Lidija Gajski, tetni uinci lijekova, str.

TETNI UINCI LIJEKOVA

Godine 1998. trojica kanadskih autora objavila su sustavni pregled 39 studija koje su istraivale tetne uinke lijekova na pacijenti!a u bolnica!a "#$. %brojiv i nuspojave koje su se !ani&estirale u bolnica!a i one 'bog kojih su pacijenti hospitali'irani, do li su do brojke od (,( !ilijuna tetnih uinaka s o'biljni! posljedica!a )*,+, od ukupno hospitali'iranih- i 1.* ... s!rti ).,3(, od ukupno hospitali'iranih- u 199/. godini. 0' ovoga su iskljuene !edicinske pogre ke i propusti bolesnika. 1adilo se iskljuivo o toksini! uinci!a lijekova u uobiajeni! do'a!a, ili njihovih ko!binacija. 2re!a ovo!e istraivanju lijekovi bi predstavljali etvrti do esti u'rok s!rti u "#$. 3olikogod se brojke inile velike, one su najvjerojatnije realne, puno vjerodostojnije od podataka i' 'dravstvene statistike "#$ ili bilo koje druge nacionalne 'dravstvene slube. 4ai!e, broj osoba iji se u'rok obolijevanja ili s!rti registrira pod i&ro! nuspojava lijekova, nepri!jereno je ni'ak. tovi e, navedene brojke jo su i ve5e jer i! treba pribrojiti i'vanbolnike s!rti i one 'bog gre aka 'dravstvenih radnika i bolesnika. Godi nja cijena !ortaliteta i !orbiditeta ve'anog u' lijekove u "#$ se procjenjuje od kon'ervativnih 3. !ilijarda do ak 13. !ilijarda 6"$. 0!aju5i u vidu ove podatke, na!e5u se dva pitanja. 2rvo, kako to da su pripravci na!ijenjeni lijeenju toliko kodljivi7 $rugo, kako to da se o teti od lijekova ra'!jerno !alo 'na i govori7 to se tie prvog pitanja, postoji nekoliko ra'loga. 3oliina pripravaka u pri!jeni vrlo je velika. 6 pro!et se stavljaju nakon ra'!jerno kratke i nepotpune provjere. 4uspojave lijekova nedovoljno se istrauju i o nji!a se nepotpuno i'vje tava u kliniki! pokusi!a i kasnije nakon ulaska lijeka u iroku pri!jenu. Glavni u'rok velikoj teti od &ar!aka je porast njihove upotrebe. $anas se lijekovi uvode 'a bolesti i stanja 'a koja se ranije nisu davali. 8si! toga, kronini! bolesnici!a poput onih sa sranoilno! bole 5u ili dijabeteso!, propisuje se ve5i broj pripravaka i oni danas u'i!aju i po nekoliko pripravaka sa!o 'a jednu bolest. 9e:usobne interakcije lijekova u ra'liiti! ko!binacija!a slabo su istraene, a da i jesu, ne!ogu5e ih je u svakog pacijenta ponaosob predvidjeti. 1astu i do'e ; atorvastatin se donedavno pri!jenjivao u do'i od 1. !g< danas 'naajan broj bolesnika u'i!a 8. !g. 4e vodi se dovoljno rauna o prilagodbi do'e u starijih ljudi u kojih se lijekovi sporije i'luuju. 4a tri tu je gole! broj pripravaka s ra'liiti! tvorniki! i!eni!a. 6 ti! okolnosti!a raste !ogu5nost 'abune i pogre nog ko!biniranja, kako od strane lijenika tako i bolesnika. 4eka istraivanja poka'ala su lo e 'nanje lijenika o !edikaciji njihovih bolesnika. 2roces ispitivanja lijekova do trenutka registracije insu&icijentan je i prekratak. #gencije 'a lijekove u pravilu se 'adovoljavaju !ali! broje! studija ra'!jerno kratkog trajanja, koje nekad i!aju !alo ispitanika. 