Prctica clnica

29

Resultados e implicaciones de los estudios ACCORD y ADVANCE

Luigi Gnudi

Dos ensayos clnicos recientes han formulado una pregunta acerca de la influencia de un estrecho control glucmico sobre el riesgo cardiovascular en personas con diabetes tipo 2: el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) y el ensayo Action in Diabetes and Vascular Disease (ADVANCE). El estudio ACCORD incluy a 10.251 personas con diabetes tipo 2 y se dise para determinar si un control glucmico intensivo (HbA1c por debajo del 6%), al compararse con un control convencional (HbA1c entre el 7% y el 7,9%) generara unos resultados cardiovasculares favorables en personas con diabetes tipo 2 de alto riesgo vascular. El ADVANCE, en el que participaron alrededor de 11.000 personas con diabetes tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, tambin iba dirigido a evaluar si un control glucmico intensivo mejorara los resultados vasculares. En este informe, Luigi Gnudi compara y contrasta las metodologas empleadas en ambos estudios y las conclusiones obtenidas.
En el estudio ACCORD1 participaron personas con diabetes tipo 2 con edades comprendidas entre los 40 y los 79 aos con antecedentes de enfermedad cardiovascular y personas de 60 a 79 aos que no hubiesen sufrido accidentes cardiovasculares previos. Tambin se incluy a personas de alto riesgo de accidente cardiovascular (por ejemplo, la presencia de microalbuminuria, hipertrofia del ventrculo izquierdo). Se utiliz como criterio de inclusin tener una HbA1c superior al 7,5% mientras se sigue un Es de destacar, respecto al ensayo ACCORD, que las personas con diabetes tipo 2 del grupo que se someti a un tratamiento tratamiento estable contra la diabetes y se conserva la funcin renal, con una creatinina en suero por debajo de los 1,5 mg/dl (132.6 mol/l). Las personas con insuficiencia cardaca sintomtica presente y con antecedentes de otros tipos de insuficiencia cardaca fueron excluidas.

Marzo 2009 | Volumen 54 | Nmero 1

30

Prctica clnica

Un buen control glucmico es muy importante en personas con diabetes y un alto riesgo cardiovascular.

intensivo para reducir la glucemia mostraron un mayor riesgo de muerte cardiovascular (un aumento de 3 muertes por cada 1.000 participantes al ao) en comparacin con las personas del grupo de tratamiento convencional. En este estudio, los ndices de mortalidad observados, tanto dentro del grupo de tratamiento intensivo como del convencional, fueron ms bajos que los observados en poblaciones similares en otros estudios. Es de destacar que, al parecer, y a pesar del hecho de que en el grupo de tratamiento intensivo se redujo el nmero de eventos cardiovasculares no fatales, aument la probabilidad de que, de producirse un evento, ste fuese fatal. Debido a estos resultados inesperados, el subestudio sobre reduccin de la glucemia de ACCORD se interrumpi 18 meses antes de lo previsto, y todos los participantes del estudio pasaron al grupo de tratamiento convencional. El ensayo ADVANCE estudi a 11.140 personas con diabetes
2

resultados vasculares, como el ndice de fallecimientos por causas cardiovasculares, el infarto de miocardio no fatal o el derrame cerebral no fatal, as como los principales eventos microvasculares (desarrollo o agravamiento de nefropata o retinopata). El ensayo ADVANCE no mostr el aumento de la mortalidad observado dentro del grupo de control glucmico intensivo del ensayo ACCORD. Sin embargo, a pesar de esta tranquilizadora observacin, no mostr ningn beneficio notable sobre las enfermedades macrovasculares; aunque s se observ algn efecto beneficioso sobre la enfermedad renal diabtica, no fue as en el caso de la retinopata. Es de destacar, en contraste con el ensayo ACCORD, que no se observaron indicios de los resultados negativos observados en el ensayo ADVANCE. Los tratamientos hipoglucemiantes intensivos fueron similares en los ensayos ADVANCE y ACCORD, aunque el grupo de tratamiento intensivo del estudio ADVANCE consigui un nivel de HbA1c del 7,3%, ligeramente por debajo del 7,5%

tipo 2 y antecedentes de enfermedad cardiovascular, a quienes se asign al azar un tratamiento hipoglucemiante intensivo (HbA1c igual o inferior al 6,5%) o estndar (HbA1c del 7%). Una vez ms, el objetivo de este estudio era evaluar si un control glucmico intensivo poda, en personas con diabetes tipo 2, mejorar los

que se consigui en el ACCORD.

