TEMA 33: Envejecimiento y muerte celular

Carlos Navarro Lpez - 1 -

TEMA 33

Envejecimiento y muerte celular



33.1.- Introduccin.

Un hecho evidente es que la duracin de la vida es limitada. A lo largo de la vida
encontramos una serie de etapas, marcadas en un principio por el desarrollo de
funciones, etc. y que posteriormente acabarn con una etapa de envejecimiento.
En el momento de la fecundacin va a comenzar por tanto, la actividad vital de
un nuevo individuo. Durante el desarrollo embrionario se van a ir produciendo procesos
de crecimiento y diferenciacin; el embrin es un organismo dependiente del cuerpo
materno para realizar sus funciones vitales. En el momento del nacimiento el organismo
aparece ya como entidad viva individualizada. Ya durante el desarrollo postnatal se va a
producir el crecimiento de la masa corporal y el perfeccionamiento, tanto en la forma,
como en las funciones. En la madurez se van a completar todas las funciones y se
alcanza el grado ptimo de adaptacin al medio ambiente, es decir, es el momento en el
que el sujeto goza de la mxima funcionalidad. Ya en una etapa de envejecimiento,
comienza un deterioro progresivo, as como un periodo de mayor vulnerabilidad, que
termina con el momento de la muerte, en el que se produce el cese total de actividad.
A nivel celular, a finales de los aos 60 y principio de los 70, se lleg a la
conclusin de que las clulas tienen una capacidad limitada de supervivencia, es decir,
que cuando en un cultivo de clulas, induces su crecimiento, ste se produce, y se puede
doblar el cultivo hasta un nmero determinado de veces; por tanto, ese cultivo es capaz
de crecer durante un tiempo, y una vez llegado a ese lmite se detiene la capacidad
proliferativa del cultivo, por lo que las clulas envejecen.
El concepto de envejecimiento y el de muerte celular no son iguales
aplicados a nivel celular, que aplicados a un organismo, en nuestro caso, humano.
Hablamos de una clula envejecida, cuando sta, ha perdido su capacidad proliferativa,
es decir, permanece en fase G
0
hasta que muere, ya que las clulas no suelen morir
directamente. Por el contrario, la muerte celular, es un proceso que no tiene porque ir
acompaado de envejecimiento celular, y se produce de forma fisiolgica durante el
desarrollo embrionario, en el que muchas clulas para que se produzca un correcto
crecimiento del nuevo organismo tienen que morir. Es el caso del 80% de las neuronas
del embrin, que mueren durante el desarrollo embrionario, y son evidentemente clulas
jvenes que han sufrido pocos procesos de divisin celular.


33.2.- Envejecimiento celular.

Los procesos de envejecimiento celular no manifiestan muchas diferencias en las
clulas que los padecen respecto a aquellas que no los padecen. Algunas de estas
manifestaciones son:
- Aumento del tamao celular, tanto del citoplasma como del ncleo.
- La clula se aplana.
- Se vuelven irregulares.
- Pierden contacto con clulas vecinas.
- Etc.
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Adems, dependiendo del tipo de clula, aparecen otra serie de indicadores de
que la clula est inmersa en un proceso de envejecimiento celular:
- Acumulacin de filamentos intermedios. En algunas clulas, con el paso del
tiempo y con la realizacin de procesos de divisin, se pueden ir acumulando en
las clulas determinados tipos de filamentos intermedios. Por ejemplo, en el caso
de la piel (queratinocitos), se suelen acumular citoqueratinas.
- Acumulacin de pigmentos de desgaste, como pueden ser:
o Lipofucsina, presente en clulas como las neuronas o los miocitos
cardacos.
o Ceroide, presente entre otras clulas en los hepatocitos.

