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Caso Clnico

Pancitopenia Asociada a Leflunomida en una Paciente con Artritis Reumatoide


Gonzales L. Javier1,2, Garca S. Elmer1,2, Gmez A. Juan1, Mora T. Claudia1,2.
RESUMEN Reportamos el caso de una mujer de 66aos con AR de larga data, que inicio Leflunomida hace 02 aos. Adems historia de equimosis y prdida de peso de 08 meses de evolucin, como hallazgo se evidencia pancitopenia por lo que recibe Filgrastin, con aparente buena evolucin. Reinicia tratamiento con LEF, tras lo cual cursa febril, siendo admitida en nuestro hospital, donde se evidencia nuevamente el cuadro de pancitopenia por lo que se inicia el estudio completo para determinar el factor desencadenante. Luego de descartar la presencia de neoplasias e infecciones se asume que este factor fue de causa farmacolgica, en este caso se le atribuyo a la Leflunomida, se suspendi dicho frmaco, se dio terapia de soporte con transfusiones y aplicacin de Filgrastin luego de lo cual se evidencio una considerable mejora en las tres series. Presentamos aqu la secuencia de hechos con resultados y revisin de la literatura. Hidroxicloroquina 400mg/d el cual fue suspendido hace 2aos, Prednisona 5mg/da que mantiene hasta la actualidad. Inicia Leflunomida desde hace 2 aos, hasta el da de ingreso, en las evaluaciones de los hemogramas de control realizadas por mdico particular se evidencia leucopenia y anemia sostenida por lo que fue evaluada, tres meses antes de ingreso, por hematlogo quien evidencia pancitopenia, por lo cual recibe Filgrastin por 7dias y Prednisona a 50mg/d con disminucin progresiva, con mejora parcial del cuadro, luego de lo cual se reinicio el tratamiento con Leflunomida. Episodio de Herpes labial en Set-11, que cede con Aciclovir e ITU en Marzo-11 siendo tratada con Amikacina. Hbitos nocivos: 5 cigarrillos/da desde hace 10aos, hasta 4meses antes del ingreso. Ocho meses antes del ingreso, aparicin de lesiones equimticas en miembros inferiores, y prdida progresiva de peso de 12Kg aproximadamente. Admitida en Emergencia del HNERM en Abril del 2012, cursa con fiebre de 05 das de evolucin asociado a pancitopenia. Por lo que se inicia tratamiento con Ceftazidima y Vancomicina, adems recibe 08 dosis ms de Filgrastin as como transfusiones sanguneas presentando evolucin favorable en las tres series. Se inicia estudio de pancitopenia en forma paralela. DISCUSIN Leflunomida (LEF) es un compuesto derivado del isoxazol cuya frmula es N-(4-trifluorometilpentil)-5metilisoxazol -4 -carboxamina (C12H9F3N202). Este inhibe a la dihidroorotato deshidrogenasa, una enzima mitocondrial clave en la sntesis de novo de la pirimidina, con la subsecuente inhibicin de ADN y ARN (1).El primer uso de este frmaco en AR fue reportado en 1991 y aprobado por la Administracin de Drogas y Alimentos (FDA) en septiembre de 1998, y desde ese tiempo miles de pacientes han sido tratados con Leflunomida en todo el mundo (2). Los efectos adversos (EA) y el perfil de seguridad de la LEF son similares a los encontrados con metotrexato y sulfasalacina. Estos efectos se deben en su mayora a la vida media tan prolongada de la LEF (1,2). Algunos reportes sugieren que la LEF podra comprometer la hematopoyesis normal y causar supresin de mdula sea (3,7) en los casos ms severos, tambin se reportaron casos de leucopenia

OBJETIVO: Reportar un caso de pancitopenia asociada a Leflunomida en un paciente con diagnstico de artritis reumatoide (AR) establecida.

MATERIAL Y MTODOS: Se evalu la historia clnica de una paciente con AR admitida en el servicio de Reumatologa por pancitopenia, del Hospital Nacional Edagardo Rebagliati Martins.

REPORTE DE CASO CLINICO Mujer de 66aos, natural y procedente de Ancash, con antecedente de AR de ms de 40aos de evolucin, ha recibido tratamiento con Metotrexato cerca de 10aos;

1. Servicio de Reumatologa del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins(HNERM). EsSalud. 2. Universidad Nacional Mayor de San Marcos. Lima- Per. ja_gonzaleslippe@hotmail.com

Revista Peruana de Reumatologa / Vol. 18 / N 1

Pancitopenia Asociada a Leflunomida en una Paciente con Artritis Reumatoide

(4,6), neutropenia(3), agranulocitosis (2,3) y trombocitopenia (2,3). En un nmero menor de casos se observa pancitopenia (2,3,5), lo que lleva a la discontinuacin del tratamiento. La incidencia de pancitopenia con LFN se estima en 1 en 1411 expuestos (9). Adems se postula que el uso concomitante de inmunosupresores, podria incrementar el riego de mielotoxicidad. McEwen y col.; estima un caso por cada 575 -822 personas expuestas al uso concomitante de MTX y LFN (10). El inicio puede ser dentro de las primeras semanas o meses de tratamiento, pero tambin se puede retrasar; mayor an, si hay riesgo de disminucin del aclaramiento de LFN, sobre todo en personas mayores de 65aos (8).
HMA INGRESO: Leucocitos: 1170 Neutrofilos: 230 Linfocitos: 760 Hemoglobina: 7.3 Plaquetas: 45000

