Tomado de: Vida plena en la vejez. Un enfoque multidisciplinario. N. Asili (Ed.). Editorial Pax. Mxico. 2004.

Cerebro, Funcionamiento Cognoscitivo y Calidad de Vida en la Vejez Dr. scar Diez Martnez Departamento de Psicologa Universidad de las Amricas, Puebla.

1) EXPOSICIN DE MOTIVOS: UN CASO REAL. -Mire Seora, lo que realmente importa es la calidad de vida de su padre. As inici el competente neurlogo su respuesta a la pregunta que acababa de hacerle mi esposa: Doctor, hay algn examen que podramos hacerle a mi padre para saber por qu tuvo esas molestias hace unos das? Claro, continu el especialista, podramos hacerle diversos tipos de estudios sofisticados. stos, sin duda, nos daran informacin acerca de la condicin de su cerebro. Sin embargo, no me parece que sea adecuado hacerlos en este momento. Si fuese conveniente en el futuro, le prometo que indicaramos que se hicieran. Lo que a mi me revela con mayor certeza que su padre est bien, es el hecho de que tiene una lucidez sorprendente para su edad. Adems, todava trabaja con xito como abogado y como profesor universitario. Es independiente econmicamente y realiza todas sus actividades cotidianas de manera satisfactoria y por su propia cuenta. Claro que tiene algunos problemillas propios de su edad. Por ejemplo, las molestias que tuvo, que tcnicamente se denominan episodios de vrtigo, se deben a que, en forma transitoria, no le lleg suficiente sangre a una parte de su cerebro. Este problema es frecuente y muchas veces se inicia desde edades ms tempranas. Es causado por cambios que van ocurriendo en el interior de las arterias que llevan sangre hacia el cerebro. Estas modificaciones ocasionan cierto grado de obstruccin que hace que el flujo de sangre se vaya reduciendo gradualmente. Si en algn momento, por ejemplo, en ciertas posiciones de la cabeza, llega menos sangre de la necesaria a las reas que tienen que ver con el control del equilibrio, entonces sobreviene el vrtigo. Esto quiere decir que la persona siente que los objetos giran a su alrededor. A esta sensacin anormal se agregan otras tales como la nausea, el vmito, etc. Obviamente, la experiencia resulta muy desagradable e inquietante para cualquiera. Yo pienso que este problema no es grave y debe controlarse en un tiempo corto con ciertos medicamentos. Por ahora, solo es necesario que se vigile a su padre y, en unos cuantos das, estar realizando sus actividades como siempre. Influido por la atencin sostenida y absoluta que mostrbamos ante sus explicaciones, el mdico continu. Muchos de los pacientes que yo veo, presentan prdidas severas de sus capacidades an siendo ms jvenes que su padre que tiene 85 aos de edad. Son comunes los problemas de conducta, las alteraciones de la memoria, los estados de confusin o desorientacin, los trastornos del lenguaje, etc. En general, manifestaciones como esas indican deterioros verdaderamente graves. Muchas veces es posible relacionar dichas dificultades con un dao innegable del sistema nervioso. En otros casos, hay alteraciones considerables y poca confirmacin de que las manifestaciones se asocian a lesiones evidentes. Probablemente, esto se debe a las limitaciones de las tcnicas actuales. Es decir, los mtodos que usamos, quizs no sean

suficientemente sensibles para detectar pequeas lesiones en sitios claves que, no obstante, tienen repercusiones importantes sobre la salud. Tambin es posible encontrar evidencias de dao notable o simplemente los estragos de la edad sin prdidas aparentes de la funcionalidad. De manera que la cuestin de cual es la relacin entre las condiciones del funcionamiento cerebral y las capacidades intelectuales es compleja. Por eso, le repito, lo ms importante para mi es el convencimiento de que la persona est bien porqu sus capacidades estn conservadas. El relato anterior se basa en el caso real de mi suegro que recientemente tuvo el problema clnico descrito. Lo incluyo en este captulo porque considero que da un sentido prctico a la cuestin de analizar la relacin entre el funcionamiento normal del cerebro y la calidad de vida en los ancianos. 2) OBJETIVOS Y JUSTIFICACIN. Este captulo va dirigido a lectores que, como caracterstica esencial, tengan inters en los aspectos biolgicos del proceso de envejecimiento. La seccin tiene como principales objetivos los siguientes: i) Revisar algunos de los principales conceptos modernos de la biologa del envejecimiento normal y patolgico, en particular los relacionados con el sistema nervioso central. ii) Discutir la adaptacin a la prdida funcional normal que se observa en algunos ancianos, en trminos de su capacidad para realizar las actividades de la vida diaria. Este conocimiento ayudar a cualquier interesado a evaluar las prdidas funcionales del sistema nervioso e identificar su relacin con problemas de comunicacin, alteraciones del estado mental, episodios de confusin, amnesias, etc. Adems, ofrecer herramientas para detectar las situaciones en las que, las alteraciones observadas resultan de dao neurolgico y no de los cambios propios del envejecimiento normal. Estas habilidades proveen a los especialistas (psiclogos, mdicos, fisioterapeutas, trabajadoras sociales, etc.) de elementos para evaluar las habilidades funcionales, necesidades especiales y capacidad de afrontamiento de los ancianos que busquen su ayuda. Finalmente, se presentarn las bases neuronales de algunas conductas que pueden ayudar al anciano a mantener o incrementar su calidad de vida. 3) CONCEPTOS BSICOS ACERCA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL. El estudio del envejecimiento normal en el humano puede tener muchas metas pero, desde el punto de vista social, las ms importantes son: i) desarrollar estrategias que prevengan o reduzcan al mnimo los estragos propios de la vejez, y ii) desarrollar mejores tcnicas teraputicas para las principales incapacidades geritricas (Rowe, Wang y Elawi, 1990). Las evidencias visibles del proceso de envejecimiento aparecen con un carcter lamentablemente inevitable aunque, afortunadamente, su rapidez de avance puede ser muy variable (Rossman, pp 19, 1986). Sin embargo, actualmente el envejecimiento se considera un proceso normal no patolgico (Butler y Lewis, 1977; Zarit, 1980). Esta actitud es preferible al miedo mrbido a la senectud todava arraigado en la sociedad, en los propios individuos y an en los profesionales encargados del manejo de los ancianos.

Las manifestaciones fisiolgicas del envejecimiento son el resultado del deterioro gradual de la funcin de virtualmente todos los tejidos y sistemas del organismo y de la capacidad de los sistemas homeostticos de control del cuerpo para responder a las tensiones medioambientales (Vander, pp 155, 2001). Es probable que la patologa que anteriormente se atribua al envejecimiento haya sido resultado de la existencia de numerosas enfermedades no reconocidas y la acumulacin de dao orgnico que no recibi tratamiento adecuado (Horvath y Davis, pp 306, 1990). Es difcil dilucidar hasta que punto cualquier cambio particular en la funcin fisiolgica que se relaciona con la edad es debido al envejecimiento en s y hasta que punto es secundario a enfermedades y cambios en el estilo de vida. Por ejemplo, hasta hace poco se crey que el funcionamiento del sistema nervioso se deterioraba notablemente como resultado del envejecimiento en s mismo, pero ese punto de vista es incorrecto (Vander, pp 155, 2001). Se basaba en estudios de la actuacin de individuos que tenan enfermedades relacionadas con la edad. Los estudios de las personas sin tales enfermedades muestran cambios, incluso prdida de la memoria, mayor dificultad para aprender tareas nuevas, disminucin en la velocidad de procesamiento por parte del cerebro, y prdida de la masa cerebral. Sin embargo, tales cambios son relativamente modestos. La mayora de las funciones del cerebro que se consideran base de la inteligencia parecen permanecer relativamente intactas. 4) CAMBIOS CEREBRALES DURANTE EL ENVEJECIMIENTO O PATOLOGA CEREBRAL? Mientras que los ancianos normales son capaces de ajustarse a los decrementos leves de la funcin, es importante distinguir las caractersticas normales de las manifestaciones de enfermedad neurolgica. Esto es importante porque dichas enfermedades son frecuentes en los ancianos y constituyen aproximadamente 50% de las incapacidades observadas despus de los 65 aos (Butler y Lewis, 1977; Zarit, 1980). La mayora de los ancianos sin patologa cerebral (principalmente degenerativa de causa desconocida y/o vascular de causas conocidas) presentan decrementos mnimos en su funcionamiento neuropsicolgico (Castaeda, pp 187, 1994). La experiencia subjetiva de disminucin gradual de la capacidad de memoria en los ancianos se ha atribuido a la prdida de la integridad de ciertos circuitos neuronales. Las deficiencias clnicamente significativas se manifiestan cuando la suma de los efectos del deterioro neuronal, la disminucin de la plasticidad, el dao neurolgico previo y las consecuencias de alguna enfermedad especfica, rebasan un umbral dictado por las demandas de cada situacin particular. Esto es particularmente importante al evaluar el estado mental del anciano. Hasta hace pocos aos, las complejidades de la correspondencia entre la funcin nerviosa y la preservacin de las capacidades intelectuales eran descritas tratando de establecer una correlacin entre la estructura del cerebro estudiada en sujetos ancianos despus de la muerte (post-mortem) con las capacidades o carencias que tenan cuando estaban vivos. Comnmente estos estudios de cadveres (autopsias), describan las reas del cerebro que presentan ciertos tipos de alteraciones y, en algunos casos, tambin cuantificaban las prdidas en trminos de la disminucin del nmero de clulas nerviosas en regiones particulares. Obviamente, dichos estudios fueron difciles de hacer

