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Marcumar
1. BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS Indikation: INR- sollte die Antikoagulation solange erfolgen,
bis der Kranke ausreichend mobil ist. Zu
Marcumar  Bereich:
frühes Absetzen vergrößert die Thrombose-
3 mg Tabletten Myokardinfarkt, wenn ein er- 2,0 bis 3,0 gefahr. Nach Operationen und Geburten
höhtes Risiko für thromboem- sollte Marcumar vom 2. oder 3. Tag an ge-
2. QUALITATIVE UND QUANTITATIVE geben werden, wenn kein erhöhtes Blu-
bolische Ereignisse gegeben
ZUSAMMENSETZUNG ist tungsrisiko besteht.
1 Tablette enthält 3,0 mg Phenprocoumon Bei akuter Thrombose oder schon beste-
Vorhofflimmern 2,0 bis 3,0
Sonstige Bestandteile: hender Embolie ist die Einleitung der Anti-
Die vollständige Auflistung der sonstigen Herzklappenersatz, biologisch 2,0 bis 3,0 koagulanzientherapie durch intravenöse
Bestandteile siehe Abschnitt 6.1. Applikation von Heparin unerlässlich. Nach
Herzklappenersatz, 2,0 bis 3,5
Marcumar Tabletten enthalten Lactose. Des- Überwindung der akuten Krankheitsphase –
mechanisch
halb sollten Patienten mit der seltenen here- d. h. frühestens nach 2, in schweren Fällen
ditären Galactose-Intoleranz, Lapp-Lactase- nach mehreren Tagen – kann die Behand-
Die Therapie wird üblicherweise mit einer lung mit Marcumar weitergeführt werden.
Mangel oder Glucose-Galactose-Malab- höheren Initialdosis eingeleitet. Es wird
sorption dieses Arzneimittel nicht anwen- Am ersten Übergangstag sollte der Patient
empfohlen, je nach Ausgangswert der Ge- neben der unverminderten Menge von He-
den. rinnungsparameter, am 1. Behandlungstag parin die volle Initialdosis von Marcumar er-
2 bis 3 Tabletten (entsprechend 6 bis 9 mg halten, denn Heparin hat keine Nachwir-
3. DARREICHUNGSFORM Phenprocoumon) und am 2. Behandlungs- kung, während Marcumar die bereits er-
Weiße, runde Tabletten mit Kreuzbruchrille tag 2 Tabletten (entsprechend 6 mg Phen- wähnte Latenzzeit bis zum Eintritt des gerin-
auf beiden Seiten. procoumon) zu verabreichen. nungshemmenden Effektes aufweist. Wäh-
Ab dem dritten Tag muss regelmäßig die rend dieser Umstellung ist eine besonders
4. KLINISCHE ANGABEN sorgfältige Kontrolle der Gerinnungsverhält-
Thromboplastinzeit bestimmt werden, um
4.1 Anwendungsgebiete den Reaktionstyp des Patienten festzustel- nisse notwendig. Die Dauer der Behand-
Behandlung und Prophylaxe von Thrombo- len (Hypo-, Normo-, Hyperreaktion). Liegt lung mit Heparin hängt von der Zeitspanne
se und Embolie. der INR-Wert niedriger als der angestrebte bis zum Erreichen des erwünschten Grades
Langzeitbehandlung des Herzinfarktes, therapeutische Bereich (siehe Tabelle der Antikoagulation ab.
wenn ein erhöhtes Risiko für thromboembo- oben), werden täglich 11/2 Tabletten Bei Herzinfarkt werden mit der Langzeit-
lische Komplikationen gegeben ist. Marcumar (entsprechend 4,5 mg Phenpro- behandlung (über Monate und Jahre) gute
coumon) gegeben; liegt der INR-Wert im Ergebnisse erzielt. Die Höhe der Dosierung
Hinweise: angestrebten therapeutischen Bereich, wird
Bei der Reinfarktprophylaxe in der Posthos- richtet sich auch hier nach dem Ergebnis
täglich 1 Tablette Marcumar (entsprechend der Gerinnungskontrolle (INR-Wert).
