oligodendrocytaires (PBM, MAG, MOG, PLP, OSP, CNP, transaldolase ) et dautres protines (lectine crbelleuse, HSP60 ) Les LB s cr tant des anticorps anti-PBM sont plus nombreux dans le LCR des patients atteints de SEP que ceux des tmoins. Les pitopes reconnus par les anticorps anti-PBM sont variables selon les tudes. Les patients, sans anticorps anti-PBM, produiraient des anticorps anti-PLP. La prsence danticorps dirigs contre des pitopes varis pourrait tre due au phnomne de spreading antignique, cest--dire lapparition de nouveaux pitopes au cours de lvolution de la maladie, source de nouveaux anticorps. Ce ph nom ne, bien document dans lEAE ou dans les maladies exprimentales virales, nest quhypothtique dans la SEP.
Comparaison avec lencphalite allergique
exprimentale [63, 68, 69]

LEAE est une affection auto-immune induite soit par linjection dhomognat de SNC, de protine basique de la myline (PBM), de prot olipide my linique, (PLP), de glycoprot ine my linique oligodendrocytaire (MOG) ou de s quences peptidiques encphalitognes issues de ces protines, soit de lymphocytes T auxiliaires ( helper ) sp ci ques (EAE par transfert). Selon l antig ne et l esp ce, la maladie associe plus ou moins inammation, dmylinisation et lsions axonales, et a une volution aigu, chronique et/ou rechutes. LEAE aigu est proche de lEAD ou dune pousse aigu de SEP et les formes chroniques sont plus proches de la SEP. Aucun modle dEAE ne reprsente cependant un modle parfait de SEP. Le rle des LT CD4 est essentiel dans lEAE puisquils peuvent transfrer la maladie. Les LT CD8 peuvent contribuer aggraver les lsions mais aussi limiter les rechutes. Tr s r cemment, il a t montr qu ils pouvaient galement transf rer la maladie dans certains mod les de rongeurs. Les modles dEAE impliquant limmunit humorale sont caractriss par lexistence de lsions trs dmylinisantes. Les anticorps antiMOG jouent un r le important dans la d my linisation. Une coopration avec les lymphocytes T est cependant ncessaire pour quils puissent exprimer leur rle pathogne. Il a pu tre postul par analogie que lhtrognit clinique de la SEP dpendait dune htrognit antignique et gntique.
SYNTH SE DES M CANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES
Initiation de la rponse auto-immune

Si lhypothse dun facteur environnemental infectieux est correcte, soit du fait dun agent spcique, soit du fait dagents multiples, les mcanismes de mimtisme molculaire expliquent probablement le dveloppement de la rponse immune dveloppe sur un terrain gntique prdispos. Il a t montr que des LT anti-PBM peuvent tre stimul s par des peptides provenant d agents exog nes, partageant quelques acides amins avec la PBM, mais galement par dautres sans squence commune, du fait de proprits de plasticit du complexe trimol culaire. Ce mim tisme mol culaire peut expliquer des ractions croises des LT mais aussi des LB avec des antignes microbiens. Dautres protines microbiennes peuvent contribuer lactivation des LT, si elles sont des superantignes capables dactiver tous les LT dont le TCR utilise un membre donn dune famille Vb. Lactivation des LT autoractifs par lun de ces mcanismes ne ncessite pas que lagent infectieux ait infect le SNC, ni quil persiste dans lorganisme.
Dveloppement de lauto-immunit
[63, 68]
Les mcanismes de spreading antignique voqus plus haut peuvent contribuer au dveloppement de la rponse immune vers
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dautres auto-antignes, contribuant son extension. La dgradation des tissus par le processus pathologique peut, en outre, faire apparatre des auto-antignes jusquici peu accessibles au systme immunitaire ou des no-antignes (protines du choc thermique) qui vont induire la formation de nouveaux LT autor actifs. Des infections intercurrentes peuvent favoriser de nouvelles pousses de la maladie. Le m canisme peut en tre la r activation de LT autor actifs quiescents par des produits microbiens (lipopolysaccharides par exemple), via la production dIL12 par les MO. La prsentation antignique est effectue par des CPA de la ligne monocytaire (MO, microglie, cellules endoth liales, peut- tre astrocytes) aux LT CD4. Une fois lantigne prsent, les LT orients dans le sens Th1 prolifrent grce en particulier lIL2 et lIFN-c. L tape du passage et de la rupture de la barri re h matoencphalique est une tape essentielle de la formation des lsions. Les chmokines interviennent ce stade. Le rle des molcules dadhsion intercellulaire est essentiel, permettant le passage des lymphocytes entre les cellules endothliales. Les mtalloprotinases de la matrice pourraient contribuer la rupture de la BHE. Le TNF joue une rle important dans la phase vasculaire de linammation.
Mcanisme lsionnel
[63, 64, 69, 70, 71]
On ne connat pas avec prcision les mcanismes qui contribuent au dveloppement des lsions myliniques et axonales mais plusieurs mcanismes sont possibles pouvant impliquer limmunit humorale ou cellulaire. Le rle direct des LT CD8 dans la dmylinisation reste dbattu mais il existe des donn es r centes montrant que ces cellules sont capables dinduire une toxicit directe restreinte par le CMH de classe 1 sur les oligodendrocytes. Les LT cd pourraient jouer un rle indpendant des molcules HLA. Les LT CD4 jouent probablement un rle majeur mais indirect en stimulant les macrophages et la microglie. Les donnes pathologiques ont en effet montr que la dmylinisation tait quantitativement corrle au nombre des cellules monocytaires dans les lsions. Les cellules microgliales et les macrophages possdent un rcepteur pour le fragment Fc des Ig et un rcepteur pour le complment. Les anticorps pourraient participer la dmylinisation en permettant la xation des cellules microgliales ou dautres cellules mononucles sur la membrane mylinique. Les anticorps pourraient jouer un rle important dans la spcicit tissulaire de lagression. Ces cellules pourraient alors lser la myline soit par opsonisation, soit par lintermdaire des substances qu elles produisent, soit du fait de l action du compl ment qui peut induire la formation de v sicules membranaires. Diffrents facteurs solubles, produits par les cellules mononucles pourraient contribuer la d my linisation, comme certaines cytokines, des prot ases et des phospholipases, des radicaux oxygns, le monoxyde dazote (NO). Parmi les cytokines, le TNFa, produit par la microglie et les MO, pourrait jouer un rle important. On a vu quil contribuait la phase vasculaire de linammation mais il pourrait aussi jouer un rle dans la dmylinisation. Il est capable dinduire des lsions myliniques et cellulaires sur des cultures doligodendrocytes in vitro. La forme membranaire du TNF-a peut induire une mort cellulaire par apoptose via lexpression de Fas la surface des oligodendrocytes. Mais le rle du TNF est probablement plus contrast quon lavait pens, comme lont soulign les rsultats ngatifs des essais thrapeutiques dans la SEP avec des bloqueurs du TNF ou des anticorps anti-TNF et les donnes exprimentales chez les animaux KO pour le gne du TNF-a. Ces travaux ont montr que le TNF-a pouvait contribuer limiter la raction inammatoire. Parmi les autres produits prsents, le NO a t particulirement tudi. Il peut induire exprimentalement des lsions myliniques, mais in vivo, son rle est possiblement variable selon les phases de la maladie, pouvant tantt favoriser les lsions myliniques, tantt contribuer la r gulation de l in ammation. Le NO pourrait contribuer aux lsions mylinoaxonales via la formation de son
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driv, le proxinitrite (PN). On a en effet observ la prsence dacides amins nitross au sein des lsions, tmoin de laction du PN sur les protines. [72] Linhibition du PN dans lEAE sest montre prometteuse. Enn, il a t rcemment propos limplication du glutamate dans la cytotoxicit de la SEP. [71] Mis part leur rle dans la xation des MO, les anticorps pourraient agir par un mcanisme direct dpendant du complment, comme cela a t montr avec des anticorps anti-MAG, anti-MOG et anti-galactocrbroside. Linammation ne joue probablement pas quun rle dltre dans lvolution de la maladie. Il a t en effet montr que les cellules inammatoires pouvaient produire des facteurs trophiques pouvant contribuer la rparation lsionnelle. [73] Les symptmes lors des pousses peuvent traduire lexistence de troubles de la conduction, favoriss par ldme mylinique, ou par leffet direct des substances toxiques sur la transmission axonale, comme cela a t montr avec des cytokines et le NO. Mais les tudes en ITM [55] et en SRM ont montr que la dmylinisation et mme une atteinte axonale aigu pouvaient tre trs prcoces dans la survenue des lsions et contribuer la symptomatologie. Le retour de la conduction, par disparition de ldme ou des produits toxiques (effet des cortico des) contribue probablement la rcupration prcoce des signes de la pousse dont le niveau des squelles dpendra du degr datteinte axonale et mylinique dnitive. Les lsions axonales pourraient tre les consquences directes de linammation, soit par une raction dirige directement contre elle, et qui na pas t dmontre, soit par consquence indirecte de la pr sence de ces substances toxiques son contact. La dgnrescence wallrienne, secondaire une lsion aigu focale, contribue probablement aux lsions axonales des bres des grandes voies de passage. Ces lsions axonales des grandes voies sont probablement le support physiopathologique des symptmes de la phase progressive.
Th rapeutiques
Il faut distinguer le traitement des symptmes contribuant au handicap, le traitement visant une rcupration clinique lors dune pousse et le traitement de fond visant enrayer le processus physiopathologique. L avenir permettra peut- tre galement denvisager un traitement neuroprotecteur, voire de rparation mylinique.
TRAITEMENTS SYMPTOMATIQUES
Rducation neurologique
[74, 75]
Le premier principe de la rducation des patients atteints de SEP de ne pas lutiliser lors des pousses est actuellement remis en cause. [76] Cependant la rducation ne doit pas fatiguer le patient et sadapter son tat. La rducation doit tre pluridisciplinaire et centr e sur la qualit de vie des patients. Des programmes rcurrents de rducation en centre spcialis durant 1 3 mois peuvent tre bnques. On peut ainsi dnir trois buts principaux cette rducation : prserver lindpendance de la marche, la verticalisation et les activits quotidiennes le plus longtemps possible, par la rducation motrice ; le travail de lquilibre et des squences de marche ; prvenir et traiter certaines complications, au premier rang desquelles la spasticit et les troubles vsicosphinctriens et, chez les patients plus handicaps, les escarres ; adapter le patient son environnement, l habitat, par lergothrapie et une aide psychosociale. Les associations daide aux patients jouent l un rle essentiel. La rducation motrice musculaire sera active mais modre. Elle peut tre pratique selon des mthodes analytiques ou globales. Le
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Autres mthodes
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travail contre rsistance devra tre vit pour ne pas renforcer la spasticit , mais des exercices de renforcement musculaire en isocintisme ont t proposs et le rentranement leffort peut tre utile pour lutter contre la fatigue. Des exercices de lutte contre la spasticit sont souvent utiles en dbut de sance (eau glace, coldpacks , mouvements passifs inhibiteurs de type Bobath, tirements et positionnements). En priode de chaleur, une douche ou un bain froid, par leur effet favorable sur la conduction, peuvent faciliter le d roulement de la s ance. Les m thodes de r ducation proprioceptive, la balnothrapie ou lhippothrapie sont proposes pour lutter contre les troubles de la coordination. Leffet positif de la rducation a t tabli dans diverses tudes contrles.
Linjection locale rpte de toxine botulique au niveau des muscles spastiques peut tre une solution en cas de spasticit svre localise peu de muscles. La dure de leffet va de 12 16 semaines. Certaines mthodes chirurgicales (neurotomies) sont utilises dans des cas trs avancs.
Prise en charge des troubles vsicosphinctriens
et sexuels [12, 14]