A pesar de las similitudes de los objetivos glucmicos alcanzados en ambos estudios, los resultados discordantes nos dejan en este momento con ms preguntas que respuestas. Un pensamiento

Marzo 2009 | Volumen 54 | Nmero 1

Prctica clnica

31

inicial sera si podemos comparar equitativamente estos dos estudios similares, que nos aportaron aparentemente resultados contradictorios. Por otra parte, cul es el mensaje para los profesionales sanitarios a la hora de tratar a personas con diabetes tipo 2? Creo que debemos destacar algunas de las diferencias que existen entre estos dos ensayos: el ACCORD permita al mdico participante tratar a las persona con diabetes con cualquier tratamiento posible a fin de alcanzar el objetivo glucmico, mientras que, en el ADVANCE, todas las personas del grupo intensivo comenzaron el tratamiento con gliclazida de liberacin lenta una vez al da. Sin embargo, al no ser capaces muchas personas del estudio ADVANCE de conseguir sus objetivos glucmicos, se utilizaron terapias mltiples, de modo similar al ensayo ACCORD. En ambos estudios, un tercio de los participantes tena antecedentes previos de enfermedad cardiovascular. Sin embargo, la media de edad de las personas del ensayo ADVANCE era ligeramente superior (66 aos en el ADVANCE, 62 en el ACCORD). Adems, la duracin de la diabetes tambin era ms corta en el ADVANCE (8 aos, frente a los 10 aos del ACCORD). Tal y como hemos mencionado anteriormente, el ADVANCE tena como objetivo un nivel de HbA1c del 6,5%, mientras que el

objetivo del ACCORD eran valores por debajo del 6,0%, aunque el objetivo conseguido parece ser ligeramente superior (6,4%). Es importante recordar que, al inicio de estos dos ensayos, el control glucmico de los participantes era bastante malo, con una HbA1c en torno al 8,3% en el caso del ACCORD, y del 7,5% en el ADVANCE.

Antes de continuar con nuestras consideraciones a la hora de analizar los resultados de estos ensayos y sus posibles mensajes, deberamos tener en cuenta algunas lecciones del pasado. Otros dos grandes ensayos, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) y el STENO-2, pueden ayudarnos a comprender el papel del control metablico sobre las complicaciones macro y microvasculares en personas con diabetes tipo 2. En el UKPDS, la combinacin del riesgo de complicaciones diabticas crnicas macro y microvasculares era ms baja en personas con un control glucmico ms estrecho, asocindose cualquier reduccin de la HbA1c a una reduccin del riesgo (siendo el por debajo del 6,0%).3 ms bajo en personas con HbA1c dentro del intervalo normal,

Coincidiendo con los hallazgos del UKPDS, otro estudio, el STENO-2,4 investig el papel de una intervencin intensiva multifactorial (que incluy la glucemia, la tensin arterial y el control de lpidos) en personas con diabetes tipo 2. En este estudio, cuya duracin media del seguimiento fue de 7,8 aos, el declive de la HbA1c, la tensin arterial sistlica y diastlica, los mayores dentro del grupo de tratamiento intensivo que en el grupo de tratamiento convencional. Las personas con diabetes tipo 2 que recibieron un tratamiento intensivo mostraron un riesgo notablemente ms bajo (alrededor del 50%) de desarrollar complicaciones micro y macrovasculares. Resulta interesante recordar que en este estudio tan slo un pequeo porcentaje de personas (por debajo del 20%) del grupo de tratamiento intensivo alcanz los objetivos de HbA1c 70% en el caso de los objetivos de tensin arterial y lpidos. En este grupo de personas con diabetes, los beneficios, en trminos de resultados de enfermedad cardiovascular, siguieron siendo notables durante el seguimiento a corto plazo (7,8 aos) y largo plazo (13 aos), incluso cuando los niveles de HbA1c, que fueron el 8% en ambos grupos de tratamiento.4,5 evaluados ms tarde, haban subido y eran similares, rondando (por debajo del 6,5%), en comparacin con entre un 60% y un lpidos y el ndice de excrecin de albmina en la orina fueron

Aunque el ensayo ADVANCE no mostr un aumento de la mortalidad, tampoco revel ningn beneficio notable sobre las enfermedades macrovasculares.

