Patologa

Objetivos de la asignatura
El estudio de la naturaleza de la enfermedad siempre ha sido un tema preocupante para todo el quehacer mdico y la Patologa se encarga del estudio de todos los mecanismos que intervienen en los procesos mrbidos que afectan al organismo para ocasionarle enfermedades. Desde principios de la humanidad el hombre ha estado interesado en comprender la naturaleza de la enfermedad. Desde sus orgenes, sus causas, los cambios orgnicos que son ocasionados y el estudio de toda la evolucin de la enfermedad as como la gran cantidad de trastornos producidos en diferentes niveles del organismo y en los diferentes tipos y clulas. El material de patologa ensea al alumno a comprender todos estos mecanismos de una manera amplia, prctica y sencilla, sobretodo tomando en cuenta que se trata de patologa bsica y pensando que los conceptos avanzados deben realizarse en las clinopatologas de cada especialidad

bibliografa
PATOLOGiA BASICA, KUMAR COTRAN, ROBBINS. 1995 Salamanca F. (1990) Gentica Clinica 2' ed. Ed Editorial Panamericana, Mxico, D.F.

Microestructura
Unidad I: Introduccin e historia Unidad II: Inflamacin y reparacin Unidad III: Gentica Unidad IV: Inmunologa Unidad V: Neoplasas Unidad VI: Cardiovascular

Unidad I
1. Presentation y objetivos.
2. Historia e Introduccin a la patologa. 3. Causas y mecanismos de lesin celular 4. Formas y morfologa de la lesin celular

5. Respuestas subcelulares a la lesin 6. Acmulos intracelulares 7. Calcificaciones patolgicas 8. Envejecimiento celular

Unidad II Inflamacin y Reparacin

1.- Inflamacin aguda 2.- Inflamacin crnica 3.- Tipos morfolgicos de inflamacin 4.- Reparacin y regeneracin tisular 5.- Reparacin de primera intensin 6.- Trastornos de la cicatrizacin

Unidad III Gentica

1. Mitosis. meiosis y leyes de Mendel 2. DNA, cromosomas y alelos 3. Trastoraos Mendelianos 4. Patrones de transmisi6n de un solo gen. - Trastornos autosmicos dominantes - Trastornos autosmicos recesivos - Trastornos vinculados al cromosoma X 5. Enfermedades por mutaciones en protenas Estructurales.

6. Enfermedades por mutaciones en protenas receptoras. 7. Enfermedades por mutaciones en protenas Enzimticos 8. Enfermedades por mutaciones en protenas que regular el crecimiento celular. 9. Trastornos por herencia multifactorial 10.Trastornos citogenticos

Unidad IV / Inmunologa
1. 2. 3. 4. Origen del sistema inmune Clulas del sistema Antgenos de histocompatibilidad (Z=nes). Mecanismos inmunolgicos de lesin tisular Hipersensibilidad tipo I. Hipersensibilidad tipo II Hipersensibilidad tipo Ill. Hipersensibilidad tipo IV.

5. Enfermedades Autoinmunitarias 6. Enfermedades por inmunodeficiencia 7. Amiloidosis

Unidad V / Neoplasias
1. Definiciones y nomenclatura. 2. Caractersticas de las neoplasias benignas y malignas. 3. Epidemiologa 4. Carcinognesis 5. Biologa del crecimiento de un tumor.

6. Agentes carcingenos 7. Defensas del husped contra tumores. 8. Caractersticas clnicas de las neoplasias

Unidad VI / Cardiovascular
1. Edema 2. Hiperemia y congestin 3. Hemostasia 4. Hemostasia y trombosis 5. Embolia 6. Infarto 7. Choque

Unidad I

2. Historia e introduccin a la patologa

Introduccin en Patologa

Concepto de Patologa
La palabra patologa significa estudio de la enfermedad y se origina del griego, especficamente de las races etimolgicas (pathos), que significa enfermedad y (loga), que significa estudio o tratado. Las palabras "patologa" o "patologas" no son sinnimos de "enfermedad" o "enfermedades", ya que hacen referencia a una ciencia, y no al nombre de las enfermedades.

 La patologa es la rama de la medicina encargada del estudio de las enfermedades en los humanos. De forma ms especfica, esta disciplina se encarga del estudio de los cambios estructurales bioqumicos y funcionales que subyacen a la enfermedad en clulas, tejidos y rganos. La patologa utiliza herramientas moleculares, microbiolgicas, inmunolgicas, genticas y morfolgicas para tratar de explicar la etiologa y manifestaciones clnicas (signo y sntoma) que presentan los pacientes, al tiempo que propone bases racionales para el tratamiento y profilaxis. Suele considerarse como el enlace entre las ciencias bsicas y las ciencias clnicas.

Qu es un proceso patolgico?

 El proceso patolgico est compuesto de cuatro aspectos principales: etiologa, patogenia, cambios morfolgicos (alteraciones morfolgicas) y manifestaciones clnicas (alteraciones funcionales). La base de este razonamiento fue introducida por Rudolf Virchow, el padre de la patologa moderna, en el siglo XIX quien afirmaba que Todas las formas de la enfermedad son el resultado final de las alteraciones moleculares o estructurales de la clula.

Qu es etiologa?

 La etiologa se refiere a las causas de la enfermedad. Las causas etiolgicas suelen dividirse en genticas y adquiridas. En la historia de la medicina han existido varios modelos acerca de las causas de la enfermedad, entre los que destacan los modelos unifactoriales (un solo agente causal) y los multifactoriales (varias condiciones favorecen el desarrollo de la enfermedad).

Qu es la patogena?

 La patogenia es la secuencia de acontecimientos que constituyen la respuesta de las clulas o los tejidos ante un agente etiolgico, desde el estmulo inicial hasta la expresin final de la enfermedad. Este aspecto de la patologa suele considerarse el ms importante ya que estudia las relaciones entre los agentes etiolgicos y la fisiologa.

Qu son los cambios morfologicos?

 Los cambios morfolgicos son las alteraciones estructurales de tejidos o clulas que caracterizan a una enfermedad o permiten diagnosticar un proceso etiolgico. Este tipo de cambios es el fundamento para la elaboracin de diagnsticos patologicos.

Qu son las manifestaciones clinicas?

 Las manifestaciones clnicas son la expresin de las alteraciones genticas, bioqumicas y estructurales de las clulas y tejidos y que condicionan su evolucin.

Quines elaboran los diagnosticos patologicos?

 Los patlogos pueden ser anatomopatlogos o patlogos clnicos. Los anatomopatlogos se dedican al diagnstico basado en la observacin morfolgica de lesiones, principalmente a travs de la microscopa de luz, utilizando diversos tipos de tinciones. Los patlogos clnicos se dedican al diagnstico a travs de los anlisis propios del laboratorio clnico, e incluye hematologa analtica, inmunologa diagnstica, microbiologa diagnstica, bioqumica o qumica clnica, citogentica y gentica molecular.

3. Causas y mecanismos de lesin celular

Definiciones

Lesin Celular
La clula tiene una extraordinaria capacidad de adaptacin, cuando se sobrepasa esa capacidad de adaptacin celular surge la lesin celular que puede ser reversible o irreversible.

 Cuando la clula se encuentra en estrs fisiolgico o estmulos patolgicos, puede sufrir adaptacin para lograr un nuevo estado estacionario y preservar su viabilidad. Principales respuestas adaptativas: atrofa, hipertrofa, hiperplasa y metaplasa.

Adaptacin clular
Ante diversos estmulos hacia la clula, sta experimenta cambios que le sirven para adecuarse a la situacin. Estos cambios son: Atrofia: disminucin del tamao del rgano por una deficiente estimulacin (es lo que le ocurre por ejemplo al cudriceps cuando un paciente est encamado un largo periodo de tiempo) Hipertrofia: situacin contraria en la que aumenta el tamao del rgano por sobreestimulacin. Deriva de un aumento en el tamao de las clulas que forman el tejido y no se trata de un aumento de su nmero. La hipertrofia puede ser fisiolgica (msculos de un atleta) o patolgica

 Hiperplasia: en este caso s aumenta el nmero de clulas en el rgano, haciendo que aumente su tamao, tambin puede ser resultado de un proceso fisiolgico hormonal (aumento del tamao de las mamas durante la lactancia), fisiolgico compensatorio (cuando se retira una seccin del hgado) o de un proceso patolgico (aumento del endometrio por estimulacin hormonal excesiva derivada de la existencia de un tumor ovrico). Metaplasia: cambio de un tejido por otro. Es el resultado generalmente de una agresin, cabe destacar la metaplasia de epitelio respiratorio por otro de tipo malpigiano en las personas fumadoras. El tejido epitelial cambia para adaptarse a la agresin que supone el humo. El riesgo de la metaplasia estriba en que este tejido se hace mucho ms susceptible de malignizacin

Muerte celular
Cuando la capacidad adaptativa de la clula se sobrepasa cauda lesin clular y est es irreversible y finalmente muere. 2 tipos de muerte clular:
1. Necrosis 2. Apoptosis

1. Necrosis, con mayor frecuencia por coagulacin, ocurre dspues de la perdida de sangre o la exposicin a ciertas toxinas y es caracteriszado por inflamacin celular, desnaturalizacin de protenas y rotura de los organelos. 2. Apoptosis, proceso ms regulado, ocurre en la muerte normal o programada de una poblacin especfica en condiciones fisiolgicas, como la embriognesis, y en varios estados patolgicos.

Causas de lesin celular

Isquemia e hipoxia Traumatismo Sustancias qumicas Agentes infecciosos o microbiolgicos Variaciones trmicas Radiaciones ionizantes Agentes inmunitarios Alteraciones genticas Desequilibrio Nutricional acumulo de sustancias intracelulares Envejecimiento

Hipoxia
La hipoxia es un estado en la cual el cuerpo completo (hipoxia generalizada), o una regin del cuerpo (hipoxia de tejido), se ve privado del suministro adecuado de oxgeno. Causa importante de muerte y lesin celular.

isquemia y hipoxia
Isquemia es una prdida del riego sanguneo por obstculo al flujo arterial o reduccin del drenaje venoso en un tejido. Aunque la isquemia es la causa mas comn de hipoxia, la deficiencia de oxgeno tambin puede ser resultado de la oxigenacin inadecuada de la sangre, como consecuencia de insuficiencia cardiorrespiratoria o prdida de la capacidad de transportar O2 en la sangre, como en la anema o en la intoxicacin con monxido de carbono (CO), que produce una monooxihemoglobina carbnica estable que bloquea el transporte de oxigeno.

Agentes Fsicos
Un traumatismo es una situacin con dao fsico al cuerpo (temperaturas extremas, radiacin, choque electrico y cambios sbitos en la presin atmosfrica. Resultados con complicaciones secundarias tales como shock, paro respiratorio y muerte.

Sustancias Qumicas y Frmacos

Un agente qumico puede causar lesin, como venenos, contaminantes del aire, insecticidas, farmacos, monxido de carbono, asbestos, tabaquismo, sal, glucosa, etc.

Agentes Infecciosos
Bacterias, Virus, hongos, parasitos, entre otros.

Agentes inmunitarios
Las reacciones inmunologicas sirve para defender al cuerpo contra agentes biolgicos y estas pueden causar lesin celular como: Reacciones anafilcticas a una protena extraa o reacciones a autoantgenos causantes de varias enfermedadea autoinmunes.

Alteraciones Genticas
Los defectos genticos producen cambios patolgicos como las malformaciones congnitas relacionadas con sndromes como el SD o con la sustitucin de aminocidos en la hemoglobina S de la anemia drepanoctica.

Desequilibrio Nutricional
La deficiencia nutricional son las causa principales de la lesin celular, relacionadas con diabetes miellitus o sindrome de Pick-wick (obesidad, somnolencia, hipoventilacin y eritrocitosis)

Mecanismos de Lesin Celular

Principios importantes para la mayor parte de las formas de lesin celular se basan en los mecanismos y las vias bioqumicas responsables de la lesin celular

Existen varios mecanismos de lesin celular, aunque la mayora esta relacionado con un gran nmero de macromolculas, enzimas y organelos dentro de las celulas y estn estrechamente vinculaldos o sa son interdependientes. La lesin celular puede ser reversible o irreversible. Aqu algunas generalidades para poder describir mejor los mecanismo de lesin celular:

1. La respuesta celular frentes a un estmulo lesivo depende del tipo de lesin, duracin y gravedad Dosis bajas de toxinas o isquemia de duracin breve pueden producir una lesin celular reversible; a dosis altas de toxina o intervalos isqumicos prolongados dan como resultado lesin irreversible y muerte celular.

2. Consecuencias de estmulo nocivo dependen del tipo de clula lesionada y de su estado (hormonal, nutricional, etc.) y de su capacidad de adaptacin.
Ejem. Que grado de vulnerabilidad tiene una clula a la prdida del riego y la hipoxia? Msculo esqueltico estriado de la pierna se queda sin riego puede tolerar isquemia completa durante 2 a 3 horas sin sufrir dao irreversible; el msculo cardiaco muere despus de una isquemia de solo 20 a 30 min.