2ripravci na!ijenjeni dugogodi nje! u'i!anju testiraju se nekoliko godina, a neki si!pto!atski pripravci tek nekoliko !jeseci. =o je prekratko vrije!e 'a evaluaciju djelotvornosti, a naroito kodljivosti. #utori sustavnog pregleda antiast!atike terapije i' (../. godine pri'nali su da su studije s ti! lijekovi!a trajale prekratko da bi se tetni uinci de!onstrirani u opservacijski! istraivanji!a )'a beta> ( agoniste- !ogli pri!jereno evaluirati. 2ove5ana uestalost o'biljnih eg'acerbacija i s!rti 'bog ast!e u' dugodjeluju5e inhalacijske beta>( agoniste sada je ve5 sasvi! ra'vidna i njihova se pri!jena ograniava. 3ad je rije o lijeenju osteoporo'e, strunjaci su uka'ivali da je iskustvo i' klinikih pokusa preoskudno da bi se !ogli procijeniti dugoroni uinci bis&os&onata. 4ai!e, ko tana pregradnja proces je u koje! se kost nai'!jenino ra'gra:uje i i'gra:uje, te se postavlja pitanje ne nosi li !edika!entna blokada ra'gradnje kosti i inhibiciju

Lidija Gajski, tetni uinci lijekova, str. (

nje'ine kasnije i'gradnje, odnosno reparacije. 8pravdanost tog straha potvr:uji sluajevi osteonekro'e eljusti u' intravensku, ali i peroralnu pri!jenu bis&os&onata. 3ad je rije o osteoporo'i, spo!eni!o i injenicu da je u vrije!e kad je ?$#, a!erika agencija 'a lijekove, registrirala parathor!on, u kliniki! s!jernica!a jasno stajalo da su njegovi e&ekti na druga skeletna i neskeletna stanja i njegov uinak u ko!binaciji s ve5ino! drugih lijekova nepo'nati. 1egulacijska tijela ne 'ahtijevaju uvijek doka'e o stvarnoj, klinikoj korisnosti pripravaka ; s!anjenju !orbiditeta i !ortaliteta, ve5 ih nekad odobravaju na te!elju 'a!jenskih ishoda, npr. sniavanja gluko'e ili tlaka, u' prihvatljiv sigurnosni pro&il. Lo uinak takve prakse poka'ao se jo u osa!deseti!a kad se vidjelo da neki antiarit!ici registrirani na osnovi s!anjenja arit!ije, u stvari skra5uju ivot. 4o od toga se nije odustalo. =roglita'on, pripadnik skupine pripravaka koji djeluju na ekspresiju brojnih gena i i!aju ra'liite i sloene biolo ke e&ekte, odobren je na te!elju sniavanja glike!ije, da bi kasnije !orao biti povuen radi letalnih nuspojava. 6 ve'i sa srodni! pripravko!, rosiglita'ono!, koji je odobren na isti nain, 'adnjih su godina de!onstrirani tetni kardiovaskularni uinci. 0nae, 'a 'naajan broj antidijabetika koji su danas na tri tu, poka'atelji o kliniki! e&ekti!a su nepo'nati. 4ova istraivanja uka'uju na !ogu5u kancerogenost in'ulinskog analoga glargina. 9e:u antihiperten'ivi!a, nejasna je, pri!jerice klinika vrijednost !onoksidina, dok je ona pripravka 'a !r avljenje sibutra!ina, tako:er odobrenog na te!elju surogatnog ishoda )sniavanja tjelesne teine- nedavno postala sasvi! ra'vidna i dovela do njegova povlaenja. 6 kliniku uporabu stalno ula'e nove skupine lijekova. %a one dobivene tehnika!a genskog inenjerstva, kao to su in'ulini i inter&eron, klinika iskustva i opisi sluajeva govore da u'rokuju vi e nuspojava nego ivotinjski, odnosno prirodni pripravci. 8psena i dugorona klinika ispitivanja nisu provedena. 