y hay entre stos, una variabilidad notable en los hallazgos. Probablemente las diferencias observadas entre los reportes de distintos investigadores se deben a mltiples factores. Uno de stos podra ser el siguiente. Supongamos que los grupos de sujetos estudiados (series) solo incluan ancianos normales, es decir, sin enfermedades neurolgicas conocidas. An as, sobre todo a las edades avanzadas, uno esperara que otro tipo de enfermedades que pudieran haber tenido, provocaran ciertas modificaciones de la estructura y funcin cerebral. Por ejemplo, en el caso descrito al inicio del captulo, los cambios arteriales tuvieron las repercusiones mencionadas sobre la capacidad de percibir correctamente la relacin que guarda la persona con los objetos que la rodean. Es muy probable que una insuficiencia crnica del riego sanguneo como la referida, inducira a largo plazo, perjuicios permanentes. De manera que, distinguir entre los cambios cerebrales propios del envejecimiento y los ocasionados por enfermedades neurolgicas o de otro tipo es muy complicado, si no es que imposible, sobre todo cuando, como se indic, los estudios se hacen post-mortem. Sin embargo, es un hecho que dichos estudios de autopsia revelan una disminucin uniforme del peso del cerebro a partir de la adultez temprana. Con base en lo dicho, una pregunta obvia es la siguiente. No hay otros mtodos para estudiar la correlacin entre la estructura y funcin del sistema nervioso central y la preservacin de las capacidades fsicas e intelectuales en los ancianos? La respuesta es que si los hay. Por sencillez, ms adelante, describir brevemente algunos mtodos que se utilizan actualmente en sujetos vivos. 5) PARA QU SIRVE COMPRENDER EL CEREBRO? Comprender el cerebro, su estructura y su funcin es, y ha sido desde la antigedad, uno de los mayores anhelos para muchos seres humanos. De alguna manera dicho inters intenta satisfacer aquel viejo aforismo: concete a ti mismo. Desde hace dos mil quinientos aos, uno los primeros tratados de medicina cientfica, ya inclua las siguientes palabras, tan sorprendentemente actuales: El hombre debera saber que del cerebro, y no de otro lugar vienen las alegras, los placeres, la risa y la broma, y tambin las tristezas, la afliccin, el abatimiento, y los lamentos. Y con el mismo rgano, de una manera especial, adquirimos el juicio y el saber, la vista y el odo y sabemos lo que est bien y lo que est mal, lo que es trampa y lo que es justo, lo que es dulce y lo que es inspido, algunas de estas cosas las percibimos por costumbre, y otras por su utilidad... y a travs del mismo rgano nos volvemos locos y deliramos, y el miedo y los terrores nos asaltan, algunos de noche y otros de da, as como los sueos y los delirios indeseables, las preocupaciones que no tienen razn de ser, la ignorancia de las circunstancias presentes, el desasosiego y la torpeza. Todas estas cosas las sufrimos desde el cerebro (Hipcrates (460-377 A.C.), Sobre la Enfermedad Sagrada. En: Adams, 1939). 6) QU ES EL CEREBRO? A pesar de la sabidura sorprendente del aforismo anterior, an ahora la comprensin de la estructura y funcionamiento del cerebro se complica enormemente por su complejidad intrnseca. Pero adems, hay otras razones para ello. Para empezar, el uso de la palabra cerebro es contradictoria. Desde el punto de vista neuroanatmico, significa cosas distintas en idiomas distintos. En espaol (y en Mxico) se considera que

el cerebro est formado por las estructuras derivadas del prosencfalo del embrin. El prosencfalo es la vescula primaria ms rostral (ms cercana al rostrum que es el pico u hocico de los animales) y se subdivide a su vez en las vesculas secundarias denominadas telencfalo y diencfalo. De la primera subdivisin, se derivan los ganglios basales y los hemisferios cerebrales; de la segunda, el epitlamo, el tlamo y el hipotlamo). Las dos primeras, es decir, las estructuras derivadas del telencfalo, constituyen en conjunto lo que llamamos cerebro (Quiroz, 1952). Esta definicin implica que, en sentido estricto, la palabra cerebro excluye especficamente al diencfalo, al cerebelo y al tallo cerebral que son estructuras nerviosas situadas dentro del crneo pero derivadas de la vescula secundaria restante del prosencfalo (diencfalo) y de las otras vesculas primarias (mesencfalo y rombencfalo). En ingls y en latn, brain y cerebrum, se refieren a todas las estructuras nerviosas que se encuentran dentro del crneo (intracraneanas). As considerado, estos trminos incluiran a lo que nosotros llamamos cerebro, ms el diencfalo, el cerebelo y el tallo cerebral. A todo el conjunto (cerebro + diencfalo + cerebelo + tallo cerebral) es a lo que se debera designar encfalo (es decir, lo situado dentro de la cabeza). El motivo original de la confusin probablemente reside en el hecho de que, en muchos animales, el cerebro est separado, y situado por encima, del resto de las estructuras enceflicas, por una lmina de hueso llamada tentorio o techo del cerebelo. Es decir, el cerebro es supratentorial y, el resto, subtentorial. En el humano efectivamente hay un pliegue formado por las membranas que recubren el sistema nervioso central (meninges) pero ya no hay separacin o tabique seo. La confusin respecto a la nomenclatura ha aumentado en aos recientes por dos razones principales. En primer lugar, muchos de los libros de la disciplina, escritos originalmente en ingls, son traducidos en forma negligente. As, los traductores de manera inapropiada sustituyen brain por cerebro y complican la cuestin terminolgica. Sin duda, este es el caso en el aforismo de Hipcrates recin mostrado que debe referirse al cerebrum. Segundo, a muchos esta diferencia les parece, por ignorantes, una cuestin trivial. De acuerdo a lo dicho, deberamos hablar del encfalo del anciano. Sin embargo, es importante recalcar que, para la discusin siguiente, la diferencia no es tremendamente importante por la limitada referencia que har respecto a estructuras nerviosas especficas y su relacin con los procesos mentales. Sin embargo, por si las dudas, cada vez que sea necesario hacerlo mencionaremos las regiones nerviosas particulares. 7) CAMBIOS ANATOMICOS EN EL SISTEMA NERVIOSO DEL ANCIANO NORMAL. El rgano ms desarrollado del Homo sapiens, ha sido estudiado intensivamente en trminos de los cambios que sufren su estructura y funcionamiento con el envejecimiento. Generalmente se ha aceptado que el tamao y el peso del encfalo disminuyen con el envejecimiento. Adems, se observa atrofia de las circunvoluciones corticales y ensanchamiento de las cisuras y surcos (Kemper, 1984). Las cifras obtenidas hace aos a partir de autopsias indicaron una prdida de 100 g a 150 g de tejido a lo largo de la vida; estos datos, indudablemente incluan un nmero desconocido de pacientes con demencia del tipo Alzheimer en la que ocurre un grado anormal y considerable de encogimiento del cerebro. Las tcnicas anteriores consistentes en simplemente pesar el encfalo u observarlo a simple vista para detectar encogimiento de las circunvoluciones o el ensanchamiento de los surcos y cisuras fueron mejoradas