3. La lesin celular se produce por diversos mecanismos bioqumicos que actan sobre varios componentes celulares esenciales. Estos mecanismos se describen en forma individual, ya que los componentes celulares que con ms frecuencia sufren daos por los estmulos lesivos son las mitocondrias, las membranas celulares, la maquinaria de la sntesis y empaquetamiento de las protenas, y el DNA de los ncleos.

4. Las alteraciones morfolgicas como las modificaciones de algn sistema bioqumico esencial (4 importantes): Los Radicales Libres Derivados del O2 dan lugar a efectos deletereos sobre la estructura y funcin celular La Perdida de la Homeostasis del Calcio con el consecuente incremento de Calcio intracelular (as la isquemia y ciertas toxinas favorecen la entrada de calcio a travs de la MP y su liberacin desde el retculo Endoplasmtico y Mitocondrias). El aumento del Calcio en el Citosol activa Fosfolipasas (que degradan los fosfolpidos de membrana), Proteasas (que degradad las protenas de membranas y del citoesqueleto), ATPasa (que induce al agotamiento del ATP) y Endonucleasas (que fragmentan la cromatina)

Deplecin de ATP Agotamiento del ATP o reduccin de la sntesis de ATP se asocia con la frecuencia de las lesiones hipxicas y qumicas. Principales causas de agotamiento de ATP son una reduccin del aporte de oxgeno y nutrientes, las lesiones de las mitocondrias y las acciones de algunas toxinas (cianuro). La deplecin de ATP hasta 5-10% de las concentraciones normales afecta de forma extensa a muchos sistemas celulares esenciales como:

 La actividad de la boma de sodio dependiente de energa de la membrana plasmtica (Na+, K+ -ATPasa) se reduce. Este sistema de transporte condiciona la entrada y acumulacin de Na+ en las clulas y la salida de potasio por difusin. La ganancia neta de solutos se asocia a un aumentos isoosmtico de agua, que produce EDEMA CELULAR con dilatacin del RE.

 Se produce alteraciones del metabolismo celular de la energa. Si el aporte de oxgeno a las celulas se reduce, como en la isquemia. Se detine la fosforilacin oxidativa y esto reduce el ATP celular y aumenta la adenosina monofosfato. Estos cambios estimulan las actividades de la fosfofructocinasa y la fosforilasa, lo que aumenta la velocidad de la gluclisis anaerobia, que mantiene las fuentes de energia celulares por la generacin de ATP a travs del metabolismo de la glucosa a partir del glucgeno.

Lesin mitocondrial
Las mitocondrias son responsables de aportar energa en forma de ATP, pero tambien participan en de forma esencial en las lesiones y la muerte celular. Las mitocondrias pueden sifrir lesiones cuando aumenta el Ca+ citosolico, por las especies reactivas del O2 y por falta de O2, as que son sensibles a casi todos los tipos de estimulos lesivos, incluida la hipoxia y las toxinas.

La lesiones mitocondriales se asocian a 2 consecuencias fundamentales: 1. Las lesiones mito. Forman un canal de alta conductancia en la membrana mitocondrial (poro de transicin de la permiebilidad mitocondrial). La apertura del canal conlleva al fracaso de la fosforilacin oxidativa con agotamiento progresivo de ATP, que culimina con la necrosis celular. 2. Las mitocondrias secuentran varas protenas entre sus membranas interna y externa, activando la vias de la apoptosis ejem. El citocromo c y varas protenas que activan de forma indirecta las enzimas inductoras de la apoptosis, llamadas caspasas. El aumento de la permebilidad de la membrana externa libera estas proteinas hacia el citosol y la muerte celular apoptosis.

Entrada de Ca+ y Prdida de la Homeostasis del Calcio

El agotamiento de Ca+ protege a la celulas de las lesiones causadas por diversos estimulos nocivos y esto indica que los iones calcio con importantes mediadores de las lesiones celulares. El Ca+ se ecuentra tambin en el RE y las mitocondrias. Las isquemia y algunas toxinas determinan la concentracin de Ca+ en el citosol, inicialmente por liberacin de Ca+ de los depositos intracelulares y por aumento del flujo a travs de la membrana plasmtica.

El aumento de Ca+ intracelular provoca lesiones celulares mediante diversos mecanismos: El fracaso de la bomda de Ca+ permte la entrada de Ca+, lo que lesiona numerosos componentes celulares de la manera siguiente: La acumulacin de Ca+ en las mitocondrias condiciona la apertura del poro de transicin de la permiabilidad mitocondrial y un fallo en la produccin de ATP. Cuando el agotamiento de ATP es prolongado o se agrava, se produce una rotura estructural del aparato de sntesis de protenas, que determinan una separacin de los ribosomas del RER y la separacin de los polisomas, con la consiguiente reduccin de la sntesis de protenas.

 El incremento de calcio en citosol activa a varias fosfolipasas (dao en la membrana), proteasas (catabolizan protenas estructurales y de la membrana), ATP-asas (aceleran el agotamiento de ATP) y endonucleasas (fragmentan el material gentico). El aumento de las concentraciones intracellulares de Ca+ inducen la apoptosis, mediante la activacin directa de las caspasas y el aumento de la permiabilidad mitocondrial.

Lesin celular por radicales libres derivados del oxgeno (estrs oxidativo).
Las lesiones por RL, sobre todo por especies reactivas del O2, son un importante mecanismo de lesin celular en muchos procesos patolgicos, sobre todo por sustancias qumicas o radiacin, las lesiones por isqumia-reperfusin (inducidas al recuperar el flujo en un tejido isqumico), el envejecimiento celular y la destruccin de los Microbios por los fagocitos. Los radicales libres son sustancias qumicas con un electrn solitario, sin pareja, en un orbital externo, son inestables y reaccionan con rapidez con sustacias inorgnicas y orgnicas.

Las especies reactivas del oxgeno ERO son un tipo de radicales libres derivados del O2. Las ERO se producen durante la respiracin mitocondrial y produccin de energa, pero son degradadas y eliminadas por los sitemas defensivos celulares. Cuando la produccin de ERO aumenta y los sistemas de limpieza son ineficaces se produce ESTRS OXIDATIVO, que esta relacionado con multiples tipos de procesos patologicos, incluida la lesin celular, el envejecimiento y algunos procesos degenerativos como el Alzhmeiner. ERO se produce tambin en los leucocitos (neutrofilos y Macrfagos) como mediadores para la destruccin de los microbios, los tejidos muertos y otras sustancias indesceadas. Las lesiones causados por compuestos reactivos se suelen encontrar en reacciones inflamatorias, durante lascuales reclutan y activan leucocitos.

GENERACION DE RADICALES LIBRES SON GENERADOS POR DIVERSOS MECANISMOS CELULARES La siguiente tabla comenta la generacin y eliminacin de las ERO y su participacin en la lesin celular.

Los radicales libres se generan dentro de las clulas por: 1. Absorcin de energa radiante (luz UV, rayos X), ejem. Radiacin ionizante puede hidrolizar agua y convertirla en radicales libres hidroxilos (OH) e hidrogeno (H). 2. Reacciones de reduccin-oxidacin (redox) que ocurren en procesos metabolicos normales. Ejem. Respiracin normal, el O2 se reduce por adicin de 4 electrones para generar agua. Esta conversin se cataliza gracias a enzimas oxidativas del RE, el citosol, las mitocondrias, los peroxisomas y los lisosomas.

3. El metabolismo enzimtico de sustancias qumicas exgenas (ejem. Tetracloruro de carbono). 4. Los metales de transicin, como hierro y cobre, donan o aceptan electrones libres durante las reacciones intracelulares y catalizan la formacin de radicales libres como n la reaccin de Fenton (H2O2 + Fe2 > Fe3 + OH + OH). El hierro libre intracelular esta en forma frrica (Fe3), se debe reducir a la forma Ferrosa (Fe2) para participar en la reaccin de Fenton. 5. El xido ntrico (NO) es un importante mediador qumico generado por las clulas endoteliales, macrfagos, neuronas y otros tipos celulares y se puede comportar como radical libre y tambin convertirse en un anin peroxinitroto muy reactivo (ONOO-) y en NO2 y NO3 -22.

Eliminacin de los radicales libres

Los RL son inestables de forma inherente y tienden a desaparecer de manera espontanea. Los mecanismos enzimaticos y no enzimaticos de las celulas eliminan los RL y reducen de este modo las lesiones, entre ellos estan: Los ANTIOXIDANTES, que bloquean la iniciaciin de la formacin de RL o los inactivan. Ejem. Son la Vitaminas liposolubles E y A, el acido ascorbico (Vit. C) y el glutation citosolico. El HIERRO y COBRE catalizan la formacin de ERO. Ejem. Estos metales reactivos se mantienen en niveles minimos mediante su unin a protenas de almacenamiento y transporte ( transferrina, ferretina, lactoferrina y ceruloplasmina) para que la formacin de Ero sea minima.

 Una serie de enzimas se comportan como sistemas de eliminacin de radicales libres y degradan H2O2 y O2-=anin superoxido. Estas enzimas son: 1. Catalasa, presente en peroxisomas, que descomponen H2O2 2. Superxido dismutasas (SOD), presentes en muchos tipos celulares y que convierten (O2) en H2O2. Grupos: SOD de manganeso en las mitocondrias y SOD de cobre en citosol. 3. La glutatin peroxidasa protege contra las lesiones al catalizar la degradacin de los RL.

EFECTOS PATOLOGICOS DE LOS RADICALES LIBRES

3 reacciones involucradas en lesiones celulares causadas por radicales libres: 1. Peroxidacin de los lipdos de la membrana. Degradacin de las dobles ligaduras en los lipdos poliinsaturados. La interaccin lipdoradical produce perxidos inestables y reactivos llevando al sistema bioqumco a una reaccin autocataltica en cadena.

2. Lesiones en el cido desoxirribonucleico (DNA). Las reacciones con radicales libres con timina en el DNA y mitocondrial produce tramos de una sola cadena, esto daa al DNA que est implicado en la trasfomacin de clulas malignas. 3. Modificacin oxidativa de las protenas. Los RL inducen la oxidacin de las cadenas laterales de los aminocidos, la formacin de enlaces cruzados entre protenas (puente disulfuro) y la oxidacin del esqueleto de las protenas. Esta modificacin proteca determina *lesiones en sitios activos de las enzimas, *altera la formacin de las prtenas estructurales y fomentar la degradacin por los proteosomas de las protenas desplegadas o mal plegadas, generando caos en toda la clulas.

La produccin de RL intracelulares y sus efectos nocivos pueden ser neutralizados por medio de antioxidantes endgenos o exogenos (Vitamina E, A, Beta-caroteno y ceruloplasmina).

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE LA MEMBRANA

La mayoria de las lesiones celulares afectan la permiabilidad de la membrana (salvo en la apoptosis), tanto que afectan la funcin e integridad de todas las membranas celulares. Los mecanismos de la lesin de la membrana por ejem. En la celulas isqumicas, alteran la membrana causando un agotamiento de ATP y la activacin mediada por Ca+ de las fosfolipasas. Existen varios mecanismo bioqumicos que contribuyen a las lesiones de la membrana:

Cuatro Causas de dao en la membrana: 1. Prdida progresiva de los fosfolpidos de la membrana. La produccin celular de fosfolipidos se reduce como consecuencia de un fallo en la funcin mitocondrial o de hipoxia, ya que ambos reducen la produccin de ATP y afectan la actividad enzimatica que dependen de esta energa. La menor sntesis de fosfolipidos puede alterar todas las membranas celualres incluso las mitocondriales.

2. Anomalas del citoesqueleto. Los filamentos del citoesqueleto sirven como anclas que conectan la membrana plasmatica con el interior de la celula. La activacin de las proteasas por incremento del Ca+citosolico causa lesiones en elementos del citoesqueleto. Cuando existe edema celular, estas lesiones condicionan, en especial celulas miocardiacas, una separacin entre la membrana celular y el citoesqueleto, y esto hace que las celulas se vuelvan susceptibles al estiramiento y la rotura.

3. Especies reactivas del oxgeno. Las especies reactivas de oxgeno provocan lesiones en la celulas mediante peroxidacin lipdica. Estos radicales de O2 aumentan en los tejidos isqumicos; en particular las especies de oxgeno txico se producen en leucocitos polimorfonucleares durante el reinicio del riego sanguineo.

4. Aumento de la degradacin de los fosfolipdos. En las lesiones celulares graves se observa un aumento de la degradacin de los fosfolipidos de la membrana, posiblemente por la activacin de las fosfolipasas endgenas, por un aumento de las concentraciones de Ca+ en el citosol y las mitocondrias. La degradacin de los fosfolipidos determina la acumulacin de productos de degradacin de los lipidos, como cidos grasos libres no esterificados, acil carnitina y lisofosfolipidos, que tienen un efecto detergente sobre la membrana.