pitalphase ist der Nutzen einer Langzeitanti- 3 mg Phenprocoumon) gegeben; liegt der
koagulation besonders sorgfältig gegen das INR-Wert höher als der therapeutische Be- Umstellung von Heparin auf Marcumar
Blutungsrisiko abzuwägen. reich (INR 3,5), wird täglich 1/2 Tablette Bei Behandlungsbeginn sollte eine Ge-
Die gerinnungshemmende Wirkung von Marcumar (entsprechend 1,5 mg Phenpro- samtgerinnungsbestimmung zum Aus-
Phenprocoumon setzt mit einer Latenz von coumon) gegeben. Bei INR-Werten 4,5 schluss okkulter Gerinnungsstörungen
ca. 36 bis 72 Stunden ein. Falls eine rasche soll keine Marcumar Gabe erfolgen. durchgeführt werden (PTT, Thrombinzeit, He-
Antikoagulation erforderlich ist, muss die parin-Toleranztest). Für den Übergang von
Die Erhaltungsdosis muss – ebenso wie die
Therapie mit Heparin eingeleitet werden. Heparin auf Marcumar ergibt sich etwa fol-
Initialdosis – dem ermittelten INR-Wert an-
gendes Schema:
4.2 Dosierung, gepasst werden. In der Regel genügen
Art und Dauer der Anwendung niedrige Erhaltungsdosen von 1/2 bis 11/2 Ta- Erster Tag der Umstellung:
bletten Marcumar (1,5 bis 4,5 mg Phenpro- a) Marcumar: einmal 2 bis 3 Tabletten
Dosierung
coumon) pro Tag, um den INR-Wert kon- b) Heparin: Dauerinfusion (20 000 bis 30 000
Die Dosierung von Marcumar ist durch I.E. p. d.) oder alle 8 Stunden 7 500 I.E. s.c.
die Bestimmung der Thromboplastin- stant im angestrebten Bereich zu halten.
zeit zu überwachen und individuell an- Die Gerinnung sollte bei stabil eingestellten Zweiter Tag der Umstellung:
zupassen. Das Messergebnis dieser Be- Patienten in regelmäßigen Zeitabständen, a) Marcumar: einmal 2 Tabletten
stimmung wird als INR (International Norma- mindestens alle 3 bis 4 Wochen, überprüft b) Heparin: Dauerinfusion (20 000 bis 30 000
lized Ratio) angegeben. werden. I.E. p. d.) oder alle 8 Stunden 7 500 I.E. s.c.
Die erste Bestimmung sollte stets als Kinder Dritter Tag der Umstellung und weitere
Gesamtgerinnungsbestimmung vor Zur Dosierung bei Kindern unter 14 Jahren Behandlungszeit:
Beginn der Behandlung mit Marcumar liegen keine ausreichenden Erkenntnisse a) Marcumar: Erhaltungsdosis von 1/2 bis
erfolgen. vor. 11/2 Tabletten p. d. je nach INR-Wert (sie-
Angestrebt wird ein wirksamer Bereich, je he orale Dosis ab dem 3. Tag)
Art und Dauer der Anwendung b) Heparin: absetzen, wenn Marcumar die
nach Art der vorliegenden Erkrankung, von
Die Tabletten unzerkaut mit Flüssigkeit volle Wirkung entfaltet.
2,0 – 3,5 INR.
schlucken, nicht vorher auflösen. Bei einer
In Abhängigkeit von der Indikation sind fol- Langzeitbehandlung empfiehlt es sich, die 4.3 Gegenanzeigen
gende INR-Werte anzustreben: Tagesdosis aus praktischen Gründen Marcumar darf nicht angewendet werden
abends einzunehmen. – bei Überempfindlichkeit gegen Phenpro-
Indikation: INR-
Bereich: Die Dauer der Antikoagulanzienbehandlung coumon oder einen der sonstigen Be-
sollte nach Möglichkeit schon vor Therapie- standteile.
