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Centro de ciencias bsicas

Departamento morfologa Biologa celular y tisular

Enfermedad de Alzheimer

Profesor:

Alumno: Jorge Alejandro Machain Cea

Medicina 1 A

INDICE

Introduccin

Objetivo

Contenido

Gentica y factores de riesgo

Clnica

Histopatologa

Placas neurticas

Mara as neurofibrilares

Conclusin

INTRODUCCION !a enfer"edad de #l$%ei"er &'#( es la causa ")s co"*n de de"encia en los adultos "ayores+ 'n la actualidad se esti"a ,ue %ay -. "illones de casos en todo el "undo/ 'n los pr0i"os 31 a os se espera ,ue dos tercios de los casos de de"encia %abiten en pases en desarrollo+ !a '# puede ser de tipo fa"iliar &inicio te"prano( o espor)dico &inicio tardo(+ !a '# de tipo fa"iliar se debe a tres genes diferentes locali$ados en los cro"oso"as -2/ - y 3-/ respectiva"ente+ !# '# de tipo espor)dico %ace su aparicin a partir de los 45 a os de edad+ 'ste tipo de #l$%ei"er %a sido asociado con factores de riesgo de diferente naturale$a6 el envejeci"iento/ genes de susceptibilidad y el a"biente+ 'n la actualidad es pobre el conoci"iento ,ue se tiene de las for"as en ,ue estos factores interaccionan para desarrollar la '# en la edad adulta+ 7o obstante desconocerse las posibles causas de la enfer"edad sta est) bien caracteri$ado por el tipo de evolucin clnica y los ca"bios %istopatolgicos ,ue caracteri$an al cerebro de los pacientes+ # nivel %istopatolgico la '# se caracteri$a por la presencia de densas acu"ulacin es de estructuras fibrilares conocidas co"o placas neurticas/ P7/ "ara as neurofibrilares/ M78s e %ilillos del neurpilo+ !as P9 est)n co"puestas de un n*cleo fibrilar de a"iloide b rodeado por neuritas distrficas/ !as 78:s representan acu"ulaciones "asivas de pol"eros anor"ales referidos co"o fila"entos %elicoidales apareados+ !a protena asociada a los "icrot*bulos/ tau/ es el co"ponente estructural ")s i"portante de los 8H#s+ !a protena tau asociada a los 8H#s presenta ca"bios confor"acionales patolgicos definidos principal"ente por %iperfosforilacin y trunca"iento del e0tre"o carbo0ilo &protelisis endgena(+ ;e detallan los "ecanis"os "oleculares ,ue involucrados en los ca"bios patolgicos de la protena tau en la '#+

