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UniForschung

Neue Therapie gegen Alzheimer ?


Am Computer entwickelt und bereits patentiert: Neue Wirkstoffe schützen im Tierversuch vor Ablagerungen im Gehirn

Alzheimer kann jeden treffen: 95


Prozent der Fälle treten spontan
auf, nur fünf Prozent sind auf Verer-
bung zurückzuführen. Könnten neue
Wirkstoffe helfen?
Alle Bilder: Thomas Schrader

Die Gesundheitssituation der


Bevölkerung in den Industrieländern
hat sich in den letzten Jahrzehn-
ten stetig verbessert. Damit ein-
hergehend stieg die durchschnittli-
che Lebenserwartung stark an und
wuchs die Zahl älterer Menschen.
In der Folge sind altersbedingt ver- Links: Amyloid-Ablagerungen von Aβ-Amyloid und Tau-Protein, wie sie bei der Alzheimer'schen Krankheit im Gehirn
stärkt auftretende Krankheiten heu- auftreten, unter dem Mikroskop beobachtet (die Keile weisen auf Tau, der Pfeil auf Aβ). Rechts: Typische Prionstäb-
te deutlich weiter verbreitet als frü- chen unter dem Elektronenmikroskop, wie sie bei BSE auftreten. Der weiße Balken entspricht hundert Nanometern.
her. Fast jeder kennt Verwandte, die
mehr oder weniger stark unter den Bei all diesen Störungen formt ser Bruchstücke mit einer Länge ges Knäuel bildet. Die kranke Form
Symptomen von Demenzerkrankun- ein normalerweise lösliches Prote- zwischen 39 und 42 Aminosäuren hingegen hat eine so genannte ge-
gen wie der Alzheimerschen Krank- in Aggregate, die der Organismus – als Amyloid-Aβ oder kurz Aβ-Pep- ordnete β-Faltblattstruktur einge-
heit leiden. Allein in Deutschland nicht mehr auflösen kann: Ablage- tid bezeichnet – löst nun unter Um- nommen. (Viele andere Proteine
sind nach Schätzungen zwischen rungen in Knochen- oder Muskel- ständen den weiteren pathogenen nehmen solche Faltblattstrukturen
830.000 und 1,1 Millionen Men- gewebe und in Organen wie Leber, Verlauf aus. ebenfalls ein, allerdings ohne bö-
schen über 65 Jahre derzeit von Herz oder Gehirn. Sie schädigen Entscheidend für dessen Be- se Folgen.) Dabei verläuft die Ami-
einer Alzheimer-Erkrankung betrof- die betroffenen Zellen entweder ginn scheint eine Reorganisation nosäurekette entlang einer Ebene
fen: Unter den 65-jährigen ist es direkt oder indem sie zu Entzün- des dreidimensionalen Aufbaus von und kehrt in einer Schleife wieder
etwa jeder Hundertste, unter den dungen führen – die Zellen sterben Aβ zu sein. Seine gesunde Form be- zurück. Weil diese Ebene kleine Kni-
90-jährigen bereits mehr als jeder schließlich ab. Im Falle von Mor- sitzt eine „random coil“-Struktur, cke aufweist, ähnelt die Struktur ei-
dritte. Ab dem 65. Lebensjahr ver- bus Alzheimer führt die allmähliche bei der die lange Aminosäureket- nem zur Ziehharmonika gefalteten
doppelt sich die Anzahl der Kranken Zerstörung von Millionen neurona- te ein ungeordnetes, unregelmäßi- Blatt oder einem Wellblech (siehe
innerhalb einer Altersgruppe etwa ler Zellen im Gehirn, die nicht mehr Abbildung links unten).
alle fünf Jahre. nachgebildet werden, nach und Aus chemischer Sicht, ungeach-
Die steigende Bedeutung der nach zu deutlichen Symptomen. Ei- tet also ihrer räumlichen Anordnung,
Alzheimer'schen Krankheit führte ner der Vorboten: das Vergessen sind die gesunde und die kranke
zu großen Bemühungen um die Er- kürzlich erlebter Episoden des täg- Form des Aβ-Peptids ein und dassel-
forschung der molekularen Mecha- lichen Lebens. Schließlich kommt be Molekül. Bei Letzterer allerdings
nismen, die ihr wie auch anderen es zu fortschreitenden Ausfällen ko- scheint die Abfolge bestimmter Ami-
Demenzerkrankungen zu Grunde lie- gnitiver Funktionen – vor allem zu nosäuren der Ober- und Untersei-
gen. Obschon dabei deutliche Erfol- schlechtem Erinnerungsvermögen, te des „Wellblechs“ eine gewisse
ge erzielt wurden, fehlt nach wie vor zu Aufmerksamkeits- und Orientie- Klebrigkeit zu verleihen: Aβ-Mole-
eine wirksame Therapie, die Mor- rungsstörungen – sowie zu Stim- küle können über Wasserstoffbrü-
bus Alzheimer heilen oder aufhalten mungsschwankungen und Persön- cken aneinander haften bleiben. Sie
könnte. Bisherige Ansätze verzö- lichkeitsveränderungen bis hin zur bilden dann wachsende Molekülan-
gern lediglich den Krankheitsverlauf totalen Pflegebedürftigkeit. sammlungen: zunächst „Paranuclei“,
und verbessern die kognitiven Leis- die schnell zu höheren Oligomeren,
tungen der Patienten. Sie lindern al- Gefährliche Fragmente dann zu Protofibrillen und schließlich
so Symptome, ohne die tatsächli- zu Fibrillen heran wachsen. Die Fib-
chen Ursachen anzugreifen. Das vermutlich für die Alz- rillen schließlich, als feste Ablage-
Mittlerweile zeigte sich, dass heimer'sche Krankheit verantwortli- rungen bereits unter dem Mikroskop
der molekulare Entstehungsme- che Eiweißmolekül nennt sich Amy- erkennbar, sind nicht mehr löslich.
chanismus von Morbus Alzheimer loid Precursor Protein, kurz APP. (Bei Alzheimer induzieren diese Ab-
Krankheit auch einer ganzen Reihe Dieses natürlich vorkommende Pro- lagerungen, auch amyloide Plaques
anderer Krankheiten mit zum Teil tein ist in die Zellwand eingebettet. genannt, übrigens auch das Verklum-
ganz unterschiedlichen Symptomen Auch wenn seine genaue Funktion pen eines weiteren Eiweißes: des
zugrunde liegt. Von ähnlicher ge- noch immer unklar bleibt, so weiß Tau-Proteins – neben dem Aβ-Peptid
sellschaftlicher Relevanz sind die man jedoch, dass APP für den Or- der zweite wichtige Hinweis auf die
Typ-2-Diabetes, aber auch die Spon- ganismus zunächst ungefährlich klassische Alzheimer-Erkrankung.)
giformen Encephalopathien wie ist und sich auch im Plasma und in Ein Wirkstoff gegen Morbus Alz-
Creutzfeld-Jakob beim Menschen der Cerebrospinalflüssigkeit gesun- Molekülstruktur eines β-Faltblattes. heimer könnte an verschiedenen
(beziehungsweise der Rinderwahn- der Menschen nachweisen lässt. Die bei Proteinfaltungskrankheiten Stellen dieses Mechanismus anset-
sinn BSE beim Rind) sowie Parkin- Sekretasen allerdings, körpereige- auftretenden Amyloid-Plaques zen. So ließen sich möglicherweise
son und eine Reihe verhältnismäßig ne Enzyme, können es in kleinere sind besonders reich an solchen Hemmstoffe entwickeln, die die Bil-
seltener Krankheiten. Fragmente zerschneiden. Eines die- Strukturen. dung von APP oder Sekretasen un-

