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2
- (8t
2
m/h
2
) (E+ Z e
2
/r) = 0
donde
2
es el operador diferencial, es la funcin de onda, hes la constante de Plank,
y r la distancia entre el electrn y el ncleo.
Para los tomos polielectrnicos, la ecuacin de Schrdinger, no puede ser resuelta,
pues no es posible la separacin de las variables. Para ello es preciso acudir a la
expresin de Hartree, que considera cada electrn independientemente, movindose en
el campo del resto de los electrones y de los ncleos. Teniendo en cuanta el principio de
exclusin Pauli, segn el cual no pueden existir ms de dos electrones en una misma
rbita, con dos espines diferentes, se obtiene la expresin de Hartree-Fock; la cual
expresada en forma analtica, no matricial, origina la ecuacin de Roothaan.
Existen dos mtodos principales de clculos mecnico-cuntico, en dependencia de las
aproximaciones que se realizan:
1. Los mtodos ab initio
2. Los mtodos semienpricos
Los mtodos ab initio con el modelo Hamiltoniano nos brindan una representacin
completa de todas las interacciones no relativisticas entre el ncleo y los electrones de la
molcula, soluciones no disponibles en la ecuacin de Schrdinger. La utilizacin de este
algoritmo de clculo hace que los mtodos ab initio necesiten un elevado tiempo de
cmputo, que va a ser proporcional al nmero de electrones de la molcula,
dependiendo por lo tanto de la naturaleza de los tomos y del tamao de la misma. Sirva
como ejemplo la molcula de metano, para la cual es necesario resolver un total de 1080
integrales, 1035 de ellas dielectrnicas.
La gran mayora de los clculos ab initio utilizan la aproximacin del orbital definida en
el mtodo de Hartree-Fock. Ellos incluyen interacciones configuracionales (CI), campos
autoconsistentes multiconfiguracionales (MC SCF), la teora de correlacin por pares de
electrones (CPMET), y la teora de perturbacin.
Una alternativa de clculo mecnico-cuntico lo ofrecen los mtodos semiempricos.
Estos mtodos han sido desarrollados dentro de la teora de los orbitales moleculares
(SCF MO), pero sobre la base de simplificaciones y aproximaciones introducidas el el
algoritmo de clculo que hacen que los tiempos de clculos en ordenadores normales se
vea dramticamente reducido con respecto a los mtodos ab initio permitiendo una
mayor utilizacin de los mismos.
En tal sentido un mtodo semiemprico debe cumplir los siguientes requisitos:
1. Que sea lo suficientemente simple para poder calcular molculas relativamente
grandes.
2. Que mantenga las principales interacciones intermoleculares: atraccin por los
ncleos y repulcin entre los electrones.
3. Que los resultados del clculo puedan ser interpretados , permitiendo la construccin
de mtodos cualitativos adecuados.
4. Que compensen por parametrizacin las insuficiencias del mtodo Hartree-Fock.
La principal aproximacin que realizan los mtodos semiempricos es que ellos
negliguen las integrales de solapamiento, teniendo solamente en cuenta los electrones de
valencia de cada uno de los tomos integrantes de la molcula, considerando los
electrones internos como parte del ncleo no polarizable. As, mientras el mtodo
semiemprico NDDO calcula un total de 741 integrales para el propano, un mtodo ab
initio deber de resolver un gran total de 38 226 integrales para la misma molcula. Esto
en tiempo de clculo se traducira en que, para realizarlos en un ordenador con
capacidad de un milln de operaciones por minuto, el clculo semiemprico durara no
ms de 5 minutos versus un total de 5 horas para el ab initio en la propia molcula de
propano.
En principio,cualquier mtodo semiemprico puede ser utilizado para el clculo de los
descriptores mecnico-cunticos. El primer mtodo aplicado fu el de Hckel en 1931,
luego le sigui el PPP en 1935. A partir de este momento se han ido creando nuevos
mtodos de clculos, cada uno de los cuales se va haciendo ms complejo por el
desarrollo lgico que va experimentando la computacin, permitiendo realizar cada vez
ms, operaciones complejas en un menor intervalo de tiempo.
Los ms populares en orden cronolgicos son los siguientes:
La teora de Hckel extendida (EHT), la cual es una extencin de la aproximacin
de electrones-tde Hckel que trata a todos los electrones de valencia de la
molcula. Las integrales de solapamiento son calculadas por las funciones tipo
Slater, mientras que las repulsiones elctrnicas y nucleares son obviadas. Este
mtodo ha sido preferentemente utilizado para describir cualitativamente la
estructura electrnica de sistemas moleculares, no obstante, al obviar importantes
interacciones electrnicas la distribucin de cargas calculadas son irreales.
El mtodo C.N.D.O. (complete neglect differential overlap) es el ms simple de los
mtodos semiempricos. En el se obvian el solapamiento de orbitales atmicos, tanto
diatmicos como el del tomo simple, creando una aproximacin incorrecta en el
sentido de que no existe justificacin para no incluir el solapamiento diferencial de
un tomo simple.
