UniForschung

Neue Therapie gegen Alzheimer ?

Am Computer entwickelt und bereits patentiert: Neue Wirkstoffe schützen im Tierversuch vor Ablagerungen im Gehirn

Alzheimer kann jeden treffen: 95

Prozent der Fälle treten spontan
auf, nur fünf Prozent sind auf Verer-
bung zurückzuführen. Könnten neue
Wirkstoffe helfen?
Alle Bilder: Thomas Schrader

Die Gesundheitssituation der

Bevölkerung in den Industrieländern
hat sich in den letzten Jahrzehn-
ten stetig verbessert. Damit ein-
hergehend stieg die durchschnittli-
che Lebenserwartung stark an und
wuchs die Zahl älterer Menschen.
In der Folge sind altersbedingt ver- Links: Amyloid-Ablagerungen von Aβ-Amyloid und Tau-Protein, wie sie bei der Alzheimer'schen Krankheit im Gehirn
stärkt auftretende Krankheiten heu- auftreten, unter dem Mikroskop beobachtet (die Keile weisen auf Tau, der Pfeil auf Aβ). Rechts: Typische Prionstäb-
te deutlich weiter verbreitet als frü- chen unter dem Elektronenmikroskop, wie sie bei BSE auftreten. Der weiße Balken entspricht hundert Nanometern.
her. Fast jeder kennt Verwandte, die
mehr oder weniger stark unter den Bei all diesen Störungen formt ser Bruchstücke mit einer Länge ges Knäuel bildet. Die kranke Form
Symptomen von Demenzerkrankun- ein normalerweise lösliches Prote- zwischen 39 und 42 Aminosäuren hingegen hat eine so genannte ge-
gen wie der Alzheimerschen Krank- in Aggregate, die der Organismus – als Amyloid-Aβ oder kurz Aβ-Pep- ordnete β-Faltblattstruktur einge-
heit leiden. Allein in Deutschland nicht mehr auflösen kann: Ablage- tid bezeichnet – löst nun unter Um- nommen. (Viele andere Proteine
sind nach Schätzungen zwischen rungen in Knochen- oder Muskel- ständen den weiteren pathogenen nehmen solche Faltblattstrukturen
830.000 und 1,1 Millionen Men- gewebe und in Organen wie Leber, Verlauf aus. ebenfalls ein, allerdings ohne bö-
schen über 65 Jahre derzeit von Herz oder Gehirn. Sie schädigen Entscheidend für dessen Be- se Folgen.) Dabei verläuft die Ami-
einer Alzheimer-Erkrankung betrof- die betroffenen Zellen entweder ginn scheint eine Reorganisation nosäurekette entlang einer Ebene
fen: Unter den 65-jährigen ist es direkt oder indem sie zu Entzün- des dreidimensionalen Aufbaus von und kehrt in einer Schleife wieder
etwa jeder Hundertste, unter den dungen führen – die Zellen sterben Aβ zu sein. Seine gesunde Form be- zurück. Weil diese Ebene kleine Kni-
90-jährigen bereits mehr als jeder schließlich ab. Im Falle von Mor- sitzt eine „random coil“-Struktur, cke aufweist, ähnelt die Struktur ei-
dritte. Ab dem 65. Lebensjahr ver- bus Alzheimer führt die allmähliche bei der die lange Aminosäureket- nem zur Ziehharmonika gefalteten
doppelt sich die Anzahl der Kranken Zerstörung von Millionen neurona- te ein ungeordnetes, unregelmäßi- Blatt oder einem Wellblech (siehe
innerhalb einer Altersgruppe etwa ler Zellen im Gehirn, die nicht mehr Abbildung links unten).
alle fünf Jahre. nachgebildet werden, nach und Aus chemischer Sicht, ungeach-
Die steigende Bedeutung der nach zu deutlichen Symptomen. Ei- tet also ihrer räumlichen Anordnung,