4a te!elju studija relativno kratkog trajanja odobreni su i i!uno!odulatori, npr. etanercept, ale&acept ili in&liksi!ab, koji se pri!jenjuju u lijeenju reu!atoidnog artritisa, @rohnove bolesti i psorija'e. 1ije je o protutijeli!a ili agensi!a s uinko! na ra'ini protutijela, dakle pripravci!a koji !ijenjaju i!unolo ki odgovor organi'!a i potencijalno otvaraju put in&ekcija!a i 'lo5udni! bolesti!a. 4a !ogu5a kasna i!unolo ki posredovana o te5enja upo'oravaju i kritiari cijepljenja. "ve ve5i broj vakcinacija nosi ri'ik hipersti!ulacije obra!benog sustava i konanog ra'voja autoi!unih bolesti, a to se ne !oe doka'ati kratkotrajni! istraivanji!a na koji!a se danas te!elji registracija cjepiva. $opu tenje 'a pri!jenu vakcine protiv hepatitisa A, kojo! se u nas cijepi cjelokupna generacije novoro:enadi )iji je i!unolo ki sustav ne'reo i o nje!u posjeduje!o tek ogranieno 'nanje-, ?$# je i'dala nakon kratkih istraivanja na vrlo !alo! u'orku djece. 2roi'vo:ai lijekova nekad i'la'e pred regulacijsku agenciju s nevjerojatno! nekritino 5u. Bedna je tvrtka 'a svoj novi pripravak, testosteronski naljepak, podastrla istraivanja koja nisu bila objavljena niti u jedno! u recen'irano! asopisu, najdulja su trajala est !jeseci, a u' !ini!alni e&ekt poka'ala su 'abrinjavaju5e nuspojave. %naajan broj takvih i slinih pripravaka dobio je odobrenje 'a tri te, da bi nakon nekog vre!ena !orali biti povueni. 8vo su neki od njih ; antihista!inici ter&enadin i aste!i'ol, antidijabetik troglita'on, regulatori !otiliteta probavne cijevi alosetron i cisaprid, pripravci 'a !r avljenje deks&en&lura!in, &en&lura!in i sibutra!in, antibiotik grepa&loksacin, analgetici bro!&enak i ro&ekoksib, antihiperten'iv !ibe&radil, hipolipe!ik cerivastatin. Cinjenica da su se ti pripravci uop5e na li u pri!jeni, re'ultat je velikog utjecaja &ar!aceutske industrije u agencija!a 'a lijekove. =e su agencije danas u 'naajnoj !jeri &inancirane od proi'vo:aa lijekova, a i 'aposlenici i suradnici agencija s nji!a su &inancijski pove'ani. 0' doku!entacije ?$# koja je dospjela u javnost !oglo se vidjeti da su neki lanovi ko!isije koja je licencirala troglita'on bili na platno! spisku njegova proi'vo:aa, dok je ekspert koji je uka'ivao na toksinost,

Lidija Gajski, tetni uinci lijekova, str. 3

tijeko! postupka registracije bio s!ijenjen. 6 ve'i s alosetrono! na vidjelo je i'a la ko!pro!itiraju5a prepiska i'!e:u proi'vo:aa i ?$#, te pria strunjaka ?$# koji je radio na pripravku, suprotstavljao se registraciji i konano revoltiran napustio agenciju proglasiv i je slugo! &ar!aceutske industrije. 3o!panije i!aju interes da svoje proi'vode to bre plasiraju na tri te i u to! s!islu vr e pritisak na regulacijska tijela. =o je i!alo 'a posljedicu 'naajno skra5enje vre!ena i'davanja do'vole 'a stavljanje lijeka u pro!et, to se 'orno vidi na pri!jeru Delike Aritanije ; godine 1989. i'nosilo je 1E/ radna dana, 199..> 93 dana, 1991.> +E dana, 1993.> *+ dana i 1998. sa!o // radna dana. "lino se dogodilo u drugi! europski! drava!a u koji!a su poetko! devedesetih godina osnovane nove, nevladine, u stvari industrijski dirigirane agencije 'a lijekove. 6 nji!a je uveden 'ajedniki, pojednostavljeni postupak registracije u sklopu kojeg je, i'!e:u ostalog, i'baen propis o obnavljanju licenciranja lijekova svakih pet godina. 