Elle est adapt e aux r sultats du bilan neuro-urologique (urodynamique). En cas dhyperrexie du dtrusor, responsable de mictions imprieuses ou dincontinence, les traitements atropiniques anticholinergiques sont utiles. On pr f re actuellement limipramine, pas toujours bien tolre et qui possde des proprits alpha-agonistes non souhait es, les anticholinergiques purs (probanthine) ou ceux associant des proprits myorelaxantes sur le muscle lisse comme loxybutinine. Cette dernire, utilise la dose de 2,5 5 mg toutes les 8 heures ou 5-30 mg j1, est efficace dans 60 80 % des cas. Les effets secondaires surveiller sont la constipation et les troubles de laccommodation. La toltrodine sera probablement mieux tolre (2 mg 12 h1). Quand lincontinence est associe la persistance dun rsidu postmictionnel, on associe des autosondages propres aux anticholinergiques. Chez ces patients, on peut utiliser loxybutinine intravsicale (5-10 mg 8-12 h1). Il a t montr que les instillations intravsicales de capsacine, et plus rcemment de rsiniferatoxine, neurotoxiques agonistes spciques des bres C, pouvaient stabiliser lhyperrexie du dtrusor pendant plusieurs semaines en supprimant les aff rences sensitives. Lnursie peut tre contrle par lutilisation de la 1 dsamino-8vasopressine (DDAVP) en spray nasal le soir. Une forme orale est en d veloppement. En cas d hypocontractilit v sicale et de dyssynergie vsicosphinctrienne, le symptme est la rtention. Au dbut, le respect dun horaire mictionnel rigoureux peut suffire puis il est n cessaire de recourir aux m dicaments antispastiques (baclofne, tizanidine) pour lever une hypertonie du sphincter stri et aux alpha-bloquants pour agir sur le col vsical, voire aux sympathomimtiques (urcholine) en cas darexie du dtrusor. Mais en cas de rtention chronique, lapprentissage par le patient des autosondages est la solution de choix. Enn, dans tous les cas, une lutte contre les infections est indispensable. En cas dchec de ces mesures, les solutions chirurgicales sont discuter. Le traitement des troubles de lvacuation rectale est essentiel mais les moyens sont trs limits : mucilages, selles heures xes, lactulose, suppositoires de paraffine. Les troubles de lrection peuvent tre amliors par des moyens mdicamenteux (sildnal, tadalal, vardnal), en labsence de contre-indication cardiologique, des moyens mcaniques (vibrations, vacuum) ou par les injections intracaverneuses de prostaglandines E (PgE) (Alprostadilt), en gnral efficaces mais plus difficiles mettre en uvre et pouvant rarement se compliquer de douleur, de priapisme ou dune brose pnienne. Une ducation du patient en milieu spcialis est ncessaire pour ce dernier traitement. Les prostaglandines par voie intra-urtrale (Muset) et lapomorphine sublinguale peuvent galement tre efficaces. La midodrine peut tre propose (hors autorisation de mise sur le march [AMM]) pour les difficults djaculation. Une prise en charge psychologique et sexologique sp cialis e est utile. Chez la femme, outre l aide sp cialis e, les gels lubri ants vaginaux (Replens gel t ) et les vibrations peuvent aider.
Traitement de la spasticit
[77]
La lutte contre la spasticit fait appel la r ducation, les applications de froid (cryothrapie), le traitement de toutes les pines irritatives (escarres, infections, constipation) et des moyens plus spciques. Mdicaments antispastiques per os Le baclofne (Liorsalt) et le dantrolne (Dantriumt) sont les plus utiles. Ils doivent tre prescrits de faon progressive an de ne pas aggraver le handicap par une baisse trop importante du tonus. Le bilan hpatique doit tre rgulirement surveill avec le second. Le baclofne, analogue structurel de lacide gamma-aminobutyrique (GABA), est le plus efficace. La dose initiale est de 5 mg 15 mg puis on augmente les doses jusqu parfois la dose maximale de 80 120 mg j1. Cette augmentation est cependant souvent limite aux fortes doses par la prsence deffets secondaires digestifs gnants. Le dantrolne parat plutt moins efficace dans la SEP. Le diazpam (Valiumt) peut parfois rendre service, mais est plus sdatif. La gabapentine pour laquelle il existe quelques tudes de faible niveau de preuve peut galement avoir un intrt. Lefficacit de la tizanidine a t tablie versus placebo dans la SEP. Ce produit qui est un agoniste alpha 2-adr nergique central n est pas commercialis en France mais b n cie d une autorisation temporaire dutilisation (ATU). Il peut tre prescrit sous forme de comprims scables 4 mg (Sirdaludt) en commenant 2 mg trois fois par jour jusqu une dose moyenne de trois six comprims par jour (dose maximale : 36 mg j 1 ). De nombreux patients prsentent une spasticit non contrle par ces substances. Les corticodes intraveineux peuvent permettre de rduire la spasticit court terme. Lors de l tude britannique r cente portant sur 657 patients les drivs cannabinodes ont montr une efficacit uniquement sur limpression subjective de spasticit mais pas sur les mesures objectives de celle-ci. Baclofne intrathcal Les patients gardant des possibilits de marche et souffrant dune spasticit rebelle peuvent tirer grand b n ce du baclof ne intrathcal. Les patients grabataires qui souffrent de la spasticit (contractures, difficult de mobilisation) peuvent galement en bncier. La technique comprend une priode de tests, laide dun rservoir provisoire, an dvaluer leffet des diffrentes doses sur la motricit et le tonus. Puis une pompe est mise en place permettant une administration continue. Les limites de cette mthode sont le cot lev des pompes et lincertitude de lvolution des possibilits motrices dans une maladie comme la SEP. Les rsultats sont souvent spectaculaires sur la spasticit et les contractures. La dose de dbut est de 25 g j1 puis elle est adapte jusqu la dose efficace qui sera au maximum de 400 500 g j1. Ces doses qui sont environ 1 000 fois moins importantes que par voie orale ont par ailleurs lavantage de limiter les effets secondaires gnraux, notamment digestifs qui sont rencontrs avec la forme orale.
Traitement de la douleur
Les douleurs dorigine ostoarticulaire, frquentes dans la SEP, relvent avant tout de mesures adaptes de rducation, qui devront tre adaptes la maladie. Les douleurs rachidiennes sont souvent bien amliores par les mthodes globales (Mzires). Les douleurs neurognes relvent dun traitement spcique. Les antipileptiques (carbamaz pine, clonaz pam, valproate) sont utiles contre les
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Traitement du tremblement
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douleurs neurognes paroxystiques et en particulier la nvralgie du trijumeau ou le signe de Lhermitte sil est persistant et gnant. Ils permettent aussi de contrler les dysesthsies. Lefficacit et la bonne tolrance de la gabapentine en font un mdicament de choix dans cette indication. Il est parfois efficace sur les douleurs plus continues. La dose utile est situe entre 1 200 et 3 600 mg j1. Le tramadol lib ration prolong e (150 200 mg 12 h 1 ) et les tricycliques (clomipramine, amitriptyline) sont utiles contre les douleurs neurognes continues, souvent type de brlures. La morphine orale est rarement efficace sur ces douleurs neurognes, mais peut tre essaye en cas dchec des autres traitements. Les effets de la neurostimulation mdullaire sont mal connus dans cette maladie. Les douleurs des spasmes toniques sont trait es par les antipileptiques (clonazpam) ou les antispastiques. Rcemment, une certaine efficacit du cannabis per os a t rapporte versus placebo par une tude britannique portant sur 630 patients. [78] On ne peut cependant exclure un rle de leffet placebo car malgr l insu, la grande majorit des patients tait consciente du mdicament reu du fait de la prsence des effets secondaires. Certaines douleurs neurologiques, souvent type de dysesthsies, survenant lors dune pousse, peuvent disparatre lors du traitement de celle-ci. Dans dautres cas, elles persistent la n de la pousse. Les douleurs iatrog nes (ponction lombaire et injections d interf ron) peuvent tre vit es par l utilisation de cr me anesthsique (Emlat).
Les rares tremblements dattitude peuvent tre traits par les b-bloquants ou la primidone. Le tremblement crbelleux, souvent tr s invalidant, r pond tr s mal aux th rapeutiques mdicamenteuses. Ont t proposs : isoniazide (800-1 200 mg j1), clonaz pam, b tabloquants, primidone, glut thimide, ttrahydrocannabinol, L-tryptophane, buspirone forte dose. La thalamotomie a t utilise pour traiter les formes unilatrales avec de bons r sultats court terme mais elle expose un chappement et parfois des complications neurologiques. Dans les formes unilatrales, des stimulations du noyau ventral intermdiaire (VIM) thalamique ont t propos es. [79] Plus r cemment, des stimulations corticales ont galement t proposes. Les rsultats sont encourageants et les complications sont rares. Ces rsultats mritent dtre conrms sur une large srie. Le cot lev de cette technique risque den limiter lusage.
Traitement des troubles thymiques et cognitifs
[17]
Traitement de la fatigue
[22]
La fatigue est une source majeure de handicap dans la SEP, pendant mais aussi entre les pousses. En dehors des pousses lexercice r gulier et la r ducation, sont conseill s. La r ducation ambulatoire rduit signicativement la fatigue. [80] Le fractionnement des efforts est conseill. Lamantadine (Mantadixt) est propose la suite de plusieurs tudes contrles montrant son efficacit. Une dose de 200 mg j1 est ncessaire. Des chappements sont cependant fr quents et peuvent tre vit s en r alisant des vacances thrapeutiques (deux jours par semaine, ou une semaine par mois). La dose est donne en une prise matinale et une prise midi pour viter linsomnie. Une excitation et des dmes peuvent survenir. Des rsultats prliminaires avaient t rapports avec le modanil, mais ce traitement rserv la narcolepsie na pas conrm son efficacit dans une tude plus importante rcente. Il est possible de prescrire une molcule proche en prescription libre, ladranil, la dose de 1 2 cp le matin et le midi si la fatigue saccompagne de troubles de la vigilance dans la journe. Rcemment, la L-carnitine la dose de 2 g par jour per os a montr un bnce signicatif par rapport lamantadine (200 mg j1) sur un essai en double insu crois chez 36 patients. Les anti-asthniques plus classiques peuvent aider (sulbutiamine). Si le patient prsente des signes associs de dpression, il est prfrable dutiliser un antidpresseur, notamment les inhibiteurs de la recapture de la srotonine.
La d pression ne n cessite pas toujours une th rapeutique m dicamenteuse. Une psychoth rapie de soutien peut tre bnque. Les associations peuvent jouer un rle bnque de soutien psychologique aux patients. Il est souvent utile dassocier mdicament et psychothrapie. Aucun antidpresseur na une action spcique dans la SEP. An de ne pas interfrer avec les troubles sphinctriens, on vite les tricycliques et on prfre les inhibiteurs de la recapture de la s rotonine (IRS) ou les nouveaux antidpresseurs mixtes. Les troubles anxieux peuvent tre traits par les benzodiazpines, les IRS ou la buspirone. De faibles doses d amitriptyline (25-50 mg) ou de L-dopa, la uoxtine ou la uvoxamine (100 mg en une prise le soir) peuvent tre efficaces sur le rire spasmodique. Il ny a pas de traitement de leuphorie mais ce symptme est rarement vcu ngativement. Le traitement des troubles de la mmoire par des programmes dentranement mnsique reste limit des centres spcialiss. Ils nont pas fait la preuve de leur efficacit.
TRAITEMENTS CORTICO DES
[81]
Lvolution naturelle des pousses de sclrose en plaques (SEP), lexception des premiers pisodes de nvrites optiques (NO), est svre avec 70 % de sujets gardant des squelles. Ces pousses sont responsables dun handicap parfois important pendant plusieurs semaines. Cela justie le recours un traitement de ces pousses. Le traitement des pousses associe principalement repos et corticodes, mais ces derniers sont parfois utiliss en dehors des pousses. Il ny a aucune indication des corticodes au long cours par voie orale dans la SEP. La mise en vidence de leffet de ladrenocorticotrophin hormone (ACTH) sur lEAD par Miller en 1953 est probablement lorigine des premiers essais de ces thrapeutiques dans la SEP. Ltude multicentrique amricaine publie en 1976 sur le ttracosactide (ACTH synthtique) a t le premier essai, mthodologiquement correct, dmontrant leffet dune thrapeutique dans la SEP. Le traitement par corticodes a fait lobjet de neuf tudes contre placebo dont six concernaient les neuropathies optiques. Ces tudes montrent que ce traitement amliore rapidement les patients avec une rduction de la dure des pousses et des dcits 30 jours. Il na pas t formellement dmontr sil rduit les squelles des pousses de SEP sauf dans une tude non publie en dtail qui comparait mthylprednisolone, placebo et un autre traitement exprimental (Lublin, 1999), et il est tabli quil ne change pas lvolution long terme des NO. Des arguments drivs de ltude ONTT qui concernait les NO tendent montrer que les fortes doses de m thylprednisolone (MP) par voie intraveineuse (i.v.) retarderaient les rechutes, et auraient un effet dose-dpendant sur la formation de nouvelles lsions. La corticothrapie par voie orale na pas dmontr formellement son efficacit.
Traitement des effets de la chaleur et des troubles paroxystiques