notablemente por la metodologa de Davis y Wright (1986). Estos investigadores desarrollaron una tcnica para la valoracin exacta de volumen del cerebro y el volumen de la cavidad craneal. Despus de mostrar que ste ltimo no cambi significativamente en el curso de la vida, encontraron que la relacin de volumen enceflico a volumen de la cavidad craneal pas de ser de alrededor de 0.92 hasta los 60 aos se redujo progresivamente hasta alrededor de 0.80 en las tres dcadas sucesivas. Se esperara que el disminucin del volumen del encfalo dentro de su cavidad llevara a un aumento en el tamao de los ventrculos y cisternas, cambios que son cuantificables en estudios de tomografas computarizadas. En un estudio realizado en 1000 sujetos japoneses que no tenan ninguna manifestacin de dao neurolgico pero que no estaban libres de otras enfermedades (p. ej., hipertensin, diabetes, enfermedad cardiaca isqumica), se calcul un ndice de atrofia enceflica a partir de la relacin del volumen del lquido cefalorraqudeo al volumen de la cavidad craneana (Takeda, y Matsuzawa, 1984). Con esta medida, se encontr que la atrofia aumenta en forma logartmica a partir de los 30 aos en ambos sexos. Nuevamente en dicho estudio, el volumen de la cavidad craneal se mantuvo notablemente constante en los diferentes grupos de edad. En contraste, el volumen de las cavidades y cisternas cefalorraqudeas aument progresivamente a partir de los 40 aos (Tabla 1). El volumen de la cavidad craneal en todos los grupos de edad era de aproximadamente 1050 ml para los hombres y 950 ml para las mujeres. Un segundo informe de los mismos autores (Schwartz y cols., 1985), con unos 200 individuos de cada sexo, ofrece datos muy similares. En un grupo de 30 hombres con edades de 18 a 81 aos, el volumen ventricular aument de 19 9 (18-40 aos) a 70 30 ml (61-81 aos); la materia gris cortical disminuy de 415 40 a 376 20 ml. En este estudio la materia blanca cortical no present cambios significativos. Sin embargo, otro estudio posmortem report que el ndice de los volmenes materia gris/materia blanca vara de 1.28 a los 20, a 1.13 a los 50 y a 1.55 a los 100 aos de vida (Miller y cols., 1980). Un estudio ms reciente de Bartzokis (2001) analiz los cerebros de 70 hombres de 19 a 76 aos con resonancia magntica. Encontr que la materia gris declin progresivamente en funcin de la edad. Sin embargo, la materia gris aument hasta los 40 aos. Los estudios de tomografa computarizada tambin han mostrado que la dilatacin de los ventrculos a partir de cierta edad parece ser parte del envejecimiento normal. Debido a la considerable superposicin existente entre sujetos normales y pacientes con demencia temprana o moderada, es imposible distinguir a ciencia cierta las diferencias en el grado de decremento enceflico que ocurre en unos y otros (Rossman, pp 17, 1986). Los cambios ms notables que ocurren en el cerebro con el envejecimiento se observan a nivel microscpico. El clculo del nmero de neuronas en preparaciones microscpicas indica que la prdida celular empieza aun ms temprano de lo sugerido por algunos estudios funcionales. En un estudio clsico (Brody, 1955), mostr que dicha prdida neuronal cerebral ocurri a partir de los 20 aos, con una prdida total de aproximadamente 30% al llegar a los 90 aos. De importancia considerable son las variaciones regionales. La prdida es considerable en las circunvoluciones temporales superior e inferior y en el rea precentral. Usando un mtodo de anlisis computarizado, Henderson y cols. (1980), calcularon una prdida celular del orden de 40% a 50% a lo largo de la vida a partir de cuentas agrupadas de 11 reas corticales. Sin embargo,

existe gran variacin en la muerte neuronal que ocurre con el envejecimiento segn el rea citoarquitectnica. Hay reportes de decrementos considerables del nmero de las clulas de Purkinje (Hall y cols, 1975) y en las neuronas del asta anterior de la mdula espinal (Rossman, pp 18, 1986). En la corteza cerebral, despus de los 50 aos, las reas de Brodman nmeros 10 (polo frontal), 6 (premotora) y 21 (asociacin temporal) pierden hasta 20 a 30% del total (Kemper, 1984). El hipocampo y partes de la amgdala pierden del 20 al 25% de sus clulas mientras que las reas sensoriales primarias, pierden slo del 12 al 15% (ibid). En el hipocampo de los roedores, la prdida neuronal no excede el 20%, y la densidad sinptica se mantiene. Parece que los campos especficos del hipocampo (CA1 y CA3), que pierden neuronas con el envejecimiento tambin son selectivamente sensibles a las encefalopatas metablicas, tales como la isquemia, la hipoxia y la hipoglicemia. Esto sugiere que ciertas neuronas selectas son generalmente ms susceptibles tanto al envejecimiento como a los procesos patolgicos (Cotman y Peterson, pp 526, 1989). En contraste, los ncleos de tallo cerebral, como el ncleo del abducens (par craneal VI), con sus aproximadamente 6500 clulas, no muestran ningn decremento a lo largo de la vida (Vijayashankar y Brody, 1977). Se desconoce an lo que provoca las notables variaciones regionales el la prdida neuronal durante el envejecimiento. La prdida de hasta 50% del total de clulas a los 90 aos en la sustancia nigra es un ejemplo de una prdida neuronal regional de carcter patolgico. Dicha prdida se ha asociada a la enfermedad de Parkinson (Rossman, pp 18, 1986). Sin embargo, es muy posible que la prdida de neuronas de la sutancia nigra durante el envejecimiento normal sea no slo menos intensa sino tambin topogrficamente distinta de la que se observa en el Parkinson (Castaeda, pp 181, 1994). Existe atrofia celular importante que implica disminucin de las actividades biosintticas con el consiguiente cambio de neuronas grandes a pequeas (Castaeda, pp 187, 1996). Este dato probablemente explica los aumentos en el nmero de clulas pequeas (Terry y cols.,1987; Fig. 1). Sorprendentemente, algunos reportan poca reaccin glial ante la prdida neuronal (Schneider y Rowe, pp 309, 1990). Sin embargo, hay otros reportes (Terry y cols.,1987; Castaeda, pp 187, 1994). de que el nmero de clulas gliales (indicadoras de degeneracin neuronal) aumenta consistentemente a lo largo de la vida (Fig. 1). Adems de la disminucin del nmero de neuronas, hay disminucin prominente de la arborizacin dendrtica y del nmero de espinas dendrticas por unidad de longitud sobre todo en las capas III y V de la neocorteza. Todos estos cambios provocan disminucin de la densidad sinptica, sobre todo en las reas de asociacin. A pesar de las prdidas neuronales que ocurren con el envejecimiento, cuyo grado depende de la regin considerada, la capacidad funcional de los circuitos nerviosos se preserva mejor de lo que se esperara al considerarlas con base en las prdidas en s mismas. Se ha sugerido que la prdida neuronal provoca que las clulas remanentes generen crecimiento dendrtico que compense la muerte neuronal que ocurre (Cotman y Peterson, pp 526, 1989). En regiones enceflicas que tienen prdidas parciales, se observa crecimiento dendrtico continuo entre la edad media y la vejez (Coleman y Flood, 1986). Entonces, los mecanismos compensatorios de crecimiento y remodelado, tales como la hipertrofia dendrtica y el crecimiento sinptico, podran formar parte de un programa que ayuda a mantener y adaptar la funcin nerviosa a lo largo de toda la vida.

