Adiccin a las Drogas como una patologa de Neuroplasticidad Staged

La drogadiccin es tradicionalmente subestimado como una enfermedad arraigada en neuropatologa ( O'Brien, 2003 ). La perspectiva de que las personas dependientes de las drogas, simplemente debe retirarse de los comportamientos autodestructivos que son impulsados por la adiccin ha distrado a la sociedad desde el tratamiento de la drogadiccin como una enfermedad mdica crnica. Los ltimos 20 aos de investigacin han dejado claro que la adiccin a las drogas se basa en los cambios patolgicos en la funcin cerebral producidos por insulto farmacolgica repetida a los circuitos cerebrales que regulan la forma en que la persona interpreta y de comportamiento responde a motivacionalmente estmulos relevantes. Por lo tanto, las drogas adictivas interactan fuertemente y cambiar los circuitos cerebrales que nos permiten conocer y conductualmente a adaptarse a importantes estmulos ambientales, ya sea la forma de mejores recompensas de aproximacin, como la comida o el sexo, o para evitar situaciones de peligro (Kelley, 2004 ; Everitt y Robbins, 2005 ). Al cambiar los circuitos de motivacin, las drogas adictivas alteran el desarrollo de estrategias de comportamiento hacia estmulos biolgicos en favor de progresiva orientacin del comportamiento hacia las drogas de asilo y de consumo de drogas estrategias ( Kalivas y Volkow, 2005). Es importante destacar que estos cambios son de larga duracin y, en la actualidad, no se invierte fcilmente ( Hyman et al , 2006 ). La definicin moderna de la adiccin se estableci por primera vez en el DSM IIIR por la Asociacin Americana de Psiquiatra en 1987 ( APA, 1987 ). El cuadro clnico se caracteriza por el uso compulsivo de la droga que el individuo no puede controlar totalmente. Tolerancia y sntomas de abstinencia pueden estar presentes, pero no indicar necesariamente adiccin. Ms bien, los elementos esenciales consisten en persistente y recurrente el comportamiento de bsqueda de drogas a expensas de la bsqueda de recompensas normales. La definicin supone, sin evidencia clara en 1987, de que hay un sndrome de adiccin al "ncleo" que farmacolgicamente diversas drogas de abuso pueden producir. En esta revisin, se Mariscal evidencia disponible en la actualidad para describir este sndrome ncleo como una neuropatologa en las bases moleculares y circuitos de la conducta motivada. Desde esta perspectiva, la adiccin es una patologa en los mecanismos de neuroplasticidad del cerebro que se utilizan para establecer la jerarqua de adaptacin de los comportamientos que aseguren la supervivencia.Por lo tanto, soportando la neuroplasticidad inducida por frmacos establece una orientacin desadaptativa para el medio ambiente que se manifiesta como las dos caractersticas cardinales de la adiccin, (1) deterioro de la capacidad para regular la unidad para obtener y usar drogas (es decir, de recada), y (2) de accionamiento reducida para obtener las recompensas naturales.
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NEUROPLASTICIDAD Y LAS ETAPAS DE LA ADICCIN

Para esta revisin, la neuroplasticidad ser operacionalmente analiza en dos categoras: en primer lugar, los cambios relativamente transitorios de la funcin neuronal que continan durante horas hasta semanas de abstinencia de drogas, y segundo, los cambios relativamente estables que duran de semanas de ser cambios relativamente permanentes. Neuroplasticidad transitoria corresponde a los cambios necesarios que son el antecedente para el desarrollo de un nuevo comportamiento, mientras que la neuroplasticidad estable corresponde a la informacin estable que se

recupera para guiar la ejecucin de la conducta aprendida. Por adiccin, estas etapas se describen generalmente como el desarrollo de la adiccin (es decir, aprender a convertirse en adictos), y un estado relativamente estable de alta vulnerabilidad a la recada despus de dejar el consumo de drogas. El desarrollo de la adiccin se logra normalmente a travs de un uso social repetido de la droga, e implica muchos cambios relativamente de corta duracin en la qumica del cerebro y la fisiologa basados en gran parte en la farmacologa molecular de la droga en s ( Nestler, 2005 ). En la Figura 1A , esta etapa se hace referencia a su uso como social. La segunda etapa es forjado por los insultos repetida de la droga y se basa en cambios duraderos en la fisiologa sinptica de los circuitos cerebrales que regulan cognitiva y emocional para responder a importantes estmulos ambientales. Esto se ilustra en la Figura 1acomo dos fases de recada. La primera fase de recada se define como la recada regulado, la segunda como la recada compulsivo. Recada Regulado se refiere a un proceso de toma de decisiones relativamente declarativa mediante el cual el adicto decide conscientemente a la recada. Por ejemplo, el individuo puede hacer una eleccin entre ayudar a su hijo con la tarea o beber un vaso de vino. En esta etapa, el adicto a menudo hace que la eleccin socialmente apropiada. En la recada compulsivo, el adicto no est haciendo una eleccin consciente. Por ejemplo, a pesar de ayudar a sus hijos con las tareas escolares puede haber sido un tema del programa de la noche, la exposicin a diversos estmulos ambientales o estresantes que el individuo se ha asociado con el consumo de drogas repetida activa de bsqueda de drogas, y una decisin consciente que nunca se hace, la persona recadas automticamente.

Figura 1.

Ilustracin de la relacin entre la neuroplasticidad, el aprendizaje motivado, los circuitos del cerebro, y las etapas de la adiccin.(A) Las fases de la adiccin desde el desarrollo de la adiccin (uso social) a la vulnerabilidad a la recada (la transicin de regulada a no compulsivo). Tambin se muestra el uso propuesto de la farmacoterapia y la farmacologa y las intervenciones conductuales. (B) Asignacin de los procesos de aprendizaje motivados normales y los circuitos dopaminrgicos y glutamatrgicos relevante en las etapas de la adiccin. Figura y leyenda completa (88 K )Descargar Power slide Punto (344 KB )