La chaleur aggrave les troubles de la conduction au niveau des bres dmylinises. Un bain ou une douche froide peuvent amliorer ltat neurologique du sujet pendant quelques heures. Il existe cependant une variabilit importante interindividuelle de lefficacit. Des packs rfrigrs appliqus sur le corps ont t proposs mais sont peu commodes. Des m dicaments bloquant des canaux potassiques ont t proposs : la 4-aminopyridine et la 3,4-diaminopyridine (10 50 mg j1). Leur effet est trs variable dun patient lautre. Le risque comitial semble exceptionnel avec la 3,4di-aminopyridine. Des paresthsies pribuccales peuvent survenir en cas de surdosage. Les troubles paroxystiques parfois rencontrs dans la SEP, crises toniques paroxystiques, dysarthrie et ataxie, diplopie, dcit, etc., peuvent tre amliors par les anticomitiaux (gabapentine).
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TRAITEMENT DE FOND
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Seule ltude de Barnes et al. (1997) avait montr une quivalence defficacit entre les faibles doses orales et la MP i.v. forte dose, mais il est probable que sa puissance statistique n tait pas suffisante. Rcemment, une tude a compar un traitement par de fortes doses de MP i.v. tous les deux mois pendant 2 ans de faibles doses chez 109 patients ayant une SEP-SP. Lobjectif mesur tait la proportion de sujets avec un chec thrapeutique (aggravation dune des composantes du score composite de la SEP pendant au moins 5 mois ou trois pousses en 12 mois). Parmi les patients traits forte dose, 38,9 % ont atteint cet objectif contre 53,7 % dans le groupe contrle. Ce rsultat ntait pas signicatif mais lanalyse par courbe de survie a montr un effet modeste mais signicatif du traitement. Ce rsultat est en faveur dun effet, partiel mais rel, des doses fortes de MP sur la course de la maladie. En revanche, aucune tude na montr une efficacit de cures rptes de MP dans les formes rmittentes. Ltude des formes SP et les rsultats de lONTT plaident en faveur des fortes doses de strodes dans la SEP pour obtenir un effet sur le handicap et ralentir l volution. Les tudes montrant dans lensemble une action plus rapide tout au moins initiale de la MP i.v. forte dose et une meilleure tolrance quavec lACTH, les cures de MP fortes doses sont donc le traitement de choix des pousses de SEP. La dose optimale (500 mg 1 g, 3 5 jours) et lintrt ou non de poursuivre par un traitement per os restent lobjet de discussions. Une tude contrle rcente a cependant montr que de trs fortes doses (2 g j1 5 j1) taient suprieures des doses plus faibles (0,5 g j1 5 j1) en utilisant des paramtres lsionnels en IRM. Le nombre de lsions prenant le contraste et le nombre de nouvelles lsions taient infrieurs dans le groupe fortes doses 30 et 60 jours. Le traitement est habituellement bien tolr lexception deffets indsirables mineurs (bouffes de chaleur, excitation et insomnies, got mtallique dans la bouche, parfois asthnie) mais des complications srieuses ont t occasionnellement rapportes, le plus souvent dans dautres contextes pathologiques : psychose aigu , saignement digestif ; arythmie ; choc anaphylactique. Quelques crises comitiales ont t rapportes. Des complications infectieuses, type de septicmie, sont possibles si le sujet prsente une infection non traite. Ces complications semblent en fait trs rares chez les patients atteints de SEP, condition de prendre quelques prcautions indispensables : la dose totale ne doit pas tre perfuse en moins de 1 heure (2 3 heures sont le plus souvent utilis es), le patient doit tre au rgime d sod et pauvre en glucides, il doit tre alit pendant la perfusion, et ne doit pas prsenter dinfection non traite ; un bilan ionique (kalimie), un lectrocardiogramme (ECG) et une numration doivent tre raliss avant la cure. La ralisation de ces traitements domicile est donc dconseiller. Lutilisation de fortes doses (500 mg) orales de mthylprednisolone a t propose avec des rsultats positifs dans une tude versus placebo dans les pousses mais des rsultats non signicatifs 8 semaines dans les NORB. Une tude plus grande chelle comparative avec les fortes doses i.v. comprenant une valuation long terme sur le handicap et l volution est n cessaire pour dterminer quel est le meilleur protocole. Le mode daction des cures brves de doses leves de corticodes i.v. est discut. Il a t montr un effet sur la rponse immune cellulaire (baisse des LT CD4, diminution de synthse des cytokines pro-inammatoires, inhibition de lactivation des MO et des cellules microgliales en prsence dIFN-c, diminution de lexpression du rcepteur Fc par les MO), un effet sur la BHE (rduction des lsions Gd+ en IRM, diminution de lexpression des molcules dadhsion sur les cellules endothliales et de lactivit des mtalloprotinases), un effet sur les paramtres du LCR (diminution des LT, diminution de la synthse intrathcale dIgG, du taux de PBM et danticorps anti-PBM) et inhibition de la calpane (protase). Un effet direct sur la production de peroxynitrite est discut. Ltude dOliveri et al. a montr une rduction des nouvelles lsions avec les doses leves.
Il vise contrler le processus pathologique, soit en agissant par des agents immunomodulateurs sur telle ou telle phase de la rponse immune, soit en diminuant la r ponse immunitaire par des immunosuppresseurs, et, ds que ce sera possible, en protgeant laxone et la myline, voire en favorisant leur rparation.
Interfrons
[82, 83]
La famille des interfrons (IFN) comprend plus de 20 protines, classes en deux types. Le type II est reprsent par lIFN-c produit par les LT CD4 et dont leffet pro-inammatoire a pu tre vri au cours dun essai malheureux dans le traitement de la SEP avec induction de pousses. Les IFN de type I comprennent lIFN-a produit par les leucocytes dont il existe dix sous-types diffrents, lIFN-x, qui en est proche, et lIFN-b. Cest ce dernier qui a t le plus tudi dans la SEP. Interfron b Les premires tudes de lIFN-b ont t ralises par L. Jacobs et son quipe par administration intrathcale dIFN naturel, avec des rsultats encourageants mais la voie dadministration et la tolrance en limitaient lutilisation. Le dveloppement de formes hautement puries dIFN-b recombinant a permis le dveloppement dessais de ces traitements par voie injectable. Trois types dessais de classe I ont t raliss ce jour, dans le traitement des SEP rmittentes certaines, dans le traitement des SEP d butantes et dans le traitement des SEP progressives avec trois pr parations commerciales (par ordre alphabtique) : Avonex t, IFN-b-1a IM, Btafront/Btaseront, IFN-b-1b s.c. et Rebift, IFN-b-1a s.c. LIFNb-1b, non glycosyl, est produit par Escherichia coli. LIFN-b-1-a, glycosyl, diffre de deux acides amins de lIFN-b-1b. Il est produit partir de cellules ovariennes de hamster et a une structure identique celle de lIFN-b naturel humain.
IFN-b et SEP rmittentes