Slo en la vejez muy avanzada se observa disminucin del crecimiento dendrtico y hay disminucin con respecto al observado en adultos maduros (ibid). Parece pues que, a pesar de las prdidas neuronales, en el envejecimiento se conserva la integridad funcional de muchos de los circuitos neuronales del encfalo. Adems, incluso se ha reportado en animales que la capacidad de transmisin sinptica puede aumentar en algunas vas. Por ejemplo, en ratas ancianas la actividad de las aferencias corticales a la circunvolucin dentada del hipocampo (giro dentado) parece potenciarse a pesar de la modesta prdida neuronal que ocurre en dichos circuitos. Podra ser que el aumento de la liberacin de neurotransmisor se deba a un aumento en el nmero de terminaciones sinpticas, al crecimiento de las existentes, a la aparicin de ms receptores o a otros mecanismos (Barnes y cols, 1987). 8) CAMBIOS MICROSCOPICOS ADICIONALES. a) placas neurticas (o seniles): estas estructuras de 20-50 micrmetros de dimetro (Fig. 2a) consisten en: i) procesos axnicos y dendrticos aumentados de tamao y en degeneracin, ii) un ncleo formado por la protena anormal -amiloide que aparece como material filamentoso extracelular y iii) microgla, astrogla y macrfagos. Segn Horvath y Davis (1990), ocurren en 2/3 de los cerebros de los humanos al alcanzar la novena dcada de vida. Segn Cotman y Peterson (1989), se encuentran en primates, perros y otras especies pero no en la rata. Son ms frecuentes an en demencias tipo Alzheimer (Fig. 3d) y Pick, en ciertas enfermedades virales y en el sndrome de Down. La protena -amiloide es una protena insoluble de peso molecular de alrededor de 4000 con una estructura en hoja plegada. Se sabe que el gen responsable de su sntesis se encuentra en el cromosoma 21. Adems, en familias que tienen la forma hereditaria de la enfermedad de Alzheimer existe en gen anormal en el cromosoma 21. Parece que el gen de la -amiloide est en la misma regin que el gen del Alzheimer familiar; sin embargo, no est claro si es el gen de la -amiloide o un gen relacionado el responsable de la ocurrencia del Alzheimer. La -amiloide se expresa preferencialmente en las neuronas piramidales de las capas III y IV de la corteza prefrontal y en las neuronas de la regin CA1 del hipocampo que estn involucradas en la degeneracin observada en el Alzheimer. Aparentemente, algunas poblaciones neuronales son predilectas en ciertas patologas relacionadas con el envejecimiento. b) embrollos (o cmulos) neurofibrilares: los llamados embrollos neurofibrilares son somas neuronales anormales en los que el citoplasma est lleno de estructuras subcelulares filamentosas tpicas. Estas estructuras intraneuronales estn compuestas, desde el punto de vista ultraestructural, por filamentos formados por protenas insolubles (Fig. 2b). Los filamentos tienen aproximadamente 10nm de dimetro y se enrollan entre s en forma de hlice por lo que se denominan filamentos helicoidales apareados. Personalmente prefiero el trmino embrollos para designarlas. El trmino proviene del ingls tangles que significa maraas, embrollos o enredos (como los del cabello). Dichas acepciones son ms cercanas a la descripcin de su estructura y aspecto dado que el significado castizo de cmulo es simplemente montn o conjunto (Diccionario de la Lengua Espaola, pp 625, 1992). Sin embargo, tambin significa agrupacin muy espesa (ibid). Es un hecho que el trmino cmulo es ordinariamente ms utilizado (Castaeda, 1994).

Se encuentran en los cerebros de los ancianos normales, su nmero aumenta considerablemente en la octava y novena dcadas de la vida. Se observan principalmente en la corteza entorrinal, en el locus coeruleus y en la sustancia nigra. Normalmente se localizan alrededor del ncleo celular pero pueden observarse tambin en el cono axnico o en las dendritas proximales. Tambin se encuentran en las terminaciones axnicas donde forman parte de las placas neurticas. Comnmente se asocian a la enfermedad de Alzheimer (Fig. 3d), al sndrome de Down, al Parkinson postencefaltico, a la demencia post-pugilstica y a otras condiciones degenerativas. El papel de las placas neurticas y los embrollos neurofibrilares es desconocido. La acumulacin progresiva de ambas se ha asociado a la prdida neuronal diagnstica de la enfermedad de Alzheimer. Aunque algunos argumentan que la enfermedad de Alzheimer es una forma de envejecimiento acelerado este concepto es controversial. c) degeneracin (o cuerpo) granulovacuolar: constituda por vesculas intracelulares que contienen un grnulo oscuro. Ocurren principalmente en las clulas piramidales del hipocampo. Su presencia es un cambio relacionado al envejecimiento pero que se observa tambin en la enfermedad de Alzheimer, el sndrome de Down, etc. d) lipofuscina: es un pigmento amarillo de origen lpdo que se deposita en las neuronas durante el proceso de envejecimiento. Parece ser un marcador biolgico del paso del tiempo. Su acumulacin puede ser el resultado la acumulacin de la destruccin de membranas citoplasmticas. La lipofuscina se deposita primordialmente en el cono axnico de las neuronas donde podra interferir con el proceso de transporte axnico o de generacin de los potenciales de accin. Ciertas clulas tienden a acumular especialmente este pigmento. Por esta caracterstica destacan las clulas piramidales de gran tamao de la corteza cerebral, las clulas de Purkinje y las motoneuronas del asta anterior de la mdula espinal. No parece correlacionarse su presencia necesariamente con ningn proceso demencial. e) cambios vasculares: tambin se ha observado la presencia de protena -amiloide en el interior de las arteriolas de las meninges y de la corteza cerebral. 9) MUERTE NEURONAL: SUPERVIVENCIA DEL MS APTO. La muerte neuronal es una parte normal e importante del desarrollo nervioso. El desarrollo nervioso parece basarse en el principio de supervivencia del ms apto: se producen muchas ms neuronas, alrededor del 50 por ciento ms de las necesarias, y solamente sobreviven las ms aptas. La muerte a gran escala no constituye una fase del desarrollo limitada en el tiempo; se produce en oleadas en diversas partes del encfalo a lo largo del desarrollo. Las neurotrofinas son sustancias qumicas vitales que se aportan a las neuronas desde sus lugares de destino. Estos factores tienen un valor teraputico fundamental en la detencin del curso de las enfermedades neurodegenerativas. Hay tres hallazgos que indican que las neuronas en desarrollo mueren debido a su incapacidad de competir adecuadamente por las neurotrofinas (Pinel, pp 475, 2001). 1) la implantacin de lugares de destino adicionales reduce la muerte neuronal. Por ejemplo, Hollyday y Hamburger (1976) injertaron un miembro adicional en uno de los costados de un embrin d pollo, y murieron muchas menos neuronas motoras en ese lado.

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2) la destruccin de algunas neuronas de las que crecen hacia una zona antes de que tenga lugar el perodo de muerte celular aumenta la tasa de supervivencia de las neuronas restantes (p. ej., Pilar, Landmesser y Burstein, 1980). 3) el aumento del nmero de axones que inervan inicialmente un lugar de destino reduce la proporcin de neuronas que sobrevive. 10) FACTORES NEUROTRFICOS (NEUROTROFINAS) Y MUERTE NEURONAL. El factor de crecimiento nervioso fue el primer factor neurotrfico que se aisl (Levi-Montalcini, 1952, 1975). El factor de crecimiento nervioso se sintetiza y libera en los lugares de destino de las neuronas simpticas durante el perodo de muerte celular; las neuronas simpticas lo captan, lo que promueve su existencia. Desde el descubrimiento del factor de crecimiento nervioso, se ha realizado un esfuerzo importante para aislar las neurotrofinas que promueven la supervivencia de otras neuronas. Se han identificado varias sustancias que fomentan la supervivencia de determinados tipos de neuronas, y los trabajos se dirigen en la actualidad a tratar de comprender sus acciones (Nishi, 1994). Inicialmente, se supuso que la muerte neuronal era un proceso pasivo. Se supona que para que sobrevivieran las neuronas era necesario que hubiera las neurotrofinas adecuadas, y que sin ellas las neuronas degeneraban pasivamente y moran. Sin embargo, ahora est claro que la muerte celular puede ser a veces un proceso activo. La ausencia de las neurotrofinas adecuadas puede poner en marcha un programa gentico dentro de las neuronas que haga que stas se suiciden activamente. La muerte celular pasiva se denomina necrosis; la muerte celular activa se denomina apoptosis. La muerte celular necrtica es peligrosa. Las clulas necrticas se rompen y derraman su contenido al lquido extracelular, lo cual da lugar a inflamacin. Por el contrario, en la muerte celular apopttica, el ADN y otras estructuras internas se degradan y empaquetan en membranas antes de que se desintegre la membrana celular. Por consiguiente, no se produce inflamacin (Ashkenazi y Dixit, 1998; Green y Reed, 1998). La muerte celular vinculada a las primeras fases de desarrollo del sistema nervioso es en su mayor parte apopttica. Los tejidos van perdiendo clulas de forma segura, limpia y ordenada. Este proceso de muerte celular por apoptosis es la forma como los renacuajos reabsorben sus colas cuando se convierten en ranas y tambin explica los cambios que ocurren en el cerebro de una persona durante el desarrollo. Sin embargo, la apoptosis tiene tambin un lado oscuro. Si se inhiben los programas genticos que regulan la muerte celular apopttica, la consecuencia puede ser un cncer. Si los programas se activan de forma inadecuada, la consecuencia puede ser una enfermedad neurodegenerativa (Adams y Cory, 1998 y Evan y Littlewood, 1998). Durante el perodo de muerte celular, lo ms probable es que las neuronas que han establecido conexiones incorrectas mueran. Cuando mueren, el espacio que dejan libre en las membranas postsinpticas se cubre por las terminales axnicas que brotan de las neuronas que sobreviven. Por tanto, la muerte celular da lugar a una reordenacin enorme de las conexiones sinpticas (Pinel, pp 477, 2001). En la reordenacin sinptica, las conexiones de salida de las neuronas se centran en un nmero menor de clulas postsinpticas, por lo que se aumenta la selectividad de la transmisin.