Obviamente, la recada compulsivo es una fase ms grave que, como veremos, contiene objetivos potenciales neuropatolgicos para el desarrollo de intervenciones farmacoteraputicas. Como se ilustra en la Figura 1 , se propondr a finales de esta revisin que, basndose en la neuropatologa de la recada compulsivo es una forma de plasticidad neuronal estable, un papel primordial de la psicofarmacologa en el tratamiento de la adiccin es desarrollar medicamentos que promueven reguladas sobre la recada compulsivo. En otras palabras, entre los tratamientos farmacolgicos ms valiosos sern los que facilitan la toma de decisiones activa, lo que permite que el adicto a optar por no tomar el medicamento. Por el contrario, la transicin de la recada regulada para uso social o la abstinencia es el mejor tratamiento con una

combinacin de la farmacologa y las intervenciones conductuales que refuerzan y apoyan las decisiones correctas (Centonze et al , 2005 ). Por ejemplo, las intervenciones conductuales pueden ir desde los enfoques clsicos como el entrenamiento de extincin y la terapia cognitivo-conductual, de encontrar un trabajo estable o reunirse con sus seres queridos. Etapas de la adiccin y Etapas de Aprendizaje Recompensa normal Figura 1b intentos de mapear nuestra comprensin actual de la memoria recompensa biolgica y los procesos de aprendizaje en las etapas de la adiccin (Kelley, 2004 ; Lalumiere y Kalivas, 2006 ). Por lo tanto, la adquisicin de recuerdos y el desarrollo de las respuestas de comportamiento de adaptacin a los estmulos importantes se conoce como la adquisicin y corresponde al consumo de drogas sociales. La contrapartida de la recada regulada es la recuperacin de la memoria declarativa, es decir, recuerdos que se verbalizan y se utilizan en la toma de decisiones consciente. Por ltimo, la recada compulsivo puede considerarse equivalente a la costumbre o la memoria procedimental. La recuperacin de recuerdos de procedimiento no se verbaliza, y orienta la ejecucin inconsciente de conductas motrices adaptativas. Estos comportamientos son bien aprendida y proceder de manera ms eficiente sin la toma de decisiones en curso (por ejemplo, andar en bicicleta, o abrir la puerta de la nevera cuando tiene hambre). Ha habido grandes avances en la ltima dcada en nuestra comprensin de los circuitos cerebrales subyacentes y neurotransmisores que juegan un papel clave en cmo se adquieren los recuerdos de motivacin y los comportamientos aprendidos ejecutado. Curiosamente, gran parte de este conocimiento ha llegado a travs de un proceso de descubrimiento iterativo entre los investigadores que estudian los mecanismos de aprendizaje motivado normales y aquellos que estudian la drogadiccin como una patologa en el aprendizaje normal. Figura 1bilustra cmo los circuitos cerebrales clave y correspondientes neurotransmisores mapa en etapas de la adiccin. Por lo tanto, aprender a convertirse en adictos a travs del uso de drogas sociales involucra crticamente las clulas dopaminrgicas en el rea tegmental ventral (VTA) que liberan dopamina en la corteza prefrontal (PFC), la amgdala accumbens y el ncleo (NA) ( Berridge y Robinson, 1998 ; Kelley, 2004 ; Schultz, 2004 ; Wise, 2004 ; Jones y Bonci, 2005). Una secuencia razonable con el apoyo de los modelos animales es que como de bsqueda de drogas se vuelve bien aprendidas, una dependencia del comportamiento en las proyecciones glutamatrgicas de PFC a la AN emerge (Pierce y Kalivas, 1997 ; cardenal y Everitt, 2004 ; Lobo et al , 2004 ). Por lo tanto, la recada regulada depende en gran medida de la recuperacin de los recuerdos asociados con las drogas y la integracin de estos recuerdos declarativos travs de proyecciones glutamatrgicas del PFC a la AN. Mientras que el glutamato sigue desempeando un papel dominante en la recada compulsivo en este modelo, las transiciones de circuitos glutamatrgico de ms declarativo, circuitos ejecutivo prefrontal a los circuitos hbito que implica cortico-talmico estriato generadores de patrones motores clsicos, y los recuerdos de procedimiento que impulsan la participacin inconsciente de comportamientos bien aprendidas ( Barnes et al , 2005 ; Everitt y Robbins, 2005 ). El resto de esta revisin implica una diseccin ms profunda de la plasticidad neuronal que subyace en las etapas de la adiccin, y una integracin de esta neuroplasticidad en las perspectivas de desarrollo de nuevos medicamentos para la transicin de los adictos compulsivos a la recada regulada.
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LA ADQUISICIN DE LA ADICCIN A TRAVS DE LA EXPOSICIN REPETIDA DE DROGAS

Como se indica en la Figura 1 , la ingesta repetida de la droga (uso de drogas social), implica la liberacin repetida de dopamina a partir de clulas en la VTA en el PFC, complejo estriatal (incluyendo la AN), y la amgdala. Este circuito se ilustra en la Figura 2a . Akin con estmulos biolgicos motivacionalmente competentes, todas las drogas adictivas aumentan la liberacin de dopamina en este circuito, aunque por diferentes mecanismos moleculares de accin ( Jay, 2003 ; Kelley, 2004 ; Nestler, 2005 ). Esta asociacin entre el aumento de la transmisin de dopamina y el aprendizaje de conductas para obtener la recompensa ha llevado a un entendimiento de que la liberacin de dopamina es un evento clave para facilitar el aprendizaje. Por lo tanto, muchos estudios muestran que la inhibicin de la transmisin de dopamina disminuye la motivacin y el aprendizaje, mientras que la estimulacin de la dopamina normalmente promueve la adquisicin de conductas aprendidas. La liberacin de dopamina se ha dado a entender que imbuir a un evento con la prominencia, la creacin de un sentido interno que este es un evento relativamente importante que requiere el desarrollo de una respuesta de comportamiento ( Berridge y Robinson, 1998 ). Distinciones importantes existen entre la dopamina liberada por drogas adictivas vs estmulos ambientales motivacionalmente pertinentes, y estas distinciones se piensa que son crticos para el desarrollo de la bsqueda de drogas regulados y compulsivo.

Figura 2.

Vas dopaminrgicas corticolmbicas y una comparacin hipottica entre la liberacin de dopamina inducida por motivacionalmente importantes estmulos biolgicos y drogas adictivas. (A) Circuito corticolmbica regulacin de bsqueda de drogas, incluyendo la inervacin dopaminrgica de la VTA, a la PFC, la amgdala basolateral (BLA) y NA; proyecciones glutamatrgicas del PFC y BLA al ncleo accumbens; GABArgica / proyeccin peptidergic de la AN el vicepresidente. (B) Basado principalmente en la literatura de microdilisis, cambios hipotticos en la liberacin de dopamina en respuesta a los estmulos biolgicos importantes (estmulos gratificantes o aversivas) vs la administracin de las drogas adictivas. Tenga en cuenta que las drogas provocan ms la liberacin de dopamina de una mayor duracin, y tras la administracin repetida (flechas verdes) no se desarrolla tolerancia a la liberacin de dopamina inducida por frmacos. Figura y leyenda completa (69 K )Descargar Power slide Punto (254 KB )