Postoperative Prophylaxe tiefer 2,0 bis 3,0 – bei Erkrankungen, die mit einer erhöhten
beginn festgelegt werden. Die Behandlung
venöser Thrombosen Blutungsbereitschaft einhergehen, z. B.
mit Marcumar richtet sich nach den klini-
schen Bedürfnissen; sie kann sich über hämorrhagische Diathesen, schweren
Längere Immobilisation nach 2,0 bis 3,0
mehrere Monate, gegebenenfalls Jahre, er- Leberparenchymerkrankungen (siehe
Hüftchirurgie und Operationen
strecken. Die Indikation zur Antikoagulation Abschnitt 4.4 und 4.8), manifeste Nieren-
von Femurfrakturen
ist in regelmäßigen Abständen zu überprü- insuffizienz, schwere Thrombozytopenie
Therapie tiefer Venenthrombo- 2,0 bis 3,0 – bei Erkrankungen, bei denen der Ver-
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fen.
sen, Lungenembolie und TIA dacht auf eine Läsion des Gefäßsystems
Bei den meisten thrombosegefährdeten besteht, z. B.:
Rezidivierende tiefe Venen- 2,0 bis 3,0 Patienten ist eine 3- bis 4-wöchige Pro- – frischer apoplektischer Insult
thrombosen, Lungenembolien phylaxe mit Marcumar angezeigt; zumindest – floride Endocarditis lenta
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– Perikarditis Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen – anderen Antikoagulanzien: unfraktionier-
– Hirnarterienaneurysma Medikamenten oder bei abrupter Umstel- tes Heparin, niedermolekulare Heparine
– disseziierendes Aortenaneurysma lung der Ernährungsgewohnheiten und Ein- oder Heparinoide
– Ulzera im Magen-Darm-Trakt nahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten – Allopurinol
– Operation am Auge sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig – Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin,
– Retinopathien mit Blutungsrisiko bestehenden Erkrankungen (z. B. Leberer- Propafenon
– Traumen oder chirurgische Eingriffe am krankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu – Methoxsalen (früher Ammoidin)
Zentralnervensystem einer veränderten Wirksamkeit von Phen- – bestimmten Antibiotika: Chlorampheni-
– fortgeschrittene Arteriosklerose procoumon kommen. In diesen Fällen emp- col, Tetracycline, Trimethoprim-Sulfame-
– bei fixierter und behandlungsrefraktärer fiehlt es sich, häufigere Gerinnungskontrol- thoxazol und andere Sulfonamide, Cloxa-
Hypertonie (200/105 mmHg) len vorzunehmen. cillin, Makrolide, N-Methylthiotetrazol-
– bei kavernöser Lungentuberkulose Cephalosporinen und andere Cephalo-
– nach urologischen Operationen solange Eine Veränderung der Gerinnungsparame- sporine (Cefazolin, Cefpodoximproxetil,
Blutungsneigung (Makrohämaturie) be- ter und/oder Blutungen sind bei Patienten Cefotaxim, Ceftibuten)
steht gemeldet worden, die Capecitabin zusam- – Disulfiram
– bei ausgedehnten offenen Wunden (auch men mit Cumarin-Derivaten wie Warfarin – Fibraten
nach chirurgischen Eingriffen) oder Phenprocoumon einnahmen. Diese – Imidazolderivaten
– in der Schwangerschaft (Ausnahme: ab- unerwünschten Wirkungen traten innerhalb – Triazolderivaten
solute Indikation zur Antikoagulation bei mehrerer Tage und bis zu mehreren Mona- – Analgetika und/oder Antirheumatika: Le-
lebensbedrohlicher Heparin-Unverträg- ten nach Beginn der Behandlung mit Cape- flunomid, Phenylbutazon und Analoga, Pi-
lichkeit). citabin auf, in wenigen Fällen auch innerhalb roxicam, selektive Coxibe, Acetylsalicyl-
eines Monats nach Ende der Behandlung säure
4.4 Besondere Warnhinweise und Vor- mit Capecitabin. – Methyltestosteron und anderen anabolen
sichtsmaßnahmen für die Anwendung Phenylbutazon und Analoga sollten bei mit Steroiden
Marcumar sollte nur nach strenger Nutzen- Marcumar behandelten Patienten nicht an- – Schilddrüsenhormonen
Risiko-Abwägung angewendet werden gewendet werden. – Zytostatika: Tamoxifen, Capecitabin
– bei Anfallsleiden – trizyklischen Antidepressiva
– bei chronischem Alkoholismus Interaktion mit Alkohol (siehe Abschnitt 4.5). – anderen Substraten der CYP2C9- und
– bei Nephrolithiasis Eine regelmäßige Kontrolle der Wirkung von CYP3A4-Cytochrome.