Alzheimer'schen Krankheit führte ner der Vorboten: das Vergessen sind die gesunde und die kranke
zu großen Bemühungen um die Er- kürzlich erlebter Episoden des täg- Form des Aβ-Peptids ein und dassel-
forschung der molekularen Mecha- lichen Lebens. Schließlich kommt be Molekül. Bei Letzterer allerdings
nismen, die ihr wie auch anderen es zu fortschreitenden Ausfällen ko- scheint die Abfolge bestimmter Ami-
Demenzerkrankungen zu Grunde lie- gnitiver Funktionen – vor allem zu nosäuren der Ober- und Untersei-
gen. Obschon dabei deutliche Erfol- schlechtem Erinnerungsvermögen, te des „Wellblechs“ eine gewisse
ge erzielt wurden, fehlt nach wie vor zu Aufmerksamkeits- und Orientie- Klebrigkeit zu verleihen: Aβ-Mole-
eine wirksame Therapie, die Mor- rungsstörungen – sowie zu Stim- küle können über Wasserstoffbrü-
bus Alzheimer heilen oder aufhalten mungsschwankungen und Persön- cken aneinander haften bleiben. Sie
könnte. Bisherige Ansätze verzö- lichkeitsveränderungen bis hin zur bilden dann wachsende Molekülan-
gern lediglich den Krankheitsverlauf totalen Pflegebedürftigkeit. sammlungen: zunächst „Paranuclei“,
und verbessern die kognitiven Leis- die schnell zu höheren Oligomeren,
tungen der Patienten. Sie lindern al- Gefährliche Fragmente dann zu Protofibrillen und schließlich
so Symptome, ohne die tatsächli- zu Fibrillen heran wachsen. Die Fib-
chen Ursachen anzugreifen. Das vermutlich für die Alz- rillen schließlich, als feste Ablage-
Mittlerweile zeigte sich, dass heimer'sche Krankheit verantwortli- rungen bereits unter dem Mikroskop
der molekulare Entstehungsme- che Eiweißmolekül nennt sich Amy- erkennbar, sind nicht mehr löslich.
chanismus von Morbus Alzheimer loid Precursor Protein, kurz APP. (Bei Alzheimer induzieren diese Ab-
Krankheit auch einer ganzen Reihe Dieses natürlich vorkommende Pro- lagerungen, auch amyloide Plaques
anderer Krankheiten mit zum Teil tein ist in die Zellwand eingebettet. genannt, übrigens auch das Verklum-
ganz unterschiedlichen Symptomen Auch wenn seine genaue Funktion pen eines weiteren Eiweißes: des
zugrunde liegt. Von ähnlicher ge- noch immer unklar bleibt, so weiß Tau-Proteins – neben dem Aβ-Peptid
sellschaftlicher Relevanz sind die man jedoch, dass APP für den Or- der zweite wichtige Hinweis auf die
Typ-2-Diabetes, aber auch die Spon- ganismus zunächst ungefährlich klassische Alzheimer-Erkrankung.)
giformen Encephalopathien wie ist und sich auch im Plasma und in Ein Wirkstoff gegen Morbus Alz-
Creutzfeld-Jakob beim Menschen der Cerebrospinalflüssigkeit gesun- Molekülstruktur eines β-Faltblattes. heimer könnte an verschiedenen
(beziehungsweise der Rinderwahn- der Menschen nachweisen lässt. Die bei Proteinfaltungskrankheiten Stellen dieses Mechanismus anset-
sinn BSE beim Rind) sowie Parkin- Sekretasen allerdings, körpereige- auftretenden Amyloid-Plaques zen. So ließen sich möglicherweise
son und eine Reihe verhältnismäßig ne Enzyme, können es in kleinere sind besonders reich an solchen Hemmstoffe entwickeln, die die Bil-
seltener Krankheiten. Fragmente zerschneiden. Eines die- Strukturen. dung von APP oder Sekretasen un-