La figura 2b ilustra dos importantes distinciones entre la liberacin de dopamina siguientes estmulos biolgicos motivacionales vs tras la exposicin a una droga adictiva. En primer lugar, la liberacin de dopamina por las drogas adictivas es de mayor amplitud y duracin que la que puede lograrse a travs de mecanismos fisiolgicos. En pocas palabras, la farmacologa de drogas lleva a la liberacin de dopamina ms all de los lmites fisiolgicos mediante la superacin de los mecanismos homeostticos normales para controlar la liberacin de dopamina. Por ejemplo, los psicoestimulantes similares a las anfetaminas inhiben la eliminacin de la dopamina de las sinapsis, y en algunos casos promueven la liberacin de dopamina

presinptica ( Seiden et al , 1993 ), mientras que otras drogas tales como la nicotina o los opioides actan para alterar la regulacin por retroalimentacin de clulas de dopamina, causando una aumento de la actividad celular de la dopamina. Por lo tanto, la nicotina promueve la transmisin del glutamato excitatorio en el VTA, mientras que los opioides reducen la liberacin inhibidor GABA en las neuronas de dopamina ( Nader y van der Kooy, 1997 ;Laviolette y van der Kooy, 2004 ; Pierce y Kumaresan, 2006 ). La segunda diferencia importante se muestra en la Figura 2b entre la liberacin de dopamina inducida por el frmaco y el producido por estmulos biolgicos, es que la tolerancia se desarrolla a la liberacin de dopamina por estmulos biolgicos, mientras que las drogas adictivas liberan dopamina cada vez que se toma el frmaco. En los usuarios crnicos, aumento de la dosis es necesaria debido a la tolerancia, pero con dosis suficientes, un aumento de la dopamina se produce de forma fiable. Una excepcin a esto incluye los atracones con psicoestimulantes similares a las anfetaminas, que puede causar el agotamiento a corto plazo de la dopamina y los usuarios crnicos estimulantes que han informado de la insensibilidad o tolerancia extrema a los efectos de activacin de la droga a travs de mecanismos an desconocidos ( Martnez et al , 2007 ). Por lo tanto, para las recompensas biolgicos, una vez que la persona ha aprendido el comportamiento ms eficiente de obtener una recompensa, la liberacin de dopamina para facilitar an ms el aprendizaje no es necesario y no se produce ( Deutch y Roth, 1990 ;Schultz, 2004 ). Sin embargo, es importante tener en cuenta que la dopamina contina para indicar la llegada de una recompensa por estmulos condicionados (Schultz, 1998 ). Por ejemplo, mientras que la entrega de recompensa de alimento en respuesta a una seal acondicionado ya no puede activar la transmisin de dopamina en un animal entrenado, la aparicin de una seal previamente asociado con la entrega de alimentos aumentar disparo de las clulas de dopamina, presumiblemente preparar el animal para iniciar la comida adaptativo en busca de respuesta. Por lo tanto, dentro de los parmetros fisiolgicos, la dopamina tiene dos funciones, (1) para facilitar el aprendizaje inicial de adaptacin en respuesta a estmulos importantes, y (2) para dar seales de la recuperacin de la informacin necesaria para ejecutar la respuesta conductual adaptativa cuando las circunstancias ambientales predicen que los alimentos son inminente. Por el contrario, cada administracin de una droga adictiva recompensa se asocia con una gran liberacin de dopamina que se puede esperar de promover un nuevo aprendizaje (es decir, las nuevas asociaciones entre el frmaco y el medio ambiente) o reforzar la formacin previa, as como para dar seales de que el adicto ejecutar un comportamiento de bsqueda de drogas (es decir, la recada).En modelos animales, las seales tambin pueden aumentar la respuesta a los estimulantes que producen de este modo una respuesta sensibilizada a una dosis dada del estimulante. De esta manera, el uso repetido de drogas adictivas promueve el aumento de las asociaciones entre los eventos de drogas y de la vida, mientras que los estmulos biolgicamente importantes no lo hacen. Esto puede explicar por qu el uso repetido de una droga provoca conductas de bsqueda de drogas a invadir todas las facetas de la vida cotidiana como la persona se vuelve ms dependiente. Como se ha indicado anteriormente, las diferentes drogas de abuso en la liberacin de dopamina a travs de diferentes mecanismos moleculares. Una de las acciones del etanol es la activacin del sistema opioide endgeno de modo que si los receptores de opiceos son bloqueados por un antagonista como la naltrexona, el aumento de dopamina inducida por el alcohol no se produce y la recompensa es bloqueado ( Gonzales y Weiss, 1998 ). Por lo tanto, las manifestaciones conductuales de la plasticidad en adictos humanos pueden ser diferentes de acuerdo a la droga. En los adictos a la herona, por ejemplo, el uso de drogas repetida produce tolerancia marcada con seales condicionadas producen drogas opuestos o de abstinencia como

las respuestas ( O'Brien, 1975 ; O'Brien et al , 1977 ). Seales de drogas en los adictos a la cocana producen ansias de cocana y la activacin lmbica ( Childress et al , 1999 ) con la liberacin de dopamina asociada acondicionado ( Volkow et al , 2006 ). En general, en los adictos humanos, la tolerancia es la ms frecuentemente observada neuroadaptacin incluso en adictos a la cocana ( O'Brien et al , 2006 ). Esto se traduce en el aumento de dosis de medicamentos de administracin propia para lograr los efectos de los medicamentos obtenidos originalmente. Inducida por dopamina Neuroplasticidad Desarrollo Subyacente de Regulado y compulsivo Relapse