Consecuencias de las lesiones de la membrana La localizacin mas importante de la lesin de la membrana durante el dao celular incluyen la membrana mitocondrial, plasmatica y membranas lisosomicas.

 Lesiones de las membranas mitocondriales. Estas condicionan la apertura del poro de transicin de la permiabilidad mitocondrial, lo que reduce el ATP y determina la liberacin de las protenas, que desencadenan la muerte por apoptosis. Lesiones de la membrana plasmatica. Determina la perdida del equilibrio osmtico con entrada de liquidos e iones a la celula y perdida del contenido celular. Las celulas tambien pierden los metabolitos esenciales para la reconstitucin del ATP y esto agota ms sus reservas de energa.

 Las lesiones de las membranas lisosomicas. Permiten la salida de las enzimas hacia las membranas lisosomicas con activacin de las hidrolasas cidas con el pH intracelular cido en la clula daada (isquemia). Los lisosomas contienen ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas, glucosidasas y catepsinas. La activacin de estas enzimas permite la digestin enzimatica de las proteinas, ARN, ADN y glucogeno y la celula muere mediante necrosis.

Correlaciones Clinicopatologicas: ejemplos seleccionados de lesin celular y necrosis.

En esta seccin se van a describir algunas formas frecuentes y con importancia clinica de la lesin celular que culminan de forma tpica en necrosis, ilistrados por mecanismos y las secuencias de acontecimientos de la lesin celular descritas antes.

Lesiones isquemia e hipoxia

Tipo ms frecuente de lesin celular en medicina clinica. La HIPOXIA es una reduccin de O2 en el organismo. La ISQUEMIA es la reduccin de O2 y nutrientes en la celula sobre todo porque disminuye el flujo sanguineo por consecuencia de obstucciones mecanicas en el sistema arterial. Por estas razones, la isquemia suele provocar lesiones celulares y tisulares ms rapidas y graves que la hipoxia no asociada a isquemia.

Mecanismos de las lesiones celulares por isquemia Los efectos de estos mecanismos isquemicos se reflejan por: Reduccin de la tensin de O2 dentro de la celula Peridida de la fosforilacin oxidativa Disminucin de la produccin de ATP

Reduccin de ATP altera sistemas intracelulares aumentando el Ca+ libre en el citosol; activa la bomba de sodio controlada por ATP en la membrana, el Na se acumula en la clula y el potasio es trasportado al exterior celular produciendo tumefaccin aguda de la clula, que conlleva tambin a un incremento osmtico debido a la acumulacin de otros metabolitos, como fosfatos inrganicos, cido lctico y nuclosidos de purina.

La disminucin de ATP e incremento de AMP estimulan la enzima fosfofructocinasa, lo que produce aumento de gluclisis anaerobia, que mantiene la energa de la clula generado por ATP a partir del glucgeno. El incremento de gluclisis produce acumulacin de cido lctico y de fosfatos inrganicos que por ende reducen el pH intracelular.

El siguiente proceso es la separacin de ribosomas del RER retculo endoplasmatico rugoso y la disociacin de polisomas en monosomas, reducciendo la sntesis de protenas. En este momento, las mitocondrias suelen estar edematosas por perdida del control del volumen de los organulos; el RE sigue dilatado y toda la celula muestra un edema con aumento de la concentracin de potasio. Si se recupera el O2, todos estos transtornos sern reversibles.

Si la isquemia Persiste produce lesiones irreversibles y necrosis. Empeora la disfuncin mitocondrial, hay dao extenso de las membranas plasmaticas (con figuras de mielina) y edema de los lisosomas. Otros efectos son el incremento de la permeabilidad de la membrana; el citoesqueleto se dispersa, perdiendo las caractersticas ultraestructurales como microvellosidades, con formacin de ampollas sobre la superficie celular.

Lesion irreversible: presenta vacuolizacin intensa de las mitocondrias y acumulacin de sustancia amorfa densa rica en calcio en la matriz mitocondrial; dao en la membrana plsmatica e hinchazn de los lisosomas; flujo masivo de Ca+ hacia el interior de la clula; prida de protenas, coenzimas, cidos ribonucleicos, metabolitos vitales para la recostitucin del ATP, como los fosfatos intracelulares de alta energa.

Lesin lisosomica en la membrana da como resultado: escurrimiento de sus enzimas hacia el citoplasma; las hidrolasas cidas acitvan el pH reduciendolo en clulas isqumicas y descomponen componentes citoplasmaticos y nucleares. Despus de la muerte celular los componentes de las clulas son digeridos de manera progresiva por hidrolasas lisosmicas, acompaado por escurrimiento diseminado de las enzimas celulares hacia el espacio extracelular y flujo hacia adentro de macromolculas extracelulares. La clula muerta es sustituida por masas fosfolipidas (figuras de mielina), que son fagocitados por otras celulas o desdoblados en cidos grasos.

Mecanismos de lesin irreversible

Dos procesos describen la forma de

lesin irreversible:
1. Incapacidad para revertir la disfuncin mitocondrial (falta de fosforilacin oxidativa y generacin de ATP), incluso despus del restablecimiento del riego sanguineo, de oxigeno o de ambos. 2. Desarrollo de alteraciones profundas en la funcin de la membrana.

Conclusin La hipoxia afecta la fosforilacin oxidativa y la sntesis del suministro de ATP; el dao a la membrana es decisivo para el desarrollo de lesin celular letal y el calcio es un mediador potencial de las alteraciones mofolgicas durante la muerte celular.

Lesin Qumica
Las sustancias qumicas inducen lesin celular por medio de 2 mecanismos indivuduales: 1. Sustancias qumicas que actan directamente, combinandose con un componente molecular crtico u organelo celular. Ejem. El envenenamiento por cloruro de mercurio s eune a los grupos sulfhidrilo de la membrana celular y otras protenas, e inhibe el transporte dependiente de ATP-asa, incrementando la permieabilidad de la membrana. Agentes quimioterapeuticos antineoplasicos y antibioticos inducen dao celular por efecto citotoxico.

2. Sustancias qumicas txicas no son intrnsecamente activas desde el puento de vista biolgico sino que 1ero deben convertirse en metabolitos txicos reactivos y entonces actan cobre clulas especificas. Ejem. El tetracloruro de carbono (CCl4) y acetaminofeno pertenecen a este tipo de sustacias qumicas txicas, que se convierten en radicales libres txicos CCl3 en el hgado, evitando la salida de lipdos de los hepatocitos, que no pueden sintetizar apoprotenas que forman complejos con trigliceridos y por ende facilitan as mismo la secrecin de lipoprotenas; la consecuencia es el hgaado graso por intoxicacin de CCl4.

4.Formas y Mofologa de la Lesin Celular

Todo tipo de estrs e influencia nociva ejerce efectos a nivel molecular que producen cambios morfolgicos de adaptacin celular, lesin o muerte y que varan con la sensibilidad de los mtodos para detectar dichos cambios. Estas tcnicas histoqumicas o ultraestructurales permiten observar los cambios luego de la lesin isqumica, sin embargo puede costar ms tiempo (dias) observar dichos cambios con microscopio de luz o examen macroscpico. En esta seccin se analizarn varas formas de la lesin celular y sus manifestaciones morfolgicas, de la manera siguiente:

 Patrones de lesin celular aguda reversible Patrones de muerte celular luego de lesin irreversible, denominada NECROSIS. Patron de muerte celular programado o por suicidio, llamado APOPTOSIS. Alteraciones subcelulares que ocurren principalmente como respuesta a un estmulo daino ms crnico o persistente. Acumulacin intracelular de algunas sustanciaslipdos, carbohidratos, protenas- como resultado de trastornos en el metabolismo celular o almacenamiento en exceso.

PATRONES DE LESIN CELULAR AGUDA

LESIONES CELULARES REVERSIBLES

Con el microscopiose reconocen dos patrones de cambios morfolgicos correlacionadas con lesin reversible: hinchazon celular y modificaciones en el contenido de grasa. Hinchazn celular se presenta siempre que la clula no puede mantener la homeostasis de iones y lquidos. Los cambios en el contenido de grasa ocurren en la lesin hipxica y en otras formas de lesin txica o metablica. Se manifiesta por la aparicin de vacuolas llenas de lquido en el citoplasma ejem. Hepatocitos y clulas miocrdiacas. Primera manifestacin es un cambio morfologico dificil de apreciar con Micros. de luz, lo nico apreciable son vacuolas transparentes en el citoplasma, que representan segmentos distendidos y desgarrados de RE. Este patrn tambin es conocido como cambio hidrpico o degeneracin vacuolar.

Cambios ultraestructurales de lesin celular de lesiones reversibles son: 1. Alteraciones de membrana plasmtica como ampollas, borramiento o distorsin de la microvellosidad y ensanchamiento de las uniones intercelulares. 2. Cambios mitocondriales como la hinchazn y apariccin de una sustancia densa amorfa rica en fosfolpidos. 3. Dilatacin del RE con desprendimiento de los ribosomas. 4. Alteraciones nucleares con disgregacin de los elementos granulares y fibrilares. La TUMEFACCIN TURBIA O VACUOLAR, DEGENERACIN O CAMBIO HIDROPICO dificil de apreciar en el microscipio de luz: Se trata de un aumento del volumen y tamao celular que obedece al ingreso de lquido procedente del medio extracelular (lo que se traduce en aumento del volumen citoplasmtico).

NECROSIS
Se refiere auna secuencia de cambios morfolgicos que siguen a la muerte de una clula en un tejido y tambin se refiere a las consecuencias macroscpicas e histolgicas de la muerte celular cuando ocurre por lesin exgena irreversible. La Manifestacin ms comn es la necrosis coagulativa, caracterizada por tumefaccin celular, desnaturalizacin de las protenas citoplsmaticas y fragmentacin de los organelos celulares.

La necrosis es el producto de dos procesos concurrentes: 1. Digestin enzimtica de la clula 2. Desnaturalizacin de protenas.

Las enzimas hidrolizantes pueden derivarse de las propias celulas muertas (digestin conocida como autlisis) o de los lisosomas de las clulas inflamatorias invasoras (heterlisis). Los cambios ultraestructurales por infarto del miocardio, ejem., son evidentes 20 a 40 min. Despus de la muerte de las clulas miocrdicas y las enzimas procedentes del miocardio daado se pueden detectar en al corriente sanguinea desde 2 hrs despus de la muerte de las celulas miocardiacas.

Cuando las enzimas han descompuesto los organelos, el citoplasma presenta vacuolas y aspecto apolillado, por ltimo ocurre la calcificacin de las celulas muertas. Los cambios en el ncleo asumen 3 patrones, que se deben ala fragmentacin inespecifica del DNA. La basofilia de la cromatina puede atenuarse (cariolisis) por la actividad de la DNA-sa. Otro patron en celulas muertas por apoptosis es la picnosis, caracterizada por arrugamiento del ncleo e incremento de la basofilia; el DNA se condensa en una masa slida rugosa.

Un tercer patron, carriorexis, el ncleo picntico se fragmenta. Despus de estos cambios iniciales, la masa de tejido necotisado muestra patrones morfolgicos segn si predomina el catabolismo enzimtico o la desnaturalizacin de protenas. La desnaturalizacin es el patron primario de desarrollo de la necrosis coagulativa. En caso de digestin enzimtica dominante el resultado es necrosis licuefactiva y enn circunstacias especiales se desarrolla la necrosis caseosa o necrosis grasa.

FASES de la NECROSIS
Necrobiosis Necrofanerosis Necrlisis

Necrobiosis
Comprende el perodo de tiempo que trasncurre entre el momento en que la clula muere y el momento en el que aparecen los cambios morfolgicos tpicos (necrofanerosis). Usando MO, durante este fase, es muy difcil observar cambios morfolgicos distintivos, stos no aparecen sino hasta pasadas 6 u 8 hs., donde quizs el primer cambio evidentes la tumefaccin celular. Algunos autores sugieren que usando microscopio de contraste de fase o el microscopio electrnico pueden detectarse alteraciones morfolgicas a las 2 hs. de ocurrida la muerte celular.

Necrofanerosis
Comprende los cambios y/o alteraciones morfolgicas distintivas de la muerte celular, tanto a nivel nuclear como citoplasmtico. Cambios Morfolgicos en el Ncleo: constituyen el signo ms claro y distintivo de muerte celular. Al ME: condensacin, fragmentacin y disolucin nuclear. Al MO: picnosis, cariorrexis y cariolisis.

Necrlisis
Es el proceso de desintegracin y disolucin de la clula necrtica, que generalmente es acompaado por una infiltracin de PMN (Respuesta Inflamatoria adyacente) y la remocin del detrito celular por parte de los macrfagos.