Los mtodos I.N.D.O (intermediate neglect differential overlap) y M.I.N.D.O
(modified INDO) se desarrollan bajo el compromiso en el cual el solapamiento de
un centro es retenido en las integrales de un centro. Estos mtodos representan una
aproximacin ms real a la prctica que los anteriores, pero todava existe una
reduccin sustancial de las repulsiones electrnicas, utilizando un mnimo set de
electrones de valencia y negligiendo todas las integrales que implican el
solapamiento de orbitales atmicos, exeptos las integrales de resonancia
monocntricas y las integrales monocntricas de canje. En estos mtodos y el
metodo CNDO, las integrales de repulsin entre los orbitales atmicos del tomo A
y cualquiera del tomo B, forman un set igual, tanto si son del tipo s, p, o t.
Los mtodos M.N.D.O (modified neglect of diatomic overlap), el AM1 (Austin
model 1) y el PM3 (parametric model 3) estn basados en la correcta inclusin del
solapamiento de un centro, negando u obviando solamente el solapamiento
diferencial diatmico. A diferencia de los mtodos CNDO, INDO y MINDO estos
mtodos consideran un nmero adicional de integrales bicntricas, as para cada par
de tomos no similares es necesario calcular 22 integrales a diferencia de una nica
integral a calcular en los mtodos CNDO, INDO y MINDO. Segn Dewar, autor de
los mtodos MNDO y AM1, el mtodo MNDO no describe correctamente la energa
de los enlaces por puentes de hidrgeno y la de los aniniones, as como sobrestima
las repulsiones electrnicas. Estas dificultades son mejoradas por el mtodo AM1
sin que ello incremente el tiempo de cmputo. Posteriormente Stewart, uno de los
colaboradores de Dewar realiz una reparametrizacin del mtodo AM1 generando
as el PM3. No obstante a ello no se ha logrado demostrar la superioridad de uno
con respecto al otro (AM1 y PM3), por lo que en la literatura actual es comn
encontrarse trabajos que utilizan uno u otro mtodo sin que esto atente contra la
calidad de los resultados.
Por los motivos anteriormente descritos, los mtodos semiempricos han tenido un
amplio uso en el diseo de frmacos, toda vez que son mtodos que reproducen en gran
medida las propiedades reales de las molculas, invertiendo para ello, poco tiempo de
clculo; a diferencia de los mtodos ab initio en los que el tiempo de clculo resulta en
realidad una gran limitante. No obstante a ello es necesario resaltar que los clculos ab
initio son los que reproducen con mayor fiabilidad las caractersticas estructurales de las
molculas, divergiendo en no ms de un 2% con respecto a los datos experimentales.
Para un estudio QSAR lo importante a obtener de estos clculos qumico-cunticos son
ndices que me permitan describir las caractersticas electrnicas y energticas de las
molculas. Debido a la amplia informacin que pueden contener estos descriptores
tericos, su utilizacin en estudios QSAR puede tener dos grandes ventajas:
1. Los compuestos y sus varios fragmentos y sustituyentes pueden ser directamente
caracterizados sobre la bse exclusiva de su estructura molecular.
2. El mecanismo de accin propuesto para los frmacos a estudiar pueden estar
directamente relacionado con la reactividad qumica calculada.
Consecuentemente, los modelos QSAR obtenidos con la utilizacin de ndices o
descriptores moleculares de esta naturaleza, incluirn informacin de la naturaleza de
las fuerzas intermoleculares envueltas en la accin del o de los frmacos.
A continuacin se relacionan los principales ndice mecanico-cunticos empleados en
los estudios QSAR:
Q
a
Definicin Nombre
Carga neta sobre el tomo A
Q
min
, Q
max
q
E,A
, q
N,A
q
A,o
, q
A,
t
c
HOMO
c
LUMO
S
E,A
, S
N,A
o
E
T
H
0f
Cargas netas ms negativa y positiva de la molcula
Cargas electrnicas nucleoflicas y electroflicas,
calculadas a partir delos orbitales ocupados y
desocupados respectivamente.
Densidades electrnicas oy tdel tomo A
Energas HOMO y LUMO. Significan las energas
del ltimo orbital ocupado y la del primer orbital sin
ocupar respectivamente.
Superdeslocalizabilidad electroflica y nucleoflica.
Polarizabilidad Molecular
Momento dipolo molecular
Energa total de la molcula
Calor de formacin
Cargas Atmicas: De acuerdo a la teora qumica clsica, todas las interacciones
qumicas son por naturaleza o electrostticas (polares) o orbitalarias (covalentes). Es una
evidencia prctica, que las densidades electrnicas locales o cargas, son importantes
en muchas reacciones qumicas y en muchas propiedades qumico-fsicas de las
molculas. As, los descriptores basados en las cargas han sido extensamente empleados
como ndices de reactividad qumica y como medidores de las interacciones
intermoleculares dbiles tal y como ocurre en las interacciones inicas entre el frmaco y
el receptor.