La cascada de sealizacin D1 y delta-FosB

La liberacin de dopamina por estmulos importantes o drogas adictivas produce cambios en cmo las neuronas excitadoras e integrar la neurotransmisin inhibitoria. Los efectos de la activacin del receptor de la dopamina son complejos y existen distinciones entre la activacin de D1-como frente a los receptores de D2-como en funcin de la presencia de pre-y postsinpticos localizaciones dentro de la circuitera local de un ncleo dado. Hay una serie de excelentes crticas que describe el estado actual del conocimiento sobre sealizacin de la dopamina en lo que respecta a la adiccin y el aprendizaje motivado ( Berke y Hyman, 2000 ; Nicola et al , 2000 ;ElGhundi, 2007 ). Para nuestros propsitos, la Figura 3 ilustra algunos eventos clave precipitaron directamente por la activacin del receptor D1 que se cree que son antecedentes importantes para el desarrollo de los cambios perdurables en la fisiologa neuronal que subyacen en el establecimiento de conductas de adaptacin a los eventos motivacionales relevantes, as como la mala adaptacin de bsqueda de drogas comportamientos. Es importante destacar que esta cascada de sealizacin implica cambios en la transcripcin de genes y la remodelacin de la cromatina que se cree que la base de la transicin de uso social a la recada regulado y compulsivo. Por lo tanto, la estimulacin de los receptores D1 en el cuerpo estriado y la corteza aumenta el AMPc, el AMPc dependiente de la protena quinasa (PKA), y protena de unin al elemento de respuesta de cAMP (CREB) que promueve la transcripcin de muchos genes implicados en la adiccin, tales como cfos, deltaFosB, Homero y preprodynorphin (Hurd y Herkenham, 1993 ; Nestler et al , 2001 ; McClung y Nestler, 2003 ;Benavides y Bibb, 2004 ). Es importante destacar que, el aumento de CREB en la AN y, en menor medida, el VTA se ha relacionado con la reduccin de refuerzo inducida por frmacos ( Carlezon et al , 1998 ; Nestler, 2005 ). Aunque no todas las drogas adictivas parecen aumentar CREB en el ncleo accumbens ( Pandey et al , 2004 ), la sobreexpresin de CREB en los accumbens inhibe los efectos de recompensa de los psicoestimulantes, opioides mu y recompensas biolgicos, mientras que la sobreexpresin de un mutante dominante negativo CREB promueve recompensa de las drogas ( Barrot et al , 2002 ; Lu et al , 2003 ; McClung y Nestler, 2003 ). Curiosamente, algunos estudios muestran que CREB es necesaria para los efectos gratificantes de las drogas adictivas y refuerzo biolgico ( Jin et al , 2005 ; Walters et al , 2005 ; Choi et al , 2006 ), lo que plantea la posibilidad de que, mientras que se requiere regulacin aguda de CREB para comportamientos motivados, la regulacin positiva repetida de CREB induce tolerancia a los efectos de refuerzo de estmulos de recompensa. Ciertos genes CREB-regulado, como preprodynorphin, NAC1, y Homer, sin duda, contribuyen al efecto compensatorio aumentando CREB para reducir el valor de la recompensa de las drogas. Por ejemplo, el aumento de dinorfina inhibe la actividad de las clulas de la dopamina y la liberacin de dopamina

presinptica ( Carlezon et al , 1998 ; Chefer et al , 2000; Hyman et al , 2006 ), y la sobreexpresin del virus de la NAC-1 o Homer1c en los accumbens inhibe el desarrollo sensibilizadas de conductas motoras por la cocana repetida ( Mackler et al , 2000 ; Szumlinski et al , 2006 ). Es importante destacar que dos de estas protenas, preprodynorphin y NAC-1 muestran una regulacin positiva duradera en la abstinencia, lo que indica una inhibicin de larga duracin compensatoria de recompensa de las drogas ( Hurd y Herkenham, 1993 ; Cha et al, 1997 ). Por desgracia, como se discute en detalle ms adelante, la devaluacin de la recompensa de las drogas puede tambin extenderse a las recompensas biolgicos.

Figura 3.

La dopamina D1 sealizacin dependiente del receptor en las clulas espinosas del ncleo accumbens hiptesis de que la base de la transicin del uso social para soportar la vulnerabilidad a la recada. Mediante la estimulacin de la sntesis de AMPc y en ltima instancia phosphoryating y la activacin de la CREB regulador transcripcional, una cascada de cambios en la sntesis de protenas se produce a travs de la induccin de reguladores adicionales de la transcripcin (por ejemplo, cFos y FosB).Adems, la sntesis de protenas es inducida que son importantes reguladores de compensacin de las funciones celulares y contribuir a la neuroplasticidad inducida por las drogas a largo plazo (vase el texto para la discusin de las protenas especficas). Figura y leyenda completa (63 K )Descargar Power slide Punto (300 KB )

De los genes CREB-regulado, el aumento en el regulador transcripcional, deltaFosB, ha demostrado ser particularmente interesante ( Nestler et al , 2001 ).El aumento en muchos reguladores transcripcionales y genes tempranos inmediatos de las drogas adictivas o estmulos motivacionales biolgicos, como los directores financieros, Arc, Homer1a y narp, disminuye despus de la exposicin repetida. En contraste, deltaFosB se acumula en los campos de la dopamina-terminal en la corteza y el cuerpo estriado ( Nestler et al , 2001 ; McClung y Nestler, 2003 ). Esta acumulacin se produce en respuesta a la administracin crnica de todas las drogas de abuso probado hasta la fecha, as como en respuesta a estmulos repetidos biolgicamente motivador. Por lo tanto, la acumulacin de deltaFosB probablemente crtico para el aprendizaje y el desarrollo de comportamientos motivados en general. En el caso de las drogas adictivas, la interrupcin farmacolgica o gentica de esta cascada inhibe el desarrollo de ciertas formas de plasticidad conductual adiccin asociada, tales como conductas motoras sensibilizados ( Nestler et al , 2001 ; McClung y Nestler, 2003 ). Similar a los genes regulados por CREB, algunos de los genes directamente regulados por deltaFosB puede ser compensatorio y sirven para limitar refuerzo de drogas, y tal vez de bsqueda de drogas ( Nestler, 2005 ). Por lo tanto, la induccin de Cdk5 phsophorylates la fosfatasa regulada por dopamina DARPP-32, impidiendo de este modo su fosforilacin y la activacin por la PKA ( Benavides y Bibb, 2004 ). Sin