Son sustancias autofluorescentes, es decir, si las iluminamos a determinada
longitud de onda emitirn una luz tambin de determinada longitud de onda, sin
necesidad de aadir otra sustancia fluorescente. Estas sustancias se acumulan en
las clulas contenidas en los cuerpos residuales, que son vesculas que los
lisosomas no pueden acabar de degradar y por tanto son almacenadas en el
citoplasma. Curiosamente, mediante el estudio de estos cuerpos residuales
podemos determinar la edad de la clula.

Experiencias de Hayflick:
Hacia finales de los 60, Leonard Hayflick, un microbilogo americano
realiz una serie de experimentos que le permitieron demostrar que las clulas
tienen codificado en su interior el nmero de veces que pueden dividirse.
En las experiencias que se realizaban en la poca se trabajaba con lneas
de cultivo. En aquellos aos se pensaba que las clulas se podan dividir casi
eternamente, pero que se moran debido a las malas condiciones de los cultivos,
ya que a unos investigadores se les moran en unos momentos, y a otros, en otros
momentos diferentes. Pero entonces, Hayflick, decidi investigar con
fibroblastos humanos, obtenidos de la disgregacin de tejido pulmonar. Sus
experiencias se basaron en multiplicar las clulas y realizar doblajes a los
cultivos, viendo que durante unos meses podan dividirse, pero que en un
momento determinado las clulas ya no proliferaban ms y moran. Decidi por
tanto, estudiar el nmero de doblajes que poda realizar antes de que las clulas
perdieran su capacidad proliferativa. Como ya veremos, vio que poda llegar
hasta aproximadamente 50 doblajes, y que a partir de aqu las clulas dejaban de
crecer, para finalmente morir. Adems, pocos doblajes antes de los 50, se
comenzaban a verse signos de envejecimiento. Esto le llev a pensar que el
envejecimiento y la muerte celular eran fenmenos intrnsecos de la clula.

Experiencia: a partir de tejido pulmonar embrionario realiz un cultivo
primario: troce el tejido, lo tripsiniz para separar las clulas, lo lav y lo
sembr. En un medio adecuado, dej las clulas hasta que alcanzaron la
confluencia, es decir, hasta que crecen al mximo, fenmeno que ocurre
tpicamente tras una semana, momento en el cual realiz los subcultivos.
Mientras las clulas se seguan dividiendo realiz ms subcultivos. Al cabo de
unos 50 subcultivos, las clulas dejaron de dividirse y degeneraron y murieron.
Poco antes de esos 50 doblajes, como ya dijimos, se presentas los primeros
signos de envejecimiento: las clulas tardan ms en confluir, lo hacen ms
irregularmente, etc.

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CULTIVOS DE CLULAS WI-38
(las clulas WI-38 son una lnea celular establecida)

Cultivo tras 20 doblajes















Las clulas permanecen compactas.
Adems, el ncleo y el nucleolo son
visibles.

Cultivo tras 50 doblajes














El ncleo de estas clulas es mucho ms
irregular. Adems, el nucleolo no se
visualiza. Las clulas de este subcultivo
(50) ya no logran proliferar.

Una vez visto los resultados de sus experimentos, Hayflick propuso que
la muerte celular era algo caracterstico de las clulas, que no dependa del
medio. Para poder demostrar su teora, realiz otra serie de experiencias, acordes
a la tecnologa del momento.
En este caso, quera demostrar que el envejecimiento era una propiedad
intrnseca de la clula.
Experiencia: para este experimento utiliz clulas que se pudieran
diferenciar de forma clara, y para ello utiliz igualmente fibroblastos
pulmonares, pero tanto de hombre como de mujer.
Para comenzar la experiencia, los fibroblastos de hombre fueron
sometidos a 40 doblajes o pases (por lo que podan todava realizar 10 ms), y
los de fibroblastos de mujer, que fueron sometidos a 10 pases (por lo que podan
realizar todava 40 pases). Mezcl los fibroblastos masculinos (40 pases) y los
fibroblastos femeninos (10 pases). Realiz con las clulas mezcladas 20 doblajes
ms, y vio que las clulas que quedaban eran todas de mujer. Este resultado era
de esperar ya que las de varn solo podan hacer 10 doblajes ms, si su teora de
los 50 doblajes era correcta.