Necrosis coagulativa
Implica presevacin del diseo estructural bsico en la clula o tejido coagulados. La subsecuente cidosis creciente desnaturaliza protenas estructurales y enzimticas, bloquenado as la protelisis celular. Principal ejem. Infarto de miocardio, donde la celulas acidofilas, coaguladas y sin ncleo persisten varas semanas. Por ultimo las celulas necrosadas del miocardio son eliminadas por fragmentacin y fagocitosis gracias a los leucocitos carroeros.

Necrosis licuefactiva
Asociada a infecciones bacterianas focales o a infecciones micticas, que estimulan la acumulacin de leucocitos. La licuefaccin digiere por completo las clulas muertas.

Necrosis gangrenosa
No es un patron distintivo de muerte celular, pero es referente a la necrosis isqumica coagulativa (frecuentemente de una extremidad). Cuando se superpone infecin con un componente licuefactivo, la lesin se denomina gangrena hmeda.

Necrosis Caseosa
Observada frecuentemente en focos de infeccin tuberculosa. El termino caseoso se deriva del burdo aspecto del queso blanco en el centro del rea necrosada.

Necrosis grasa
El trmino describe reas focales de destruccin grasosa que ocurre despues de una lesin pancreatica; resultado de la liberacin de enzimas pancreaticos activadas al interior del parenquma adyacente o a la cavidad peritoneal (pancreatitis aguda). Las enzimas pancreaticas activadas escapan de las celulas y conductos acinares, licuan la grasa de las membranas celulares e hidrolizan los steres triglicridos contenidos en ellas. Los cidos grasos liberados se combinan con el Ca+ que producen reas blancas macroscopicamente visibles (saponificacin de grasas).

Foco de necrosis adiposa con saponificacin en el mesenterio. Las reas de material depositado con color blanco amarillento representan fomacin de jabones de calcio en sitios de desorganizacin de lipdos.

APOPTOSIS

APOPTOSIS (griego caida a lo profundo) forma de muerte celular que se debe diferenciar de la necrosis por coagulacin. Es una causa de muerte programada de la clula en varios procesos fisiolgicos importantes entre ellos: 1. Destruccin programada de la clula durante la embriognesis, como ocurre en la implantacin, organognsis e involucin del desarrollo. 2. Involucin fisioilgica dependiente de hormonas, como el endometrio durante el ciclo mestrual o la glndula mamaria durante la lactancia despus del destete o atrofia patolgica como la prostata despus de la castracin.

3. Prdida de las clulas en poblaciones proliferantes, como el epitelio de las criptas intestinales o la muerte de clulas en tumores. 4. Prdida de clulas T autorreactivas en el timo, muerte celular de los linfocitos privados de citocina o muerte celular inducida por clulas T citotxicas.

Cambios ultraestructurales secuenciales en la necrosis coagulativa (izquierda) y en la apoptosis (derecha)

Datos actuales sugieren que la apoptosis tal vez se centra sobre la sntesis, activacin o ambas cosas de algunas proteasas citoslicas. Esta activacin puede ser desencadenada por diferentes estimulos, incluyendo la eliminacin de factores de crecimiento, la participacin de receptores especificos (FAS) o el inicio de vias de la muerte celular programada durante la embriognsis. Las proteasa calpain I, una enzima dependiente de Ca+ (explica el incremento de ca+ citosolico) y proteasas con homologa para la enzima conversora de interleucina 1 (Ice).

La activacin de un o ms enzima conduce a una cascada de activacinn de proteasas, que culminan en el suicidio de la clula. Eje. Acumulacin de la endonucleasa da como resultado la fragmentacin del DNA; los cmabios en el volumen y la forma de la clula se atribuyen al desdoblamiento de componentes del citoesqueleto. La expresin de genes especificos para la apoptosis pueden estimular la muerte celular (gen bax), o tambin pueden bloquear la apoptosis como el gen bcl-2.

Por ultimo la fagocitosis de corpsculos apoptticos se facilita por receptores especificos situados sobre los macrfagos o celular parenquimatosas.

5. RESPUESTAS SUBCELULARES A LA LESION

Ciertos transtornos se acompaan con alteraciones que afectan slo organelos subcelulares. Esta seccin analizara solo las ms comnes o interesantes de estas reacciones vistas con anterioridad.

Anomalias citoesqueleticas.
El citoesqueleto consta de microtubulos, filamentos delgados de actina, filamentos gruesos de miosina y varias clases de filamentos de protenas contrctiles no polimerizadas y no filamentosas. Las anomalias del citoesqueleto se reflejan por: 1. Defectos de la funcin celular, como locomacin de la clula y translocacin de organelos intracelulares. 2. Acumulacin intracelular de material fibrilar (en algunos casos).

La integridad de los miofilamentos y microtubulos es necesaria para la migracin de leucocitos y fagocitosis; las deficiencias funcionales del citoesqueleto inhiben el moviemiento de leucocitos hacia el estmulo nocivo (quimiotaxia) o la ingestin de patgenos. En ciertos tipos de lesin celular se puede observar acumulacin de filamentos intermedios. Ejem. El corpscu-lo de Mallory o hialino alcohlico es una inclusin eosinofilica intracitoplasmatica, en las celulas hepticas, muy caracteristico de la enfermedad heptica por alcoholismo.

Otro Ejem. La red neurofibrilar en el cerebro de pacientes con alzheimer contiene protenas y neurofilamentos relacionados con microtubulos, un reflejo de la alteracin del citoesqueleto neural.

Catabolismo lisosmico
Lisosomas primarios son organelos intracelulares unidos a la membrana que contienen enzimas hidroliticas; se fusionan con vacuolas unidas a la membrana que contiene material destinado a la digestin para formar lisosomas secundarios o fagolisosomas. Los lisosomas participan en la fragmentacin del material fagocitado en una de las dos formas: heterofagia o autofagia.

Heterofagia: materiales procedentes del ambiente externo se captan por un proceso llamado endocitosis; la captacin de partculas de materiales de mayor tamao se denomina fagocitosis. La capatacin de macromolculas solubles ms pequeas se denomina pinocitosis. La heterofagia es ms evidente en los fagocitos profesionales, como neutrfilos y macrfagos y otros tipos de clulas.

Autofagia. Proceso donde organelos y porciones intracelulares del citosol son separados del citoplasma hacia el interior de una vacuola autofgica formada por regiones libres de ribosomas del RER. Despus est vacuola se fusiona con lisosomas primarios para formar una autofaolisosoma. La autofagia es un fenmeno comn implicado en la eliminacin de organelos daados o envejecidos, y en la remodelacin celular relacionada con diferenciacin de las celulas.

En la autofagia los lisosomas con desperdicios no digeridos pueden persitir dentro de las celulas como corpsculos residuales o pueden ser expulsados. Granulos de pigmento lipofusiona representan material no digerible producido por la peroxidacin de lipdos dentro de las celulas.

Alteraciones mitocondriales
La disfuncin mitocondrial juega un papel importante en lesiones agudas y la muerte celular. En algunas entidades patologicas no letales, ocurren a veces alteraciones en nmero, tamao y forma y funcion de la mitocondrias. Ejem. Hipertrofia celular=incremento de mitocondrias en la clula; atriofia celular presenta reduccin del nemro de mitocondrias en la clula.

Las mitocondrias asumen formas anormales y agrandadas (megamitocondria) como los hepatocitos en diferentes deficiencias nutricionales y en la enfermedad heptica por alcoholismo. Por ultimo un tipo de tumor benigno llamado oncocitoma (en riones, glandulas tiroides, paratiroides o salivales) se compone por clulas uniformes repletas de mitocondrias grandes y abundantes.

Induccin de retculo endoplsmatico liso

El uso excesivo de barbitricos produce tolerancia creciente y a dosis repetidas causan sueo de duracin progresivamente breve. Los pacientes e adaptan a la medicacin debido a la induccin cada vez mayor (hipertrofia) del REL en el hepatocito, que metaboliza el farmaco. Los barbituricos de modifican en el hgado por demetilacin oxidativa (sistema oxidasa de funcin mixta P-450).

Las modificaciones enzimticas incrementan la solubilidad de diferentes compuestos ( esteroides, alcohol, arilhidrocarburos, insecticidas) y facilitan su excrecin (destoxificacin). Los barbituricos estimulan (inducen) la sntesis de ms enzimas y tambin ms REL. Pacientes que ingieren fenobarbital para la epilepsia y quienes incrementan la ingestin de alcohol pueden terminar con concentraciones subterapeuticas de la medicacin anticonvulsiva.

Protenas del choque trmico y cinesis de protenas

Respuesta biologica mejor conservada filogeneticamente es la induccin de protenas de estrs en respuesta a estimulos potencialmente nocivos (denominadas protenas de choque trmico HSP). HSP como HSP 60 y 90 funcionan como labores domesticos intracelulares, incluyendo plegamiento de protenas, desagregacin y transporte intracelular (cinesis de protenas).

La molcula ubicuitina HSP de 76 aminocidos almacena protenas desnaturalizadas irrecuperables, y constituyen el blanco del catabolismo citoslico para proteosomas, un grupo de partculas de proteinasas no lisosmicas.

6. Acumulacin intracelular

Generalmente ocurre cuando en la clula se producen alteraciones en el metabolismo de los lpidos, protenas y glucgeno, etc. Pero tengamos tambin presente que para que se produzca la acumulacin celular deben cumplirse otras condiciones como por ejemplo: La llegada de un metabolito en cantidades excesivas. Llegada de un producto no metabolizable (ej. en la enf. de Gaucher, en el sndrome de Hunter) Sntesis intracelular excesiva de algn producto (ej. sntesis exagerada de melanina en la insuficiencia renal)

Los procesos que dan como resultado acumulaciones intracelulares anormales se pueden dividir en 4 tipos generales: 1. Una sustancia endgena normal se produce a una tasa o incrementada, pero la tasa del metabolismo es inadecuada para eliminarla. Ejem. Acumulacin de grasa en el hgado. 2. Una sustancia endgena anormal, producto de un gen mutado, se acumula por defectos en el plegamiento y transporte de las poteinas y por incapacidad de degradar las protenas. 3. Una sustancia endgena normal se acumula por defectos, en general hereditarios, en las enzimas necesarias para el metabolismo de la sustancia. 4. Una sustancia exgena anormal se deposita y acumula debido a que la clula no tiene el mecanismo enzimtico para descomponer la sustancia ni la capacidad para transportarla a otro sitio. Se darn ejemplos breves sobre la acumulacin intracelular.

Ejemplos basados en LIPIDOS: DEGENERACIN, TRANSFORMACIN, CAMBIO GRASO O ESTEATOSIS: Es la acumulacin intracitoplasmtica anormal y excesiva de lpidos (especialmente triglicridos), apreciada principalmente en clulas parenquimatosas que participan activamente o que dependen del metabolismo de las grasas (Hepatocitos, Fibras Miocrdicas, Fibras Musculares Estriadas, Clulas renales, etc.).

Ejemplo 1:
HGADO GRASO : Como sabemos los lpidos llegan al hgado a partir de: la dieta (como quilomicrones, partculas de triglicridos, fosfolpidos, etc. Y/o como cidos grasos libres) o bien a partir del tej. adiposo (como cidos grasos libres); cualquiera que sea el origen de los cidos grasos, en el hgado, son esterificados a triglicridos, convertidos en colesterol, fosfolpidos o cuerpos cetnicos. Los hepatocitos, para liberar los triglicridos intracelulares, deben conformar apoprotenas especficas (protenas aceptoras de lpidos) que puedan formar lipoprotenas. Por ende, la acumulacin excesiva de triglicridos intracelulares origina una acumulacin de estos, conformando un cambio graso denominado Hagado Graso o Cambio Graso Heptico.Si el cambio graso es leve es probable que no produzca cambios macroscpicos en el Hgado ya que prcticamente no afecta la funcin celular.

Gnesis del Cambio Graso Heptico

La acumulacin intracelular de triglicridos en el interior del hepatocito puede ocurrir por : Excesivo Ingreso de c. Grasos Libres al Hgado Esto puede ocurrir, por ej., cuando un individuo est sometido al uso prolongado de glucocorticoides, los cuales movilizan lpidos desde el tej. adiposo hacia el hgado.

 Mayor Sntesis de Acetato en el Hgado Esta situacin causa por resultado un aumento de la sntesis de c. Grasos Libres. Disminucin de la Oxidacin de c. Grasos Esto obviamente se traduce en un incremento en la produccin de c. Grasos Libres. Mayor Esterificacin de c. Grasos hacia Triglicridos.

 Disminucin de la Sntesis de Apoprotenas Especficas La produccin de apoprotenas es necesaria para la conversin de triglicridos en lipoprotenas (nica manera que tiene el hgado para excretar lpidos). Secreccin Deteriorada de Lipoprotenas desde el Hgado.

Morfologa del Hgado Graso

Caractersticas Macroscpicas: El hgado aumenta de tamao y de peso (3 - 6 Kg), por lo que la cpsula puede visualizarse tensa El rgano se observa brillante, de color amarillento (como aceitoso) La consistencia del Hgado es blanda - pastosa La superficie de corte se ve amarillo - opaco y aceitosa.