embargo, la induccin de otros genes por deltaFosB probable que promueve la recompensa de las drogas y la mayora de los estudios indica que la sobreexpresin de deltaFosB aumenta recompensa de las drogas ( Kelz et al , 1999 ; Colby et al , 2003 ; Zachariou et al , 2006 ). Ejemplos de deltaFosB regulacin gentica que promueva la recompensa de drogas incluyen la induccin de GluR2 en la cscara de los accumbens ( Todtenkopf et al , 2006 ), y la supresin de la expresin de dinorfina ( Zachariou et al , 2006 ). Es importante destacar que, la induccin de deltaFosB y los productos de los genes que regula parece ser relativamente transitoria y normaliza durante la abstinencia. Por lo tanto, si bien es importante para la adquisicin de los comportamientos de bsqueda de drogas, en s deltaFosB no es un ejemplo de neuroplasticidad estable inducida por frmacos mediar directamente la ejecucin de la recada regulado o compulsivo. De hecho, es la naturaleza transitoria de la expresin deltaFosB que lo convierte en un candidato ideal para una protena que media la transicin del uso social al recurrente el uso de drogas ( Nestler et al , 2001 ). En consecuencia, mientras que deltaFosB regulado en s la expresin gnica es transitoria, la neuroplasticidad regulada por estos genes puede ser muy estable durante la abstinencia. Por ejemplo, un aumento duradero en la densidad de la espina dendrtica se ha informado en clulas espinosas accumbens durante la abstinencia prolongada de la administracin crnica de psicoestimulantes ( Robinson y Kolb, 2004 ), y este aumento est mediada en parte por deltaFosB estimulacin de Cdk5 ( Norrholm et al , 2003 ). En resumen, la activacin de la D1, CREB y deltaFosB cascada de sealizacin es claramente necesario para la conduccin de la neuroplasticidad que subyace tanto en el aprendizaje motivado biolgica y el desarrollo de conductas de bsqueda de drogas ( Nestler, 2001 ; Hyman et al , 2006 ). Sin embargo, las funciones de las adaptaciones inducidas por las drogas en esta cascada en la ejecucin de bsqueda de drogas o en la vulnerabilidad a la recada es compleja. Por ejemplo, es ms a menudo muestra el corto plazo y duradera neuroplasticidad inducida por la activacin de CREB para servir a una funcin compensatoria para reducir la dopamina o la transmisin del glutamato en los accumbens, mientras que el aumento deltaFosB regula la expresin gnica de una manera que es a la vez compensatoria (aumento de Cdk5 ) y de apoyo de la recompensa de las drogas (aumento GluR2; disminucin dinorfina). Estas adaptaciones en general reduciran el valor relativo de los estmulos biolgicos de motivacin, y esto podra contribuir indirectamente a la vulnerabilidad a la recada perdurable para bsqueda de drogas. Por lo tanto, al funcionar de manera compensatoria a devaluar todas las recompensas, las consecuencias moleculares duraderas de potenciacin transitoria de la cascada de sealizacin D1-CREB (por ejemplo, el aumento de la dinorfina, NAC1 y Homer1c) estn promoviendo a favor de la obtencin de recompensas biolgicos de bsqueda de drogas. Derivado del Cerebro Neurotrfico Reglamento Factor de plasticidad sinptica en Adiccin Otro cambio de dopamina dependiente de la sntesis de protenas que aparece particularmente importante en el establecimiento de fisiolgica, as como la neuroplasticidad inducida por frmacos es un aumento en el factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF). BDNF se encuentra en la clase de genes tempranos inmediatos psicoestimulantes regulados, incluyendo Arco, c-fos y ZIF / 268 (Dunais y McGinty, 1994 ; Moratalla et al , 1996 ). Sin embargo, BDNF y Arco aparecen nica porque su ARNm es fuertemente inducida y transportado al interior de las dendritas por la actividad celular ( Steward y Worley, 2001 ). De particular inters, y aparentemente distinta de genes regulados por deltaFosB, as como otros genes dependientes de la actividad upregulated por psicoestimulantes, los cambios duraderos

en BDNF se acumulan con el aumento de los periodos de abstinencia ( Grimm et al , 2003 ; Lu et al , 2004a ; Filip et al , 2006 ). Adems, la estimulacin de los receptores de BDNF en la amgdala, NA, o VTA promueve (Horger et al , 1999 ; Lu et al , 2004b ; Graham et al , 2007 ; Pu et al , 2006 ), mientras que la microinyeccin de BDNF en el PFC inhibe drogas- buscar ( Berglindet al , 2007 ), lo que indica que similar a la activacin de deltaFosB, BDNF sirve un papel fisiolgico general en el apoyo neuroplasticidad que se usurpada por drogas adictivas para establecer, en ltima instancia recada regulado y compulsivo. BDNF es bien conocido por promover formas de plasticidad sinptica excitatoria, como principios y finales de la fase de potenciacin a largo plazo (LTP), y para promover la formacin de la espina dendrtica ( Bramham y Messaoudi, 2005 ). Los mecanismos que subyacen a lo que est en una mejora general en la transmisin excitatoria son variados, e incluyen el aumento de atraque de vesculas sinpticas, el aumento de la liberacin de glutamato, y la promocin de la sealizacin de NMDA postsinpticos. Teniendo en cuenta estos mecanismos celulares, no es sorprendente que el BDNF se ha implicado en los procesos de aprendizaje y memoria normales subyacentes de neuroplasticidad. En cuanto a la drogadiccin, BDNF media la potenciacin duradera de la transmisin excitatoria a las clulas de dopamina en el VTA provocada por la administracin de cocana repetida ( Pu et al , 2006 ), y junto con la liberacin de la orexina ( Borgland et al, 2006 ), podra contribuir a la emocionante serie de observaciones de LTP potenciada en clulas de dopamina VTA despus de una sola administracin de una droga adictiva (para una revisin de estos hallazgos y la forma en que pueden contribuir a la induccin de formas duraderas de la neuroplasticidad que subyacen a la recada, ver Jones y Bonci, 2005 ). Es importante destacar que, el nivel de BDNF en el VTA, as como de NA y la amgdala, aumenta progresivamente durante la abstinencia ( Grimm et al , 2003 ). Este incremento progresivo se ha planteado la hiptesis de que la base de el aumento progresivo de bsqueda de la droga que se produce durante la abstinencia de la cocana, que puede ocurrir, en parte, mediante el aumento de la expresin del receptor de dopamina D3 ( Guillin y col , 2001 ; Le Foll et al , 2005 ). El hecho de que el BDNF es elevado por la administracin aguda de drogas y tambin sigue siendo elevada en ciertas reas del cerebro despus de los signos de abstinencia prolongados esta protena como candidata neuroplasticidad estables que pueden contribuir tanto a la adquisicin de la bsqueda de drogas, y la ejecucin de la bsqueda de drogas despus de extenderse perodos de abstinencia. Transitoria Neuroplasticidad asociados con el sitio de accin molecular de Drogas Tambin se han descrito otras formas relativamente transitorias de inducida por drogas adictivas neuroplasticidad. Sin embargo, en contraste con la va de sealizacin D1-CREB-deltaFosB, estos eventos de sealizacin son ms especficas de los frmacos individuales. Por ejemplo, los cambios en los transportadores de dopamina se asocian con psicoestimulantes de tipo anfetamnico ( Daws et al , 2002 ), GABA-A cambia de receptores se han observado despus del alcohol crnica ( Charlton et al , 1997 ), y la nicotina desensibiliza los receptores nicotnicos ( Mansvelder y McGehee , 2000 ). Estos cambios especficos a los frmacos contribuyen matices importantes de la adiccin a cada medicamento, en particular, los sndromes de abstinencia contienen caractersticas nicas para cada clase de drogas. Adems, los cambios especficos a los frmacos influyen en los circuitos crticos para la recompensa normal y el aprendizaje de drogas. En general, los efectos especficos de las drogas estn ms all del alcance de la presente revisin que se centra en lo que parecen ser caractersticas comunes de la plasticidad del cerebro compartido por la mayora o todas las drogas de abuso y, en