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terdrücken. Umgekehrt könnte auch wieder abbaut, könnte also gegen


der natürliche Abbau von APP oder eine ganze Familie von Krankheiten
der bereits missgefalteten Fragmen- eingesetzt werden, auch wenn diese
te beschleunigt werden. Einer der von jeweils anderen Proteinen verur-
bislang Erfolg versprechendsten An- sacht werden.
sätze setzt auf eine Immuntherapie,
bei der Antikörper gegen das Aβ- Alternative dank Computerhilfe
Peptid hergestellt wurden. Bei damit
immunisierten, transgenen Mäusen Eine mögliche Alternative hat
erzielte man auf diese Weise einen nun in den letzten Jahren die Grup-
deutlichen Rückgang von Amyloid- pe um den Marburger Chemiepro-
ablagerungen. Klinische Versuche fessor Thomas Schrader entwickelt.
am Menschen allerdings mussten Das neue Konzept will das Übel an
wegen schwerer Nebenwirkungen der Wurzel packen: Nicht Antikörper,
bereits in einer frühen Phase abge- sondern künstlich hergestellte und
brochen werden: Einige Patienten maßgeschneiderte Moleküle sollen
erkrankten an schweren Entzün- die Bildung der gefährlichen Protein-
dungsprozessen. fibrillen verhindern.
Dennoch gilt die Immuntherapie Die ersten Versuche fanden am
weiterhin als viel versprechend und Computer statt: In dreidimensio-
wird weiterentwickelt. Ermutigen- nalen Darstellungen wurden star-
derweise wirken Antikörper gegen re heterozyklische Moleküle – ring-
das Aβ-Peptid auch den Amyloid- förmige Bausteine, in denen neben
ablagerungen anderer Proteinfal- Wasserstoff und Kohlenstoff auch
tungskrankheiten entgegen. Ein ein- Stickstoff enthalten ist – virtuell an
zelnes Medikament, das die Bildung Entstehung von unlöslichen Amyloid-Plaques durch Umfaltung einzelner Pro- Peptide angedockt, um passgenaue
von Fibrillen unterdrückt oder diese teinmoleküle und anschließende Zusammenlagerung zu Stapeln. Partner zu entdecken.