Nuestra paciente tiene el antecedente de uso de Metotrexate, seguido de LFN. Descartando una causa primaria, que origine Pancitopenia; y neoplasias o infecciosas como causa secundaria. Coincidiendo con lo reportado en la literatura como posibles asociaciones que aumentan la probabilidad de desarrollar pancitopenia. Se atribuye el origen de su problema, a LFN. Por lo que el monitoreo regular es esencial para este efecto adverso grave, incluso en pacientes que han sido tratados por aos (8). Se debe de evaluar siempre, el riesgo-beneficio al iniciar un nuevo tratamiento, valorando no slo los efectos secundarios ms frecuentes, sino los considerados muy raros.

VSG:120 mm/h, PCR:8.1, FERRITINA:541 MARCADORES TUMORALES: CA-125:9.7, CA 19-9:2.4, CA15-3:12, CEA:1.3, AFP:3.8 GYF:B+

BIOQUIMICO: U:16, CR:0.38, PERFIL HEPATICO: PROT:7.14, ALB:3.39, BT:0.28, BI:0.18, BD:0.10, TGO:20, TGP:14, FA:66, GGTP:21, DHL: 447 PERFIL DE COAGULACION : TP:10.5, TTPA:26.04 , DOSAJE DE VITAMINAS : ACIDO FOLICO:9.46, VIT B12>1000, T3L:2.06, T4L:1.19, TSH:2.30

HMA ALTA: Leucocitos: 3580 Neutrofilos: 1570 Linfocitos: 1350 Hemoglobina: 10.3 Plaquetas: 110000 ECO ABDOMINAL: Hgado con signos de esteatosis

CULTIVOS: UROCULTIVO:NEG, HEMOCULTIVOS:NEG, CULTIVO BK:NEG, SET HEPATITIS (NEG), CMV IgM:5.63 (R1), ANTIGENO pp65: NEG, PCR-CMV:NEG

CARIOTIPO (MUESTRA SANGRE MEDULAR): 46,XX

ENDOSCOPIA DIGESTIVA ALTA: Gastritis crnica y atrfica

TEM Abdomen y Pelvis: Hgado con aspecto de microquiste izquierdo, resto de caractersticas conservadas, sin identificarse proceso expansivo intraabdominal. MIELOGRAMA: MO con celularidad muy escasa, donde se encuentran slo algunos linfocitos y clulas plasmticas, restos de lneas celulares marcadamente disminuidas. No presencia de blastos. No clulas ajenas a MO.

LAMINA PERIFRICA: plaquetopenia severa, neutropenia y linfocitos escasos

BX MEDULA OSEA: Celularidad 10%, hipocelular para la edad, con disminucin de las tres series a predominio de los megacariocitos, se observa adems incremento de los eosinofilos. No se observa infiltracin neoplsica maligna

BIBLIOGRAFIA 1. Scott L, Smolen J, Kalden J. Treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide: two year follow up of a double blind, placebo controlled trial versus sulfasalazine. Ann Rheum Dis 2001; 60:91323 Veena K, Furst D. Disease-Modifying Antirheumatic Drug Use in the Elderly Rheumatoid Arthritis Patient Rheumatic Diseases. Clinics of North America 2007; 33(1): 197-217. Cush J. Safety overview of new disease-modifying antirheumatic drugs. Rheumatic Diseases Clinics of North America 2004; 30(2): 237-55. Cannon G, Kremer J. Leflunomide. Rheumatic Diseases Clinics of North America 2004; 30(2): 295-309. Olsen N, Stein C. New Drugs for Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med 2004; 350: 2167-79.

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Silverman E., Mouy R., Spiegel L. Leflunomide or Methotrexate for Juvenile Rheumatoid Arthritis. N. Engl J Med 2005; 352: 1655-66. 7. Tutuncu Z. Rheumatic Disease in the Elderly: Rheumatoid Arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2007; 33(1); 57-70. 8. Jonathan Chan, Daniela C Sanders, Leanne Du, and Peter I Pillans. Leflunomide-Associated Pancytopenia With or Without Methotrexate. Ann Pharmacother 2004;38:1206-11. 9. Hill RL, Topliss DJ, Purcell PM. Pancytopenia associated with leflunomide and methotrexate (letter). Ann Pharmacother 2003;37:149. 10. John McEwen, Patrick M. Purcell,Richard L. Hill, Lisa J. Calcino and Cathy G. Riley The incidence of pancytopenia in patients taking leflunomide alone or with methotrexate. Pharmacoepidemiology and drug safety 2007; 16: 6573

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