principio, en general, tambin se comparten con los estmulos biolgicos de motivacin. Resumen de Neuroplasticidad Subyacente la Adquisicin de Uso de Drogas y la transicin de Drogas Social Uso para Regulado y compulsivo Relapse La figura 4 ilustra diferentes categoras temporales de la neuroplasticidad asociados con el uso repetido de las drogas adictivas y abstinencia posterior. Es importante tener en cuenta que los experimentos llevados a cabo con la administracin repetida de psicoestimulantes, y en menor medida los opioides, proporcionan la mayor parte de la informacin que subyace a los patrones mostrados en la Figura 4a . Se proponen tres categoras generales. La primera categora incluye la induccin de genes dependientes de la actividad por la administracin aguda, y el desarrollo de tolerancia a esta induccin despus de la administracin repetida. Las protenas de esta categora incluyen c-fos, Arco, Homer1a, narp y ZIF / 268. Es importante destacar que, despus de un perodo de abstinencia, la tolerancia disminuye y estas protenas de nuevo puede ser inducida por el tratamiento con psicoestimulantes aguda, a menudo a niveles o con patrones de expresin diferentes de la inducida por la primera exposicin al frmaco. Estas protenas se cree que son crticos para el inicio de la neuroplasticidad necesario adquirir nuevos comportamientos, as como los comportamientos reconsolidar aprendido, incluyendo bsqueda de drogas.

Figura 4.

Etapas de la neuroplasticidad en la adiccin. (A) las formas transitorias de la neuroplasticidad, por lo general implican el desarrollo de la tolerancia con la administracin repetida; potencialmente importantes en la promocin del uso de la droga social. (B) formas de plasticidad que aumentan con la administracin repetida de drogas que disminuyen dentro de horas a semanas despus de suspender la administracin del frmaco; cree que son importantes en la transicin de lo social a recidivante el uso de drogas. (C) las formas estables de plasticidad emergente, ya sea durante el uso repetido de drogas o durante la abstinencia. En algunos casos, los cambios en las protenas de esta categora aumentan progresivamente durante la abstinencia, y se cree que contribuyen a la vulnerabilidad perdurable a la recada que es una adiccin a las drogas caracterstica cardinal. Las flechas pequeas indican la administracin del frmaco repetida. Figura y leyenda completa (95 K )Descargar Power slide Punto (350 KB )

La segunda categora se caracteriza por las protenas cuya expresin aumenta o disminuye gradualmente con la exposicin repetida de la droga, y perdura durante diversos periodos de abstinencia. Dos subcategoras se muestran en la Figura 4b .La primera incluye cambios en las protenas que perduran durante horas o das en la abstinencia y por lo general corresponden a los cambios estrechamente relacionados

con el sitio molecular de la droga de la accin. La otra subcategora se caracteriza por la acumulacin de deltaFosB, donde los niveles elevados pueden durar das o semanas. Esta ltima subcategora se cree que contribuyen a la adquisicin de aprendizaje motivado, pero importante, en respuesta al consumo de drogas repetida, deltaFosB ha planteado la hiptesis de mediar la transicin para el uso de drogas social a la utilizacin de recada ( Nestler, 2005 ). La tercera categora incluye las protenas que se elevan o reducen despus de la abstinencia prolongada. Dos subcategoras se consideran en la Figura 4c . El primero se caracteriza por el BDNF que se acumula en ciertas regiones del cerebro despus de la administracin repetida de psicoestimulantes y esta acumulacin progresa con el aumento de la duracin de la abstinencia ( Grimm et al , 2003 ; Luet al , 2004a ). La segunda subcategora se considerar en ms detalle a continuacin, y contiene protenas que no cambian notablemente durante la administracin del frmaco, pero se eleva o se reduce durante la abstinencia. Es la hiptesis de que esta categora incluye eventos de plasticidad que es probable responsable de la situacin de vulnerabilidad a la recada. La mayora de estos cambios duraderos no se han demostrado que se producen en respuesta a la exposicin repetida a los estmulos biolgicos de motivacin y puede ser biomarcadores para la neuropatologa de la adiccin.
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ENDURING NEUROPLASTICIDAD QUE PUEDEN PROMOVER LA vulnerabilidad a la recada

Como se describi anteriormente, una vez que un comportamiento diseado para obtener una recompensa o evitar una consecuencia negativa se ha aprendido, el papel de los cambios de dopamina de una de promover el nuevo aprendizaje con una de permitir el uso de la informacin aprendida para ejecutar de manera eficiente la respuesta de comportamiento adaptativo ( Schultz , 2004 ). En contraste, la transmisin del glutamato de la corteza y allocortex (por ejemplo, la amgdala y el hipocampo) en el circuito del motor estriatal (incluyendo la AN) emerge como crtico para la ejecucin de un comportamiento aprendido ( Kalivas y Volkow, 2005 ). Adems, se cree que a medida que un comportamiento se ejecuta repetidamente, el papel del glutamato corticofugal que se proyecta desde el PFC y la amgdala en el NA, se vuelve menos importante a favor de glutamato que se proyecta desde las zonas corticales de motor sensoriales para el cuerpo estriado dorsal ( Everitt y Robbins, 2005 ). De esta manera, el comportamiento evoluciona de ser un proceso que implica declarativa funciones ejecutivas prefrontales en un comportamiento habitual la utilizacin de circuitos de la memoria de trabajo (Barnes et al , 2005 ). Fisiolgicamente, esta transicin de la declarativa de comportamientos automticos puede ser adaptable al permitir comportamientos bien aprendidas para proceder de manera eficiente sin la participacin consciente, y si el estmulo o contexto motivacional importantes cambios, funciones ejecutivas inmiscuirse para interrumpir el hbito como parte del desarrollo de un nuevo comportamiento adaptativo consignar en la modificacin del medio ambiente. En el caso de la bsqueda de drogas, esta transicin de circuitos prefrontal a los circuitos de motor hbito significa la prdida de control y la recada compulsivo.Importante para la patologa de la adiccin, la capacidad de pre-frontal, circuitos declarativa entrometerse e interrumpir el hbito de bsqueda de drogas se ve afectada, lo que hace ms difcil para las decisiones ejecutivas se entrometa en bsqueda de drogas ( Everitt y Robbins, 2005 ; Kalivas y Volkow, 2005 ). La comprensin de la neurofisiologa que refuerza esta transicin