Experiencia: realiz otra experiencia, en este caso utilizando tcnicas de
congelacin mediante nitrgeno lquido, necesario para alcanzar las
temperaturas tan bajas a las que las clulas se congelan.
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A una serie de clulas las someti a 20 doblajes, tras los cuales las
congel, descongel y continu haciendo doblajes. Esas clulas solo pudieron
hacer 30 ms, ya que haba realizado 20 pases antes de la congelacin.
A otro grupo de clulas, antes de la congelacin las someti a 40 pases,
tras los cuales las congel mediante el nitrgeno lquido. Al descongelarlas,
pudo realizar tan solo 10 subcultivos ms, demostrando as su teora de los 50
pases como lmite para la proliferacin celular.

Hayflick realiz adems, otras experiencias para demostrar que el factor
regulador del envejecimiento replicativo est en el ncleo.
Experiencia: en este estudio trat a las clulas con una droga, la
citochalasina B, que provoca la expulsin del ncleo celular, formndose los
llamados citoplastos, que son viables durante varios das. El experimento
consisti en fusionar citoplastos jvenes y clulas viejas, as como la fusin de
citoplastos viejos y clulas jvenes. Tanto en el primer caso como en el segundo,
las clulas formadas por la fusin perdieron la capacidad proliferativa en el
momento en el que le corresponda perderla, utilizando como patrn a la clula
con ncleo, es decir, que la edad del citoplasto no influye en la aparicin de los
fenmenos de envejecimiento y muerte celular.

Experiencia: en la siguiente experiencia, Hayflick transplant ncleos
viejos y ncleos jvenes, a citoplastos jvenes y a citoplastos viejos,
respectivamente. En el primer caso se vio como las clulas fusionadas moran
ms pronto que las del segundo caso, ya que es el ncleo el que determina el
proceso de envejecimiento, y como en el segundo caso los ncleos utilizados
eran jvenes, las nuevas clulas podan realizar ms procesos de divisin.

Conclusin: debe haber algn mecanismo gentico que regule el
envejecimiento.

=====

Todava hoy en da no se conocen los mecanismos que determinan el
envejecimiento celular, pero existen algunas hiptesis explicativas:
- La falta de actividad telomerasa. Esta
ribonucleoprotena permite conservar la parte
final de los cromosomas (telmeros) tras las
replicaciones del ADN. Como una de las hebras
de los cromosomas se duplica mediante los
fragmentos de Okazaki, cuando se produce el
ligamiento de estos fragmentos, siempre se
acorta el telmero para poder unir toda la hebra.
Esta enzima telomerasa se encarga de copiar
siempre la misma secuencia (TTAGGG, en
humanos) para que el cromosoma no tenga
cromtidas de diferente tamao. Pero esta
actividad no existe en todas las clulas; solo
est presente en clulas madre, muchas veces
tambin en clulas tumorales, pero no es as en
clulas adultas, en las que la actividad
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telomerasa disminuye notablemente, llegando incluso a ser nula. Esto causa que
los mecanismos que controlan el ciclo celular, detecten un dao celular, lo que
no permite la replicacin, y por tanto se pierde la capacidad proliferativa.

- Genes involucrados en el envejecimiento:
o Inhibidores de las protenas quinasas dependientes de ciclina (que son las
que controlan el ciclo celular), cuya tasa de transcripcin aumenta
durante el proceso de envejecimiento celular.
o Otros genes, cuyas protenas no modifican el funcionamiento del ciclo
celular, pero que tambin aumenta su expresin durante los procesos de
envejecimiento celular, y que generan entre otras enfermedades, la
progenia, que es una enfermedad degenerativa que hace que los nios
desde que nacen envejezcan ms rpido de lo habitual.