Caractersticas Microscpicas: Inicialmente aparecen pequeas vesculas grasas en el citoplasma del hepatocito, localizadas alrededor del ncleo. Conforme evoluciona el proceso, las vacuolas se fusionan unas con otras (a tal punto que pueden ocupar todo el citoplasma) apareciendo espacios claros (gota de lpido) que van desplazando el ncleo hacia la periferia de la clula heptica. El Hepatocito adquiere una morfologa particular que recuerda al aspecto del adiposito (aspecto en anillo de sello) De manera ocasional las cl. vecinas afectadas pueden romperse y los glbulos de grasa, por lo que las gotas de grasa coalescen para constituir los denominados Quistes Grasos (lipodiastemas)

Ejemplo 2
CORAZN GRASO : (Cambio Graso Miocrdico). Las grasas neutras, con mucha frecuencia, pueden encontrarse en el msculo cardaco como pequeas gotitas de grasa. Hay dos patrones morfolgicos a saber:

1. Esteatosis del Corazn Atigrado = Ocurre frente a una hipoxia moderada y prolongada; Anemias Severas. Esto causa depsitos de grasa intracitoplasmticas que crean en el miocardio bandas macroscpicas de color amarillo , que alternan con bandas ms oscuras de color rojo - parduzco; dando ese aspecto atigrado. Esto se nota ms a nivel de los msculos papilares del corazn)

2. Esteatosis Difusa = Ocurre en hipoxias severas y profundas, Miocarditis (como la miocarditis diftrica, etc) , intoxicaciones (como el etilismo crnico). Esto causa depsitos uniformes de grasas en el miocrdio. En el caso de la miocarditis diftrica, el cambio graso sera inducido por una endotoxina que interfiere con el metabolismo de la carnitina (cofactor necesario para la oxidacin de los c. Grasos de cadena larga)

Tarea equipo acumulacion intracelular:

En Corazn Colesterol y steres de colesterol Protenas (Acumulaciones intracelulares) Glucogno Pigmentos (exogenos y endogenos) Describir las acumulaciones de Colesterol, proteinas, glucogeno y pigmentos derivadas de la acumulacin intracelular de lipidos en corazn

RESUMEN Y ANEXOS DE LESIONES CELULARES IRREVERSIBLES Y MUERTE CELULAR

 Recordemos que si la agresin frente a la que debe reaccionar una clula es demasiado grave o severa; las alteraciones provocadas en su estructura y funcin conducen a una lesin irreversible que deriva en la muerte celular, la cual presenta 2 patrones morfolgicos: Necrosis y Apoptosis.

Necrosis
Proceso accidental, pasivo que da como resultado la prdida de la funcin y estructura celular, por dao irreversible de diferentes causas. Involucra una serie de cambios morfolgicos celulares (necrobiosis , necrofanerosis y necrlisis) producto de la accin degradante y progresiva de enzimas catalticas (sobre clulas que sufrieron un stress severo o excesivamente intenso), razn por la cual generalmente se acompaa de reaccin inflamatoria circundante.

 Es la expresin ms grave de enfermedad a nivel celular y es el patrn morfolgico ms frecuente de muerte celular patolgica. Esto por un lado destaca el carcter patolgico de la necrosis como manifestacin ms grave de enfermedad a nivel celular; y por otro lado, resalta que los cambios morfolgicos que sufre la clula necrosada son inducidos por la degradacin enzimtica. Las causas que conllevan a la necrosis son numerosas (Isquemia, Agentes Microbiolgicos, Agentes Fsicos la radiacin ionizante, temperaturas extremas y sustancias qumicas Txicas) e involucran al azar a un grupo de clulas.

Los procesos que desencadenan la necrosis son : Tumefaccin Digestin Enzimtica de la Clula: las enzimas catalticas pueden derivar de los lisosomas de las cl. muertas (Autlisis) o de los leucocitos migrantes (Heterlisis) Desnaturalizacin de las Protenas Citoplasmticas Fragmentacin de los organelos Ruptura Celular

 PICNOSIS Es la disminucin del tamao del ncleo (retraccin del ncleo), con aumento de su basofilia (hipercromasia); esto se debe a que la cromatina (ADN) se condensa en una masa basfila y slida. CARIORREXIS Es la fragmentacin del ncleo en pequeos acumulos de cromatina condensada.

 CARIOLISIS Es la disolucin del ncleo con reduccin de la basofilia de la cromatina, hecho que refleja la activacin de la ADNasa (conforme disminuye el pH de la clula).

 Cambios Morfolgicos en el Citoplasma: (son signos menos claros de necrosis) Al MO = El citoplasma se ve como una masa Eosinfila (acidfila) de aspecto homogneo y opaco; luego sucesivamente sufre vacuolizacin (se trona muy granuloso) y finalmente calcificacin. La eosinofilia se debe, por un lado a la desnaturalizacin de las protenas intracitoplasmticas y por otro lado a la activacin de la ARNasa que destruye el ARN citoplasmtico (normalmente basfilo). La vacuolizacin sobreviene cuando las enzimas han digerido los organelos (fragmentacin de los organelos). F finalmente el citoplasma se torna hipereosinfilo y anucleado.

 Al ME = Tumefaccin RE, Prdida de Ribosomas, Rotura Lisosomal y Dilatacin Mitocondrial; pueden verse Figuras de Mielina. Respecto a la Membrana Plasmtica esta presenta protruciones o a veces ya se la ve fragmentada

El edema celular es la primera manifestacin de casi todas las lesiones celulares y es reversible. El estudio mucroscpico revela pequeas vacuolas claras dentro del citoplasma, que corresponden a segmentos de RE distendidos y escindidos. Las celulas muestran un aumento de eosinofilia, que cada vez ms llamativo al progresar hacia la necrosis.

Analsis con Microscopio Electronico ME de clulas necrticas muestra discontinuidades en la membrana plasmtica y de organelos, marcada dilatacin de las mitocondrias con presencia de grandes densidades amorfas, figuras de mielina intracitoplasmticas, restos amorfos y agregados de un material inconsistente que corresponde a las protenas desnaturalizadas.

Tipos de Necrosis
Coagulativa Colicuativa Caseosa Gomosa Hemorrgica Grasa o Citoesteatonecrosis Fibrinoide

Necrosis Coagulativa
Etiologa: oclusin arterial aguda. Es caracterstica en muerte celular por hipoxia y ocurre en casi cualquier tej. (miocardio, hgado, etc.).
Patogenia: escasos lisosomas y desnaturalizacin enzimtica.

Caractersticas morfologicas N. Coagulativas

MACROSCOPICAMENTE MICROSCOPICAMENTE

- El tej. se visualiza Plido y Firme. - Si la necrosis es extensa, aunque no corresponda a un infarto, puede haber destruccin de la trama fibrilar (como sucede en las necrosis masivas del hgado)

- Las clulas necrticas preservan sus contornos bsicos y su aspecto morfolgico (clulas fantasmas) - La Arquitectura Celular y Tisular inicialmente son reconocibles inicialmente (al menos por algunos das). La desnaturalizacin estructural, asociadas a la hipereosinofilia del citoplasma, bloquean la protelisis de la clula por un tiempo.

 La secuencia de eventos que conducen a la necrosis coagulativa pueden REALIZARSE de la siguiente manera: Lesin celular irreversible Prdida de la permeabilidad selectiva de la MP, esto impide a la clula mantener el gradiente de la concentracin de Calcio. Ingresa Calcio a la clula y se acumula en el citoplasma. Se desarrollan los signos de necrofanerosis La necrlisis se desarrolla lentamente (por el bloqueo de la protelisis)

 Necrosis coagulativa: celulas de rion teidas con peroxidasa, agrandadas 400X

Necrosis Colicuativa (por licuefaccin)

Etiologa: Se presenta en infecciones bacterianas; y tras oclusin arterial cerebral. Enfocndonos en esto ltimo podemos decir que se presenta casi exclusivamente en el SNC=Sistema Nervioso Central (con mayor frecuencia en los infartos cerebrales, siendo ms manifiesta en la Sustancia Blanca). Por razones poco conocidas, una hipoxia del SNC provoca una necrosis colicuativa en lugar de producir una necrosis coagulativa (como sucede en casi la totalidad de los tej. del organismo).; vale decir, que la licuefaccin est condicionada por las caractersticas del tej. comprometido.

 Patogenia: (hidrolasas neutroflicas; abundantes lisosomas, escasez de protenas estructurales extracelulares como reticulina y colgeno). En respuesta a una infeccin bacteriana focal, desencadena una reaccin inflamatoria aguda donde los leucocitos liberan potentes hidrolasas que ocasionan una intensa y rpida muerte celular. En el tej. nervioso necrtico, el pH se torna cido, lo cual favorece la actividad enzimtica. Esta acidificacin del medio se debe a la liberacin de cidos grasos, hecho secundario a la desintegracin de la mielina (Sust. Blanca). Hecho similar ocurre en los tej. en los cuales hay grasas y donde la hidrlisis de triglicridos libera los cidos grasos que acidifican el pH del medio.

 Cualquiera que sea la patognsis, en la licuefaccin, la digestin enzimtica de la clula suele dejar un defecto hstico (una cavidad neoformada) llena de leucocitos inmigrantes, lo que constituye lo que denominamos absceso.

Caracteristicas Morfolgicas
MACROSCOPICAMENTE MICROSCPICAMENTE

El foco necrtico da origen a una cavidad que contiene una masa viscosa semilquida (a veces purulenta). En el cerebro, las zonas de cavitacin comienzan a producirse despus de 3 semanas de ocurrido el infarto cerebral.

En las cl. afectadas inicialmente puede visualizarse un citoplasma acidfilo de caractersticas normales; pero cuando el proceso va evolucionando se observa una masa acidfila con detritus celular, gran cantidad de leucocitos PMN, piocitos, histiocitos o macrfagos. En el Cerebro los macrfagos (que corresponden a microgla) aparecen despus de 4 das de ocurrido el infarto cerebral. Dichas clulas contiene gotitas o grnulos de grasa (producto de la degradacin de la mielina); por lo que se los designan como Corpsculos GranuloAdiposos. Adems suelen contener Hemosiderina (producto de la degradacin de la Hb fagocitada).

 Infarto cerebral - Macroscpicamente se observa en el extremo superior izquierdo de la imagen un rea de necrosis licuefactiva.

 A medida que este infarto se est reorganizando y resolviendo, la necrosis licuefactiva conduce a la resolucin con espacios cavitarios

Esta es una necrosis licuefactiva de cerebro en un paciente que sufri un derrame con una prdida focal de riego sanguneo a una porcion de cerebro (infarto cerebral). El tipo de infarto es destacado por la prdida de neuronas y clulas de la neurogla y formacin de zonas claras (espacios libres de clulas) ubicados en el sector izquierdo-central de esta imagen.

A mayor aumento, la necrosis licuefactiva del cerebro permite observar algunos macrfagos (corresponden a la microgla) que estn "limpiando" los restos celulares (clulas barredoras de espuma) y se ubican a la derecha de la imagen.

Necrosis Caseosa
Etiologa: Es una forma distintiva de necrosis coagulativa, tpica de focos infecciosos causados por Micobacterium Tuberculoso. Patogenia: Reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas (tipo IV). Como sabemos, las lesiones de la TBC consisten en granulomas tuberculosos; donde en el centro de los mismos , los macrfagos (cl. mononucleares) acumulados mueren. En este foco necrtico constantemente mueren clulas y tambin se destruye la trama fibrilar (siendo las fibras elsticas las ms resistentes a esta destruccin).

Caractersticas Morfolgicas
MACROSCOPICAMENTE MICROSCPICAMENTE

- El rea necrtica tiene el aspecto de queso blanco o mantecoso, de consistencia blanda, homognea; de color blanquecino (de all la denominacin de caseosa).

-Restos granulares amorfos y eosinfilos rodeados por clulas inflamatorias que conforman un granuloma. -Dichas masas amorfas persisten indefinidamente y el contorno de su estructuras es tan confuso que se habla de una necrosis desestructurada.