– bei Hypertonie Phenprocoumon durch Bestimmung der
– bei mangelnder Compliance des Patien- Thromboplastinzeit ist unerlässlich. Die Ge-
ten
Wirkungsabschwächung von Phenpro-
rinnung muss stets vor Behandlungsbeginn coumon besteht bei gleichzeitiger oder
– während der Stillzeit. und während der Behandlung kontrolliert vorheriger Anwendung von:
Intramuskuläre Injektionen, Lumbalpunktio- werden. In den ersten Behandlungstagen – Azathioprin
nen, rückenmarksnahe Regionalanästhe- sind engmaschige (alle 1 – 2 Tage) Kontrol- – Barbituraten
sien sowie Angiographien dürfen unter der len angezeigt. Bei stabil eingestellten Pa- – Carbamazepin
Behandlung mit Marcumar aufgrund der tienten sind größere Intervalle zwischen den – Colestyramin
Gefahr massiver Blutungen nicht durchge- Kontrollen im Allgemeinen ausreichend – Digitalis-Herzglykoside
führt werden. Bei invasiven diagnostischen (jedoch mindestens regelmäßig alle 3 – 4 – Diuretika
Eingriffen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis Wochen), sofern keine abrupten Änderun- – Corticosteroiden
zwischen Blutungsrisiko und Rethrombose gen hinsichtlich Nebenmedikationen, Er- – Gluthetimid (Aminogluthetimid)
abzuwägen. nährungsgewohnheiten oder Allgemeinzu- – 6-Mercaptopurin
stand (z. B. Fieber) vorliegen. – Rifampicin
Besonders sorgfältige Überwachung der – Metformin
Unter Langzeittherapie mit Marcumar sollten
Dosierung ist angezeigt, wenn Marcumar – Thiouracil
im Rahmen der ärztlichen Überwachung re-
nach Operationen angewendet wird, bei de- – Vitamin-K-haltigen Präparaten
gelmäßige Leberfunktionsprüfungen durch-
nen eine erhöhte Gefahr sowohl von Throm- – Johanniskrauthaltigen Präparaten.
geführt werden, da in seltenen Fällen Leber-
bosen als auch von Blutungen besteht (z. B.
parenchymschäden auftreten können (siehe
Lungenresektionen, Operationen der Uro-
Abschnitt 4.8). Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln
genitalorgane, des Magens und der Gallen-
wege), ferner bei Herzdekompensation, Ar- Patienten, die ambulant mit Phenprocou- und Getränken:
teriosklerose und Hypertension, leichteren mon behandelt werden, sollten einen vom Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen
Hepatopathien, Vaskulitis sowie schwerem Arzt ausgestellten Ausweis, aus dem die Medikamenten oder bei abrupter Umstel-
Diabetes mellitus. Antikoagulanzienbehandlung ersichtlich ist, lung der Ernährungsgewohnheiten und Ein-
bei sich tragen. nahme von Vitamin-K-haltigen Präparaten
Nach Verletzungen (Traumen), wie z. B. infol- sowie bei interkurrenten oder gleichzeitig
ge eines Unfalls, besteht erhöhte Blutungs- Nach Absetzen der Therapie dauert es 7 bis bestehenden Erkrankungen (z. B. Leberer-
gefahr. Der Patient sollte auf die erhöhte 10 Tage und länger, ehe sich die Gerin- krankungen, Herzinsuffizienz) kann es zu
Blutungsgefahr bei der Einnahme von nungswerte normalisiert haben. einer veränderten Wirksamkeit von Phen-
Marcumar hingewiesen und aufgefordert procoumon kommen. In diesen Fällen emp-
werden, Tätigkeiten zu vermeiden, die leicht Zu Latenz siehe Hinweis in Abschnitt 4.1.
fiehlt es sich, häufigere Gerinnungskontrol-
zu Unfällen oder Verletzungen führen kön- 4.5 Wechselwirkungen mit anderen len vorzunehmen.
nen. Arzneimitteln und sonstige
Menstruationsblutungen stellen dagegen Wechselwirkungen Eine komplexe Interaktion ergibt sich für
keine Kontraindikation für Marcumar dar. Phenprocoumon wird hauptsächlich durch Ethanol. Akute Aufnahme potenziert die Wir-
die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 meta- kung oraler Antikoagulanzien, während
Aufgrund vielfacher Wechselwirkungen mit bolisiert. chronische Aufnahme diese abschwächt.
anderen Medikamenten dürfen Patienten
Wirkungsverstärkung von Phenprocou- Bei chronischer Aufnahme von Alkohol und
während einer Therapie mit Marcumar wei-
mon und erhöhte Blutungsgefahr beste- einer Leberinsuffizienz kann es jedoch auch
tere Medikamente grundsätzlich nur nach
zu einer Wirkungsverstärkung kommen.