- Daos en general, principalmente producidos por los radicales libres (dao
oxidativo). Estos radicales libres generan daos que no pueden ser reparados,
por lo que se accin causa que la clula funcione cada vez peor, y adems, su
accin tambin aumenta los signos de envejecimiento celular. Se ha visto que si
conseguimos descender el dao oxidativo evitar que se produzca
aumenta la vida de la clula y de la persona.

En nuestro organismo no todas las clulas envejecen a la vez, sino que se van
acumulando clulas envejecidas en los diferentes tejidos.


33.3.- Tipos de muerte celular: necrosis y apoptosis.

Al fenmeno de la muerte celular no se le prest atencin hasta los aos 70 y 80.
El hecho que desencaden el inters en el estudio de la muerte celular fue la
comprensin de la idea de que haba un mecanismo con una serie de caractersticas
bioqumicas, que mediante una serie de protenas y de receptores era capaz de
desencadenar el fenmeno de la muerte celular de forma controlada.
Las clulas de los organismos pluricelulares son miembros de una
comunidad sumamente organizada. El nmero de clulas de esta comunidad est
regulado con precisin no slo controlando la velocidad de la divisin celular, sino
tambin regulando el ritmo de la muerte celular. Aquellas clulas que ya no son
necesarias, se autoeliminan activando un programa intracelular de muerte. Por lo
tanto, este proceso se llama muerte celular programada (por tanto, fisiolgico), aunque
suele denominarse apoptosis (a partir de un trmino griego que significa "caer", como
las hojas de un rbol, la cada del pelo, etc.). Este nombre surgi en los aos 70, ya que
hasta ese momento se denominaba necrosis por encogimiento.
Podemos hablar por tanto, de dos tipos de muertes celulares: la necrosis y la
apoptosis (o muerte celular programada).
La necrosis es un tipo de muerte que se produce de forma accidental. La
alteracin de las funciones de la membrana plasmtica, ms concretamente de la
bomba ATPasa de Na
+
-K
+
, hace que aumente la permeabilidad, y por tanto, comience a
entrar agua a la clula, que se hincha, alterndose pues su organizacin interna, y
provocando la salida de los componentes intracelulares al exterior, que provocar un
proceso de inflamacin, y que necesitar de clulas especializadas para su fagocitosis.

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Por el contrario, la apoptosis, depende de las caspasas, una familia de
proteasas. stas se sintetizan en la clula como precursores inactivos o procaspasas,
las cuales son activadas generalmente por otras caspasas, generando una cascada
proteoltica amplificadora. Algunas de las caspasas activadas escinden despus otras
protenas clave de la clula. Por ejemplo, caspasas fragmentan las laminas nucleares
provocando la rotura irreversible de la lmina densa; otras escinden una protena que
habitualmente mantiene inhibida una enzima que degrada el DNA (una DNAsa),
liberando as la DNAsa que fragmentar el DNA del ncleo de la clula. De esta forma,
la clula se desmantela a s misma rpida y limpiamente (se encoge el citoplasma, se
condensa la cromatina), y su cadver enseguida es capturado y digerido por otra
clula, evitndose la inflamacin del tejido, y favorecindose el reciclaje de los
componentes celulares, ya que la clula forma los cuerpos apoptticos (vesculas).