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Verbinden sich zu stabilen Kom- Mit ihnen wagten sich die zwei Monaten β-Amyloid-Ablagerungen
plexen: Aneinander gekettete Teams sogar an das weitaus „klebri- im Gehirn auf und leiden infolgedes-
Aminopyrazole (erstes und drittes gere“ Alzheimerpeptid heran. Zu ih- sen unter Gedächtnisstörungen –
Molekül von oben) passen genau rer großen Freude verhinderten die sind also echte Alzheimer-Modellpa-
zu Peptiden in der β-Faltblatt-Form wirksamsten Vertreter bei Aggre- tienten. Kann den Mäusen geholfen
(zweites Molekül) und lagern sich gationsversuchen mit isoliertem Aβ werden, wäre das kritische Teststa-
über Wasserstoffbrücken von fast komplett das Auftreten von grö- dium der ersten Tierversuche er-
oben und unten an. So können sie ßeren Aggregaten im Reagenzglas. folgreich überstanden. Für diesen
Schutzkappen für die klebrigen Der nächste Schritt bestand im Fall planen die Forscher die (kost-
Kanten des Prion-Proteins bilden. Anbringen von „Adressen“, die den spielige) internationale Patentan-
Das unterste Bild zeigt ebenfalls ein Wirkstoff nur an das „böse“ Aβ hef- meldung. Danach könnte die mehr-
Peptik, allerdings um neunzig Grad ten und gute Peptide verschonen. jährige Phase der klinischen Tests
gedreht. Dazu wurde an den bereits fertigen beginnen, bei der die Toxizität des
Wirkstoff ein kleines Peptidbruch- Medikaments und seine potentiellen
stück gehängt, welches auch im Aβ- Nebenwirkungen untersucht werden
Peptid vorkommt und wahrschein- und außerdem die Frage geklärt
lich dessen Aggregation auslöst. werden muss, wie es die Blut-Hirn-
Schließlich wurde man fündig: verlässlichen Test auf Prionen- und In Zusammenarbeit mit der Schranke passieren kann, durch die
Aminopyrazole erwiesen sich als ge- Alzheimer-Erkrankungen entwickelt, TransMIT GmbH – einer Gesellschaft es an seinen Einsatzort gelangt.
nau komplementär zu den klebrigen indem sie die Proteinplaques mit- für Technologietransfer, zu deren
Kanten der Aβ-Moleküle, sind aber tels spezieller Lasertechnik (der Flu- Gründern auch die Philipps-Univer- Im Trend der Zeit
im Gegensatz zu Peptiden auf ih- oreszenzkorrelationsspektroskopie, sität gehört – wurde die Erfindung
rer Rückseite nicht klebrig, sondern FCS) nachgewiesen. Im Gespräch er- schließlich zum Patent angemeldet Was wird in Zukunft angestrebt?
glatt. Sie könnten sich also schon kannten Schrader und Riesner, dass und Biotech-Firmen weltweit zur Ko- Natürlich besteht ein Hauptziel in
sehr früh als Schutzkappen auf die sie möglicherweise jeweils einen Teil operation angeboten. Großes Inter- der Entwicklung eines wirksamen
wachsenden Peptidaggregate set- des Schlüssels für eine völlig neue esse zeigte die Firma JSW Research Medikaments gegen Alzheimer. Da-
zen und deren weiteres Wachstum Therapie von Proteinfaltungskrank- aus dem österreichischen Graz. Sie rüber hinaus wollen die Forscher
stoppen oder sie gar auflösen. heiten in Händen hielten: Während war für die Forschergruppen aus aber den Mechanismus der sponta-
Erwartungsvoll führte die For- die Schrader-Gruppe neue syntheti- Chemie und Biologie zudem eine nen oder induzierten Proteinaggre-
schergruppe eine Synthese der sche Wirkstoffe entwickeln konnte, wertvolle Ergänzung, weil sie nicht gation besser verstehen und lernen,
kleinsten Vertreter der Aminopyra- war die Riesner-Gruppe in der Lage, nur über lebende Kulturen von Ner- ihn gezielt zu beeinflussen. Dafür