Aprs une tude pilote mene par Johnson et al., trois tudes multicentriques contr l es contre placebo ont t r alis es. Lensemble de ces tudes tablit sans ambigut lefficacit de lIFN-b dans le traitement des formes rmittentes de SEP, en montrant une rduction du taux de pousses, un ralentissement de laccumulation du handicap rsiduel de ces pousses, une diminution de la svrit des pousses et une rduction de lactivit de la maladie mesure par l IRM. Les trois produits disponibles sont efficaces mais prsentent quelques diffrences qui peuvent tre importantes au niveau individuel, en termes de m thode d injection, d effets secondaires, danticorps neutralisants, de dose administre et de biodisponibilit. Les effets secondaires les plus frquents sont le syndrome pseudogrippal et, pour les formes s.c., des ractions aux points d injection qui sont cependant diminu es par certains dispositifs dauto-injection. Une ncrose cutane peut survenir mais exceptionnellement. Bien que les tudes initiales aient rapport des cas de syndrome dpressif et de suicide sous traitement, aucune des tudes n a montr d augmentation signi cative du risque de dpression sous ce traitement (contrairement linterfron a). [84] On observe cependant frquemment des perturbations dysthymiques mineures (irritabilit, dyscontrle motionnel). Les extensions des tudes de lIFN-b 1b et de ltude PRISMS ont montr que leffet se maintenait avec le temps et que la tolrance restait dans lensemble excellente. Le syndrome pseudogrippal samende avec le temps et ne persiste au long cours que dans moins de 4 % des cas. Il peut n cessiter, en d but de traitement, une pr m dication par paractamol ou ibuprofne. Les crmes type Parfenact ou antiinammatoires (acide niumique, ventuellement dermocorticodes sur des priodes de temps limites) peuvent aider en cas de raction cutane importante, mais la meilleure prvention est la rotation des sites d injection et une bonne ducation par une in rmi re spcialise. Le dveloppement danticorps neutralisants a t rapport des taux diffrents selon les produits, 38 % avec lIFN-b 1b, 24 % avec
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Neurologie
lIFN-b 1a s.c. 22 g, 12,5 % avec lIFN-b 1a s.c. 44 g et 14 % avec lIFN-b 1a i.m. Il a t montr que la prsence de ces anticorps tait associe une efficacit moindre du traitement. Il semble cependant quils puissent disparatre avec le temps sous traitement ce qui rend difficile lapprciation relle de leur rle chez un individu donn. [85] Un autre sujet de dbat est lexistence dun effet dose ou dun effet fr quence. Aucun essai ce jour n a compar dose gale ladministration une fois par semaine versus trois fois par semaine ce qui ne permet pas de conclure sur un effet frquence. LIFN-b 1a administr une fois par semaine (s.c. ou i.m.) a fait lobjet de deux tudes de doses : ltude 805 a compar 30 g semaine1 versus 60 g semaine1 dIFN-b 1a en i.m. et na montr aucune diffrence en termes de progression du handicap ou de pousses traites. Ltude OWIMS a compar deux doses trs faibles dIFN-b 1a s.c. (22 versus 44 g semaine1) et na pas montr de diffrence signicative sur le critre principal (lsions nouvelles combines en IRM) ni sur les critres secondaires (pourcentage de patients sans pousse) mme si une tendance tait observe. En ce qui concerne les IFN-b administrs plusieurs fois par semaine, deux tudes sont disponibles. Pour lIFN-b 1b administr tous les 2 jours, ltude initiale avait montr clairement la supriorit de la dose forte (8 MUI) par rapport la dose faible (1,6 MUI) qui ntait diffrente du placebo pour aucun des paramtres tudis. Une tude est prvue pour valuer lintrt ventuel dune dose suprieure (16 MUI) dIFN-b 1b. Ltude PRISMS a permis dtudier leffet dose entre le Rebift 22 et 44 sur 4 ans. La comparaison des deux groupes traits 4 ans par 22 ou 44 g dIFN trois fois par semaine montre une diffrence signicative pour le nombre de nouvelles lsions en IRM 2 ans, la frquence des pousses les troisime et quatrime annes (mais pas sur les 4 ans), le nombre de nouvelles lsions et la charge lsionnelle en IRM 4 ans mais aucune diffrence signicative ntait observe pour la progression du handicap jug par lEDSS. Ces rsultats tendent conrmer la tendance observe sur le pourcentage de rduction du taux annuel de pousse sur 1 an par rapport aux groupes placebo entre les groupes 22 g semaine1 de ltude OWIMS (pas de rduction), 44 g semaine1 de ltude OWIMS (rduction de 19 %), 22 g trois fois par semaine de ltude PRISMS (33 %) et, 44 g trois fois par semaine de ltude PRISMS (37 %). Mais ces chiffres tant issus dtudes diffrentes, aucune conclusion statistique ne peut en tre tire Ltude EVIDENCE [86] a compar directement lINF-b 1-a i.m. 30 g semaine1 une fois par semaine et lINF-b 1-a S.C. 44 g trois fois par semaine lors dune tude contrle randomise en simple aveugle (estimation aveugle de lexamen neurologique et des IRM) et a montr une diff rence signi cative concernant le crit re principal (pourcentage de patients sans pousses) et les lsions actives cumules en IRM en faveur de la forme sous-cutane. La diffrence tait essentiellement ralise sur les 6 premiers mois du traitement : 6 mois, les pourcentages de patients sans pousses taient respectivement de 63 et 75 % (diffrence de 12 %), 1 an de 52 et 62 % (diffrence de 10 %) et de 48 versus 58 % 16 mois. En revanche, la frquence des pousses ntait pas signicativement diffrente sur 48 semaines de mme que le dlai avant progression. Ces donnes semblent indiquer quun pourcentage de patients assez limit ncessitent une dose plus forte ou plus frquente pour obtenir le rsultat clinique.
dans 50 centres. Les patients devaient avoir prsent un syndrome isol dmylinisant monosymptomatique (nvrite optique, mylite, ou du tronc crbral) et avoir une IRM trs suggestive de SEP avec au moins deux lsions de taille suprieure 3 mm. Tous les patients avaient reu une cure de strodes i.v. de 3 jours et taient inclus ensuite dans ltude moins de 28 jours aprs le dbut. Cent quatrevingt-treize patients ont t traits par lIFN-b 1a, i.m., 30 g semaine1 et 190 patients par placebo. Le traitement a permis de diminuer le taux de SEP cliniquement dnie , cest--dire de patients ayant eu un second pisode de 43 % durant l tude (34 mois). Ce rsultat signicatif, montre que linterfron est actif ds le dbut de la maladie. Les rsultats IRM ont confort ces rsultats cliniques. Une tude post hoc a montr une diminution de 66 % du risque de deuxi me pouss e chez les patients qui prsentaient plus de neuf lsions et une prise de gadolinium lIRM. Une nouvelle indication de lAvonext aprs une premire pousse chez les patients haut risque de SEP a t obtenue la suite de la publication de ces rsultats. La commission de transparence a dni les patients haut risque sur la base dune dissmination dans lespace et dans le temps en tenant compte de lIRM selon les critres de McDonald et al. Ltude ETOMS mene en Europe sous lgide de la Fondation Charcot a inclus 311 patients ayant un premier pisode dmylinisant qui ont t randomiss entre placebo et lIFN-b 1a, s.c., 22 g une fois par semaine. la diffrence de ltude prcdente, des patients ayant des atteintes polysymptomatiques ont t inclus (27 %). Il sagit de patients chez lesquels le risque quil sagisse dun premier pisode de SEP est plus lev. La majorit des sujets a reu un traitement par strodes i.v. pour ce premier pisode mais pas la totalit. Le dlai dinclusion tait de 3 mois. Aprs 2 ans, le nombre de patients ayant eu un deuxi me pisode tait signicativement plus bas dans le groupe interfron. Le dlai de la deuxime pousse a t de 533 j en moyenne sous traitement contre 251 j sous placebo. Ltude OWIMS navait montr aucun effet clinique cette dose trs faible de 22 g semaine1, malgr un effet bnque sur les variables IRM, dans une population de SEP rmittentes avres. Il semble donc que cette dose ait une efficacit chez les patients au tout d but de leur maladie. Cela est un argument pour penser que cette phase trs prcoce puisse tre une priode de plus grande sensibilit thrapeutique aux interfrons. Il reste maintenant dterminer si un traitement institu une phase tr s pr coce peut pr venir ou limiter la survenue du d cit progressif tardif.
Interfron b et formes progressives.