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Caractersticas generales de muerte celular:
APOPTOSIS NECROSIS
- Es un proceso fisiolgico, ya que son algunas de
las protenas celulares las que marcan el inicio de
ese proceso, as como su velocidad, la finalizacin,
etc. Adems, este proceso tiene lugar por ejemplo,
durante el desarrollo embrionario, de forma
necesaria.
- Es un fenmeno accidental, es decir, un factor
cualquiera puede producir la muerte celular por
necrosis.
- Afecta a clulas individuales, no tiene porque
afectar a todo el tejido.
- Afecta a grupos de clulas porque comparten el
dao, al estar en el mismo tejido.
- No produce inflamacin ya que el contenido de la
clula se vierte en vesculas que son absorbidas
por clulas vecinas, es decir, no se producen
vertidos al exterior, por lo que adems no requiere
la accin de clulas especializadas
(macrfagos).
- Como la muerte por necrosis libera vertidos,
requiere la presencia de clulas especializadas que
los fagociten, con lo que se produce un proceso
inflamatorio.
- Como la muerte celular por apoptosis no requiere
de clulas especializadas, y adems afecta a
clulas individuales, no produce alteracin ni de la
estructura tisular, ni de la funcin que desempea.
- Debido a que por necrosis mueren muchas
clulas a la vez, se altera la estructura del tejido,
que a su vez hace que se modifique la funcin del
mismo, y a veces, hasta la funcin del rgano,
incluso.


Caractersticas morfolgicas de muerte celular:
APOPTOSIS NECROSIS
- Disminucin del volumen celular, tanto del
citoplasma, como del ncleo.
- Como consecuencia del aumento de la
permeabilidad y de la entrada de agua, aumentar
el volumen celular.
- Los orgnulos (mitocondrias, retculo
endoplasmtico, aparato de Golgi) permanecen
ms o menos bien conservados. El citoesqueleto se
colapsa.
- Este aumento del tamao celular va a alterar toda
la organizacin interna de la clula, as como a los
orgnulos.
- Se produce una condensacin y marginacin de
la cromatina, ya que se asocia a la carioteca y a la
membrana nuclear.
- La cromatina tambin va a sufrir un proceso de
condensacin, pero de forma irregular, formando
grumos mal definidos.
- Se produce la fragmentacin del ncleo, as como
de la clula en los denominados cuerpos
apoptticos, que son vesculas rodeadas de
membrana que contienen los restos celulares, para
un mejor aprovechamiento y reciclaje de los
mismos, evitando adems los daos tisulares.
- Se produce tambin la rotura de la membrana
plasmtica por lo que se liberan al exterior los
componentes celulares de las clulas muertas. Esto
impide el reciclaje de los componentes celulares, y
adems desencadena un proceso inflamatorio.
- Esos cuerpos apoptticos (restos de la clula
muerta) van a ser ingeridos (fagocitados) por las
clulas hermanas (vecinas), es decir, no va a ser
necesaria la accin de clulas especializadas.
- Ser necesario, por tanto, la fagocitosis de estos
componentes liberados al medio extracelular, que
correr a cargo de clulas especializadas
(macrfagos, clulas dendrticas, etc.).


33.4.- Control de la apoptosis.

La necrosis, como dijimos, es un proceso accidental, y no presenta
regulacin alguna porque se trata de una muerte pasiva. Este hecho ha provocado
la falta de inters por su estudio. Durante un tiempo se pens tambin que la
apoptosis era un proceso no regulado, por lo que se tard en comenzar su estudio de
forma ms detallada. Pero en realidad se ha observado que la muerte celular
programada sigue un control muy fino que produce esa serie de cambios
morfolgicos que ya hemos estudiado.
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La maquinaria intracelular responsable de la apoptosis es similar en todas las
clulas animales. Depende de una familia de proteasas cuya funcin es inactivar una
serie de protenas celulares con el fin de que se vuelvan inactivas de forma
irreversible, y por tanto, solo puedan volver a funcionar si son resintetizadas. Se
habla de un mecanismo de todo o nada ya que una vez que la clula ha alcanzado un
punto crtico de la va de destruccin ya no puede volver atrs.
Estas proteasas son las caspasas, que deben su nombre a que contienen una
cistena en su sitio activo y que escinden sus protenas diana sobre residuos
especficos de cido Asprtico.
Estas enzimas estn presentes en todas las clulas vivas, pero de forma inactiva,
ya que son sintetizadas como precursores inactivos o procaspasas, los cuales son
activados generalmente por escisin proteoltica en residuos de cido asprtico por
otro miembro de la familia de las caspasas, tanto en los extremos N-terminal como C-
terminal. Una vez realizada la escisin, se produce la reorganizacin: dos de los
fragmentos escindidos (subunidad grande y subunidad pequea) se asocian formando
el sitio activo de la caspasa. Se cree que la enzima activa es un tetrmero formado por
esas dos unidades.