2ostoje5i skra5eni rokovi i snieni standardi 'a registraciju novih pripravaka, tvrde kritiari, o'biljno naru avaju &unkcije sustava i predstavljaju prijetnju javno! 'dravstvu. 3liniki pokusi s lijekovi!a istrauju njihovu djelotvornost i sigurnost. 2re!da postoje pravila koja nalau obave'nu i preci'nu anali'u tetnih uinaka, u i'vje taji!a se nuspojave nerijetko prika'uju neadekvatno i povr no. %a ra'liku od korisnih uinaka testiranih pripravaka )npr. s!anjenja in&arkta, in'ulta, revaskulari'acijskih 'ahvata, hospitali'acija-, koji se u pokusi!a redovito sabiru u ko!binirani ishod kako bi se pre la granica statistike 'naajnosti, nuspojave se prika'uju pojedinano, kao bi ostale ispod te granice. 6 raspravi i'vje taja o istraivanju u pravilu se spo!inju oskudno i esto se !ini!i'iraju i relativiraju. 9nogi po'navatelji uvjereni su da lijekovi i!aju vi e tetnih uinaka nego to to kliniki pokusi registriraju. "po!eni!o dva proble!atina !jesta u ve'i s najpropisivaniji! grupa!a lijekova ; statini!a i #@F inhibitori!a. Bedna od Gnepo'natihH nuspojava statina je statinska de!encija ; gubitak pa!5enja s drugi! kognitivni! pore!e5aji!a. #utorica ovog lanka u svojoj se praksi susrela s to! nuspojavo!, a o njoj svjedoi i $uane Graveline, lijenik i 'nanstvenik koji je sa! doivio takvo iskustvo s atorvastatino!. 4jegovi lijenici nisu !u 'nali ni ta re5i, no kad je to ob'nanio na internetu, javile su !u se stotine ljudi sa slini! iskustvo!. Graveline je o to!e napisao i knjigu. 0ako je u literaturi prika'ano !nogo sluajeva statinske de!encije, ta vrsta kodljivosti nikad nije potvr:ena u statinski! studija!a, ak ni u ciljani! istraivanji!a sigurnosti. #@F inhibitori su postali op5e !jesto dana nje kardiovaskularne !edicine i s!atraju se sigurni!a. Cinjenica je, !e:uti!, da je njihov protektivni uinak na cerebrovaskularnu bolest upitan. 2re!a teoriji AroIn i AroIna, angioten'in 00 titi !ale !odane arterije koje su uobiajeno !jesto rupture priliko! !odanog udara u hiperten'ivnih bolesnika. =o bi !oglo biti obja njenje 'a pojavu da diuretici, koji sti!uliraju renin>angioten'inski sustav, i!aju bolje uinke na cerebrovaskularne ishode nego #@F inhibitori koji ga blokiraju. 4eki s!atraju da bi !asovno uvo:enje #@F ihibitora na raun diuretika !oglo biti odgovorno 'a i'ostanak daljeg s!anjivanja s!rtnosti od !odanog udara od poetka devedesetih godina na ova!o. 0nteres !edicinske 'nanosti 'a jatrogene uinke lijekova je nedostatan. 1a'log lei u injenici da danas ve5inu istraivanja ve'anih u' lijekove &inanciraju &ar!aceutske tvrtke, a one 'a'iru od te te!e. 4a'nake pove5ane kardiotoksinosti @8J>( inhibitora, pri!jerice, postojale su ve5 (.... i (..1. godine. 2roi'vo:au su naloeni novi pokusi s cilje! evaluacije sranoilnog ri'ika, no tvrtka ih nije niti 'apoela. kodljivost lijekova redovito se utvr:uje istraivanji!a &inancirani! od strane javnog sektora. $ugoroni uinci lijekova ne !ogu se sagledati u kliniki! pokusi!a. 2ravo testiranje poinje tek ulasko! pripravka na tri te. 6 sklopu post!arketin kih istraivanja lijekovi se prate dalje kro' dulji ni' godina, no i ta su istraivanja ve5ino! spon'orirana od &ar!aceutske