zole und erste Tests im Analysen- ihre Wirkung sofort zu testen. venzellen verfügte, sondern auch ist in diesem Fall eine stark interdis-
röhrchen durch und fand tatsächlich Die ersten Versuche mit ein- führend in der Herstellung transge- ziplinäre Kooperation nötig: Mode-
heraus: Kleine Peptide mit β-Falt- fachen Aminopyrazolen verlie- ner Mäuse für die Erforschung der ling, Synthese, Bindungsassays im
blattstruktur bilden zusammen mit fen allerdings enttäuschend – ihre Alzheimer- und Parkinson-Krankheit Labor, biophysikalische Experimen-
Aminopyrazolen stabile Komplexe in Verbindungen erwiesen sich im Ag- war. Schnell einigte man sich und te, Zellkulturassays und Tierversu-
organischen Lösungsmitteln. gregationsversuch als komplett un- ließ Tests an lebenden Nervenzellen che bringen schon jetzt Chemiker,
wirksam. Sobald jedoch mehrere aus Hühnerembryos folgen, denen Biologen, Pharmakologen und Medi-
Glücklicher Zufall davon geschickt aneinandergeket- man gefährliche, klebrige Alzheimer- ziner zusammen.
tet wurden, änderte sich das Bild: fibrillen zusetzte. Das Ergebnis: In Damit liegen sie ganz im Trend
Dann kam ein glücklicher Zufall Schon das kleinste Dimer (eine Mo- beiden Fällen lebten die untersuch- der heutigen Zeit: Für die Lösung
ins Spiel, in diesem Fall in Person lekülkette aus zwei Untereinheiten) ten Zellen beträchtlich länger, wenn der großen medizinisch-biologi-
des bekannten Biophysikers Detlev verhinderte bei einem beträchtlichen man ihnen die besten in Marburg schen Fragestellungen unserer Tage
Riesner. Nur wenige Schritte vom Anteil des untersuchten Prionprote- und Düsseldorf entwickelten Wirk- wird fächerübergreifende Koopera-
organisch-chemischen Labor in Düs- ins, in diesem Fall des BSE-Erregers, stoffe zusetzte (Abbildung unten). tion stets notwendiger. Gegenüber
seldorf entfernt – hier hatte sich dessen Verklumpung. Diese sensa- Gegenwärtig geht man noch ei- seinen Diplomanden und Doktoran-
Schrader habilitiert und diese For- tionelle Entdeckung bestätigte das nen Schritt weiter: Das potentiell den betont das Schrader immer wie-
schungsarbeit begonnen – arbeitete Konzept prinzipiell. Nun folgte eine beste Medikament wird nun in ers- der: „Wir betreiben hier nicht l’art
Riesner, Professor am dortigen Insti- lange Zeit der Syntheseentwicklung ten Tierversuchen an transgenen pour l’art. Ihr forscht nicht im luft-
tut für Physikalische Biologie, an bio- und -optimierung im Labor, bis meh- Mäusen erforscht. Diese Tiere pro- leeren Raum, sondern braucht an-
logischen Untersuchungen über Pro- rere weiterentwickelte Generationen duzieren viel größere Mengen des dere Wissenschaftler, um komplexe
teinfaltungskrankheiten. Vor kurzem von Wirkstoffmolekülen vorlagen APP-Vorläuferproteins, weisen be- natürliche Vorgänge fundamental
hatte seine Arbeitsgruppe einen und getestet werden konnten. reits im Alter von sechs bis acht verstehen und heilen zu lernen.“
>> Thomas Schrader,
Matthias Junkers

Kontakt:
Professor Dr. Thomas Schrader
Fachbereich Chemie
Universität Marburg,
Hans-Meerwein-Strasse
35032 Marburg
Nervenzellen aus dem Bereich der Hirnrinde unter dem Mikroskop Links: Ungeschädigte Zellen. Mitte: Schädigung Tel. (06421) 28 25544
mit 20 Mikromol pro Liter Aß am 8. Tag. Rechts: behandelte Zellen. E-Mail: schradet@staff.uni-marburg.de

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