Activacin de procaspasas

Cada caspasa se sintetiza en forma de proenzima inactiva (procaspasa), la cual se activa generalmente
mediante escisin proteoltica llevada a cabo por otro miembro de la familia de las caspasas. Como se
indica, dos de los fragmentos escindidos se asocian formando el sitio activo de la caspasa. Se cree que la
enzima activa es un tetrmero de dos de estas unidades (no se muestra).


Una vez activadas, las caspasas escinden y activan otras procaspasas, generando
una cascada proteoltica amplificadora. Algunas de las caspasas activadas escinden
despus otras protenas clave de la clula, ya que existen algunas caspasas especficas
para protenas determinadas. Por ejemplo, caspasas fragmentan las laminas nucleares
provocando la rotura irreversible de la lmina nuclear; otras escinden una protena que
habitualmente mantiene inhibida una enzima que degrada el DNA (una DNAsa),
liberando as la DNAsa que fragmentar el DNA del ncleo de la clula. De esta forma,
la clula se desmantela a s misma rpida y limpiamente, y su cadver enseguida es
capturado y digerido por otra clula.


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Cascada de caspasas

Cada molcula de caspasa activada puede escindir muchas molculas de procaspasa, activndolas, y stas a su
vez pueden activar muchas ms molculas de procaspasa. De esta manera, la activacin inicial de un pequeo
nmero de molculas de procaspasa (llamadas caspasas iniciadoras) puede conducir a travs de una cadena
amplificadora de reacciones (una cascada) a la activacin explosiva de un gran nmero de molculas de
procaspasa. Luego, algunas de las caspasas activadas (llamadas caspasas efectoras) escinden varias protenas
clave de la clula, incluyendo protenas citoslicas especficas y las laminas nucleares, lo que conduce a la
muerte controlada de la clula.


Todas las clulas animales nucleadas contienen las semillas de su propia
destruccin en forma de varias procaspasas inactivas a la espera de una seal para
destruirlas. Por lo tanto, la clula debe regular con precisin la actividad caspasa para
asegurar que el programa de muerte celular se mantenga inhibido hasta que se
necesite.
Cmo se activan las procaspasas para iniciar la cascada de caspasas? La
hiptesis ms aceptada es que la activacin se produce a travs de protenas
adaptadoras que mantienen varias copias de determinadas procaspasas, denominadas
procaspasas iniciadoras, en estrecho contacto, formando un complejo o agregado. A
veces, las procaspasas iniciadoras tienen cierta actividad proteasa (en general muy
escasa) y que estn juntas formando un complejo origina que se escindan una a otra,
desencadenando su activacin mutua. En otras ocasiones, parece que la agregacin
induce un cambio conformacional que activa la procaspasa. En un momento, la caspasa
activada que ocupa la primera posicin de la cascada escinde las siguientes
procaspasas, amplificando as la seal de muerte y propagndola por toda la clula.