Necrosis caseosa (pulmn-granuloma-clulas gigantes)

Necrosis caseosa (pulmn-granuloma)

Necrosis Gomosa
Etiologa: Es causada por Treponema Pallidum, durante la sfilis terciaria Patogenia: Reaccin de hipersensibilidad mediada por clulas (tipo IV) Celulas Tipo IV: Citotxica Hipersensibilidad retardada (Clula T) Dermatitis de contacto Test de Mantoux Rechazo crnico de rgano trasplantado Esclerosis mltiple

Clasificacin de Coombs y Gell

Tipo 1 Nombre alternativo Alergia (immediata) Alteraciones nombradas frecuentemente Atopia Anafilaxia Asma Anemia hemoltica autoinmune Trombocitopenia Eritroblastosis fetal Sndrome de Goodpasture Miastenia Gravis Enfermedad del suero Reaccin de Arthus Lupus eritematoso sistmico Mediadores IgE

Anticuerpo dependiente

IgM o IgG (Complemento)

Enfermedad de complejo inmune

IgG (Complemento)

Dermatitis de contacto Test de Mantoux Citotxica Hipersensibilidad Rechazo crnico de rgano retardada trasplantado Esclerosis mltiple

Clula T

Caracteristicas Morfolgicas

MACROSCPICAMENTE

MICROSCPICAMENTE

El rea necrtica tiene consistencia firme y gomosa

Masa proteincea amorfa, eosinfila

Miocarditis sifiltica gomosa. El campo microscpico inferior tiene necrosis coagulativa, con clulas gigantes, linfocitos y bandas de tejido fibroso. Tincin n HE x 180

Necrosis Hemorrgica
Etiologa: obstruccin del drenaje venoso Patogenia: congestin sangunea masiva y consiguiente falta de perfusin arterial

Caractersticas Morfolgicas

MACROSCOPICAMENTE

MICRPOSCOPICAMENTE

Congestin y Hemorragia

Tej. necrtico lleno de eritrocitos extravasados

Infarto hemorrgico del pulmn. Hemorragia y necrosis del tejido pulmonar. HE (hematoxolina eosina), 32x

Necrosis Grasa o Citoesteatonecrosis

El trmino no denota un patrn especfico de necrosis, sino que hace referencia a zonas adiposas focales destruidas como consecuencia de la liberacin y activacin de enzimas pancreticas en el propio pncreas, en el tej. adiposo peripancretico o en la grasa de la cavidad peritoneal.

 Etiologa: Ocurre en la Pancreatitis Aguda; y en menor proporcin los Traumatismo regionales del Tejido Adiposo.
Patogenia: El proceso comienza cuando desde los acinos y conductos pancreticos, se liberan enzimas digestivas activadas hacia el instersticio (espacio extracelular). Las enzimas, al activarse fuera de las clulas, comienzan a digerir adipositos vecinos y a las propias clulas pancreticas. La Fosfolipasa y las Proteasas atacan y licuan la MP de los adipositos; con lo que se liberan los triglicridos almacenados. La Lipasa pancretica desdobla los steres de triglicridos, con lo cual se producen grandes cantidades de cidos grasos libres, que al disminuir el pH del medio potencian la accin enzimtica. Los c. grasos libres se combinan con Calcio formando sales insolubles que precipitan in situ como jabones, acumulndose como material amorfo y basfilo en la periferia de los adipositos, dando a simple vista el aspecto de zonas pintadas con tiza.

Caractersticas Morfolgicas

MACROSCOPICAMENTE

MICROSCOPICAMENTE

- Los focos necrticos se aprecian como reas blancas, opacas e irregulares (con aspecto de tiza)

- Adipocitos necrticos, de contornos borrosos con depsitos clcicos basfilos, finamente granulares y reaccin inflamatoria.

Se observa abundante necrosis grasa y ocupacin difusa del lobulillo por clulas linfoides atpicas.

Necrosis Fibrinoide
El trmino tampoco denota un patrn especfico de necrosis, sino que sirve para nombrar a un cuadro distintivo de reaccin hstica producto de lesiones inmunitarias sobre las arterias y arteriolas. Se caracteriza por la acumulacin de masas de fibrina, inmunoglobulina y otras protenas plasmticas dentro de las paredes de los vasos afectados.

 Etiologa: hipertensin arterial maligna; vasculitis Patogenia: Aumento de permeabilidad al fibringeno; depsito de inmunocomplejos

Caractersticas Morfolgicas

MACROSCOPICAMENTE

MICROSCPICAMENTE Depsito eosinfilo (color rosado) en la pared vascular afectada.

Relacionada con la Patologa

Enfermedad de Wegener en nia de 8 aos con afectacin pulmonar y renal: Glomerulonefritis extracapilar con necrosis fibrinoide focal. Lesiones compatibles con vasculitis C-ANCA (+) (Granulomatosis de Wegener).

Necrosis Gangrenosa
Este trmino se aplica a lesiones que han perdido su adecuado riego sanguneo como consecuencia de una infeccin bacteriana secundaria (donde estn involucrados principalmente grmenes anaerbios o aerobios; o ambos). Sucede que la hipoxia inicial provoca una necrosis coagulativa que se ve modificada por la accin licuefactiva tanto de enzimas bacterianas como leucocitarias. Cuando predomina el patrn coagulativo se denomina Gangrena Seca; mientras que cuando predomina el patrn Licuefactivo (por invasin importante de bacterias) se designa como gangrena hmeda.

 Si las clulas necrticas y sus restos no son destruidos y reabsorbidos rpidamente por los fagocitos, tienden a atraer sales de calcio y otros minerales, que ocasiona la consecuente calcificacin (fenmeno denominado CALCIFICACIN DISTRFICA) .

Diferencias entre Gangrena Seca y Hmeda

Morfologa de la Gangrena Seca
Morfologa de la Gangrena Hmeda

La zona afectada adquiere una coloracin negruzca, pero como no hay invasin bacteriana significativa, no se produce licuefaccin (Necrosis Colicuativa) El tej. seco, se visualiza reaccin infalamtoria en el tej. que circunda en el rea necrtica.

El tej. necrtico es invadido por bacteria anaerobias o saprofitas o por ambos tipos; las enzimas bacterianas licuan el tej.; hecho que se potencia por las enzimas leucocitarias liberadas. Si los grmenes producen gas , la gangrena se designa como GANGRENA GASEOSA.

Necrosis Gangrenosa Seca: los tejidos adoptan un color negruzco producto de la impregnacin de la hemoglobina de los glbulos rojos destruidos.

Gangrena de extremidad inferior derecha (pierna y pie). se observa preferentemente en las extremidades inferiores en sujetos ancianos en especial diabticos en que la obstruccin arterial deja grandes segmentos sin irrigacin. Con la necrosis y destruccin tisular adopta color caracterstico.

RESUMEN APOPTOSIS

 Proceso genticamente programado, activo, de importancia biolgica, opuesto a la mitosis en la regulacin del crecimiento de los tejidos. En otras palabras es una muerte celular programada, fisiolgica o patolgica, que ocurre en los tejidos lbiles como sangre, epitelios de revestimiento, etc. A diferencia de la necrosis, la Apoptosis se caracteriza por ser un proceso activo (con gasto de energa) cuyo mecanismo se desencadena en el ADN (intranucleosomal) por activacin gentica y endonuclear (generalmente a cargo del Gen P53). La seal celular que la desencadena puede originarse en la misma clula o como resultado de la interaccin con otras clulas.

CONTROL y REGULACIN de la APOPTOSIS

Los genes relacionados con esto son: p53; c-myc y bcl-2 P53: El aumento de esta protena se asocia a una detencin del ciclo celular, donde se favorece la reparacin del ADN daado; que de no ser posible induce a la eliminacin de la clula. c-myc: Es un inductor de la Apoptosis, pero aunque la expresin de este gen se halle aumentada por si slo no puede desencadenar el proceso (requiere de la protena P53).

 bcl-2: Confiere a la clula una resistencia a la Apoptosis, promoviendo su supervivencia; as muchos cientficos responsabilizan a este gen de favorecer las mutaciones y las transformaciones neoplsicas.

 La secuencia exacta de los eventos que llevan a la apoptosis an no est completamente desifrada; pero se piensa que el proceso apoptotico requiere de la activacin de una endonucleasa endgena calciodependiente; que origina la fragmentacin del ADN y los cambios subsecuentes. Por otro lado cabe resaltar que la clula que esta muriendo, por medio de este proceso, mantiene un metabolismo activo (hay sntesis de ARN y de protenas). Por ello al referirse a la apoptosis se habla de una muerte celular programada o suicidio celular; y efectivamente, algunas clulas parecieran programadas a morir en un determinado momento por ej. como parte de la normal diferenciacin celular, del normal desarrollo hstico (regulacin del volumen tisular), del natural recambio celular de los tej. adultos, de la involucin y atrofia en tej. hormono - dependientes, en la regresin celular frente a una hiperplasia, etc.

Cabe resaltar dos mecanismos exogenos que inducen a la apoptosis por dos vias:

1. Intrinseca (reproducida por la mitocrondria) 2. extrinseca (desencadenada por interacciones entre receptor y ligando).

RESUMEN: Mecanismos de la Apoptosis

Caractersticas Bioqumicas de la Apoptosis

Escisin de protenas Fragmentacin del ADN Reconocimiento fagoctico

Cambios Morfolgicos en la Apoptosis

Perdida de las uniones intercelulares Condensacin del Citoplasma (se torna mas denso y acidfilo), lo que hace disminuir de tamao a la clula Condensacin y fragmentacin de la Cromatina (el ncleo se hace ms basfilo) Las organelas permanecen inalterables (incluso hasta el momento de la aparicin de los cuerpos apoptoticos) Formacin de los Cuerpos Apoptticos Fagocitosis y Digestin enzimtica de los cuerpos apoptoticos y limpieza de detritos celulares (son las clulas vecinas quienes los fagocitan; por lo que no hay Rta inflamatoria en la Apoptosis)

Caractersticas MO y ME
MO ME (ULTRAESTRUCTURA) - Las uniones desmosomas estn desestructuradas; si la cl. tiene microvellosidades, stas se presentan muy desorganizadas. La MP presenta contornos - En los cortes teidos con H-E, las cl. convolutos. aparecen como pequeas masa - En el citoplasma se halla condensado, con las hipereosinfilas de forma redonda u organelos compactados, el RER est agrupado oval (encogimiento celular). concntricamente y hay grumos de protenas - El ncleo celular generalmente se ribosomales. observa picntico (como una pequea - En etapas avanzada aparecen los CUERPOS masa densa hiperbasfila), debido a APOPTOTICOS (prolongaciones prominente del la condensacin de la cromatina. citoplasma). Puede estar dispuesto hacia la - El Ncleo picntico, forma una masa granular periferia celular. compacta (condensacin de la cromatina). En etapas avanzadas en el ncleo se fragmenta la cromatina.

 CUERPOS APOPTOTICOS: Estos resultan de la fragmentacin de las prolongaciones citoplasmticas. Esto generalmente se observa en clulas que tenan abundante citoplasma, donde se forman prolongaciones prominetes, que al separarse forman estos fragmentos o cuerpos. In vivo, dichos cuerpos son fagocitados rpidamente por las cl. vecinas. La fagocitosis y degradacin rpida de los cuerpos apoptoticos explica que no se estimule la respuesta inflamatoria por parte de los macrfagos durante la apoptosis.

DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS

NECROSIS
Proceso
Pasivo (sin gasto de energa) Patolgico . Causado por una noxa. Generalmente involucra a reas tisulares o grandes grupos celulares. Hay Tumefaccin celular, Rotura de Membranas y Organelas

APOPTOSIS
Activo (con gasto de energa) Fisiolgico y/o Patolgico. Generado por el gen p53 asociado o no al gen c-myc.

Estimulo

Histologa

Involucra a Clulas Aisladas o aun pequeo grupo de clulas. Hay Condensacin del citoplasma y de la cromatina + Formacin de Cuerpos Apoptoticos.

Mec. de Descomp. del ADN Reaccin tisular Inflamatoria

Al azar

Internucleosomal.

Siempre produce respuesta inflamatoria. Hay fagocitosis del detritus celular

No produce respuesta inflamatoria. Hay Fagocitosis de Cuerpos Apoptoticos.

Significado Biolgico de la Apoptosis

Contribuye a dar forma a los rganos y tejidos durante la embriognesis (eliminando las clulas que resultan inservibles). Favorece la renovacin celular en las mucosas. Destruye clulas potencialmente dainas para el organismo (cl. inmunolgicamente autorreactivas, cl. infectadas, cl. genticamente daadas, etc.) Favorece la involucin de cl. dependiente de estmulos hormonales (ej. involucin del endometrio durante el ciclo menstrual). Sin embargo la apoptosis pareciera tambin participar en la atrofia patolgica de rganos parenquimatosos, secundaria a la obstruccin de sus conductos excretores , y en algunas enfermedades degenerativas.

APOPTOSIS en SITUACIONES FISIOLGICAS:

APOPTOSIS en SITUACIONES PATOLGICAS:

Embriognesis Involucin hormonodependiente Poblaciones celulares proliferativas Muerte celular en husped Eliminacin de linfocitos autoreactivos Citotoxicidad

Estmulos lesivos variados Enfermedades virales Atrofia patolgica Neoplasias

Enfermedades Asociadas al Aumento o Disminucin de la Apoptosis

Por Disminucin de la Apoptosis Por Aumento de la Apotosis

A.- Canceres:
Linfoma de Hodkin folicular Carcinoma de mamas o de ovarios Carcinoma de Prstata Tumores hormono- dependientes

A.- SIDA B.- Enf. Neurodegenerativas:

Alzheimer. Parkinson. Esclerosis Lateral Amioatrfica.