Rücksprache mit dem behandelnden Arzt hen bei gleichzeitiger Anwendung von:
einnehmen oder absetzen. Bei Änderungen – Thrombozytenaggregationshemmern
der Nebenmedikation durch Hinzufügung (z. B. Acetylsalicylsäure) oder Arzneimit- Sonstige Wechselwirkungen:
oder Absetzen zusätzlich eingenommener tel, die zu Mukosaschäden im Magen- Phenprocoumon kann die blutzuckersen-
Medikamente sollten häufigere Gerinnungs- Darm-Trakt führen, z. B. nichtsteroidale kende Wirkung von Sulfonylharnstoffen ver-
kontrollen durchgeführt werden. Antiphlogistika stärken (Gefahr einer Hypoglykämie).
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Estrogen/Progesteron-Kontrazeptiva kön- Selten (1/10.000 bis 1/1.000) Sehr selten: Leberparenchymschäden,
nen die Clearance von Phenprocoumon er- Sehr selten (1/10.000) Leberversagen mit erforder-
höhen, ohne den antikoagulierenden Effekt Nicht bekannt: (Häufigkeit auf Grundlage licher Lebertransplantation
zu beeinflussen. der verfügbaren Daten nicht oder mit Todesfolge
abschätzbar)
Wirkungsmechanismen bei Wirkungs- Hinweise:
verstärkung oraler Antikoagulanzien: Herzerkrankungen Bei aufgetretenen Hautnekrosen ist ein Zu-
Bei gleichzeitiger Anwendung von N-Me- Gelegentlich: Blutungen im Bereich des sammenhang mit vorbestehendem Mangel
thylthiotetrazol-Cephalosporinen beruht die Herzbeutels an Protein C oder seines Cofaktors Prote-
mögliche Wirkungsverstärkung von Phen- in S beschrieben worden. Es scheint, dass
procoumon auf einem ähnlichen Wirkungs- Erkrankungen des Nervensystems Nekrosen von lokalen Thrombosen oder Mi-
mechanismus beider Substanzen. Gelegentlich: Blutungen im Bereich des krozirkulation begleitet sind, deren Auftreten
Rückenmarks und Gehirns sich einige Tage nach Beginn der Antikoa-
Wirkungsmechanismen bei Wirkungsab- Sehr selten: Kompressionssyndrom gulanzientherapie zeigt. Es empfiehlt sich,
schwächung oraler Antikoagulanzien: des Nervus femoralis infol- die Wirkung von Marcumar durch Vitamin K1
Bei Barbituraten, Glutethimid, Rifampicin ge einer retroperitonealen zu unterbrechen und die Antikoagulanzien-
und Carbamazepin beruht die Interaktion Blutung therapie möglichst früh auf Heparin umzu-
auf einer Induktion mikrosomaler Enzyme, stellen, um eine eventuell weitere Thrombo-
daher ist bei Absetzen der Medikation unter Augenerkrankungen
Gelegentlich: Netzhautblutungen sierung zu verhindern. Zusätzlich wird die
fortlaufender Antikoagulanzientherapie auf- Verabreichung von Prednison als therapeu-
grund der Überdosierungsgefahr eine eng- Erkrankungen der Atemwege, des Brust- tische Maßnahme diskutiert.
maschige Kontrolle angezeigt. raums und Mediastinums Bei auftretender Purpura sollte differenzial-
Die Wirkung von Phenprocoumon kann Sehr häufig: Epistaxis diagnostisch eine Thrombozytopenie oder
durch gleichzeitige Gabe von Johannis- Gelegentlich: Blutungen im Bereich der eine allergisch bedingte Vasculitis in Erwä-
kraut-Zubereitungen abgeschwächt wer- Pleurahöhle gung gezogen werden.