Nous disposons des rsultats de quatre tudes multicentriques menes avec lIFN-b dans les formes SP. Deux tudes ont concern le Btafron t. Ltude europenne a tudi 718 patients avec un EDSS < 6,5 dont 358 patients ayant reu du placebo et 362 de lIFNb1b. Le critre principal defficacit tait le temps pour atteindre une progression conrme dun point dEDSS dans la population en intention de traiter. 33 mois, la diffrence entre les deux groupes tait hautement signicative (p < 0,0008). Si on exprime ce rsultat en probabilit de ne pas avoir progress dun point dEDSS, on peut noter quelle tait de 60 % 28-30 mois sous IFN contre 16-18 mois sous placebo. Cela signie quen moyenne, sur une priode dun peu plus de 2 ans, un d calage de 1 an est survenu dans la progression entre les deux groupes. Soixante pour cent des patients du groupe IFN ne staient pas aggravs dun point dEDSS aprs 30 mois contre seulement 48 % du groupe placebo. Le stade de connement au fauteuil roulant (EDSS 7) a t atteint par 24,6 % des patients sous placebo contre 16,7 % sous IFN. Il faut noter que le rsultat a t acquis trs rapidement. En effet 13-15 mois aprs le dbut de ltude, 35 % avaient progress dun point EDSS dans le groupe placebo contre 23 % dans le groupe IFN. Aprs cette date les deux courbes sont trs parallles. Tout se passe comme si leffet principal (action sur le processus inammatoire ?) survenait trs tt et quensuite le traitement entretienne cet effet. Il faut en effet noter quune proportion leve de patients avaient eu des pousses dans les deux ans prcdant linclusion (71,8 et 68,1 % respectivement pour les groupes IFN et placebo). Cela pose la question du mcanisme daction. LIFN agit-il uniquement sur le mcanisme des
Traitement prcoce par IFN-b [82, 83]

La mise en vidence dune atteinte axonale trs prcoce au cours de la maladie et du rle probable de linammation, direct ou indirect, dans son dveloppement est en faveur de la mise en route prcoce des traitements capables de limiter cette inammation. Des travaux ont montr la capacit dun traitement prcoce par lIFN de ralentir lvolution de latrophie crbrale utilise comme marqueur de latteinte tissulaire de la maladie, alors que cela napparat pas signicativement un stade avanc de la maladie. Ces travaux sont cependant limits. Deux tudes rcentes ont montr lintrt dun traitement un stade trs prcoce. Ltude CHAMPS, randomise en double aveugle contrle contre placebo a inclus 383 patients
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Interfron a
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pousses ou agit-il aussi sur le phnomne de progression lente ? Leffet tait aussi important dans le groupe des patients nayant pas de pousses surajoutes que celui en ayant et cela, quel que soit lEDSS de dpart. Cela laisse penser que le mdicament a une action spcique mais partielle sur le phnomne de progression lente de la maladie. Les rsultats IRM, positifs sur les lsions en T2 et T1 mais ngatifs en ce qui concerne latrophie, conrment que lIFN agit surtout sur la constitution des lsions focales. Ltude nord-amricaine, non encore publie, ralise avec le mme IFN-b avec des critres dinclusion et une mthodologie identiques na pas conrm ces rsultats. Cette tude a inclus 939 patients ayant une SEP-SP. Alors que les rsultats IRM sur les lsions en T2 et T1 sont trs positifs, il ny a aucune diffrence en termes dvolution dEDSS entre les deux groupes. Il a t propos comme explication de la diffrence de rsultats entre ces deux tudes lexistence de caractristiques diffrentes entre les deux populations. Les patients de ltude amricaine avaient eu beaucoup moins de pousses dans la priode prcdant ltude (56 % sans pousse dans les 2 ans prcdents) et avaient une phase progressive plus ancienne. Si lIFN agit essentiellement sur la partie de la progression li e la constitution de lsions rcentes lors de pousses (dgnrescence wallrienne ?) il sera surtout efficace sur la phase initiale de la progression. Le nombre des lsions Gd+ qui tait plus lev chez les patients de ltude europenne que chez ceux de ltude amricaine tend conrmer cela. Ltude IMPACT a tudi lefficacit de lINF-b 1 a I.M. une fois par semaine dans les formes de SEP secondairement progressives chez 436 sujets durant 2 ans. Une efficacit signicative a t retrouve concernant lvolutivit du handicap value par le score composite qui tait llment principal de jugement. Une efficacit sur les pousses surajoutes a t retrouve, ainsi que sur lactivit en IRM. Il na pas t retrouv en revanche defficacit sur lambulation ou lEDSS (critre secondaire). Les rsultats de ltude SPECTRIMS, qui a tudi le Rebift 22 et 44 chez 618 patients ayant une SEP-SP durant 3 ans vont dans le mme sens. Dans cette tude, les rsultats IRM sont trs signicatifs, et meilleurs avec le 44 que le 22, mais les r sultats cliniques concernant la progression du handicap sont ngatifs. Une efficacit sur la fr quence des pouss es surajout es a t en revanche retrouve. La dure de la phase progressive tait en moyenne de 4 ans au dbut de ltude. Le pourcentage de patients ayant eu des pousses dans les 2 ans prcdents tait de 47 %, donc trs proche de ltude prcdente. Une analyse post hoc a montr que ces patients ayant eu des pousses dans les deux ans prcdents avaient en revanche une diminution signicative de la progression du handicap. Une nouvelle indication dAMM a donc t dlivre pour linterfron bta 1 a sous-cutan trois fois par semaine, restreinte aux formes de SEP secondairement progressives avec pouss es surajoutes. Il semble donc que si linterfron peut avoir un effet positif dans les formes SP, cet effet a beaucoup plus de chances dtre observ si on traite ces patients le plus prcocement possible et sil persiste des arguments en faveurs du caractre inammatoire de la maladie (persistance de pousses, volutivit inammatoire en IRM).
Quelques tudes ont concern cette molcule mais des rsultats modestes et la meilleure tol rance de l IFN- b ont amen abandonner cette voie thrapeutique. Actate de glatiramre (GA) [87] Ce peptide de synthse, copolymre 1 ou GA, est form en ralit de multiples peptides constitus de faon alatoire sur la base de quatre acides amins prsents dans la PBM, lalanine, la lysine, le glutamate et la thyrosine avec un ratio de 4,5/3,6/1,5/1 et une longueur moyenne de 40 100 aminoacides. Les tudes exp rimentales ont montr que bien qu il ne soit pas encphalitogne, il peut prvenir lEAE quelle soit induite par la PBM, le PLP ou la MOG. Il est capable dinduire la production par les LT spciques de cytokines de type Th2. Cet agent a fait lobjet dtudes ouvertes non contrles et de trois tudes contrles. Dans les formes rmittentes, une premire tude randomise en doubleaveugle contre placebo a concern 55 patients (Bornstein et al., 1987). Le nombre de pousses tait diminu dans le groupe trait mais le nombre de patients tait faible et la diffrence reposait sur quelques cas. La deuxime tude GA versus placebo portait sur 106 patients ayant une SEP progressive rpartis dans deux centres. Le critre danalyse principal, savoir une progression conrme dau moins un point dEDSS, a t atteint par 17,6 % des patients sous GA et 25,5 % sous placebo (Bornstein et al., 1991). La diffrence nest pas signi cative. Une vaste tude multicentrique (PROMISE) sur 948 patients prvue pour durer 3 ans a t ralise pour tudier leffet du GA sur les formes PP. Les rsultats non encore publis sont ngatifs et ltude a t arrte ds lanalyse intermdiaire de ce fait. Une tude randomise grande chelle a t mene dans les formes rmittentes (Johnson et al., 1995). Deux cent cinquante et un patients ont t randomiss entre GA (20 mg j1 s.c.) et placebo. Ltude a dur 2 ans. Une rduction de 29 % du taux de pousses a t observe dans le groupe GA par rapport aux patients sous placebo (0,59 an1 contre 0,84). Leffet est plus important pour les patients les moins atteints (33 % de r duction). L effet observ sur la progression de lEDSS est plus faible dans cette population qui sest peu aggrave (78,4 % des patients sans aggravation de lEDSS dans le groupe GA contre 75,4 % sous placebo). Les donnes de ltude d extension (Johnson et al., 1998) qui a maintenu en aveugle 397 patients de 1 11 mois ont montr un effet plus net sur cette priode plus longue tant sur la rduction du taux de pousses (32 %) que sur la progression de lEDSS : 41,6 % des patients sous placebo se sont aggravs de 1,5 point dEDSS contre 21,6 % du groupe GA. Une augmentation de leffet du GA avec le temps est possible mais mriterait dtre conrme. Cette tude ne comportait pas danalyse IRM. Deux tudes sp ci quement consacr es l effet sur les paramtres IRM ont t menes aux tats-Unis sur dix patients et en Europe et au Canada sur une population de 485 patients (Comi, 1999). Une rduction de 35 % du nombre de lsions Gd+ a t observ e. Une r duction signi cative de 33 % des pouss es a galement t note. La tolrance gnrale du GA est satisfaisante. Notamment il nexiste pas de syndrome pseudogrippal comme avec les traitements par interfron. Le seul effet secondaire important est la survenue de ractions gnrales aprs les injections la frquence de 1/840, chez 15 % des patients. Ces ractions dhypersensibilit immdiate (ush, polypn e, oppression thoracique, anxi t ) ont toujours t transitoires et dvolution bnigne. La tolrance cutane locale est variable mais est souvent excellente. Le GA a obtenu en 2002 une AMM et est disponible en pharmacie depuis septembre 2003. Une tude de lefficacit dune forme orale a t ralise dans les formes rmittentes (CORAL) mais est ngative.
Mcanismes daction de lIFN-b.