OBJETIVO !a aplicacin del conoci"iento en %istologa con el objetivo de alcan$ar la co"prensin del trastorno conocido co"o #l$%ei"er cuyo desarrollo presenta "*ltiples alteraciones a nivel %istolgico y celular en la "orfologa del cerebro+ CONTENIDO !a enfer"edad de #l$%ei"er &'#( es la cuarta causa de "uerte en las naciones industriali$adas+ 'sta enfer"edad se presenta con "ayor frecuencia en personas "ayores de 45 a os aun,ue no son raros los casos en gente de "enor edad+ !a enfer"edad debe su no"bre al "dico ale")n #lois #l$%ei"er ,uien en -<1= public en una revista "dica el caso de una "ujer de 5- a os de edad ,ue %aba "uerto despus de cuatro a os de padecer una de"encia "uy grave+ 'l estudio patolgico del cerebro de esta paciente/ evidenci una "arcada atrofia de la corte$a con el ensanc%a"iento correspondiente de las cisternas+ !os cortes %istolgicos ,ue %aban sido te idos con tcnicas argnticas &se usan sales de plata( "ostraron en el parn,ui"a una abundante y "asiva degeneracin en la cual se destacaba dos tipos de estructuras particulares+ >na de ella tena for"a de "anc%a por lo ,ue fue no"brada placa senil y la otra se caracteri$aba por su for"a de ?fla"a@+ 'sta lesin fue deno"inada co"o ovillo o "ara a neurofibrilar+ Aebido a ,ue este caso fue la pri"era descripcin detallada y for"al de una de"encia con posibles causa neurolgicas puesto ,ue %aba la grave atrofia cerebral con nu"erosas lesiones/ tuvo co"o consecuencia ,ue la co"unidad "dica de a,uellos tie"pos e"pe$ara a pensar ,ue %aba un tipo de de"encia ,ue no poda ser e0plicado slo por el envejeci"iento nor"al/ sino ,ue representaba una verdadera entidad neurodegenerativa+ Gracias a la contribucin del Ar+ #l$%ei"er/ pocos a os despus se acord ,ue la enfer"edad llevara su no"bre+ 'n la actualidad su i"portancia es tal ,ue el n*"ero de casos se esti"/ en el 3113/ en -. "illones+ #un,ue es ")s co"*n en las naciones desarrolladas se espera ,ue en "enos de 31 a os dos terceras partes de los casos de la '# en el
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"undo estar)n en los pases en vas de desarrollo/ uno de ellos es M0ico+ 'n personas de .5 a os la frecuencia de la enfer"edad puede alcan$ar entre un 21 y un 41B+ 'sto ocurre en los pases desarrollados donde la esperan$a de vida %a superado los .1 a os de edad+ Con esto/ en los pases ,ue viven ya el lla"ado ?invierno de"ogr)fico@/ la '# se presenta co"o un proble"a ,ue supera la de los enfer"os "is"os/ puesto ,ue/ ade")s del i"pacto econ"ico ,ue representa para los gobiernos/ la enor"e carga para las fa"ilias y los cuidadores/ es una li"itante para ,ue estas naciones au"enten su esperan$a de vida+ GENTICA Y FACTORES DE RIESGO !a etiologa de la '# se desconoce por lo ,ue no se %a podido %asta a%ora encontrar un trata"iento efica$ para tratar a los enfer"os+ Aebido a su presencia/ la '# puede llegar a representar %asta el .1B de los casos de de"encia ,ue no tienen trata"iento+ # pesar de ,ue se desconoce la causa deter"inante de la enfer"edad/ e0isten tres principales factores de riesgo ,ue %an sido identificados+ 'l pri"ero de estos factores es el envejeci"iento+ ;lo por el si"ple %ec%o de envejecer/ a partir de los 45 a os de edad la enfer"edad de #l$%ei"er aparece y su presencia se duplica cada cinco a os/ los otros dos factores son de tipo gentico y a"biental+ !a presencia del alelo e2 de la #poliprotena ' &#PO'( es el principal factor de susceptibilidad gentica ,ue %a sido identificado+ !os %o"ocigotos e2C2 tienen oc%o veces ")s de riesgo de padecer la enfer"edad ,ue los ,ue no tienen ese alelo+ 'sto ,uiere decir ,ue la presencia del alelo e2 no produce la enfer"edad/ sino ,ue slo predispone a padecerla+ 'studios recientes %an de"ostrado ,ue el alelo e2 ta"bin se asocia a susceptibilidad a de"encia de tipo vascular y otras vasculopatas+ 'l a"biente es considerado otro i"portante factor de riesgo para padecer la enfer"edad de #l$%ei"er+ !a co"plejidad de deter"inar los factores a"bientales en la poblacin abierta %a li"itado entender c"o interaccionan este serie de factores+ 'n general/ se asu"e ,ue ninguno de estos tres factores/ aun,ue predisponen a la '# la pueden predecir+