den. Dies dürfte u. a. durch eine Induktion Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
des Cytochrom-P-450-Enzyms bedingt Je nach Ort oder Ausdehnung können auf-
Gelegentlich: Übelkeit, Appetitlosigkeit, tretende Blutungen im Einzelfall lebensbe-
sein. Eine engmaschige Kontrolle der Gerin- Erbrechen, Diarrhoe, Ein-
nungsparameter, insbesondere zu Beginn drohlich sein oder Schäden hinterlassen,
blutung in die Darmwand wie z. B. Lähmungen nach einer Nerven-
und aufgrund der Überdosierungsgefahr (Antikoagulanzienabdo-
nach Absetzen der Behandlung mit Johan- schädigung.
men), Blutungen aus dem
niskraut, sowie eine entsprechende Anpas- Magen-Darm-Trakt Die Antikoagulanzientherapie kann zu einer
sung der Dosis von Phenoprocoumon wer- erhöhten Freisetzung von Material aus athe-
den empfohlen. Erkrankungen der Nieren und Harnwege romatösen Plaques führen und das Risiko
Sehr häufig: Hämaturie einschließlich für Komplikationen durch systemische Cho-
4.6 Schwangerschaft und Stillzeit Mikrohämaturie lesterol-Mikroembolisation einschließlich
Während der Schwangerschaft darf und Gelegentlich: Blutungen im Bereich des ,,purple toes syndrome‘‘ erhöhen. Die Been-
während der Stillzeit sollte Phenprocoumon Retroperitoneums digung der Phenprocoumon-Therapie muss
nicht angewendet werden. Es passiert die erwogen werden, wenn solche Phänomene
Plazentaschranke, und somit besteht die Erkrankungen der Haut und des Unter- beobachtet werden.
Gefahr fetaler Hämorrhagien. In der hautzellgewebes
Schwangerschaft sind teratogene und em- Sehr häufig: Zahnfleischbluten Unter Langzeittherapie mit Marcumar sollten
bryotoxische Effekte beobachtet worden. Gelegentlich: Urtikaria, Exantheme, Pruri- im Rahmen der ärztlichen Überwachung re-
Die Anwendung ist mit dem potenziellen Ri- tus, Dermatitis, reversible gelmäßige Leberfunktionsprüfungen durch-
siko kindlicher Missbildungen behaftet (feta- Alopecia diffusa geführt werden, da in seltenen Fällen Leber-
les Warfarin-Syndrom). Sehr selten: schwere Hautnekrosen mit parenchymschäden auftreten können.
Todesfolge (Purpura fulmi- 4.9 Überdosierung
Phenprocoumon geht in die Muttermilch nans) oder der Folge einer
über, daher ist eine Verstärkung der physio- dauerhaften Behinderung Nach akuter Einnahme großer Dosen steht
logischen kindlichen Hypoprothrombinämie allergische Hautreaktionen beim Menschen während der ersten
in Einzelfällen nicht auszuschließen. Des- 24 Stunden eine kapillartoxische Wirkung
halb sollten Säuglinge von mit Phenprocou- Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und mit Hirnödem im Vordergrund. Danach
mon behandelten Müttern Vitamin K1 erhal- Knochenerkrankungen kommt es zu Erhöhung des INR-Wertes und
ten. Gelegentlich: Blutungen im Bereich von zu Blutungen.
Gelenken, Muskeln, Erkennbare Zeichen einer akuten Überdo-
Das Eintreten einer Schwangerschaft nach längerer Anwendung
muss während der Therapie mit Phen- sierung können, abhängig von deren Aus-
(Monate) kann sich – insbe- maß, sein:
procoumon und im Zeitraum von 3 Mo- sondere bei dazu dispo-
naten nach Beendigung der Einnahme Blutbeimengungen im Urin, petechiale Blu-
nierten Patienten – eine tungen an Stellen mechanischer Belastung,
wegen des erhöhten Risikos kindlicher Osteopenie/Osteoporose
Missbildungen sicher verhütet werden spontane Haut- und Schleimhautblutungen,
entwickeln Blutstuhl, Verwirrtheitszustände bis hin zur
(siehe 4.3 Gegenanzeigen).
Endokrine Erkrankungen Bewusstlosigkeit.
