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Abril, 12, 2012. Fundacin Juan March, Madrid.

Ciclo Envejecemos

Neurodegeneracion, envejecimiento y enfermedad de Parkinson; asociacin evitable?

Jos Lpez-Barneo Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS) Hospital Universitario Virgen del Roco/CSIC/Universidad de Sevilla Sevilla, Spain

Cambios fundamentales en la sociedad humana en los ltimos decenios

-!Aumento de la esperanza de vida. Envejecimiento de la poblacin -!Acumulacin de evidencias cientficas rigurosas sobre la posible modificacin de la longevidad de la especie

Cambios fundamentales en la sociedad humana en los ltimos decenios

-!Aumento de la esperanza de vida. Envejecimiento de la poblacin -!Acumulacin de evidencias cientficas rigurosas sobre la posible modificacin de la longevidad de la especie

Envejecemos afortunadamente y en el futuro lo haremos todava ms!

Aumento de la esperanza de vida y envejecimiento de la poblacin humana 1


Supervivientes

siglo XXI
Media de esperanza de vida

siglo XX

Mortalidad infantil

siglo XXI
(3er mundo)

Tasa de muerte por edades

Edad (aos)

Modelos de aumento de la esperanza de vida (levadura, C. elegans, Drosophila, roedores, poblaciones humanas longevas)
Modificaciones ambientales y en hbitos de vida - disminucin de la temperatura ambiental - disminucin de la respiracin celular y la sntesis de protenas - seales del sistema reproductivo (extirpacin de gnadas) - restriccin calrica Alteraciones genticas - modulacin de vas activadas por nutrientes (-Insulina, -IGF-1, -TOR quinasa, +AMP quinasa) - induccin de sirtuinas - inhibicin de fosforilacin oxidativa mitocondrial - induccin de telomerasa

Aumento de la longevidad por la restriccin calrica (CR) en ratones

Los animales tienen latente un potencial de longevidad superior al que normalmente muestran La longevidad es relativamente fcil de modificar y posiblemente depende de un nmero relativamente pequeo (<20/30) de genes

Factores de longevidad
Ambientales Estocsticos
(el azar)

Genticos

El encfalo humano

Las neuronas y las redes neuronales; elementos bsicos del sistema nervioso

Cerebro normal

Cerebro envejecido/ Alzheimer

Seccin coronal del cerebro normal y el envejecido (o afectado por la enfermedad de Alzheimer)

Normal

Envejecido/Alzheimer

Envejecimiento neuronal
-!Prdida de neuronas -!Neuronas con menos ramificaciones (neuritas) - Menos conexiones entre neuronas !

Lesiones degenerativas del sistema nervioso en el hombre asociadas al envejecimiento


Enfermedades neurodegenerativas
(Prdida progresiva de neuronas y atrofia cerebral. Alteracin de las funciones motoras, sensoriales, emocionales y cognitivas) Enfermedad de Alzheimer y otras demencias Enfermedad de Parkinson Coreas, Esclerosis lateral amiotrfica, otras.

Problemas frecuentes. Curso crnico y muy invalidante. Alto coste personal (enfermo y familiares), social y sanitario

El envejecimiento es el factor de riesgo ms importante para las enfermedades neurodegenerativas espordicas

Envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas

-!Es el envejecimiento y la neurodegeneracin una asociacin evitable? - Se puede prevenir o tratar las enfermedades neurodegenerativas? -!Es posible combatir y retardar el envejecimiento cerebral?

Lesiones en la enfermedad de Parkinson


Substancia negra

Temblor, rigidez, bradiquinesia

Desaparicin de la substancia negra en enfermos parkinsonianos

Cuerpos de Lewy

Patogenia de la enfermedad de Parkinson

Envejecimiento y enfermedad de Parkinson

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Cambios en el nmero y tamao de las clulas de la sustancia negra con el envejecimiento y en la enfermedad de Parkinson

Cambios en el tamao de las clulas de la sustancia negra con el envejecimiento y en la enfermedad de Parkinson

joven

edad avanzada

joven

edad media

E. Parkinson

edad avanzada

Prdida neuronal en la sustancia negra con el envejecimiento y en la enfermedad de Parkinson

LvtSN

MvtSN

Casos controles (prdida neuronal con la edad lineal) dtSN (7%), MvtSN (5%), LvtSN (2%) Enfermos de Parkinson (prdida neuronal exponencial) dtSN (56%), MvtSN (71%), LvtSN (91%)

Parkinsonismo inducido por MPTP en monos normales (CON) y con restriccin calrica (CR)

Lado enfermo

Lado sano

Niveles cerebrales de los factores neurotrficos BDNF y GDNF en monos con alimentacin normal (CON) y con restriccin calrica (CR)

BDNF

GDNF

Envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas

-!Es el envejecimiento y la neurodegeneracin una asociacin evitable? - Se puede prevenir o tratar las enfermedades neurodegenerativas? -!Es posible combatir y retardar el envejecimiento cerebral?

Investigacin en mecanismos patognicos de la enfermedad de Parkinson. Nuevas terapias

Muerte neuronal selectiva en animales sin el factor neurotrfico GDNF


Control

C
Control

Hippocampo

Corteza cerebral

SN VTA

GDNF -/GDNFKO

Neurotrofismo y enfermedad de Parkinson


C. Tremor-rigidity-bradykinesia (Shaking palsy)

Dauer et al. Neuron (2003)

Administracin intraestriatal de GDNF en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

St !

SN !

El cuerpo carotdeo humano

Chronic mouse parkinsonian MPTP model

Carotid body transplants in chronic mouse parkinsonian MPTP model Histological and functional recovery

Autotrasplante de agregados celulares de cuerpo carotdeo en enfermos de Parkinson

A C

Resultados clnicos de los pacientes trasplantados con cuerpo carotdeo. Factores prognsticos

A
160
Blinded UPDRS III score in off

3 years: 15% to 48% (n=3)

B
1! 2! 3! 4! 5! 6!
A1 A2 A3 A4 A5 A6

140 140 120 120 100 100 80 80 60 60


40 40

20 20

Pre

12

18

24 months

Envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas

-!Es el envejecimiento y la neurodegeneracin una asociacin evitable? - Se puede prevenir o tratar las enfermedades neurodegenerativas? -!Es posible combatir y retardar el envejecimiento cerebral?

Bases cientficas de una vida sana que retarde el envejecimiento cerebral

Envejecimiento neuronal
-!Prdida de neuronas -!Neuronas con menos ramificaciones (neuritas) - Menos conexiones entre neuronas !

Ser posible envejecer en estado de salud cerebral?


Concepto de esperanza de salud frente a esperanza de vida healthspan frente a lifespan

Ser posible alargar la vida ms de 100 aos sin neurodegeneracin?

George Bernard Shaw