Las cargas parciales sobre los tomos han sido utilizadas como ndices de reactividad
qumica estacionarios. Las densidades electrnicas oy tpor su parte, caracterizan la
posible orientacin de las interacciones qumicas, por lo que son consideradas ndices
direccionales de reactividad. Por el contrario, las densidades electrnicas y las cargas
netas sobre los tomos son considerados ndices de reactividad no direccionales.
Energas de los orbitales moleculares: Las energas HOMO y LUMO son los
descriptores qumico-cunticos ms populares. Se ha demostrado que estos orbitales
juegan un papel muy importante en muchas de las reacciones qumicas y en la
formacin de los complejos de transferencia de cargas. De acuerdo con la teora de los
orbitales moleculares fronteras (FMO) de la reactividad qumica, la formacin deun
estado de transicin se debe a la interaccin entre los orbitales fronteras HOMO y
LUMO de las especies qumicas reactantes.
La energa HOMO est directamente relacionada con el potencial de ionizacin, y
caracteriza la suceptibilidad de la molcula a ser atacada por electrfilos. La energa
LUMO est directamente relacionada con la afinidad electrnica y caracteriza la
afinidad de la molcula a ser atacada por nuclefilos.
Superdeslocalizabilidades. La superdeslocalizabilidad es un ndice de reactividad de
los orbitales ocupados y no ocupados y est relacionada con la contribucin hecha por el
tomo, a la estabilizacin en la energa de formacin de un complejo de transferencia de
carga con una segunda molcula, o la capacidad del reactante de establecer enlaces a
travs de tranferencia de cargas. La distincin hecha entre nucleoflica y electroflica
estn relacionadas con la naturaleza de la superdeslocalizabilidad, si esta es aceptora o
donora respectivamente. Las Superdeslocalizabilidades son conocidas tambin como
ndices de reactividad dinmica. A diferencia de los ndices estticos (cargas), que
describen molculas aisladas en su estado base, los ndices dinmicos de reactividad se
refieren a los estados transicionales en las reacciones.
Polarizabilidad Molecular: Se refiere a la polarizacin que puede sufrir una molcula
por un campo elctrico externo, cuya propiedad ms significativa es su relacin con el
tamao molecular o el volumen molar. Se ha demostrado que la polarizabilidad guarda
relacin conel coeficiente de particin; de ah su aplicabilidad en estudios derelacin
estructura-actividad.
Momento dipolo: La polaridad de una molcula guarda una estrecha relacin con varias
porpiedades fsico-qumicas. El momento dipolo de la molcula es un reflejo de la
polaridad global de la molcula.
Energas: Las energas totales y los calores de formacin de las molculas son un
reflejo de la estabilidad de las mismas, por lo que el empleo de estos ndices puede
conducir a la explicacin del fenmeno estudiado.
III.2.4.3 ndices topolgicos y topogrficos.
La topologa es aquella parte del lgebra que estudia las posiciones e interconexiones
entre los elementos de un conjunto. Esta rama de la ciencia, aplicada a la estructura
qumica ha dado origen a una disciplina llamada "Topologa Molecular" que analiza
presisamente las posiciones y las interconecciones entre los atmos de una molcula
dada. De esta forma se lograra caracterizar estructuralmente los compuestos.
Para definir dichos ndices se representan por puntos los tomos de la mocula
(excluyendo a los de hidrgeno) y por rayas o segmentos los enlaces. De tal manera se
obtiene el grafo de la molcula o grafo qumico como comunmente se conoce. Con
posterioridad se construye la matriz topolgica cuyos elementos toman el valor de uno o
cero en dependencia de si el tomo "i" est enlazado o no al toma "j". As se genera
una matriz cuadrada de "n" filas por "n" columnas, siendo "n" el nmero de nmero de
vrtices del grafo o lo que es lo mismo el nmero de tomos. El resultado del clculo
genera un valor numrico que representa o describe la estructura qumica de la
molcula, por lo que este tipo de descriptores tienen una gran utilidad en los estudios
QSAR.
De esta forma se pueden generar matrices de abyacencia y matrices de distancias entre
vrtices. Las matrices de abyacencia describen la unin o no entre tomos y la de
distancias el nmeros de tomos existentes entre un atmo "X" y otro no enlazado a l.
Sirva como ejemplo ilustrativo de la construccin de estas matrices la molcula de
isopentano.
V1
e
1
V2
e
2
V3
e
4
e
3
V5
V4
0 1 0 0 0 0 1 2 3 3
A =
0
0 1 0 0
1 0 1 1
D = 2
0 1 2 2
1 0 1 1
0 1 0 0
2 1 0 2
0 1 0 0
2 1 2 0