4.7 Auswirkungen auf die Verkehrs- Gelegentlich: Blutungen im Bereich der Bewusstlosigkeit kann ein Anzeichen für
tüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bauchspeicheldrüse und eine Gehirnblutung sein. Die sofortige not-
Bedienen von Maschinen der Nebenniere ärztliche Behandlung ist erforderlich.
Marcumar hat keinen Einfluss auf die Ver- Gefäßerkrankungen Therapie
kehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Be- Sehr häufig: Hämatome nach Verletzun-
dienen von Maschinen. Spezifischer Antagonist: Vitamin K1.
gen
Gelegentlich: brennende Schmerzen in Bei leichteren Blutungen genügt zumeist
4.8 Nebenwirkungen das Absetzen des Antikoagulans.
Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwir- den Großzehen mit gleich-
zeitiger Verfärbung der Bei behandlungsbedürftigen Blutungen
kungen werden folgende Kategorien zu- sollten 5 bis 10 mg Vitamin K1 oral verab-
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grunde gelegt: Großzehen (purple toes)


reicht werden. Nur bei lebensbedrohlichen
Sehr häufig (1/10) Leber- und Gallenerkrankungen Blutungen sollten 10 bis 20 mg Vitamin K1
Häufig (1/100 bis 1/10) Häufig: Hepatitiden mit oder ohne langsam i.v. (cave anaphylaktoide Reaktion)
Gelegentlich (1/1.000 bis 1/100) Ikterus gegeben werden. Falls der INR-Wert nicht
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sinkt, soll die Applikation nach einigen Stun- Metabolismus und Elimination Nach Ablauf des auf der Packung angege-
den wiederholt werden. Phenprocoumon wird hauptsächlich durch benen Verfallsdatums soll das Präparat
die Isoenzyme CYP450 2C9 und 3A4 meta- nicht mehr angewendet werden.
Wenn in Fällen von sehr starker oder be-
bolisiert. 6.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
drohlicher Blutung der Eintritt der vollen Vita-
min-K1-Wirkung nicht abgewartet werden Die Elimination von Phenprocoumon erfolgt für die Aufbewahrung
kann, ist durch Infusion von virusinaktivier- zum überwiegenden Anteil durch Metabolis- Für dieses Arzneimittel sind keine besonde-
tem Prothrombinkomplexkonzentrat (PPSB) mus in der Leber (Hydroxylierungs- und ren Lagerungsbedingungen erforderlich.
die Aufhebung der Phenprocoumon-Wir- Konjugationsreaktion), ein Teil der konjugier-
kung möglich. ten Muttersubstanz durchläuft den entero- 6.5 Art und Inhalt des Behältnisses
hepatischen Kreislauf. 20 Tabletten N 1
Durch orale Verabreichung von Colestyr- 50 Tabletten N 2
amin (fünfmal 4 g/Tag) kann die Elimination Weniger als 15 % der Arzneimittelmenge 100 Tabletten N 3
von Phenprocoumon zusätzlich beschleu- wird unverändert im Urin ausgeschieden. Klinikpackung mit 30 Tabletten
nigt werden.
Phenprocoumon besitzt eine niedrige hepa- 6.6 Besondere Vorsichtsmaßnahmen
Eine engmaschige Überwachung der Gerin- tische Extraktionsrate, die hepatische Clea- für die Beseitigung
nungsparameter sollte gewährleistet sein. rance beträgt weniger als 1 ml/min.
Keine besonderen Anforderungen.
Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca.