desadaptativo de regulada a no compulsivo de bsqueda de drogas, y el deterioro en la revitalizacin de control prefrontal sobre bsqueda de drogas requiere de la comprensin de la neuroplasticidad celular permanente causada por el consumo de drogas repetido. En particular, se trata de la identificacin de los cambios en la transmisin del glutamato y la aparicin de la hipofrontalidad que permite bsqueda de drogas para continuar sin intervenciones conscientes ( Jentsch y Taylor, 1999 ; Goldstein y Volkow, 2002 ). Soportando Neuroplasticidad en cortical Glutamato Circuitos: Neuroimagen Humano Gran parte de la neuroplasticidad en circuitos corticales se ha visualizado directamente en adictos que usan diferentes enfoques de neuroimagen. Por lo tanto, hay una reduccin general en las medidas corticales prefrontales del metabolismo celular y el flujo sanguneo en personas adictas a una variedad de diferentes frmacos, que van desde la cocana a los opioides al alcohol ( Goldstein y Volkow, 2002 ). Esto incluye regiones como la corteza cingulada anterior y la corteza orbital ventral. Dada la asociacin entre la activacin de la corteza cingulada anterior y la participacin comportamientos motivados biolgicamente relevantes ( Rilling et al , 2002 ), y entre la activacin de la corteza orbital ventral y la capacidad de cambiar un comportamiento bien aprendida a un nuevo comportamiento adaptativo ( Kolb et al , 2004 ), este hipofrontalidad se ha caracterizado por ser un fuerte indicador de la disminucin de la capacidad para regular la bsqueda de drogas. Una reduccin en las neuronas corticales frontales tambin ha sido reportado en adictos a la cocana libre de drogas ( Franklin et al , 2002 ), pero se desconoce si estas indicaciones funcionales y anatmicos de hipofrontalidad eran factores presentes antes del uso de la cocana de vulnerabilidad o de los efectos del uso de estimulantes crnica . Curiosamente, cuando se expone a una seal previamente asociado con el consumo de drogas que precipita el deseo por la droga, hay una marcada activacin en el PFC, incluyendo la corteza cingulada anterior y la corteza orbital ventral ( Goldstein y Volkow, 2002 ; Wilson et al , 2004 ; Kalivas y Volkow , 2005 ). En muchos estudios, aumento de la actividad en el PFC se ha correlacionado positivamente con la intensidad del deseo inducido por seales-por el medicamento. Por lo tanto, el diferencial de la actividad prefrontal entre la lnea de base y los niveles estimulados por seales de drogas es ms grande que lo que ocurre en un sujeto de control en respuesta a las seales asociadas con la recompensa biolgica, tal como un sexualmente sugerentes estmulos visuales. Por otra parte, en consonancia con la adiccin se caracteriza en parte por la disminucin de la respuesta a las recompensas biolgicos, cuando adictos a la cocana se presenta un estmulo sexual, la activacin prefrontal se vio afectada de manera significativa en comparacin con los controles ( Garavan et al , 2000 ). Tambin se han reportado esfuerzos para resistir las ansias en respuesta a las seales de cocana para aumentar la actividad del lbulo frontal ( Childress et al , 2007 ), lo que sugiere que la funcin frontal alteracin podra estar implicado en la incapacidad para resistir la recada. Otro hallazgo sorprendente de los estudios de neuroimagen indican disminucin de la respuesta a la recompensa biolgica en los adictos es una reduccin de la activacin de los receptores de dopamina en respuesta a bajas dosis de psicoestimulantes ( Volkow et al , 2004 , 2005 ). Por lo tanto, inducida metilfenidato de liberacin de dopamina en el cuerpo estriado se altera en adictos a la cocana en relacin con los sujetos control. Adems, independientemente de la droga predominante que se abuse, adictos muestran niveles reducidos de los receptores D2 en el estriado ( Volkow et al , 2004 ). En la medida que los receptores D2 de la reduccin indica embotamiento de la transmisin de dopamina, no es de extraar que los adictos reportan reducciones en alto o placer en la respuesta al metilfenidato en relacin con los sujetos control. En

contraste, mientras que el metilfenidato induce antojos fuertes en los adictos, no hay deseo en los individuos de comparacin. Sin embargo, los sujetos de control no farmacolgicos utilizando varan en funcin de su densidad de receptores D2 estriatal. Las personas con baja densidad de informe D2 positivos, efectos placenteros de metilfenidato, mientras que aquellos con una mayor densidad de D2 no les gustan los efectos de los estimulantes ( Volkow et al , 2002 ). Este hallazgo en sujetos humanos normales es acompaado de un hallazgo similar en primates no humanos ( Nader y Czoty, 2005 ). Tomados en conjunto, estos estudios de neuroimagen apuntan a cambios duraderos en los circuitos mesocorticolmbico. Por lo tanto, en el estado de la lnea de base, el adicto es relativamente hiporreactivo a los estmulos de motivacin biolgicos, como se evidencia por dos neuroadaptaciones, (1) reduccin de la actividad en el PFC, y (2) la reduccin de los niveles del cuerpo estriado de los receptores D2 de dopamina. Tal vez an ms importante a la patologa de la adiccin, la capacidad de los estmulos biolgicamente relevantes para activar PFC se ve afectada. Del mismo modo, farmacolgicamente inducida liberacin de dopamina en el cuerpo estriado y la correspondiente sensacin subjetiva de alta o placer se deteriora. Sin embargo, los estmulos asociados con la droga marcadamente activan PFC en adictos de manera correlacionada con el deseo de drogas. En conjunto, estos datos de neuroimagen proporcionan una plantilla neurocircuitry de las caractersticas principales de la adiccin; excesiva e incontrolada de responder por las drogas, y la mala o inadecuada respuesta de estmulos biolgicamente importantes. Soportando Neuroplasticidad en cortical Glutamato Circuitos: Modelos animales Para entender las bases celulares de cmo se producen estos cambios en los circuitos corticolmbica y esperemos que identifican mecanismos para revertir o contrarrestar los cambios, es necesario el uso de modelos animales, lo que permite un anlisis ms mecanicista. Es importante destacar que, animales autoadministrarse medicamentos que son adictivos en los seres humanos, y la transicin a base de circuitos de la adquisicin de dopamina dependiente de es evidente para la ejecucin de glutamato dependiente de bsqueda de drogas de bsqueda de drogas en los estudios animales. El modelo ms ampliamente utilizado de la recada implica ratas de capacitacin para auto-administrarse un medicamento, colocando al animal en la abstinencia forzada ya sea con o sin entrenamiento de extincin, a continuacin, volver a exponer a los animales al contexto de drogas, especficamente las seales combinadas con la administracin de frmacos, el estrs o El medicamento en s (Epstein et al , 2006 ). En respuesta a estos estmulos, el animal entrenado-frmaco se acoplar en bsqueda de drogas, incluso en ausencia de la obtencin de medicamentos. Los primeros estudios de la recada en animales incluyeron el uso de ratas dependientes de opiceos tratados con naloxona o la naltrexona. Recompensa de opiceos fue bloqueada y despus de un aumento inicial de responder, decrementos rpidos ocurri ( Davis y Smith, 1974 ). Ms recientemente, la autoadministracin de alcohol se encontr para activar el sistema de produccin de la liberacin de dopamina opioide endgeno en la AN y la bsqueda de alcohol en el animal ( Gonzales y Weiss, 1998 ). Las ratas entrenadas para autoadministrarse el alcohol y luego dados naltrexona mostrarn un cese del aumento de la dopamina en el NA y el cese de la autoadministracin de alcohol.Este modelo de la extincin directa se refleja en los alcohlicos humanos que denuncian recompensa alcohol disminuido o ausente durante el tratamiento con naltrexona ( Volpicelli et al , 1995 ).