!a %eterogeneidad gentica de la '# se encuentra "uy bien establecida+ Hay subtipos de la '# producidos por lo "enos por tres genes/ lo ,ue ,uiere decir ,ue/ en realidad/ e0isten tres subtipos genticos de la '#+ !as "utaciones ,ue producen la enfer"edad fa"iliar y ,ue se %eredan de "anera autos"ica do"inante se %an encontrado en los genes ,ue codifican para la protena precursora del a"iloide D &cro"oso"a 3-(/ presenilina - &cro"oso"a -2( y presenilina 3 &cro"oso"a -(+ 7o obstante/ la e0istencia de estos casos %ereditarios/ el n*"ero de los casos es "uy bajo en co"paracin con los ,ue se relacionan con factores de riesgo+ CLNICA Clnica"ente se caracteri$a por la progresiva e irreversible deterioro de la "e"oria/ de las %abilidades para reali$ar %)bitos rutinarios/ de la orientacin en tie"po y espacio/ del lenguaje/ del pensa"iento abstracto y de la %abilidad para aprender y efectuar c)lculos "ate")ticos+ Cada uno de las etapas del deterioro de la "e"oria y la prdida de las funciones "entales superiores de la enfer"edad se encuentran bien definidos clnica"ente+ !a 8undacin Me0icana para la ;alud/ en -<<4/ public una obra de consenso nacional para el diagnstico de los padeci"ientos de"enciales/ donde se incluyen las generalidades ")s i"portantes acerca de los procesos de"enciales incluyendo aspectos teraputicos+ HISTOPATOLOGA 'l diagnstico definitivo de la '# se basa en el e0a"en del tejido cerebral obtenido por autopsia+ # nivel %istopatolgico la '# es un proceso neurodegenerativo ,ue se caracteri$a por la selectiva y progresiva "uerte de las clulas neuronales en )reas cerebrales especficas/ principal"ente de la neocorte$a y el %ipoca"po/ lo ,ue se refleja clnica"ente por un estado de"encial+ 'l cuadro clnico de la de"encia tipo #l$%ei"er se aco"pa a de la acu"ulacin "asiva de fila"entos insolubles ,ue tienen la confor"acin DE plegada las ,ue definen dos tipos principales de lesiones6 las placas neurticas
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&P7s( y las "ara as neurofibrilares &M78s(+ 'l principal co"ponente protenico de fibrillas de las P7s es el pptido a"iloide D y de las M78s/ la protena tau+ 'n general/ cabe se alar ,ue tanto la for"acin de las fibrillas del a"iloide D de la P7s co"o las de las M78s &a nivel ultraEestructural/ estas lesiones representan densas acu"ulaciones de pol"eros insolubles deno"inados fila"entos %elicoidales apareados/ 8H#s( representan los productos de un trastorn del plega"iento de protenas ,ue se caracteri$an por protelisis y ca"bios confor"acionales+ 'sta serie de eventos "oleculares llevan a la for"acin de pol"eros insolubles de estructura plegada D+ 'stos ca"bios %an sido atribuidos/ entre otros factores/ a "odificaciones postraduccionales y a genes+ LAS PLACAS NEURTICAS, EL A ILOIDE ! Y LA PROTENA PRECURSORA DEL A ILOIDE ! !as P7s est)n for"adas de dos co"ponentes principales6 un n*cleo de a"iloide D e0tracelular y un arreglo de ter"inales nerviosas degeneradas/ de for"as capric%osas/ las neuritas distrficas/ ,ue pueden ser de naturale$a intracelular o e0tracelular dependiendo de su estado de degeneracin+ 'stas neuritas envuelven al n*cleo de la placa+ Caracterstica"ente las P7s/ est)n rodeadas de nu"erosas clulas gliales las cuales/ de cierta for"a/ las encapsulan+ !a densidad de las P7s correlaciona con el grado de la '#+ 'n los casos de #l$%ei"er/ as co"o en los adultos "ayores sanos y en ciertos pri"ates/ perros y osos/ pueden encontrarse en el cerebro depsitos de a"iloide D pero sin el co"ponente neurtico+ # diferencia de las P7s/ este tipo de lesin/ lla"ada placa senil/ no correlaciona con la '#+ 'stos %alla$gos %an %ec%o sugerir ,ue las placas seniles constituyen un factor de riesgo para el desarrollo de la enfer"edad/ esto es/ su presencia es necesaria pero no suficiente para el inicio de la enfer"edad+ 'studios recientes %an sugerido ,ue la participacin del a"iloide D en la fisiopatognesis de la '# se atribuye ")s ,ue al depsito de fibrillas en la P7s/ a su depsito en las paredes vasculares cerebrales/ lo ,ue conlleva a degeneracin y "icro%e"orragias+ 'l grado de estos %alla$gos %a sido correlacionado con la de"encia+
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'l a"iloide D es un pptido de un peso "olecular de 2FA y tiene una longitud de 23E23 a"ino)cidos+ !as dos especies principales del a"iloide #D21 y #D23 se originan co"o producto de secrecin nor"al de una protena trans"e"branal "uy grande lla"ada protena precursora del DEa"iloide &PP#D(+ Hay por lo "enos tres isofor"as diferentes del #PPD/ de 4<5/ =5- y ==1 residuos de a"ino)cidos/ ,ue se generan por un recorte alternativo del #G7 "ensajero ,ue se deriva de un solo gen locali$ado en el bra$o largo del cro"oso"a 3-+ !a PP#D es un co"ponente celular fisiolgico de todos los ani"ales y participa en diversas funciones de regulacin y de ad%esin+ Han sido descritos dos procesos de protlisis de la PP#D6 uno a"ilodognico y otro no a"iloidognico+ 'n a"bos casos el pri"er paso de la protelisis de la PP#D ocurre en su e0tre"o a"ino por la accin de una D secretasa+ 'n el proceso a"ilodognico el segundo paso de protelisis i"plica la accin de la secretasa ,ue for"a pptidos D de varias longitudes de los cuales los ")s i"portantes son 21 y 23 a"ino)cidos+ !a H secretasa participa en la lla"ada protelisis no a"iloidognica de la PP#D+ 'sta en$i"a corta entre los residuos -4 y -= de la secuencia del a"iloide D evitando su for"acin+ !a identidad de las secretasas involucradas en el procesa"iento de la PP#D %a sido definida para la D secretasa la cual corresponde a una aspartoEproteasa trans"e"branal/ lla"ada #spE3I y la secretasa parece ser la presenilina - y la H secretasa/ una "etaloEproteinasa y desintegrina de la fa"ilia de las #A#M lla"ada #A#M-1+ LAS TAU 'l n*"ero de M78s observadas en la %istologa postE"orte" de los casos de #l$%ei"er correlaciona con la severidad y duracin de la de"encia+ !as M78s pueden ser de dos tipos6 intracelulares y e0tracelulares dependiendo si se encuentran dentro de la neurona o en el espacio e0tracelular con la "uerte de la "is"a+ '0isten for"as ,ue evolucionan confor"e la M78s pasa de un estado a otro+ Cabe aclarar ,ue las neuritas distrficas ta"bin for"an parte de la
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NFS, LOS FILA ENTOS HELICOIDALES APAREADOS Y LA PROTENA