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGEN- 6,5 Tage. 7. INHABER DER ZULASSUNG
SCHAFTEN
5.3 Präklinische Daten zur Sicherheit MEDA Pharma GmbH & Co. KG
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften Benzstraße 1
Akute Toxizität
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiko- 61352 Bad Homburg
Nach intravenöser Verabreichung von
agulantia Telefon (06172) 888-01
Phenprocoumon werden LD50-Werte von
Telefax (06172) 888-2740
ATC-Code: B01A A04 32 mg/kg (Maus) und 62 mg/kg (Kaninchen)
ermittelt. Der Tod der Tiere tritt unter pareti-
Phenprocoumon ist ein Vitamin-K-Antago- schen Erscheinungen durch Atemlähmung 8. ZULASSUNGSNUMMER(N)
nist aus der Gruppe der Cumarine. Phen- oder durch klonische Krampfzustände ein. 6037262.00.00
procoumon ist ein Razemat und liegt als
Gemisch aus zwei Enantiomeren vor. Chronische Toxizität
9. DATUM DER ERTEILUNG DER ZU-
Chronische Behandlung mit hohen oralen
Phenprocoumon hemmt in der Leber die LASSUNG/VERLÄNGERUNG DER
Dosen führt insbesondere zu Leberparen-
Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX ZULASSUNG
chymschäden mit makro- und mikrosko-
und X), Protein C und S aus inaktiven ,,Pre- pisch feststellbaren Hämatomen, toxischen 03. 12. 1999
cursor‘‘-Proteinen. Für diese Aktivierung ist Läsionen der kleinen Blutgefäße, akuten
Vitamin K notwendig, welches hierbei zum Schwellungen der Glomerula, toxisch-lym- 10. STAND DER INFORMATION
inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert und phoiden Gefäßreaktionen, Verfettungen im
anschließend wieder zum nativen Vitamin K Januar 2009
Leberparenchym sowie stellenweise um-
reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid-Zyklus). schriebenen Nekrosen um die Venae cen-
Phenprocoumon unterbricht diesen Zyklus, 11. VERKAUFSABGRENZUNG
trales. Myokardnekrosen wurden an Mäu-
indem es die enzymatische Reduktion des sen bei Verfütterung von 40 – 200 mg/kg Verschreibungspflichtig
Epoxides zum Vitamin K hemmt. Hieraus re- über mehrere Wochen beobachtet.
sultiert eine verminderte Regeneration von
biologisch wirksamem Vitamin K sowie die Mutagenität
Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerin- Untersuchungen zur Mutagenität von Phen-
nungsproteine (protein induced by Vita- procoumon liegen nicht vor.
min K absence [PIVKA]) in Leber und Plas-
ma. Darüber hinaus werden weitere Vitamin- Kanzerogenität
K-abhängige Carboxylierungsreaktionen in Gezielte Untersuchungen zum tumorigenen
anderen Organen durch Phenprocoumon Potenzial von Phenprocoumon wurden nicht
gehemmt (z. B. in Niere, Plazenta, Knochen). durchgeführt.

5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften Reproduktionstoxizität


Während Warfarin-Exposition wurden im
Resorption und Verteilung
1. Trimenon Chondrodysplasien (Conradi-
Im Plasma wird Phenprocoumon zu etwa
Hünerman-Syndrom) sowie im 2. und 3. Tri-
99 % an Plasmaproteine – in erster Linie an
menon Wachstumsstörungen mit Mikroen-
Albumin – gebunden. Bei Hypoproteinämie zephalie und Optikusatrophie beobachtet.
wie z. B. beim nephrotischen Syndrom ist Aufgrund der chemischen Verwandtschaft
die Wirkung von Phenprocoumon aufgrund
mit Warfarin muss daher bei Phenprocou-
erhöhter Clearance vermindert. mon sowohl mit teratogenen als auch mit
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. embryotoxischen Effekten gerechnet wer-
100 – 150 ml/kg. den.
Die maximale gerinnungshemmende Wir-
kung von Phenprocoumon ist erst nach ca. 6. PHARMAZEUTISCHE ANGABEN
2 bis 3 Tagen erreicht, da die Kinetik des 6.1 Liste der sonstigen Bestandteile
pharmakologischen Effektes von der Halb- Lactose-Monohydrat; Magnesiumstearat
wertszeit der Vitamin-K-abhängigen Gerin- (Ph.Eur.); Maisstärke; Talkum.
nungsfaktoren abhängt. Enthält Kohlenhydrate, diese entsprechen
Aus dem Vergleich von pharmakokineti- weniger als 0,01 BE. Zentrale Anforderung an:
schen Daten nach oraler und intravenöser Rote Liste Service GmbH
6.2 Inkompatibilitäten
Gabe kann geschlossen werden, dass eine
hohe Bioverfügbarkeit vorliegt. Nicht zutreffend. FachInfo-Service

Phenprocoumon passiert die Plazenta- 6.3 Dauer der Haltbarkeit Postfach 11 01 71


schranke und geht in die Muttermilch über. 5 Jahre 10831 Berlin
4 003056-B648 -- Marcumar -- u