On ignore actuellement quelles actions, parmi les multiples effets immunologiques qui ont t mis en vidence in vivo et in vitro, contribuent le plus laction clinique. Il est peu probable que le mcanisme antiviral soit en cause. Les principaux effets sont une action sur la production de cytokines (suppression de la production dIFN-c, de lIL12, augmentation de la production dIL10, orientation de la balance de production des cytokines des pro-inammatoires vers les anti-inammatoires), des effets sur la permabilit de BHE (effet sur les mol cules d adh sion, les ch mokines et les mtalloprotinases de la matrice), des effets possibles sur les cellules gliales, mais d autres cibles sont possibles pour cette action (diminution des marqueurs d activation des cellules immunocomptentes, diminution de la prsentation antignique, etc.).
Immunoglobulines par voie intraveineuse (Ig i.v.)
[88]
Les Ig i.v. ont t proposes dans le traitement de la SEP du fait de leurs proprits immunomodulatrices et de donnes exprimentales suggrant une action favorisant la remylinisation. Trois tudes
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Neurologie
randomises contre placebo ont t ralises dans les SEP-R sur des populations limites. Ltude autrichienne (Fazekas et al., 1997) a tudi 148 patients randomiss en deux groupes parallles pendant 2 ans, 64 sous Ig i.v. (0,15-0,2 g kg1 mois1), 56 sous placebo. Le score EDSS sest amlior en moyenne de 0,23 sous Ig i.v. et sest aggrav sous placebo (0,12) ce qui tait signicatif. Le taux de pousses tait rduit de moiti (62 versus 116). La difficult raliser un essai en aveugle des Ig i.v. est illustre par la diffrence de comportement du groupe placebo par rapport aux groupes placebo des tudes IFN. Lexistence dun effet placebo puissant dans le groupe Ig i.v. ne peut tre limine dans cette tude. Ltude dAchiron et al. (1998) na concern que 40 patients traits pendant 2 ans. Une rduction du taux de pousses a t observe. Dans cette tude, aucun effet sur les paramtres IRM na t observ mais seuls 30 sujets ont termin ltude IRM. Ltude de Sorensen et al. (1998), ralise en cross-over chez 26 patients pendant deux priodes de 6 mois avait pour but dtudier lactivit IRM. Cette tude a montr une rduction du nombre de lsions Gd+ de 60 % conrmant leffet immunomodulateur de ce traitement. Ces donnes suggrent une certaine efficacit des Ig i.v. comme immunomodulateur dans les phases rmittentes de SEP. Une tude large chelle concernant 318 patients (ESIMS) a t ralise dans les formes secondairement progressives et ne montre aucune efficacit ni sur les pousses, ni sur la progression, ni sur lIRM. Cette dernire tude trs rcente qui est la plus importante la fois sur le plan des effectifs et sur le plan m thodologique est en contradiction avec les r sultats prcdents. Du fait du petit nombre de sujets tudis et du recul modeste, il nest pas possible de dterminer actuellement si ce traitement deviendra une alternative crdible aux IFN et au GA. Le risque de complications thrombotiques, cardiaques et rnales a t soulign de mme que le cot lev des Ig i.v. [88] Leffet remylinisant des Ig i.v. a fait lobjet de peu dtudes, la principale portant sur les nvrites optiques svres avec des rsultats globalement ngatifs.
thrapeutique. Sa dure doit tre limite 10 ans. Un don du sperme avant traitement est conseill chez lhomme dsirant procrer et une contraception est ncessaire.
Mitoxantrone (Mx)
[66, 90, 91]
Azathioprine
[49, 89]
Le d veloppement des interf rons a diminu la place de cet immunosuppresseur administr per os qui conserve cependant des indications. Dix tudes contrles ont t ralises, de mthodologie ancienne et de qualit trs variable. Trois tudes, malheureusement de trop faible puissance statistique, ont concern des patients atteints uniquement de formes r mittentes, les plus susceptibles de bncier de ces traitements. La mta-analyse de Yudkin et al. [49] des sept essais ayant la mthodologie la plus correcte a montr que dans six tudes sur sept, la probabilit dtre libre de pousses tait suprieure dans le groupe trait, bien que non signicative. Aprs mta-analyse, cette probabilit est signicativement suprieure dans les groupes traits celle des groupes placebo avec un risque relatif de 1,97 (95 % CI 1,27 3,04 ; p < 0,01). Quatre tudes sur six aprs 1 an et cinq tudes sur cinq aprs 2 ans de traitement ont montr une diffrence non signicative concernant les variations de lEDSS en faveur des groupes traits. L-aussi, la mta-analyse a montr une diffrence signicative, aprs 2 ans de traitement, en faveur de l azathioprine, bien que la diff rence soit faible ( 0,22). L azathioprine est mieux tol r e que les autres immunosuppresseurs. Les troubles digestifs survenant linstauration du traitement (nauses) sont rares. Une leucopnie et une lymphopnie sont frquentes et un contrle hebdomadaire, le premier mois, puis mensuel de la numration est ncessaire pour adapter la posologie et surveiller le taux de lymphocytes. Une thrombopnie peut survenir. Des hpatites cholestatiques sont parfois observ es, r gressives l arr t du traitement. Les transaminases doivent tre mesures tous les 3 mois. Le suivi biologique doit tre maintenu au mme rythme pendant tout le traitement. Le risque de cancer a fait longtemps l objet de controverses. Les grandes sries rcentes ont montr que le risque devenait signicatif partir de 10 ans de traitement. Ce traitement peut donc tre propos aux patients prsentant une forme rmittente active, qui ne peuvent bncier dun autre traitement ou dun essai
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Parmi les autres immunosuppresseurs et cytotoxiques, la mitoxantrone, un produit utilis dans le traitement du cancer du sein, est probablement celui qui a montr dans les diffrentes tudes les rsultats les plus importants. Lutilisation prolonge de ce produit nest pas possible du fait dun risque cardiotoxique qui a t estim 5 % la dose de 140 160 mg m21. Une utilisation sur une priode transitoire a donc t envisage pour agir sur la courbe volutive de formes svres de SEP. Quelques cas de leucmies lies au traitement dans la SEP ont galement rcemment t dcrits. Une srie dtudes non contrles incluant un total de 171 patients a t r alis e dans diff rentes formes cliniques de la maladie. Plus rcemment, trois tudes contrles randomises ont permis de mieux prciser la place de ce traitement mais en utilisant des protocoles diffrents. Une tude italienne (Milleorini et al., 1997) a randomis 51 patients ayant une SEP-R entre Mx (8 mg m2 mois1) et placebo durant 1 an et suivis 2 ans. Ces patients avaient en moyenne eu 2,8 pousses dans les 2 ans prcdents. Une rduction de 70 % de la frquence des pousses a t observe dans le groupe Mx. Une aggravation du score EDSS dau moins 1 point a t observe chez 37 patients sous placebo, dont 25 ds la premire anne, contre sept sous Mx, tous la premire anne. Une tendance non signicative montrait une diminution du nombre de nouvelles lsions en T2 en IRM sous Mx. Ltude franco-britannique [90] a slectionn dans cinq centres franais des patients ayant une SEP-R ou SP rcente (moins de 10 ans, EDSS < 6,5) trs active cliniquement (deux pousses avec squelles ou aggravation de 2 points dEDSS depuis moins de 1 an), et en imagerie (au moins une nouvelle lsion Gd+ lune des trois IRM de la priode de screening entre M-2 et M0). Les 42 patients ont t randomiss entre un groupe contrle trait par MP (1 g i.v. chaque mois) et un groupe trait par 20 mg Mx i.v. chaque mois, suivi chaque mois dune perfusion de MP (g i.v.) pendant 6 mois. Le crit re principal de cette tude tait lvaluation IRM. Dans le groupe Mx+ MP, 90 % des patients nont eu aucune nouvelle lsion Gd+ M6 contre 30 % dans le groupe MP. Le nombre moyen de nouvelles lsions T2 tait galement infrieur dans le groupe Mx + MP. Le nombre de pousses a t de sept dans le groupe Mx + MP (une dans les quatre derniers mois) contre 31 dans le groupe MP (18 dans les quatre derniers mois). Une amlioration de lEDSS a t observe dans le groupe Mx + MP (un point en 6 mois) alors que le groupe MP sest aggrav. Cette tude na pas montr deffets secondaires svres. Lamnorrhe a t rapporte par huit femmes sur 15 sous Mx dont une dnitive. Une leucopnie est observe transitoirement aprs chaque injection. Ltude ralise par Hartung et al., 2002 [66] est la plus importante. Il sagit dune tude multicentrique randomise en double aveugle entre Mx 12 mg m2, Mx 5 mg m2 et placebo chez 194 patients ayant une SEP-SP ou voluant par pouss es avec des s quelles daggravation rapide, stant aggravs dun point dEDSS depuis 18 mois et ayant un EDSS entre 3 et 6. Tous les critres dvaluation taient en faveur du groupe Mx 12 mg. 3 ans, 8 % des patients s taient aggrav s sous Mx contre 22 % sous placebo. Une amnorrhe a t observe chez 20 % des femmes traites par Mx. La Mx est donc un traitement utile dans les formes agressives de SEP avec aggravation rapide du handicap ou pousses rapproches avec squelles, dont la composante inammatoire est conrme par lIRM. Une AMM lui a t accorde rcemment dans cette indication prcise. Aprs vrication de la normalit de la fraction djection du ventricule gauche par chocardiographie, un traitement de 6 mois la dose de 20 mg i.v. chaque mois peut tre entrepris. Les femmes doivent tre informes du risque damnorrhe qui peut tre dnitive surtout aprs 35 ans. Le traitement tant limit souvent 6 mois (12 mois pour certains et dose totale de 140 mg m2 au maximum) et son effet n tant pas d nitif un relais par immunomodulateur est ncessaire.
Neurologie