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terdrücken. Umgekehrt könnte auch
der natürliche Abbau von APP oder
der bereits missgefalteten Fragmen-
te beschleunigt werden. Einer der
bislang Erfolg versprechendsten An-
sätze setzt auf eine Immuntherapie,
bei der Antikörper gegen das Aβ-
Peptid hergestellt wurden. Bei damit
immunisierten, transgenen Mäusen
erzielte man auf diese Weise einen
deutlichen Rückgang von Amyloid-
ablagerungen. Klinische Versuche
am Menschen allerdings mussten
wegen schwerer Nebenwirkungen
bereits in einer frühen Phase abge-
brochen werden: Einige Patienten
erkrankten an schweren Entzün-
dungsprozessen.
Dennoch gilt die Immuntherapie
weiterhin als viel versprechend und
wird weiterentwickelt. Ermutigen-
derweise wirken Antikörper gegen
das Aβ-Peptid auch den Amyloid-
ablagerungen anderer Proteinfal-
tungskrankheiten entgegen. Ein ein-
zelnes Medikament, das die Bildung
von Fibrillen unterdrückt oder diese
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wieder abbaut, könnte also gegen
eine ganze Familie von Krankheiten
eingesetzt werden, auch wenn diese
von jeweils anderen Proteinen verur-
sacht werden.
Alternative dank Computerhilfe
Eine mögliche Alternative hat
nun in den letzten Jahren die Grup-
pe um den Marburger Chemiepro-
fessor Thomas Schrader entwickelt.
Das neue Konzept will das Übel an
der Wurzel packen: Nicht Antikörper,
sondern künstlich hergestellte und
maßgeschneiderte Moleküle sollen
die Bildung der gefährlichen Protein-
fibrillen verhindern.
Die ersten Versuche fanden am
Computer statt: In dreidimensio-
nalen Darstellungen wurden star-
re heterozyklische Moleküle – ring-
förmige Bausteine, in denen neben
Wasserstoff und Kohlenstoff auch
Stickstoff enthalten ist – virtuell an
Entstehung von unlöslichen Amyloid-Plaques durch Umfaltung einzelner Pro- Peptide angedockt, um passgenaue
teinmoleküle und anschließende Zusammenlagerung zu Stapeln. Partner zu entdecken.
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Schließlich wurde man fündig:
Aminopyrazole erwiesen sich als ge-
nau komplementär zu den klebrigen
Kanten der Aβ-Moleküle, sind aber
im Gegensatz zu Peptiden auf ih-
rer Rückseite nicht klebrig, sondern
glatt. Sie könnten sich also schon
sehr früh als Schutzkappen auf die
wachsenden Peptidaggregate set-
zen und deren weiteres Wachstum
stoppen oder sie gar auflösen.
Erwartungsvoll führte die For-
schergruppe eine Synthese der
kleinsten Vertreter der Aminopyra-
zole und erste Tests im Analysen-
röhrchen durch und fand tatsächlich
heraus: Kleine Peptide mit β-Falt-
blattstruktur bilden zusammen mit
Aminopyrazolen stabile Komplexe in
organischen Lösungsmitteln.
Glücklicher Zufall
Dann kam ein glücklicher Zufall
ins Spiel, in diesem Fall in Person
des bekannten Biophysikers Detlev
Riesner. Nur wenige Schritte vom
organisch-chemischen Labor in Düs-
seldorf entfernt – hier hatte sich
Schrader habilitiert und diese For-
schungsarbeit begonnen – arbeitete
Riesner, Professor am dortigen Insti-
tut für Physikalische Biologie, an bio-
logischen Untersuchungen über Pro-
teinfaltungskrankheiten. Vor kurzem
hatte seine Arbeitsgruppe einen
Verbinden sich zu stabilen Kom-
plexen: Aneinander gekettete
Aminopyrazole (erstes und drittes
Molekül von oben) passen genau
zu Peptiden in der β-Faltblatt-Form
(zweites Molekül) und lagern sich
über Wasserstoffbrücken von
oben und unten an. So können sie
Schutzkappen für die klebrigen
Kanten des Prion-Proteins bilden.
Das unterste Bild zeigt ebenfalls ein
Peptik, allerdings um neunzig Grad
gedreht.
verlässlichen Test auf Prionen- und
Alzheimer-Erkrankungen entwickelt,
indem sie die Proteinplaques mit-
tels spezieller Lasertechnik (der Flu-
oreszenzkorrelationsspektroskopie,
FCS) nachgewiesen. Im Gespräch er-
kannten Schrader und Riesner, dass
sie möglicherweise jeweils einen Teil
des Schlüssels für eine völlig neue
Therapie von Proteinfaltungskrank-
heiten in Händen hielten: Während
die Schrader-Gruppe neue syntheti-
sche Wirkstoffe entwickeln konnte,
war die Riesner-Gruppe in der Lage,
ihre Wirkung sofort zu testen.
Die ersten Versuche mit ein-
fachen Aminopyrazolen verlie-
fen allerdings enttäuschend – ihre
Verbindungen erwiesen sich im Ag-
gregationsversuch als komplett un-
wirksam. Sobald jedoch mehrere
davon geschickt aneinandergeket-
tet wurden, änderte sich das Bild:
Schon das kleinste Dimer (eine Mo-