Activacin de la apoptosis por Va Extrnseca:
La activacin de las procaspasas puede inducirse desde el exterior de la
clula a travs de la activacin de los receptores de seales de muerte de la
superficie celular. Por ejemplo, los linfocitos T
c
(citotxicos) pueden inducir
apoptosis expresando una protena llamada ligando Fas, la cual se une al receptor
de seales de muerte Fas de la superficie de la clula diana. Los receptores del
ligando Fas agregados reclutan protenas adaptadoras intracelulares que se unen y
agregan a molculas de procaspasa8, las cuales se escinden y se activan la una a la
otra. Las molculas de caspasa8 activadas activan entonces las siguientes
procaspasas de la cascada induciendo la apoptosis.
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Algunas clulas estresadas o daadas se autoeliminan produciendo tanto el
ligando Fas como el receptor del ligando Fas, desencadenando as una cascada
intracelular de caspasas. Hablaramos en este caso, por tanto, de una va de
activacin intrnseca, va que desarrollaremos ms adelante.
La activacin de las caspasas la producen los linfocitos mayoritariamente,
por lo que podemos decir que dicha estimulacin se produce por va sangunea. En
casos de clulas cancerosas, por ejemplo, las propias clulas activan unos
linfocitos para que desencadenen la apoptosis, linfocitos que deberan desempear
otras funciones.
En definitiva, lo que produce o posibilita la apoptosis es la presencia de
receptores Fas, y que stos estn en un nmero adecuado.

Activacin de la apoptosis por va extrnseca












Un linfocito citotxico portador del ligando Fas se une y activa los receptores Fas de la superficie de la
clula diana. Protenas adaptadoras se unen a la regin intracelular de los receptores Fas que se han agregado,
provocando la agregacin de las molculas de procaspasa-8. stas, entonces, se escinden unas a otras iniciando la
cascada de caspasas.

Otra va de activacin extrnseca de la apoptosis, tambin llevada a cabo
por los linfocitos T
c
, es la denominada dependiente de perforina. El linfocito T
citotxico libera perforina y enzimas proteolticas sobre una clula diana infectada
(porque su objetivo es eliminar clulas infectadas), mediante un proceso de
exocitosis local. La elevada concentracin de Ca
++
en el medio extracelular
provoca que la perforina se inserte en la membrana plasmtica de la clula diana y
forme canales transmembrana a travs de los cuales las enzimas proteolticas
entraran en el citosol de la clula diana. Una de estas enzimas, la grancima B,
corta e inactiva procaspasas concretas, iniciando as la cascada proteoltica de
caspasas que conduce a la apoptosis.
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Activacin de la apoptosis por Va Intrnseca:
Cuando las clulas estn daadas o estresadas, tambin pueden
autoeliminarse induciendo la agregacin y activacin de las procaspasas desde el
interior de la clula. En la va mejor comprendida, las mitocondrias son inducidas a
liberar la protena transportadora de electrones citocromo c al citosol, protena de
tamao pequeo, que se localiza en el espacio intermembrana pero que acta en la
membrana mitocondrial interna; al ser expulsada al citosol se une y activa una protena
adaptadora llamada Apaf1, que a su vez es capaz de producir la agregacin de
molculas de procaspasa-9, que sern convertidas en caspasa-9 activas. Estas
enzimas activas, inducirn la transformacin en protenas activas de otras
procaspasas con mayor capacidad proteoltica.
Esta va mitocondrial de activacin de procaspasas est activada en la
mayora de las formas de apoptosis, iniciando o acelerando y amplificando la
cascada de caspasas. Por ejemplo, el dao en el DNA, como se ha dicho, puede
desencadenar la apoptosis. Por lo general esta respuesta es dependiente de p53, la
cual puede activar la transcripcin de genes que codifican protenas que estimulan
la liberacin del citocromo c de las mitocondrias.
Se desconoce como sale el citocromo c del interior de la mitocondria, pero
se sabe que es en respuesta a cualquier dao celular. Hay varias hiptesis acerca de
cmo sale:
o Canales proteicos.
o A travs de lpidos.
o Etc.

Activacin de la apoptosis por va intrnseca

Las mitocondrias liberan el citocromo c, el cual se une a la protena adaptadora Apaf-1 provocando su
agregacin. Apaf-1 se une y agrega a las molculas de procaspasa-9, lo que origina la escisin de estas
molculas y la activacin de una cascada de caspasas. Del espacio intermembrana mitocondrial tambin
se liberan otras protenas que contribuyen a la apoptosis (no se muestra).