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11) MANEJO DE LA DECADENCIA NEUROLGICA. El manejo de la disfuncin neurolgica parece haber sido parte del arte de vivir para octogenarios creativos tales como Picasso, Casals, Stravinsky, Horowitz y nonagenarios como Bertrand Russell. Estos y otros individuos ancianos fueron capaces de compensar las prdidas padecidas por alcanzar una edad avanzada. El funcionamiento anormal de ciertos sistemas celulares especficos de las cortezas de asociacin, los ganglios basales y ciertos msculos, pueden ocasionar en conjunto, trastornos mnimos en ciertos aspectos de la cognicin, la marcha y la potencia muscular. Sin embargo, estos trastornos pueden compensarse perfectamente en ausencia de enfermedad neurolgica. El problema en el envejecimiento ha sido tradicionalmente el de impedimentos y restricciones impuestas por la sociedad, que estn siendo superadas gracias a movimientos sociopolticos de defensa de los derechos y accin afirmativa en pro de los ancianos. El papel del proveedor de salud con inclinaciones geritricas, es el de distinguir las caractersticas neurolgicas del envejecimiento normal de aquellas de los procesos patolgicos de las enfermedades neurolgicas. As, podr ayudar al paciente a compensar las deficiencias normales y diagnosticar y tratar los padecimientos correspondientes. Adems, deber diferenciarse lo normal de lo patolgico para dar seguridad al paciente. Esta seguridad tiene particular importancia al diferenciarse entre las demencias y la amnesia senil benigna en vista del mal pronstico de la primera. 12) QU DETERMINA QUE LA VEJEZ SEA SALUDABLE O SE DESARROLLEN ENFERMEDADES? Qu es lo que hace que una persona envejezca saludablemente y otra desarrolle la enfermedad de Alzheimer? Se sabe que los factores genticos no explican todos los casos de personas que adquieren la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, si un gemelo idntico presenta dicha enfermedad, no es absolutamente seguro que su gemelo vaya a adquirirla tambin (aunque, sin duda, su riesgo se incrementa). Un rea de investigacin actual del envejecimiento que es muy interesante consiste en descubrir lo que hace a las personas sean diferentes en este sentido. Pueden el estilo de vida, la dieta y el ejercicio protegerlo a uno de la enfermedad de Alzheimer o por lo menos retardar su aparicin? Cunta prdida de memoria es normal en el anciano y cmo difiere sta de la que se observa en la enfermedad de Alzheimer? Este tipo de preguntas se plantean activamente en la actualidad y se buscan indicadores que permitan predecir tempranamente la enfermedad. Asimismo, se estudia cuales son los factores que promueven la salud en el anciano y determinan las diferencias entre los que envejecen de manera sana y aquellos que presentan la enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia as como otros trastornos neurolgicos comunes en el anciano. Actualmente se investigan en ancianos sanos la memoria y otras funciones cognoscitivas con el propsito de descubrir pruebas sensibles a las prdidas tempranas y tambin se intenta determinar qu actividades, alimentos, aficiones, ejercicios y medicamentos separan a estas personas de aquellos que adquieren la enfermedad de Alzheimer. Un concepto que se est analizando es la hiptesis del "selo o pirdalo". Ser qu, en las personas que permanecen fsicamente y mentalmente activas, se

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reduce el riesgo de adquirir la enfermedad de Alzheimer? ( Instituto del Envejecimiento y la Demencia (IED), Universidad de California en Irvine (http://www.alz.uci.edu/)). 13) MAGNITUD SOCIAL DEL PROBLEMA DE LA DEMENCIA. Segn la Secretara de Salud, alrededor de 600 mil mexicanos tienen algn tipo de demencia y la tendencia es que al paso de cada lustro el nmero de casos se duplique (La Jornada, 25 de septiembre de 2002). La enfermedad de Alzheimer es la forma ms comn de demencia. Se ha reportado que afecta del 5 al 10% de la poblacin mayor de 65 aos y una proporcin mayor de los mayores de 85 (Purves y cols, pp 560, 1997). Reportes ms recientes (Vander, pp 205, 2001) dan cifras del 10 a 15% en los mayores de 65 y de ms de 50% de los mayores de 85 aos. En el mundo se calcula que existen 18 millones de enfermos de la demencia del tipo Alzheimer (Asociacin Mexicana de Alzheimer y Enfermedades Similares; en La Jornada, septiembre 22, 2002). En Mxico, se calcul que, en el ao 2000, 350 mil personas padecan dicho trastorno (ibid). Por el envejecimiento de la poblacin se calcula que para el 2010 esta cifra se triplicar. La problemtica del Alzheimer es ms aguda en los pases en desarrollo. De los 18 millones de enfermos que hay en el mundo, 11 millones estn en estas naciones y la OMS estima que, para el 2025, los afectados sumarn 24 millones de individuos. En tanto, en los pases desarrollados actualmente se encuentran siete millones de enfermos y, en el 2025, sern apenas 10 millones. En el mundo sern 34 millones los afectados por dicha enfermedad. En Estados Unidos, el costo anual del cuidado de pacientes con demencia es de 15 mil millones de dlares y es probable que dicha cifra aumente considerablemente (Kaplan y Sadock, pp 373, 1999). 14) DEFINICIN DE DEMENCIA: PERDIDA DE LA FUNCION INTELECTUAL. Como el trmino se usa en forma laxa, debe definirse. La palabra demencia se deriva del latn: de que significa alejarse o alejado y mens que significa mente. Se define como una prdida de la funcin intelectual que va ms all de lo normal. Dado que se considera normal la prdida inexorable de las capacidades mentales que ocurre con el envejecimiento, el trmino demencia se reserva para aquellos casos en que los trastornos de la funcin mental ocasionan una alteracin significativa de la vida de la persona. Es decir, los trastornos leves de la memoria, que ocurren con el envejecimiento, no constituyen demencia. Adems, un diagnstico de demencia segn el DSM-IV requiere que los sntomas den como resultado una alteracin importante en el funcionamiento social y ocupacional y que representen un declive significativo respecto al nivel de funcionamiento previo (DSM-IV, PP 135, 1994). En la cuarta edicin del DSM-lV, la demencia se define como deterioro de mltiples funciones cognoscitivas, incluida la alteracin de la memoria, sin alteracin de la conciencia. Las funciones cognoscitivas que pueden estar afectadas en la demencia son la inteligencia global, aprendizaje y memoria, lenguaje, resolucin de problemas, orientacin, percepcin, atencin y concentracin, juicio y habilidades sociales. La personalidad tambin resulta afectada. Si una persona tiene un trastorno de la conciencia, probablemente cumpla los criterios diagnsticos del delirium. La demencia se distingue del retraso mental en el que, el individuo afectado, nunca tuvo un intelecto normal. La demencia es pues, un trastorno adquirido, en el cual el intelecto originalmente fue normal. Implica el deterioro general de las capacidades