B.- Enf. Autoinmunes:

Lupus Eritematoso Sistmico (LES) Glomerulonefritis Autoinmune

C.- Sindr. Mielodisplsicos:

Anemia Aplsica.

C.- Infecciones Virales por :

VHS Adeno virus (E1-B) Poxvirus, etc.

D.- Dao Isqumico:

IAM, daos por reperfusin Apopleja

E.- Cirrosis Alc

CAMBIOS ULTRAESTRUCTURALES EN LESIONES REVERSIBLES E IRREVERSIBLES

LESIONES REVERSIBLES LESIONES IRREVERSIBLES

Ampollas o dilataciones en la MP Agregacin de partculas intramembranosas Aumento del Vol. Citoplasmtico Agrandamiento del RE Distorsin de los Ribosomas Tumefaccin Mitocondrial, con pequeas densidades intramitocondriales Aglutinacin de la Cromatina Nuclear (Carilisis) Signos de lisis de lisosomas

Defectos estructurales serios en la MP Figuras de Mielina Aumento del Vol. Citoplasmtico Lisis del RE Distorsin de los Ribosomas Disminucin de la tumefaccin mitocondrial con grandes densidades intralumitocondriales Ncleo pequeo (picntico), a veces se aprecia Cariorrexis (fragmentado) o Cariolisis (Destruccin del ncleo) Signos de lisis de lisosomas.

RESUMEN: Respuestas Subcelulares a la Lesin

 Las respuestas subcelulares no solamente se enfocan en la clula en general, si no tambin en compartimientos subcelulares como el reticulo endoplasmatico y el citoesqueleto, partiendo de organelos celulares. Las respuestas subcelulares son respuestas adaptativas y se explicaran solamente los casos ms comunes e interesantes.

Catabolismo Lisosomal
Los lisosomas primarios son organelas intracelulares unidas a la membrana que contienen una diversidad de enzimas hidrolticas,incluyendo fosfatasa acida, glucuronidasa, sulfatasa, ribonucleasay colagenasa. Estas enzimas se sintetizan en el retculo endoplsmico rugoso y despus se empaquetan dentro de vesculas, en el aparato de Golgi. Los lisosomas primarios se unen a las vacuolas ligadas a la membrana, vacuolas que contienen material para digerir, formando lisosomas secundarios o fagolisosomas. Los lisosomas estn implicados en la fragmentacin del material fago-citado de dos posibles formas: heterofagia y autofagia.

 A) representacin esquematca de laheterofaga (izq) y de la autofaga (der). B) microscopia electronica de un autofagolisosoma con mitocondria degenerada y material amorfo.

 La heterofagia es el proceso de la digestin lisosomal de materiales ingeridos del ambiente extracelular. Losmateriales extracelulares son captados por las clulas mediante el proceso general de endocitosis. La captacin de partculasde material se conoce como fagocitosis; la captacin de macromolculas solubles menores se denomina pinocitosis. Los materiales extracelulares son introducidos por endocitosis en vacuolas (endosomas o fagosomas) que, finalmente, se fusionan con los lisosomas para formar fagolisosomas, donde el material ingerido se digiere. La heterofagia es ms frecuente en los fagocitos profesionales, tales como neutrfilos y macrfagos,aunque tambin puede ocurrir en otros tipos celulares. Ejemplos de heterofagocitosis incluyen la captacin y digestin de bacterias por neutrfilos y la eliminacin de clulas apoptti-cas por macrfagos

 La autofagia se refiere a la digestin lisosomal de los propios componentes de la clula.En este proceso, las organelos intracelulares y porciones del citosol son primeramente secuestradas de citoplasma en una vacuola autofgica formada por regiones del retculo endoplsmico rugoso libres de ribosomas. La vacuola se funde con lisosomas o elementos de Golgipara formar un autofagolisosoma. La autofagia es un fenmeno frecuente implicado en la eliminacin de organelas daadas durante la lesin celular y en la remodelacin celularde la diferenciacin, y es particularmente pronunciada en clulas que sufren atrofia inducida por privacin de nutrientes o involucin hormonal.

Puntos importantes
Las enzimas en los lisosomas son capaces de degradar la mayora de las protenas e hidratos de carbono. Los grnulos del pigmento lipofusiona es un material no digerido derivado de la peroxidacin lpdica intracelular. Los lisosomas tambin son depositos en los que las clulas secuestran sustancias anormales que no pueden metabolizarse completamente. Ciertos frmacos pueden alterar la funcin lisosomal y producir enfermedades lisosmicas adquiridas o inducidas por frmacos (intrognicas).

 Cloroquina eleva el pH interno del lisosoma e inactiva sus enzimas. Inhibiendo las enzimas lisosomales, la cloroquina reduce el dao tisular en las reacciones inflamatorias, medida por enzimas liberadas por leucocitos, como el caso de la artritis reumatoide.

Induccin (hipertrofa) del retculo endoplsmico liso

 El RE liso est implicado en el metabolismo de diversos productos qumicos, y las clulas expuestas a estos productos muestran hipertrofia del RE como respuesta de adaptacin que puede tener consecuencias funcionales importantes. El uso de barbitrios da lugar a la tolerancia disminuyendo los efectos del frmaco que con llevan a incrementar la dosis. Se dice que el paciente se ha adaptado al frmaco. Esta adaptacin se debe a un volumen aumentado (hipertrofia) del RE liso de los hepatocitos, que metabolizan el frmaco.

 Los basbitricos se modifican enn el hgado mediante una desmetilacin oxidativa, que impleca al sistema oxidasa P450 de funcin mixta que se encuentra en el RE liso. Las modificaciones enzimticas aumentan la solubilidad de una variedad de compuestos (alcohol, steroides, eicosanoides y carcingenos, isecticidas y otro contaminantes ambientales) y as facilitar su secrecin. Los productos formados por este metabolismo oxidativo incluyen formas de oxgeno reactivo , que produce lesin celular.

 El uso prolongado de barbturicos estimula la sntesis de ms enzimas, de esta forma tiene mayor capacidad la clula de modificar los agentes qumicos y adaptarse a su ambiente alterado. Las clulas adaptadas a un medicamento tienen capacidad aumentada para metabolizar otros compuestos manejados por el sistema. Si un paciente que toma fenobarbital para la epilepsa aumenta la ingesta de alcohol puede tener niveles subteraputicos de la medicacin anticonvulsivante por la induccin del RE liso en respuesta al alcohol.

Alteraciones Mitocondriales

 En algunas afecciones patolgicas ocurren diversas alteraciones en el nmero, tamao y forma de las mitocondrias. Ejemplo: hipertrofia y atrofia celulares, existe un aumento y una disminucin en el nmero de mitocondrias en las clulas. Las megamitocondrias se observan en el hgado de la hepatopata alcohlica y en ciertas deficiencias nutricionales. Muchas anomalas mitocondriales son la base de diversas enfermedades genticas.

 Enfermedades hereditarias del msculo esqueltico, las miopatas mitocondriales, los defectos en el metabolismo mitocondrial se asocian con el aumento del nmero de mitocondrias, que se observan grandes con crestas anormales y contienen cristaloides. Ciertos tumorres benignos encontrados en las glandulas salivales, tiroides, paratiroides y riones muestran clulas (oncocitos) con abuntantes mitocondrias agrandadas, dando a la clula una apriencia cosinoflica.

Anomalas Citoesquelticas

 Las anomalas del citoesqueleto presentan varios estados patolgicos. El citoesqueleto consta de microtbulos de 20-25 nm de dimetro, filamentos delgados de actina de 6-8 nm, filamentos gruesos de miosina (15 nm) y varas clases de filamentos intermedios (10 nm).

 Las anomalas citoesqueleticas se manifiestan por: 1. Defectos en la funcin celular, como la locomocin celular y los movimientos intracelulares de organelos. 2. Por acumaciones intracelulares de material fibrilar.

Ejemplos:
Filamentos delgados: compuestos por actina, miosina y protenas reguladoras asociadas. Son esenciales para el moviemiento leucocitario y paraa llevar a cabo la fagocitosis. Algunos frmacos y toxinas tienen por diana los filamentos de actina afectando estos procesos. La citocalasina B evita la polimerizacin de los filamentos de actina y la faloidina, una toxina del hongo Amanita Phaloides, se une a la actina.

 Microtbulos: defectos en la organizacin de los microtbulos inhiben la mortalidad del esperma, produciendo esterilidad masculina e inmovilizan los cilios del epiteliio respiratorio, intefiriendo con la capacidad del epitelio afectado para eliminar bacterias inhaladasm dando lugar a una bronquitis. Son esenciales para la migracin y fagocitosis de los leucocitos. La colchicina se une a la tubulina y evita la alineacin de los microtubulos.

 Filamentos intermedios: proporcionan un andamiaje intracelular flexible que organiza el citoplasma y resiste las fuerzas aplicadas a la clula. Hay 5 clases: filamentos de queratina, neurofilamentos, filamentos de desmina, filamentos de vimentina y filamentos gliales. La acumulacin de filamentos de queratina y neurofilamentos se asocian con ciertos tipos de lesin celular. El cuerpo de mallory o hialina alcohlica, es una inclusin intracitoplasmtica eosinoflica en los hepatocitos.

 El anillo neurofibrilar en el cerebro en la enfermedad del alzheimer contiene pritenas asiciadas a microtubulos y neurofilamentos, que son reflejo de una rotura dell citoesqueleto neuronal. Mutaciones en los genes de filamentos intermedios producen mltiples trastornos humanos como miopatas, enfermedades neurolgicas y dermopatas.

 A) higado por abuso de alcohol. Inclusiones hialinas en la clula del parnquima heptico en el centro como una red eosinofilica alrededor del ncleo (flecha). B) hialina alcoholica. Material compuesto de filamentos intermedios (prequeratina) y una matriz amorfa.

 Las prote+inas del citoesqueleto estan concetadas con muchos receptores celulares como los receptores linfocitarios para antgenos que participan en la transduccin de la seal por receptores. Los defectos entre receptores y rpotenas del citoesqueleto afectan muchas respuestas celulares. El sndrome Wiskott-Aldrich enfermedad hereditara presenta eccema, anomalias plaquetarias e inmunodeficiencia ya que la protena mutada en la enfermedad esta relacionada con la unipn de receptores antgenos linfocitarios al citoesqueleto.

RESUMEN: Acmulos intracelulares

 Una de las manifestaciones de los transtornos metabolicos en las clulas es la acumulacin intracelular de cantidades anormales de diversas sustancias como: 1. Constituyente celular normala cumulado en exceso: agua, lipidosm protenas y carbohidratos. 2. Sutancias anormales (exogenas) como minerales, productos infecciosos; (endogenos) productos desintess o metabolismo anormal. 3. Pigmentos.

 Las sustancias se localizan en el citoplasma dentro de los fagolisosomas o enn el ncleo. Hay tres tipos de anomalias por acumulacin: 1. Una sustancia endgena normal se produce a un ritmo normal o aumentado pero el del metabolismo es inadecuado para eliminarla. Ejemplo cambio graso en el hgado por acumulacin intracelular de trigliceridos o la aparicin de gotitas d protena reabsorbida en los tubulos renales por un escape aumentado de protena en los glomerulos.

2. Unas sustancia endgena normal o anormal acumulada por defectos genticos o adquiridos en el metabolismo, empaquetamiento, transporte o secrecin de estas sustancias. Ejemplo transtornos porducidos por defectos genticos de enzimas especficas implicadas en el metabolismo de lpidos y carbohidratos que son depositados en los lisosomas. Otro ejemplo la deficiencia en alfa, -antitripsina, donde la sustancia de un unico aminocido en la enzima da lugar a defectos en el plegamiento de la protena y acumulo de la enzima en el RE del hgado en forma de inclusiones globulares eosinoflicas.

3. Una sustancia exogena anormal depositada y acumulada porque la celular no tiene la maquinaria enzimatica para degradar cierta sustancia y tampoco para transportarla a ootros sitios. Sin importar la causa y el origen del acumulo intracelular, implica el almacenamiento de algn producto por las clulas indivuduales. Si el trastorno es sistmico puede controlarse haienco la acumulacin reversible. En enfermedades genticas el almacenamiento es pregresivo que puede desarrollar una lesin secundaria dando luigar a la muerte del tejido y del paciente.

Mecanismos de acumulaciones intracelulares: 1. Metabolismo anormal, como en la degeneracin grasa del hgado 2. Mutaciones que producen alteraciones en le plegamiento de las protenas y su transporte, como el dficit de alfa1-antitripsina. 3. Deficiencia de enzimas crticas que evitan la degradacin de sustratos que se acumulan en los lisosomas, como en las enfermedades lisosmicas de almacenamiento 4. Incapacidad de degradar partculas fagocitadas, como la hemosiderosis y la acumulacin del pigmento del carbn.

 Toda clase lipido pueden acumularse en las clulas como trigliceridos, colesterol/steres de colesterol y fosfolipidos. Se enfocara en las acumulaciones de trigliceridos y colesterol.