Marzo 2009 | Volumen 54 | Nmero 1

32

Prctica clnica

Significa esto que el control glucmico no es tan importante como el control de la tensin arterial y el control de lpidos? Esta pregunta la ha formulado recientemente otro estudio de evaluacin, que ha realizado un seguimiento durante 10 aos a las personas que participaron en el UKPDS.6 Al igual que sucedi con el seguimiento del STENO-2, en el seguimiento del UKPDS los niveles medios de los dos grupos de personas, las de control glucmico intensivo y las del convencional, haban subido al 8% al ao de finalizar del estudio. A pesar de que se perdi rpidamente la diferencia entre niveles de glucemia, los investigadores siguieron observando una reduccin importante de las complicaciones micro y macrovasculares hasta 10 aos despus de finalizar el UKPDS.

Existen evidencias claras de la importancia de un estrecho control glucmico para la prevencin y el retraso del avance de las complicaciones diabticas vasculares crnicas. Adems, existe una memoria metablica: aos de buen o mal control glucmico podran hacer que las cosas sean muy diferentes en lo tocante a los resultados cardiovasculares. En personas con diabetes tipo 2 y un alto riesgo cardiovascular, es importante un buen control glucmico, aunque deberamos ser cautelosos a la hora de alcanzar objetivos, teniendo en cuenta la condicin general de cada persona y su riesgo potencial de eventos hipoglucmicos. Las intervenciones multifactoriales tambin son importantes actualmente en el control de las personas con diabetes, y resultan beneficiosas a la hora de prevenir enfermedades cardiovasculares crnicas. Cada persona con diabetes es distinta; deberamos hacer lo posible por intervenir a tiempo y agresivamente a fin de conseguir un estrecho control glucmico. Las comorbilidades nos dirn cundo un estrecho control glucmico podra ser peligroso para la supervivencia de una persona.

El control glucmico de los participantes

era insuficiente al momento del

inicio, lo cual probablemente haya sido la causa de la falta de efectos beneficiosos en ambos ensayos.

Por lo tanto, es importante una buena memoria metablica para la prevencin de las complicaciones diabticas vasculares crnicas. En este punto, es importante recordar que el control glucmico al momento del inicio de las personas que participaron en los ensayos ADVANCE y ACCORD era insuficiente, y es probable que no se viniese manteniendo dentro de un nivel ptimo durante bastante tiempo antes de que participasen en el ensayo. Esto podra ser en parte la causa de la falta de efectos beneficiosos en los grupos de tratamiento intensivo de ambos ensayos. Deberan los profesionales sanitarios intentar conseguir un estrecho control glucmico en sus pacientes? Cundo es importante intervenir? Creo que tanto el ensayo ADVANCE como el ACCORD deberan interpretarse con cautela, y sin duda alguna no deberamos generalizar su mensaje llegando a la conclusin de que un estrecho control no genera beneficio alguno sobre las enfermedades cardiovasculares. Sin duda, a partir de estos dos estudios hemos aprendido que, en una poblacin con diabetes de larga duracin y con antecedentes de enfermedad cardiovascular, un control glucmico demasiado intensivo podra ser perjudicial, posiblemente debido al aumento asociado de eventos hipoglucmicos graves. Por lo tanto, deberamos individualizar los tratamientos y los objetivos de cada persona, dependiendo del resto de afecciones que afecten a su salud.
6 5 4 3

Luigi Gnudi
Luigi Gnudi es profesor adjunto de Medicina Diabtica y Metablica y especialista en Endocrinologa en la Unidad de Medicina Metablica, Divisin Cardiovascular del Kings College de Londres (RU).

Bibliografa
1 G  erstein HC, Miller ME, Byington RP, et al. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2545-59. P  atel A, MacMahon S, Chalmers J, et al. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 2560-72. Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 405-12. G  aede P, Vedel P, Larsen N, et al. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003; 348: 383-93. G  aede P, Lund-Andersen H, Parving HH, Pedersen O. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-91. H  olman RR, Paul SK, Bethel MA, et al. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008; 359: 1577-89.

Marzo 2009 | Volumen 54 | Nmero 1