[89]
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Mthotrexate (MTX)
Cet inhibiteur spinal (IS) largement utilis en rhumatologie doses faibles est souvent trs bien tolr. Dans une tude portant sur les SEP progressives primaires ou secondaires (Goodkin et al., 1995) 31 patients ont reu le MTX la dose de 7,5 mg semaine1 par voie orale et 29 un placebo. Lvaluation a montr 51,6 % dchecs 2 ans, valus sur un score composite, contre 82,8 % sous placebo (p < 0,01). Leffet a t essentiellement observ sur les fonctions des membres suprieurs, probablement plus susceptibles de variation chez ces patients dj trs handicaps. Une valuation IRM (Goodkin et al., 1996) a montr un effet positif sur laugmentation du volume lsionnel en T2 dans un sous-groupe de 35 patients ayant une IRM toutes les 6 semaines pendant 6 mois. Le MTX semble donc capable de stabiliser sur 2 ans prs de la moiti des patients ayant une forme progressive modrment active. Ces rsultats mriteraient dtre conrms par une tude plus importante. En particulier leffet de doses plus importantes comparables celles utilises habituellement en rhumatologie (10 15 mg i.m. par semaine) devrait tre tudi. La tolrance est bonne mais une surveillance hpatique, rnale et hmatologique doit tre effectue et les infections dpistes avant mise en route du traitement. Il existe un risque de cirrhose hpatique et de pneumopathie interstitielle en cas de traitement au long cours.
corticodes en 1 an, soit aggravation de 1,5 EDSS en 1 an). Ils ont t traits par 3 jours de MP i.v. puis randomiss ensuite entre six cures mensuelles de CPM (800 mg m21) plus MP ou MP seule. Les patients ont poursuivi lIFN b-1a (30 g i.m. par semaine) pendant la phase de traitement i.v. de 6 mois puis pendant les 18 mois de suivi. Le critre primaire defficacit tait le changement du nombre de lsions Gd : 6 mois laugmentation tait de + 0,19 en moyenne sous corticodes contre une diminution de 0,77 sous CPM (p = 0,04). Le nombre moyen de lsions Gd+ tait 1,18 sous MP contre 0,2 sous CPM (p = 0,001). Six mois aprs larrt du traitement i.v., une augmentation de 0,58 lsions Gd+ tait observe dans le bras MP contre une diminution de 0,53 sous CPM (p = 0,02). Ces rsultats posent la question dutiliser le CPM la place de la Mx dans les formes agressives. La dose cumule ne pas dpasser a t value en hmatologie 50 g. Dans une population de 70 SEP [29] traits par une dose totale de CPM de 38 93 g, cinq patients ont eu un cancer de la vessie, avec comme autre facteur de risque une sonde demeure, et dans trois cas un tabagisme. Il est g n ralement conseill de ne pas dpasser 30 g de dose cumule.
Autres thrapeutiques, perspectives