Lidija Gajski, tetni uinci lijekova, str. /

industrije. " druge strane, prijavljivanje nuspojava, koje je obave'a proi'vo:aa i 'dravstvenih radnika, provodi se vrlo povr no. 6 "#$ se registrira svega E>(., jatrogenih uinaka &ar!aka. %bog tetnog djelovanja digoksina, pri!jerice, u seda! godina u toj je 'e!lji hospitali'irano (.( ... ljudi, dok ?$# godi nje 'apri!i sa!o 8( prijave ve'ane u' digoksin. %a to se nuspojave lijekova ne prijavljuju7 %dravstveni radnici nedostatno su pripre!ljeni i educirani 'a !edicinske pogre ke op5enito, pa i 'a one ve'ane u' lijekove. 4uspojave &ar!aka te!a su o kojoj 5e sudionik kongresa i si!po'ija rijetko ne to uti, naj!anje u &or!i siste!atinog prika'a i anali'e. 8krugli stol s jednog od na ih kongresa, naslovljen s G4aje 5e pogre ke u pri!jeni lijekovaH, bavio se nedovoljno! regulacijo! i!benika kardiovaskularnog ri'ika i sveo na 'ahtjev 'a ve5i! propisivanje!. 2rosjeni 5e kliniar rijetko prijaviti nuspojavu lijeka, pre!da se radi o 'akonskoj obave'i. 1a'log ; ne!a kontrole prijavljivanja, niti sankcija 'a one koji to ne ine. 2rijavljivanje obeshrabruje i nepostojanje, bare! u nas, ure:enog sustava osiguranja lijenika od pro&esionalne pogre ke, te velika kritinost javnosti pre!a lijenici!a. 3ad je rije o proi'vo:ai!a, na itavo! ni'u pri!jera poka'alo se da su ko!panije bile svjesne kodljivosti svojih proi'voda, ali su je prikrivale. 4uspojave lijekova s!atraju se poslovno! tajno!, a 'ahtjevi regulacijskih tijela 'a njihovo! evidencijo! nerijetko se ignoriraju. # kad se radi o regulacijski! agencija!a, s pra5enje! nuspojava, a to je jedna od te!eljnih 'ada5a agencije 'a lijekove, one se, pre!a vlastito! pri'nanju )?$#- nisu u stanju pri!jereno nositi. " uvo:enje! sustavog nad'ora tetnih uinaka lijekova godina!a se otee i do dan>danas jo nije i!ple!entiran. 3onano, treba re5i da je jedan od ra'loga nepri!jerene predodbe o kodljivosti &ar!aka u sa!oj prirodi nuspojava. "!rti od lijekova doga:aju se na ra'liiti! !jesti!a i percipiraju kao i'olirani doga:aji, nekad te ko raspo'natljivi od tijeka i ko!plikacija osnovne bolesti. 0 dok su pro!etne nesre5e i ele!entarne nepogode popra5ene ka!era!a i !edijsko! po!po!, od lijekova ljudi u!iru daleko od javnosti, !e:u 'idovi!a bolnica i do!ova. $e&inicija lijeka dopu ta odre:enu !anju ra'inu i !ogu5nost kodljivosti, odnosno tolerabilan o!jer koristi i tete. Cini se, !e:uti!, da se ra'!jeri neeljenih uinaka pribliavaju, ili su ve5 pre li granicu prihvatljivosti. %abrinjava i injenica da je to podruje nedovoljno ispitano. Bedna je stvar nepobitna ; iroka pri!jena lijekova, proi'vode5i nuspojave, stvara nove bolesti i pore!e5aje i ti!e novo tri te 'a &ar!aceutske proi'vode. 2re!a neki!a, u tro ku lijeenja !alignih bolesti udio pripravaka 'a kontrolu nuspojava )antibiotici, lijekovi protiv povra5anja, nado!je tanje krvnih stanica, &aktori rasta- ve5 pre!a uje udio sa!ih antineoplastika. 2red lijenike se postavlja nova 'ada5a ; 'a tititi bolesnike od suvi ne i kodljive &ar!akoterapije, kro' uspostavljanje vjerodostojnog i objektivnog sustava nje'ina vrjednovanja. Lidija Gajski