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intelectuales debido a un trastorno del SNC (Seltzer, 1988). Involucra la desintegracin de la personalidad y el comportamiento adems del intelecto. Si es progresiva quita al sujeto todas las cualidades que lo distinguen como humano. La demencia se refiere a un sndrome clnico amplio y no a una entidad patolgica especfica. El trmino no lleva connotacin al respecto del curso o pronstico (ibid). La prdida no necesariamente es gradual pues puede ser repentina como ocurre, por ejemplo, en un accidente cerebrovascular (hemorragia, trombosis, embolia). Dos aspectos deben recalcarse a propsito de la demencia: 1) La demencia es un sntoma (o signo) de numerosas entidades y no es una enfermedad o entidad patolgica en s misma. Los sntomas estn determinados por la localizacin y la extensin del dao cerebral y no necesariamente por el tipo de enfermedad. Por ejemplo, las manifestaciones de la atrofia cortical frontal y de la presencia de un tumor en dicha zona pueden ser semejantes. 2) El segundo punto se deriva del primero: como las etiologas de la demencia son mltiples, algunas de stas tienen remedio. Esto implica una gran responsabilidad del clnico en trminos del diagnstico y tratamiento propuestos. Lo fundamental en la demencia es la identificacin del sndrome y el manejo clnico de su causa especfica. La reversibilidad potencial de la demencia depende de la causa patolgica subyacente y la existencia y aplicacin de un tratamiento efectivo. Aproximadamente el 15% de los casos de demencia pueden ser reversibles si se inicia el tratamiento antes de que se produzca un dao irreparable. 15) EPIDEMIOLOGA DE LA DEMENCIA. La prevalencia reportada de la demencia vara segn el estudio epidemiolgico realizado, dependiendo de las edades de los sujetos en la muestra, los mtodos de determinar su ocurrencia, la gravedad, el tipo de alteracin cognoscitiva y las regiones geogrficas estudiadas (DSM-IV, pp 137, 1994). Se calcula que el 5% de la poblacin mayor de 65 aos tienen demencia severa y que alrededor del 10% tienen demencia leve o moderada. En Estados Unidos la enfermedad de Alzheimer representa ms del 50% de todas las demencias (Asociacin Internacional de Psicogeriatra, International Association of Psychogeriatrics, http://www.ipaonline.org/ipaonlinev3/ipaprograms/guidetoaddiagnosis/default.asp). La prevalencia de la enfermedad se duplica cada 5 aos a partir de los 60 aos de edad (ibid). Las demencias constituyen la cuarta o quinta causa de muerte en dicho pas y la presencia de la enfermedad acorta considerablemente la duracin de la vida. La demencia es, esencialmente, una enfermedad de ancianos (Kaplan y Sadock, pp 373, 1998). En Estados Unidos, aproximadamente e15% de la poblacin mayor de 65 aos sufre demencia grave y el 15% demencia leve (ibid). En los mayores de 80 aos, aproximadamente el 20% sufre demencia grave (Schroeder y cols., pp 669, 1990). De todos los pacientes con demencia, el 50 al 60% pertenecen al tipo ms frecuente, el tipo Alzheimer. Aproximadamente el 5% de los que alcanzan los 65 aos tienen demencia de tipo Alzheimer, comparado con el 15-25% de los que alcanzan los 85 aos o ms (Kaplan y Sadock, pp 373, 1998). Son factores de riesgo para el desarrollo de la demencia tipo Alzheimer ser mujer, tener un familiar de primer grado con este trastorno y tener antecedentes de dao

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cerebral (ibid). El sndrome de Down tambin se asocia de forma caracterstica con el desarrollo de la demencia tipo Alzheimer. El segundo tipo de demencia ms frecuente es la demencia vascular, que se relaciona de forma causal con las enfermedades cerebrovasculares. La hipertensin es un factor predisponente. Las demencias vasculares alcanzan del 15 al 30% de todos los casos de demencia. Es ms comn en personas con edades comprendidas entre los 60 y 70 aos y ms frecuente en hombres que en mujeres. En el 10 a 15% de los pacientes con demencia coexisten el tipo vascular y el tipo Alzheimer (Kaplan y Sadock, pp 373, 1999). Otras causas frecuentes de demencia, cada una de las cuales representan del 1 al 5% de los casos, son el dao cerebral, las demencias relacionadas con el alcohol y otras demencias relacionadas con trastornos del movimiento como las enfermedades de Huntington y de Parkinson (ibid). Puesto que la demencia es un sndrome bastante comn y tiene muchas causas, los clnicos deben realizar un cuidadoso trabajo clnico para establecer la causa de la demencia de un paciente. 16) DIVERSAS CLASIFICACIONES DE LA DEMENCIA. Se acepta que siempre hay una causa subyacente, aunque en raros casos es imposible determinar una causa Las demencias pueden clasificarse de diversas maneras, por ejemplo, por edad de aparicin, causa (metablica, degenerativa, vascular, etc.), sntomas neurolgicos que la acompaan y respuesta al tratamiento. Segn su evolucin temporal, la demencia puede ser: a) De inicio gradual o repentino. La prdida es repentina como en el caso de sufrir un accidente cerebrovascular (hemorragia, trombosis, embolia). Lo habitual es el inicio gradual e insidioso. b) Esttica, remitente o progresiva. c) Permanente o reversible. d) Causada por una variedad de patologas. Otra forma de clasificar las demencias es la siguiente: a) Primarias: la demencia en s es la enfermedad principal. Ejemplo, enfermedad de Alzheimer. b) Secundarias: la demencia es consecuencia de otra enfermedad o condicin patolgica que, entre sus manifestaciones particulares, incluye la demencia. Ejemplos, hematoma subdural, tumores intracraneales, SIDA, hipotiroidismo, deficiencia de vitamina B12, etc.Las demencias se clasifican tambin en generalizadas, cuando las alteraciones del sistema nervioso estn extendidas a zonas muy amplias del encfalo y, localizadas, cuando afectan reas ms restringidas. La clasificacin por localizacin en algunos casos (tumores, embolias) es fcil. Sin embargo, en algunas demencias, por ejemplo la de Alzheimer, se afectan sistemas de neurotransmisin que proyectan a muchas reas corticales de manera que la localizacin es muy difusa. Adems, la localizacin del proceso es difcil en casos avanzados donde se afectan zonas cada vez mas extensas. 17) DESCRIPCIN CLNICA.La descripcin siguiente es un bosquejo general del sndrome pero se refiere particularmente a la demencia primaria (Seltzer, pp 366-379, 1988). Generalmente se inicia en forma Insidiosa y progresa lentamente. Ocasionalmente, la historia clnica sugiere un inicio abrupto relacionado con un

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traumatismo, una enfermedad o un trastorno emocional, pero normalmente estos eventos solo hicieron que se prestara atencin a un proceso ya existente. As como el inicio es insidioso, las primeras manifestaciones de la demencia son sutiles y se refieren a cambios conductuales y de la personalidad. En la mayora de los casos, los cambios de la personalidad implican una prdida de la espontaneidad. Los pacientes parecen apticos y retrados y se alejan de familiares y amigos. Se sientan solos y pierden inters en sus actividades profesionales y pasatiempos. Durante esta etapa los pacientes parecen sufrir de depresin. Los sntomas de depresin pueden interpretarse en algunos casos como la respuesta emocional de un individuo que percibe vagamente los cambios cognoscitivos que le ocurren. En otros sujetos, los cambios conductuales y de la personalidad son muy distintos; se vuelven inusualmente extrovertidos y desinhibidos y pueden perder sus modales y trato social. En estos casos, pueden producirse adems errores de juicio tan groseros que les causan graves problemas profesionales y financieros. Puede ocurrir que algunos sujetos se involucren en desafortunadas aventuras de tipo sexual. Este cuadro es mucho menos comn que aquel con apata, retraimiento, etc. Ocurre ms frecuentemente cuando hay dao a los lbulos frontales.Asociados a los cambios de personalidad aparecen los signos de deterioro intelectual. Inicialmente el paciente tiene dificultad para realizar cualquier actividad que requiera pensamiento novedoso o creativo. Por lo tanto, la demencia se manifiesta ms temprano en personas cuya ocupacin implica esfuerzo intelectual intensivo que en aquellas cuyas demandas son menores. Sin embargo, con el tiempo los pacientes tienen dificultad para realizar actividades para las cuales antes eran muy capaces.Irremediablemente los trastornos de la memoria se vuelven aparentes. Los pacientes repiten preguntas una y otra vez porque no pueden recordar la respuesta. Inicialmente se olvidan de sus citas y compromisos. Para remediar esto, algunos pacientes cargan consigo un cuaderno o agenda que contiene cierta informacin. Sin embargo, pueden llegar a olvidar hasta algunos de los eventos ms importantes de su vida. Aproximadamente al mismo tiempo que se manifiesta la amnesia, el lenguaje se modifica. Adquiere una cualidad estereotipada, volvindose vaco y cada vez ms carente de significado. El deterioro progresa lentamente en forma inexorable. Con el deterioro progresivo de memoria y otras funciones, los pacientes tienen tendencia a perderse primero en ambientes novedosos pero ms tarde an cerca de casa. Se vuelven incapaces de reconocer a sus amigos cercanos y familiares. Pronto aparece la incontinencia tanto urinaria como fecal. Es notoria la prdida de la capacidad de aseo. En las etapas finales, el paciente presenta un aspecto deplorable con retraimiento total, silencio absoluto, comnmente se encuentran tirados en la cama con las extremidades en posicin caracterstica en flexin. Es inevitable algn grado de modificacin conductual. Inicialmente los pacientes son dciles y fciles de manejar. Si se les deja solos, los pacientes rara vez causan problemas. En algunos casos, pueden reaccionar volvindose agitados y agresivos tanto verbal como fsicamente. Esto ocurre sobre todo cuando se les interrumpe para realizar alguna actividad cotidiana (baarlos, rasurarlos, etc.) o si se sienten agredidos o se encuentran en situaciones poco familiares. Algunos pueden mostrar espontneamente conductas de irritabilidad y carcter pendenciero. Posteriormente, otros muestran un