degeneracin fibrilar de las clulas neuronales+ !as neuritas se for"an de la acu"ulacin de fila"entos anor"ales en las ter"inales de la clula/ a0ones y dendritas+ Por otra parte/ las M78s se for"an en el cuerpo neuronal/ en la regin perinuclear/ de a% su for"a tpica+ 'n la '# la evolucin de la for"acin neurofibrilar en el %ipoca"po/ las M78s aparecen pri"ero en la $ona transicional &transentorrinal( y su adyacente capa II de la corte$a entorrinal/ ,ue se locali$an en la circunvalacin del para%ipoca"po/ en el lbulo te"poral+ 'ste da o es crtico para entender la fisiopatologa de la '#/ puesto ,ue las clulas neuronales de la capa II de la corte$a entorrinal son una $ona de relevo donde llegan los a0ones de las )reas asociativas de la neocorte$a+ !os a0ones de la capa II llegan al %ipoca"po/ a travs de una va definida lla"ada va perforante/ y entonces %acen sinapsis con las neuronales pira"idales del %ipoca"po+ >na ve$ procesada la infor"acin/ los a0ones del %ipoca"po %acen sinapsis de salida con la capa IJ de la corte$a entorrinal y de a% se enva la infor"acin %acia toda la neocorte$a+ 'n otras palabras/ la cone0in sin)ptica de la neocorte$a y el %ipoca"po est) li"itada a la corte$a entorrinal+ 'n la '#/ al encontrarse destruidas estas dos capas/ ?desconecta@ estas dos i"portantes $onas del cerebro+ !a conco"itante destruccin del %ipoca"po crea una descone0in co"pleta con las )reas asociativas de la neocorte$a+ !as M78s est)n constituidas de fila"entos %elicoidales apareados &8H#s( y la protena tau es su principal co"ponente estructural+ !a protena tau es una protena ter"oestable ,ue for"a parte del grupo de las deno"inadas M#Ps &del ingls/ Microtubule #ssociated Protein(/ la cual es capa$ de asociarse a la tubulina+ !a funcin especfica de tau/ al igual ,ue otros tipos de M#Ps/ es pro"over el ensa"ble y estabilidad de los "icrot*bulos ,ue for"an parte del citoes,ueleto de las clulas nerviosas+ !a protena tau presenta 4 diferentes isofor"as/ con un peso "olecular apro0i"ado de 51E42 FA+ !as diferentes isofor"as de tau presentes en las clulas del siste"a nervioso poseen una longitud pro"edio de 353E22- a"ino)cidos/ en funcin de la presencia o ausencia de tres secuencias inserto+ 'n direccin del e0tre"o carbo0ilo/ en todas las isofor"as de tau/ se presentan tres o cuatro seg"entos repetidos los cuales
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constituyen la parte ")s i"portante de la "olcula ya ,ue es la regin ,ue tiene afinidad por la tubulina+ !a protena tau regula el grado de ensa"ble de la tubulina "ediante ciclos de fosforilacin y defosforilacin+ 'sta funcin per"ite el adecuado funciona"iento del transporte a0opl)s"ico y la contacto entre las neuronas+ !os 8H#s son pol"eros organi$ados co"o un fila"ento doble %elicoidal enrollado sobre s "is"o con periodicidades de .1 n" entre cada punto de entrecru$a"iento+ # travs de i")genes co"putari$adas de cortes transversales de los 8H#s se de"ostr ,ue su n*cleo est) constituido por dos subunidades estructurales unidas entre s/ cada una consiste de tres do"inios estructurados en for"a de una ?C@+ !os 8H# ta"bin se caracteri$an "orfolgica"ente por poseer sitios de unin al colorante fluorescente rojo tia$ina/ el cual %a sido e0tensa"ente usado en nuestro laboratorio para "onitorear el grado de ensa"ble de la protena tau en 8H#s+ 8ue en -<.. cuando se descubri ,ue la protena tau era la subunidad "is"a del 8H#+ CONCLUSION BIBLIOGRAFIA M'7# !OP'K/ Ga*l+ 't+ #l+ Histopatologa "olecular de la enfer"edad de #l$%ei"er+ Gevista digital universitaria+ >7#M+ M0ico+ 31-3+ P)g+ 3E4

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