lekülkette aus zwei Untereinheiten)
verhinderte bei einem beträchtlichen
Anteil des untersuchten Prionprote-
ins, in diesem Fall des BSE-Erregers,
dessen Verklumpung. Diese sensa-
tionelle Entdeckung bestätigte das
Konzept prinzipiell. Nun folgte eine
lange Zeit der Syntheseentwicklung
und -optimierung im Labor, bis meh-
rere weiterentwickelte Generationen
von Wirkstoffmolekülen vorlagen
und getestet werden konnten.
Mit ihnen wagten sich die zwei
Teams sogar an das weitaus „klebri-
gere“ Alzheimerpeptid heran. Zu ih-
rer großen Freude verhinderten die
wirksamsten Vertreter bei Aggre-
gationsversuchen mit isoliertem Aβ
fast komplett das Auftreten von grö-
ßeren Aggregaten im Reagenzglas.
Der nächste Schritt bestand im
Anbringen von „Adressen“, die den
Wirkstoff nur an das „böse“ Aβ hef-
ten und gute Peptide verschonen.
Dazu wurde an den bereits fertigen
Wirkstoff ein kleines Peptidbruch-
stück gehängt, welches auch im Aβ-
Peptid vorkommt und wahrschein-
lich dessen Aggregation auslöst.
In Zusammenarbeit mit der
TransMIT GmbH – einer Gesellschaft
für Technologietransfer, zu deren
Gründern auch die Philipps-Univer-
sität gehört – wurde die Erfindung
schließlich zum Patent angemeldet
und Biotech-Firmen weltweit zur Ko-
operation angeboten. Großes Inter-
esse zeigte die Firma JSW Research
aus dem österreichischen Graz. Sie
war für die Forschergruppen aus
Chemie und Biologie zudem eine
wertvolle Ergänzung, weil sie nicht
nur über lebende Kulturen von Ner-
venzellen verfügte, sondern auch
führend in der Herstellung transge-
ner Mäuse für die Erforschung der
Alzheimer- und Parkinson-Krankheit
war. Schnell einigte man sich und
ließ Tests an lebenden Nervenzellen
aus Hühnerembryos folgen, denen
man gefährliche, klebrige Alzheimer-
fibrillen zusetzte. Das Ergebnis: In
beiden Fällen lebten die untersuch-
ten Zellen beträchtlich länger, wenn
man ihnen die besten in Marburg
und Düsseldorf entwickelten Wirk-
stoffe zusetzte (Abbildung unten).
Gegenwärtig geht man noch ei-
nen Schritt weiter: Das potentiell
beste Medikament wird nun in ers-
ten Tierversuchen an transgenen
Mäusen erforscht. Diese Tiere pro-
duzieren viel größere Mengen des
APP-Vorläuferproteins, weisen be-
reits im Alter von sechs bis acht
Monaten β-Amyloid-Ablagerungen
im Gehirn auf und leiden infolgedes-
sen unter Gedächtnisstörungen –
sind also echte Alzheimer-Modellpa-
tienten. Kann den Mäusen geholfen
werden, wäre das kritische Teststa-
dium der ersten Tierversuche er-
folgreich überstanden. Für diesen
Fall planen die Forscher die (kost-
spielige) internationale Patentan-
meldung. Danach könnte die mehr-
jährige Phase der klinischen Tests
beginnen, bei der die Toxizität des
Medikaments und seine potentiellen
Nebenwirkungen untersucht werden
und außerdem die Frage geklärt
werden muss, wie es die Blut-Hirn-
Schranke passieren kann, durch die
es an seinen Einsatzort gelangt.
Im Trend der Zeit
Was wird in Zukunft angestrebt?
Natürlich besteht ein Hauptziel in
der Entwicklung eines wirksamen
Medikaments gegen Alzheimer. Da-
rüber hinaus wollen die Forscher
aber den Mechanismus der sponta-
nen oder induzierten Proteinaggre-
gation besser verstehen und lernen,
ihn gezielt zu beeinflussen. Dafür
ist in diesem Fall eine stark interdis-
ziplinäre Kooperation nötig: Mode-
ling, Synthese, Bindungsassays im
Labor, biophysikalische Experimen-
te, Zellkulturassays und Tierversu-
che bringen schon jetzt Chemiker,
Biologen, Pharmakologen und Medi-
ziner zusammen.
Damit liegen sie ganz im Trend
der heutigen Zeit: Für die Lösung
der großen medizinisch-biologi-
schen Fragestellungen unserer Tage
wird fächerübergreifende Koopera-
tion stets notwendiger. Gegenüber
seinen Diplomanden und Doktoran-
den betont das Schrader immer wie-
der: „Wir betreiben hier nicht l’art
pour l’art. Ihr forscht nicht im luft-
leeren Raum, sondern braucht an-
dere Wissenschaftler, um komplexe
natürliche Vorgänge fundamental
verstehen und heilen zu lernen.“
>> Thomas Schrader,
Matthias Junkers

Kontakt:
Professor Dr. Thomas Schrader
Fachbereich Chemie
Universität Marburg,
Hans-Meerwein-Strasse
35032 Marburg
Nervenzellen aus dem Bereich der Hirnrinde unter dem Mikroskop Links: Ungeschädigte Zellen. Mitte: Schädigung Tel. (06421) 28 25544
mit 20 Mikromol pro Liter Aß am 8. Tag. Rechts: behandelte Zellen. E-Mail: schradet@staff.uni-marburg.de

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