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estado continuo de agitacin ansiosa manifestado por la tendencia a caminar de un lado a otro o incurrir en otro tipo de conducta repetitiva. La fase final de la enfermedad de Alzheimer se caracteriza por coma y muerte, generalmente debida a infeccin. 18) ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. Es el prototipo de las demencias corticales. La incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumenta con la edad y se estima en un 0.5% por ao desde los 65 a los 69, un 1 % por ao de los 70 a los 74, un 2% por ao de los 75 a los 79, un 3% por ao de los 80 a los 84 y un 8% por ao a partir de los 85 (Kaplan y Sadock, pp 373, 1998). La progresin es gradual pero firme en sentido descendente, con una duracin media de 8 a 10 aos desde el inicio de los sntomas hasta la muerte. A veces hay perodos de estabilidad, pero la progresin generalmente se reanuda despus de un perodo de uno a varios aos (ibid). Es la forma ms comn de demencia, constituye alrededor del 50% del total en la mayora de las series estudiadas. Como su prevalencia aumenta con la edad, y la poblacin de E.E.U.U. est envejeciendo, constituye uno de los ms graves problemas de salud de dicho pas. En Mxico existen pocos estudios al respecto de su frecuencia de ocurrencia. Segn la Gua Prctica para el Tratamiento de Pacientes con Enfermedad de Alzheimer y Demencia Senil, publicada en 1997 por la Asociacin Psiquitrica Americana (APA), generalmente el inicio de la enfermedad se produce al final de la vida, en la dcada de los 60, 70, 80 o despus, pero raramente aparece en la dcada de los 40 y 50 (a estos casos se les denominaba anteriormente demencia precoz o presenil, ibid). Actualmente se considera que la demencia senil y presenil son diferentes formas de la misma enfermedad. Fue descrita por primera vez en 1906 por Alzheimer, neuroanatomista y psiquiatra, en una mujer de 51 aos con prdida de la memoria y de la capacidad lingistica de cuatro aos y medio de cinco aos de evolucin. Alzheimer describi el trastorno como una entidad clinico-patolgica. Clnicamente se presenta como un deterioro progresivo del intelecto que involucra no solo la memoria, la orientacin y el lenguaje sino tambin otros componentes de las funciones superiores tales como la personalidad, el juicio, la capacidad de resolver problemas, el hacer clculos y la perdida de habilidades visoespaciales y de construccin. 19) CAMBIOS PATOLGICOS MACROSCPICOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. Los cambios patolgicos son caractersticos y se correlacionan bien con la sintomatologa clnica. Al examen macroscpico se observa una atrofia difusa y severa con ensanchamiento de los surcos y cisuras. Los cambios afectan primordialmente los lbulos frontales y parietales (Fig. 3b) y en el hipocampo y la amgdala (Fig. 4). Hay preservacin relativa de la corteza motora primaria (precentral) y, al menos inicialmente, modificaciones de menor grado en las reas temporales y occipitales (Robbins, pp 1480, 1975). Por la atrofia de la corteza cerebral, la sustancia blanca puede estar disminuda y los ventrculos cerebrales estn dilatados (Fig. 4 y 5). Los ganglios basales no se escapan de la atrofia, pero sta es menos notable en ellos que en la corteza (ibid).

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La preservacin relativa de las reas corticales visuales, auditivas, somatosensoriales y motoras primarias es consistente con la observacin de que las funciones sensoriales no se ven afectadas en las fases iniciales de la enfermedad. 20) CAMBIOS PATOLGICOS MICROSCPICOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. El examen microscpico evidencia las caractersticas ms sobresalientes del padecimiento. Estas incluyen muerte neuronal en las porciones atrficas de la corteza cerebral y otras estructuras subcorticales (Robbins, pp 1480, 1975). En las zonas afectadas hay exceso de astrocitos y clulas de mocroglia (ibid). Otros cambios ms especficos de la enfermedad de Alzheimer son las placas neurticas, los embrollos (cmulos) neurofibrilares, los cuerpos granulovacuolares y la presencia de protena amiloide en las meninges y arteriolas de la corteza cerebral. Todos stos estn presentes en el envejecimiento normal y fueron descritos previamente en la seccin 8 del captulo. 21) PATOLOGIA DIFERENCIAL DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por una distribucin selectiva de la muerte neuronal en distintas reas del sistema nervioso central. Aparentemente, algunas poblaciones neuronales tienen una predileccin por padecer ciertos cambios estructurales tanto en el envejecimiento normal como en la enfermedad de Alzheimer y otras demencias (p. ej., enfermedad de Pick) y trastornos neurlogicos (p. ej., la enfermedad de Parkinson). La muerte neuronal, los embrollos neurofibrilares y las placas neurticas (Fig. 3c) se observan primordialmente en la corteza de asociacin, el hipocampo (Fig. 4), la corteza entorrinal, la amgdala (Fig. 4), el bulbo olfatorio, y ciertos ncleos subcorticales entre los que destacan el ncleo basal de Meynert, el locus coeruleus, los ncleos del raf dorsal, ciertos ncleos del hipotlamo lateral y algunas reas de la formacin reticular. Dentro de cada rea en cuestin, ciertas neuronas son especialmente vulnerables. En las reas de asociacin hasta el 50% de las neuronas piramidales llegan a morir, mientras que las neuronas con una rea somtica menor a los 90 micrmetros cuadrados se mantienen intactas. En el hipocampo, las clulas afectadas primordialmente son las neuronas piramidales de gran tamao de la zonas denominadas CA1 y subculo. En la corteza entorrinal, las neuronas afectadas son las piramidales de gran tamao de la capa II. En las reas subcorticales de proyeccin son afectadas aquellas neuronas que se proyectan a la corteza (las colinrgicas del ncleo basal, las serotonrgicas del raf dorsal y las noradrenrgicas del locus coeruleus.) 22) CAMBIOS NEUROQUMICOS EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. En 1976 y 1977 tres grupos de investigacin que trabajaban en Inglaterra en forma independiente encontraron que la enzima colinacetiltransferasa (CAT) est notablemente disminuida en la corteza cerebral y el hipocampo de pacientes con la enfermedad de Alzheimer (Katzman y Thal, 1989). Esta disminucin de la concentracin de la CAT es del 50 a 90% en comparacin con la obtenida en sujetos normales de la misma edad.

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Tambin se ha reportado en disminucin de la concentracin de la acetilcolinesterasa aunque no tan considerable como la observada en el caso de la CAT. El hallazgo de alteraciones neuroqumicas en la enfermedad de Alzheimer llev al estudio de los detalles de la organizacin de los sistemas de proyeccin colinrgica a la corteza. Esto llev al descubrimiento de que 70% de la concentracin de CAT en la corteza depende de la integridad funcional del ncleo basal de Meynert. Los hallazgos patolgicos observados en el locus coeruleus y ciertos ncleos del raf dorsal indican que los sistemas noradrenrgico y serotonrgico tambin estn involucrados en este trastorno. Sin embargo, la evidencia neuroqumica de dicha participacin es ms dbil que la existente en el caso del sistema colinrgico. Esto probablemente se deba a la mayor dificultad para realizar estudios post-mortem de las enzimas sintticas y catalticas correspondientes. Sin embargo, se han reportado reducciones de las concentraciones de noradrenalina y serotonina en biopsias cerebrales de pacientes con Alzheimer. La concentracin de dopamina en sujetos con Alzheimer se encuentra normal. Esto coincide con el hallazgo de que la sustancia nigra es tambien normal. Sin embargo, se han descrito cambios patolgicos del tipo del Alzheimer en 30% de los sujetos que presentan manifestaciones clnicas y patolgicas de la enfermedad de Parkinson, trastorno caracterizado por una franca reduccin de la concentracin de dopamina en ciertas zonas cerebrales. En la actualidad se desconoce si la coincidencia de hallazgos tipo Alzheimer en sujetos con Parkinson implica un factor de riesgo compartido o simplemente representa la ocurrencia conjunta de dos trastornos propios del envejecimiento. Hay mucho menos informacin especfica acerca de la participacin de los transmisores aminocidos en la enfermedad de Alzheimer. La medicin post-mortem de las enzimas metablicas es poco satisfactoria. Sin embargo, dado que el GABA es el principal transmisor inhibitorio de la corteza cerebral y se encuentra presente en 25% de todas las neuronas corticales es posible que muchas de stas estn involucradas en la enfermedad de Alzheimer. Adems, los principales transmisores excitadores del cerebro (glutamato y aspartato) probablemente tambin juegan un papel dado que las neuronas piramidales grandes de la corteza y del hipocampo, claramente devastadas por el Alzheimer, son probablemente glutaminrgicas. Sin embargo, la ausencia de un marcador enzimtico adecuado hace que tales asociaciones sean meramente especulativas. 23) LA HIPTESIS DE LA "CASCADA AMILOIDE". Aunque la causa de la enfermedad de Alzheimer se desconoce, el hallazgo de un gen mutante en unas cuantas familias con una forma de inicio temprano de la enfermedad ha permitido entender algunos aspectos del problema (Purves y cols., pp 560, 1997). La evidencia en apoyo de la idea de que la protena -amiloide es central a la enfermedad de Alzheimer viene de muchos laboratorios diferentes y de muchos experimentos diferentes. La evidencia ms fuerte acerca de la idea de que "demasiada protena -amiloide es mala" viene del anlisis gentico de los pacientes con Alzheimer. Como ya mencion, se sabe que un gen mutante responsable de la enfermedad de Alzheimer de carcter familiar se encuentra ubicado en el cromosoma 21.Adems, la prominencia de la -amiloide en la histopatologa de la enfermedad sugiri la mutacin