Immunosuppression
[94, 95]
Cyclophosphamide
[89, 92, 93]
Apr s des tudes ouvertes non contr l es, plusieurs tudes contrles ont t ralises (Hauser et al., 1983 ; Killian et al., 1988 ; Likoski et al., 1991 ; The Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study Group, 1991 ; Weiner et al., 1993). Ces tudes ont concern des modalit s th rapeutiques diff rentes. Apr s une dizaine dannes dtudes, lutilisation de fortes doses de cyclophosphamide (CPM) i.v. quotidiennes jusqu obtention d une immunosuppression prolonge dans les SEP progressives na pas trouv de justication dans la littrature. Les rsultats des trois tudes contrles ne montrent pas de stabilisation soutenue avec ce traitement. Ladministration de bolus mensuels i.v. de CPM a fait lobjet de plusieurs tudes. Devant lincapacit de maintenir une stabilisation aprs un traitement de courte dure fortes doses de CPM, Weiner et al. (1993) ont entrepris une tude portant sur 256 patients atteints dune SEP progressive pour dterminer quel traitement prolong pourrait maintenir leffet initial. Cette tude a compris quatre groupes pour comparer deux traitements dinduction par le CPM i.v. suivi ou non par des perfusions de 750 mg m21 de CPM tous les 2 mois pendant 2 ans. Aucun groupe na reu de placebo total. Aucune diffrence nest apparue entre les deux traitements dinduction, mais il est apparu nettement quun plus grand nombre de patients ne recevant pas les bolus tous les 2 mois continuait de progresser par rapport ceux recevant ce traitement. Aprs 2 ans de traitement, 38 % des patients traits tous les 2 mois taient stabiliss contre 24 % du groupe non trait. Ces traitements sont associ s des effets secondaires fr quents : am norrh e, infections urinaires, troubles digestifs. Les cystites posent particulirement des problmes dans cette population. Les nouveaux anti-mtiques permettent dviter les problmes digestifs. Rcemment Hohol et al. [93] ont rapport leur exprience avec lutilisation du CPM i.v. tous les 4-8 semaines associe la MP chez 84 patients en phase progressive et 11 patients ayant des pousses avec des squelles saccumulant. 1 an, respectivement ltat de 25, 55 et 20 % des patients progressifs stait amlior, tait stable ou stait aggrav. Le taux dchec du traitement (aggravation EDSS) tait de 16 % 1 an et de 24 % 2 ans dans ce groupe. Le facteur le plus corrl un effet bnque du traitement tait la brivet de la phase progressive. Les patients ayant une forme PP rpondaient moins bien. Plusieurs tudes ouvertes ou sries rtrospectives ont t rapportes rcemment conrmant une tolrance acceptable ces doses et suggrant une stabilisation chez un nombre lev de patients en phase progressive. Une tude contrle est ncessaire. Une tude rcente non encore contrle publie a t rapporte (Smith, 2003) mene chez 58 patients ayant une SEP rmittente en chec dIFN (soit deux pousses en 1 an, soit deux cures i.v. de
D autres immunosuppresseurs (cyclosporine, cladribine ) ou mthodes immunosuppressives (irradiation lymphode) ont t tudis dans la SEP mais des rsultats insuffisants ou des effets secondaires parfois trop importants les ont carts de la panoplie thrapeutique. Un autre moyen pour induire une immunosuppression prolonge consiste utiliser des anticorps monoclonaux antilymphocytaires. Les tudes utilisant des anticorps anti-CD4 sont contradictoires. Une tude a utilis lIRM aprs injection de Gd pour valuer laction dun anticorps humanis anti-CDw52, le CAMPATH-1H, chez 27 patients ayant une SEP progressive secondaire et un une forme progressive primaire. Ce traitement induit une dpltion lymphocytaire T prolonge. Cette tude a montr une rduction du nombre de lsions prenant le contraste. Cliniquement, une aggravation transitoire, rapporte une libration de cytokines pro-inammatoires a t observe. [94] Leffet long terme ne semble pas favorable mais il sagissait dune population prsentant dj un stade avanc de la maladie. Un essai randomis de phase II de grande chelle (180 patients) versus interfron bta 1 a s.c. est en cours dans les formes rmittentes. Diverses tudes non contrles ont rapport des rsultats avec greffe de moelle osseuse autologue prcde dune immunosuppression massive. Les donnes dont le recul est pour linstant insuffisant semblent montrer une efficacit sur les pousses et linammation en IRM. Certains patients ont continu cependant de progresser au niveau de leur handicap. Ces r sultats ne permettent pas actuellement daffirmer lintrt de cette technique qui doit tre rserve des tudes contrles. Des dcs ont t rapports. Des recommandations europennes ont t publies. [96] Plasmaphrses [97] Les plasmaphrses ont t proposes dans les annes 1980 dans le traitement de fond des SEP progressives avec des r sultats dcevants. Ltude cooprative canadienne sur le CPM comprenait un groupe plasmaphrse plus prednisone plus CPM per os. Cette tude n a montr aucun b n ce des changes plasmatiques. R cemment, une tude contr l e en cross-over a montr lefficacit signicative des changes plasmatiques dans le traitement des pousses svres dmylinisantes ayant rsist aux corticodes. En agissant sur la composante humorale de la maladie, ils pourraient avoir une efficacit dans cette indication. Traitements agissant sur les cytokines [95] Un essai du TGF-b2 a montr des effets secondaires intolrables (Calabresi et al., 1998). Un essai dun anticorps dirig contre le r cepteur du TNF (Lernecept t ) s est accompagn d une augmentation du nombre de pousses dans le groupe verum.
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Neurologie
Immunothrapie spcique Des traitements cherchant bloquer le complexe trimolculaire entre lantigne, le TCR et les molcules HLA de classe II ont t utiliss dans lEAE. En effet, dans cette maladie, la rponse encphalitogne est restreinte un nombre rduit de type de TCR, mais aussi un pitope dominant de lantigne, PBM ou PLP. Ainsi un type de TCR est spcique de la rponse un pitope en prsence dune molcule HLA galement d termin e. L administration de cellules T autologues spciques inactives in vitro (vaccination par les LT) a t propose (Zhang et al., 1995) mais les tudes publies ne concernent que quelques patients. Il en est de m me pour lutilisation de peptides du TCR (Vandenbrak et al., 1996). Une autre technique a consist vacciner les patients par des molcules HLA de classe II solubles charges en peptide PBM 84-102 (AG284, ou Anergent). Une tude a t ralise chez 33 patients ayant une SEP-SP et htrozygotes pour HLA DrB1*1501. Les effets secondaires ont t acceptables (Goodkin et al., 1998). Les essais de tolrance orale induite par administration dextraits myliniques ont chou. Une autre approche consiste utiliser des peptides ligands alt r s qui ne diff rent des peptides encphalitognes que dun ou deux acides amins. Une tude de phase II concernant 144 patients [98] (Kappos et al., 2000) a t interrompue avec le NBI 5788 pour effets adverses immunoallergiques avec cependant des rsultats prometteurs lIRM concernant lun des bras. Une nouvelle tude est prvue. Un anticorps dirig contre labintgrine, une molcule dadhsion (Antegren t ) a fait l objet de deux tudes pr liminaires chez respectivement 28 et 72 patients puis dune grande tude de phase II durant 6 mois chez 213 patients atteints de SEP rmittente rechute ou secondairement progressives avec pousses
surajoutes [99] (Miller et al., 2003). Cette dernire tude a montr une efficacit importante sur lactivit en IRM (rduction denviron 90 % des nouvelles lsions), ainsi quune rduction de moiti du nombre des pouss es. Les effets secondaires ont t limit s principalement des r actions allergiques imm diates. Deux grandes tudes de phase 3 (dont une en association IFN b:1a i.m.) sont en cours. Au moins une trentaine de molcules sont par ailleurs actuellement en phase 1 ou 2 dans le traitement de fond de la SEP. Une liste de ces tudes est disponible sur le site anglophone de l association am ricaine des scl ros s en plaques (http://www.nationalmssociety.org/). Autres perspectives La combinaison des thrapeutiques est possiblement une voie davenir. Des essais sont en cours. Lutilisation de neuroprotecteurs a t propose an de prvenir latteinte axonale. Lexistence de capacits de remylinisation au niveau du SNC, les donnes sur la prsence de prcurseurs des oligodendrocytes chez lhomme adulte et les travaux portant sur la remylinisation exprimentale laissent percer lespoir davances thrapeutiques dans le domaine de la remylinisation. Ces voies de recherche concernent les greffes des cellules gliales priphriques ou centrales, lutilisation de facteurs de croissance, limplantation ou linjection intrathcale ou intraveineuse de cellules souches prcurseurs et le recours des agents favorisant la remylinisation ( liprodil, progrest rone, IGF-1). R cemment une efficacit spectaculaire de la remylinisation a t rapporte dans des modles animaux de SEP chez les rongeurs par injection intraveineuse de cellules neurales souches [100] (Pluchino et al., 2003). Ces recherches restent trs prliminaires mais constituent un espoir non ngligeable.
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Aspects Cliniques, Physiopathologiques, de La SEP

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Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-066-A-60 (2004)

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Mots-cls : Sclrose en plaques ; Myline ; Immunologie ; Immunomodulateurs ; Immunosuppresseurs

SYMPTMES ET SIGNES CLINIQUES

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Tableau 1. Signes inauguraux de la sclrose en plaques

Nvrite optique 22 % 17,2 % 31,7 %

Dcit moteur 40 % 20,1 % a 34,1 %

Troubles sensitifs 21 % 45,4 % 48,3 %

Tronc crbral 17 % 12,9 % 22,6 %

Dcit moteur aigu ou insidieux.

Atteinte crbelleuse et autres atteintes motrices

Signes moteurs dcitaires et atteinte pyramidale

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Atteintes du tronc crbral et nystagmus

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Toubles psychiatriques et neuropsychologiques

Troubles sphinctriens et gnitaux

[2, 11, 12, 13, 14]

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

[3, 23, 24, 25, 26, 27]

Troubles paroxystiques ; autres troubles

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Tableau 2. Formes cliniques de sclrose en plaques (SEP)

[27, 29, 32, 33]

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Sclrose en plaques de lenfant

Imagerie par rsonance magntique nuclaire

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

tude du liquide cphalorachidien (LCR)

[1, 39, 40]

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Tableau 3. Explorations complmentaires

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Tableau 4. Syndromes dmylinisants inammatoires centraux

Tableau 5. Critres diagnostiques de la sclrose en plaques (SEP)

Diagnostic devant un pisode clinique isol

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Formes pseudotumorales, formes larges plaques,

maladie de Marburg, sclrose mylinoclastique de Schilder, sclrose concentrique de Balo [47]

Diagnostic devant un dbut progressif

Autres diagnostics diffrentiels

Neuromylite optique de Devic

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Physiopathologie et pathog nie de la scl rose en plaques

[47, 50, 51, 52]

Distribution des plaques

Lsions actives et inactives

Plaques jeunes et substance blanche dapparence normale (SBAN)

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Tableau 7. Lsions actives de sclroses en plaques (SEP) (daprs [51])

OG : oligodendrocytes ; IgG : immunoglobulines G ; MAG : glycoprotine associe la myline ; PP : progressive primaire.

Lsions axonales (Fig. 2)

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Substance blanche dapparence normale

[30, 56, 57]

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Autres arguments pidmiologiques en faveur dun facteur li lenvironnement [56, 59]

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Aspects cliniques, physiopathologiques, et thrapeutiques de la sclrose en plaques

Analyses du srum et du liquide cphalorachidien

Comparaison avec lencphalite allergique

exprimentale [63, 68, 69]