 Esteatosis y cambio graso describen los acumulos anormales de trigliceridos dentro de las celulas parenquimatosas. Tiene lugar en el hgado porque aqu se metabolizan las grasas principalmente. Causas de la esteatosis: toxinas, malnutricin proteica, diabetes mellitus, obesidad y anoxia, pero el abuso de alcohol es una de las causas mas frecuentes.

 Mecanismos responsables de la acumulacin de triglicridos en el hgado como lo cido grasos libres del tejido adiposo o del alimento ingerido transportados a los hepatocitos. En el hgado se esterifican trigliceridos que se convierten en colestero o fosfolipidos o se oxidan en cuerpos cetonicos. Algunos cidos grasos se sintetizan a partir del acetato. Para la liberacin de trigliceriso por hepatocitos se requieren apoprotenas para formar lipoprotenas, que pueden viajar por el organismo. Un exceso en la acumulacin de trigliceridos en el higado resiulta en defectos desde la entrada de cidos grasos hasta la salida de lipoprotenas. Estos defectos estn iducidos por alcohol, una hepatotoxina que altera las funciones mitocondriales y microsomales. La anoxia inhibe la oxidacin de cidos grasos.

 Posibles mecanismos que dan lugar a la acumulacin de trigliceridos en el higado graso. Los defectos en alguno de los pasos de captacin, catabolismo o secrecin puede dar lugar a la acumulacin lipidca.

Colesterol y steres de colesterol

El metabolismo celular del colesterol est estrechamente regulado por clular que utilizan el colesterol para lasntesis de membranas cellulares sin acumulacin intracelular de colesterol o de sus steres. Procesos patolgicos: Aterosclerosis, Xantomas, inflamacin y necrosis, colesterolosis y enfermedad de Niemann-Pick tipo C.

 Aterosclerosis: las placas ateroscleroticas, las clulas musculares lisas y los macrfagos contienen vacuolas lidicas formadas por colesterol y sus steres. Algunas de estas clulas se rompen, liberando lpidos en el espacio extracelular como los steres de colestero que toman una forma cristalina de agujas largas, produciendo hendiduras tisulares.

 Xantomas: Acumulacin intracelular de colesterol en los macrfagos esta relacionada con estados hiperlipidmicos adquuiridos y hereditarios, se encuentran en tejido conectivo epitelial de la piel y tendones, produciendo masas tumorales conocidas como xantomas.

Protenas
La acumulacin intracelular de protenas se manifiesta como gotits eosinofilicas redondeadas, vacuolas o agregados en el citoplasma. Tiene forma fibrilar o cristalina. Las protenas anormales se depositan en el espacio extracelular. El exceso de protenas dentro de las clulas en cantidades suficientes para producir acumulacin tienen diversas causas:

 Gotitas de reabsorcin en los tbulos renales proximales que sen ven en enfermedades renales asociadas con prdida de protenas en la orina (proteinuria). Las proteinas filtradas enn el rion se reabsorben por pinocitosis en el tbulo proximal formanda gotitas proteicas. Proceso reversible si la ingesta de protena disminuye.

 Un segundo caso es la sntesis de cantidades excesivas de protena secretora normal como en clulas plasmticas relacionadas en la s+intesis activa de inmunoglobulinas. El RE produce los cuerpos de Russell. Otro caso son los defectos en el plegamiento de protenas, donde las cadenas polipeptidicas en los ribosomas se conforman en hlice alfa y en lmina beta afectando su configuracin que altera la funcin de cada protena producida y su transporte a los organelos celulares.

Mecanismos por los que el defecto en el plegamiento proteico puede inducir acumulacin intracelular o dar lugar a enfermdades son: 1. Defectos en trasnporte intracelular y secrecin proteica: En la fibrosis quistica la mutacin restrasa la disociacin de una protena del canal del cloro, dando llugar a un plegamiento anormal y perdida de la funcipn o en la hipercolesterolemia, las mutaciones en los receptores de lipoproteina de baja densidad interfieren con el pplegamiento apropiado de las protenas del receptor.

2. El estrs del RE inducido por protenas no plegadas y mal plegadas desencadenan varias respuetsas celulares denominada como respuesta de protena no plegada. El reconocieminto de estas proteinas por los dominios citoplasmaticos aumentan la produccin de chaperonas y el realentamiento de la respuesta proteica no plegada dando lugar a la muerte celular por activacin de caspasas (caspasa-12). Las protenas mal plegadas desencadenan la funcin citoprotectora de esta respuesta remplazandola por la funcin citotxica pro-apoptotica.

 La agragacin de protenas mal plegadas, porducidas por mutaciones genticas, envejecimiento o factores ambientales, reconocen una caracteristca de un nmero de enfermedades neurodegenerativas como alzheimer, Huntington y Parkinson.

3. Agregacin de protenas anormales, que pueden depositarse en tejidos e interfieren con las funciones normales. Los depositos pueden ser intracelulares, extacelulares o ambos y estas pueden producir cambios patolgicos directa o indirectamente. Ciertas formas de amiloidosis entran en estas enfermedades o trasntornos denominados: proteinopatas o enfermedades por agregacin de protenas.

Pigmentos
Sustancias coloreadas que constituyen a la celular de forma normal como la melanina o de forma anormal y se coleccionan en la clula en circunstancias especiales. Los pigmentos pueden ser exogenos o endgenos.

 Pigmentos Exgenos: ms fecuente es el carbn o polvo de carbn; contaminante aeroe ubicuo en la vida urbana. Al inhalarlos son captados por los macrfagos dentro de los alvolos y transportados por los canales linfaticos hasta el gangli linfatico regional traqueobronquial. La acumulacin de este pigmento ennegrecen los pulmones (antracosis) y los ganglio linfaticos afectados. El tatuaje es una forma de pigmentacin exogena de la piel.

 Pigmentos endgenos: Lipofuscina es un pigmento insoluble, conocido como lipocromo o pigmento de la vejez. Est compuesta de polmeros de lipidos y fosfolipidos unidos en complejos con protena derivada de la peroxidacin lipdica de los lpidos poliinsaturados de las membranas subcelulares. Se ven en las clulas con cambiios regresivos lentos como en el hgado, corazn de pacientes ancianos con malnutricin grave o caquexia cancerosa. La melanina es un pigmento endgeno formado cuando la tirosinasa cataliza la oxidacin de la tirosina a dihidroxifenialanina en los melanocitos. Y es el nico pigmento marrn-negro endgeno depositado en la piel, tejido conectivo y cartilago y la pigmentacin se conoce como acronosis.

 La hemosiderina es un pigmento derivado de la hemoglobina de color amarillo a marrn, granular o cristalino, en cuya forma el hierro se almacena en las clulas. Cuando hay un exceso local o sistmico de hierro, la ferritina forma grnulos de hemosiderina que es el pigmento hemosiderico representado en agregados de micelas de ferritina.

Subtema 7

7.Calsificacin patolgica

 Depsito anormal en los tejidos de sales de calcio junto con cantidades menores de hierro, magnesio y otras sales minerales. Existen 2 formas:
1. Depsito local en tejidos daados denominado calcificacn distrfica. 2. Calcificacin metastcica.

 Calsificacin Distrofca: localizada en zonas de necrosis por coagulacin, caseosa o por licuefacin y en focos de necrosis enzimatca de la grasa. Se desarrolla en los ateromas de las aterosclerosis avanzadas, en la vlvulas cardacas envejecidas o daadas.

 Patognesis de la Calsificacin distrofca es la formacin de mineral de fosfato clcio cristalino en forma de apatita, similar a la hidroxiapatita del hueso. Este proceso tiene dos Fases: iniciacin y propagacin.

 Iniciacin: la calcificacin intracelular ocurre en las mitocondrias de las clulas muertas o moribundas que acumulan calcio. Los iniciadores son: fosfolpidos localizados en vesiculas ligadas a la membrana, en el cartilago, y en el hueso conocidas como celulas matriciales derivadas de clulas degeneradas o envejecidas. Las etapas de calcificacin en la membrana son: 1. unin entre ion de calcio con fosfolpidos en la membrana de la vescula. 2. Fosfatasas asociadas a la membrana generan grupos de fosfato que se unenn al Ca+. 3. Repeticin de union entre Ca+ y fosfato elevando las concetraciones locales y produciendo un depsito cerca de la membrana 4. Cambio estructural en la disposicin de los grupos de Ca+ y fosfato formando un microcristal para perforar la membrana y propagarse.

 La propagacin en la formacin de cristal depende de la concentracin de Ca2+ y PO4 y la presencia de inhibidores y otras protenas en el espacio extracelular, como las protenas matriciales del tejido conectivo.

Calcificacin Metastsica
Ocurre en tejidos normales siempre que haya hipercalcemia. La hipercalcemina acenta la calcificacin distrofca. Hay 4 causas de la hipercalcemia:

1. Secrecin aumentada de hormona paratiroidea (PTH) con resorcin sea sugsiguiente, como en el hiperparatiroidismo debido a tumores paratiroideos y ola secrecin ectpica de la protena relacionada con la PTH por tumores malignos. 2. Destrucciin del tejido seo en lo tumores primarios de la mdula sea (mieloma multiple leucemia), metastasis esqueletica (cancer de mama), recamcio seo acelerado (enfermdedad de paget) o inmovilizacin. 3. Trastornos relacionados con la vitamina D; sarcoidosis (en la que los macrfagos activan un precursor de la vit. D, e hipercalcemia idiopatica de la infancia (sindrome de williams) por sensibilidad a la vi.t D. 4. Insificiencia Renal producida por la retencin de fosfato, dando lugar al hiperparatiroidismo secundario. Causas intoxicacin por aluminio en pacientes en dilisi renal cronica o el sindrome de leche-alcanilos producida por la ingestin excesiva de calcio y anticidos absorbibles como la leche o el carbono clcio.

 La calcificacin metastsica afecta a los tejidos intestinales de la mucosa gstrica, riones, pulmones, arterias sistmicas y venas pulmonares. En todos los sitios las sales de calcio se aemejan morfologicamente a las descritas en la calcificacin distrfica.

8. Envejecimiento Celular

 El envejecimiento celular es el resultado de la declinacin propresiva en la capacidad proliferativa y la duracin de la vida de las clulas y de los efectos de la exposicin continuada a influencias exgenas que dan lugar a la acumulacin progresiva de dao celular y molecular. Con la edad, hay alteraciones fisiolgicas y estructurales en casi todos los rganos y sistemas. El envejecimiento en los individuos est afectado por factores gentcos, la dieta, condiciones sociales y la aparicin de enfermedades realcionadas con la edad, como aterosclerosis, la diabetes y la artritis.

Los Cambios estructurales y bioqumicos afectan funciones celulares progresivamente como la fosforilacin oxidativa por las mitocondrias se reduce, as como la sntesis de cidos nucleicos y las protenas estructurales y enzimaticas, los receptores celulares y los factores de transcripcin. Las clulas senescentes tienen una capacidad disminuida para captar nuntrientes y repara el dao cromosmico.

 Las alteraciones morfolgicas en la clulas envejecidas incluyen ncleos irregulares y lobulos, mitocondrias pleomrficas vacuoladas, RE disminuido y aparato de Golgi distorcionado. Ejemplo la glucosidacin de la protenas del cristalino relacionada con la edad puede subyacer en las cataratas seniles.

 La senescencia replicativa muestra que las clulas tienen ua capacidad limitada de replicacin desarrollado por el envejecimiento, dado que las clulas de los nios sufren ms ciclos de replicacin que las clulas de los adultos.

 Se han propuesto un gran nmero de teorias, sin embargo el envejecimineto celular es multifactorial realcionado con influecia extrinseca y con un programa molecular intrinseco. Las teoras implican influencias adversas exgenas que exceden el potencial regenerativo de las clulas que son la causa del envejecimiento.

 Un TEORA seran los efectos progresivos de dao por radicales libres durante la vida. Radiacin ionizante, falta de antioxidantes o vit. E, glutation, etc. Los radicales libres inducen dao mitocondrial y de DNA nuclear.

 Las teoras intrinsecas se enfocan en daos celulares progresivos como consecuencia de propiedades innatas de las clulas conferidas por determinada programacin gentica. Sobre todo estn implicitas preguntas como:

 Cuales son las causas y cuales los efectos de la senescencia celular. Ejemplo proteinas que inhiben la pregresin dell ciclo de crecimiento celular que son rpductos de genes inhibidores como la cinasda dependiente de la ciclina p21, sobreexpresadas en las clulas senescentes. Un mecanismo probable es el que en cada divisin celular existe una replicacin incompleta de los extremos de los cromosomas (acortamiento de los telomeros) que finalmente da lugar a la detencin del ciclo celular.

Mecanismos de envejecimiento celular. Los factrores genticos y las agregaciones ambientales se combinan para producir las anomalias celulares caracteristicas del envejecimiento.