Ms recientemente, la inactivacin de diversos ncleos del cerebro con los agonistas de GABA o compuestos inhibidores potenciales de accin, los ncleos cerebrales necesarios para ejecutar de bsqueda de drogas han sido mapeado (McFarland y Kalivas, 2001 ; Vase, 2002 ; McFarland et al , 2004 ). Los resultados de estos estudios llevados a cabo en la ltima dcada son notablemente paralelo con los estudios de imagen humanos antes mencionados. El cuerpo estriado dorsolateral es la regin del cerebro que se ha demostrado que ser obligatorio independientemente de la modalidad para la induccin de bsqueda de drogas, o la presencia o ausencia de entrenamiento de extincin. Esto identifica la participacin de los circuitos de motor hbito en un comportamiento bien entrenado, como de bsqueda de drogas. Sorprendentemente, a menos que los animales se someten a entrenamiento de extincin, la bsqueda de drogas inducida por colocar a los animales de vuelta en el contexto de drogas no se ve afectada por la inhibicin de cualquier otra estructura del cerebro clsicamente asociada con el aprendizaje motivado o craving inducida cue-en los estudios de neuroimagen de los adictos (por ejemplo, las reas de PFC, amgdala, o NA) (Fuchs et al , 2006 ). Sin embargo, si el animal se somete a entrenamiento de extincin, de bsqueda de drogas inducida por seales, el estrs o la droga en s involucra un circuito mucho ms enriquecido, que contiene los circuitos identificados en imagen humana de los adictos. Por ejemplo, si un experimentador inhibe localmente cualquiera de los ncleos en el circuito en serie que contiene la proyeccin de la dopamina VTA a la PFC dorsal, la proyeccin de glutamato de la PFC a la AN o el GABA / proyeccin pptido a partir de los accumbens para el plido ventral (VP), se bloquea en un animal extinguido de bsqueda de drogas.Por lo tanto, la extincin de formacin involucra regiones cerebrales implicadas en el procesamiento ms declarativo y emocional en el comportamiento de bsqueda de drogas ( McFarland y Kalivas, 2001 ; Vase, 2002 ; McFarland et al , 2004 ), lo que implica la afirmacin de la modulacin del comportamiento ejecutivo. En correspondencia con la extincin de formacin trayendo control conductual, la cantidad de bsqueda de drogas (por ejemplo, al pulsar la palanca) inducida por el contexto de drogas en animales abstinentes es superior inducida en animales extinguidos (bsqueda de drogas Fuchs et al , 2006 ). En conjunto, el sistema de circuitos y datos de comportamiento indican que el circuito ms enriquecido asociado con bsqueda de drogas en los sujetos extinguidos sirve para regular de bsqueda de drogas. En apoyo de esta posibilidad, la extincin de formacin induce subunidades del receptor de glutamato GluR1 y GluR2 en la AN de ratas cocana entrenado ( Sutton et al , 2003 ). Del mismo modo, la extincin de formacin en animales miedo acondicionado implica la activacin de la corteza infralmbica que proyecta a la AN ( Sierra-Mercado et al , 2006 ). Por lo tanto, al igual que las intervenciones psicosociales en los adictos humanos se esfuerzan por restablecer el control ejecutivo sobre los hbitos de bsqueda de drogas, entrenamiento de extincin de animales se acopla a un circuito prefrontal ms enriquecido que modula la bsqueda de drogas, en respuesta a las seales, el estrs o la droga en s. Las similitudes en los circuitos prefrontales entre los animales entrenados con las drogas y los adictos humanos se refleja an ms por una elevacin dramtica en la transmisin de glutamato durante extinguido de bsqueda de drogas. Por lo tanto, ratas entrenadas para autoadministrarse cocana o la herona muestran un marcado aumento en la liberacin de glutamato sinptico en el NA en respuesta a la bsqueda de drogas inducida por el estrs (por frmacos o McFarland et al , 2003 , 2004 ). Por otra parte, este aumento es abolida por la inhibicin de la CPF dorsal, y no se produce en solucin salina en yugo o grupos de cocana o herona de control uncidos. En otras palabras, independientemente de la administracin repetida de la droga, si los animales no se dedican a la bsqueda de drogas que no hay liberacin desregulada del

glutamato sinptico. En consecuencia, la administracin aguda de drogas por s sola no es suficiente para activar el prefrontal accumbens va glutamato, en lugar de esta va ha sido contratado por los animales aprenden una tarea de bsqueda de drogas. Es importante destacar, no se observ aumento en el glutamato durante en los animales entrenados para alimentos auto-administrarse de bsqueda de comida, lo que indica que esta neuroplasticidad no es inducida por el aprendizaje a buscar recompensas biolgicos ( McFarland et al , 2003 ). El apoyo a la importancia de la desregulacin en la liberacin de glutamato en el impulso de la bsqueda de drogas, la administracin intra-accumbens de los antagonistas del glutamato impide la bsqueda de drogas, al igual que la inactivacin de la PFC ( Cornish y Kalivas, 2000 ; Di Ciano y Everitt, 2001 ). Recientemente, algunos de la neuroplasticidad molecular mediacin de la desregulacin de la proyeccin de glutamato prefrontal a la AN se ha estudiado. Adems, se han investigado algunas de las consecuencias duraderas de la repetida liberacin de glutamato durante la bsqueda de drogas.