19 de un gen que codifica la sntesis de la protena precursora de la amiloide (PPA). ste fue localizado tambin en el cromosoma 21 (Goldgaber y cols., 1987). ste descubrimiento llev a identificar tambin una mutacin de dicho gen en las familias con enfermedad de Alzheimer de inicio temprano (ibid). Actualmente, se acepta que, ademas del 21, otros dos cromosomas pueden estar involucrados en la etiologa de la enfermedad de Alzheimer (Alloy y cols., pp 424, 1999). El cromosoma 14, involucrado con una forma de inicio temprano (antes de los 60 aos), y el cromosoma 19, implicado en muchos casos de inicio tardo de la enfermedad. Sin embargo, se sabe que los habitantes de una poblacin situada en las mrgenes del ro Volga (y sus descendientes estadounidenses), con una fuerte tendencia a presentar la enfermedad, no parecen tener anomalas en ninguno de los tres cromosomas descritos, 21, 14 y 19. De manera que, otros cromosomas deben estar involucrados tambin. La hiptesis de la "cascada amiloide" (Hardy, 1993) establece que la causa del declive progresivo en funcin que ocurre dentro de la enfermedad de Alzheimer es el resultado de la acumulacin anormal de la protena -amiloide dentro del cerebro. La acumulacin de la -amiloide se debe a la desorganizacin de diversos mecanismos de regulacin, controlados a su vez por diversos genes. Por ejemplo, se ha descrito que la acumulacin de -amiloide se relaciona con la anormalidad de una protena, la apolipoprotena E (ApoE), cuya sntesis est controlada por el cromosoma 19 (Corder y cols., 1993). Sin embargo, dicha protena es tan solo un componente de una larga cadena de reacciones que, de acuerdo a la hiptesis de la cascada amiloide, forma parte del procesamiento cerebral de la -amiloide. Cuando la -amiloide protena aumenta su concentracin hasta niveles txicos, causa la lesin y muerte de la clula lo que, a su vez, produce an ms acumulacin de -amiloide, y genera un crculo vicioso de degeneracin. Sin embargo, la presencia de una mutacin incrementa considerablemente el riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer. En conjunto, todas las mutaciones y predisposiciones genticas conocidas (PPA, PS1, PS2, ApoE, etc.) ocasionan menos del 30% de los casos de enfermedad de Alzheimer. Aunque estas causas genticas son bastante raras, todas tienen algo en comn: cada una de ellas causa un aumento en la cantidad de protena -amiloide intracerebral. Adems, hay evidencia adicional en apoyo de la hiptesis de la "cascada amiloide" que viene de modelos animales, donde la insercin de genes humanos para PPA causa la formacin de cambios patolgicos intracerebrales semejantes a los observados en la enfermedad de Alzheimer. 24) INFLAMACIN EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. Una vez que ocurre una lesin dentro del cerebro, a menudo la propia reaccin del organismo a esa lesin causa tanto dao como la propia lesin inicial. Uno de las reacciones primarias a la lesin es la inflamacin. La inflamacin breve es crtica para reparar una lesin, pero la inflamacin crnica y duradera puede causar dao al tejido vecino sano. Dentro del cerebro, una reaccin respuesta inmune de carcter crnico puede tener consecuencias secundarias muy serias. Esto es debido a que las clulas del cerebro son muy sensibles al ambiente que las rodea, mucho ms an que otras clulas del cuerpo. Cuando la inflamacin ocurre, las clulas del aparato inmune liberan substancias (como los radicales libres de oxgeno, y las protenas del complemento, vide infra) destinadas a destruir substancias extraas (por ejemplo, bacterias). Las clulas

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inmunes tambin eliminan a las clulas daadas y cualquier desecho. Toda esta actividad puede alterar el ambiente ubicado alrededor de las clulas del cerebro. Desgraciadamente, la respuesta inmune est muy aumentada en la enfermedad de Alzheimer y puede contribuir a la enfermedad en lugar de combatirla. Las clulas cerebrales que realizan funciones de defensa se denominan microgliales (o microgla). stas reaccionan a la presencia de las placas neurticas y los embrollos neurofibrilares e intentan eliminarlas. sta es una respuesta normal. Sin embargo, las placas y embrollos son muy difciles de destruir. En el proceso de intentar digerir el material situado dentro de las placas y embrollos, las clulas de microglia liberan tambin a las protenas que causan inflamacin y a radicales libres que causan dao secundario. Los investigadores del IED (Universidad de California en Irvine (http://www.alz.uci.edu/) y de otros sitios estn tratando de averiguar cmo proteger al cerebro de este dao secundario pero, a la vez, permitiendo que la microgla pueda realizar sus funciones defensivas normales. Un hallazgo importante de los investigadores del IED es que la protena amiloide, puede activar directamente al sistema de las protenas del complemento. Las protenas del complemento son un conjunto de 34 protenas presentes en el suero, muchas de ella enzimas lticas que combinadas con el complejo antgeno-anticuerpo producen destruccin del antgeno cuando ste es una clula. Las protenas del complemento son elaboradas por la microgla durante la respuesta inmune. Esto significa que la -amiloide puede iniciar su propia respuesta inflamatoria crnica. Los parmetros estructurales requeridos para esta activacin estn siendo investigados actualmente. Los modelos animales tambin pueden proporcionar informacin acerca de la importancia de la inflamacin en la enfermedad de Alzheimer. Los animales transgnicos" han sido manipulados mediante la ingeniera gentica de manera que contienen genes humanos especficos. Se han generado ratones transgnicos que incluyen una mutacin del gen precursor de la protena amiloide del humano. stos ratones tienen tendencia a formar placas de amiloide en sus cerebros. Sin embargo, la muerte neuronal que se observa en la enfermedad de Alzheimer no ocurre se ha observado comnmente en estos ratones transgnicos. Una teora para explicar este hallazgo es que la muerte neuronal de la enfermedad de Alzheimer puede ser consecuencia de la inflamacin crnica que resulta de la activacin de la protena del complemento por la -amiloide. Los investigadores del IED de la UCI han mostrado que la -amiloide puede activar al complemento ligndose a un sitio localizado en la cadena C1q-A del sistema de protenas del complemento. La secuencia de aminocidos de la cadena A del ratn difiere significativamente de la cadena A del humano. Adems, las cadenas humanas responden de manera diferente a la protena -amiloide. La comparacin de suero del ratn y del humano mostr tambin que la -amiloide activa ms eficazmente el complemento del humano que el del ratn. Por consiguiente, los rasgos particulares del sistema inmune humano pueden predisponerlo a padecer la inflamacin crnica que se ha observado en la enfermedad de Alzheimer. Se requieren manipulaciones genticas adicionales para reproducir en el ratn la inflamacin y la degeneracin neuronal que ocurren en el humano. 25) MUERTE CELULAR POR APOPTOSIS Y SU PAPEL EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER.

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Generalmente, cuando las clulas de la mayora de los rganos del cuerpo sufren dao y mueren, como consecuencia de esto, su prdida tiene poco efecto sobre el rgano afectado dado que se generan nuevas clulas para reponer a las que se han perdido. Por ejemplo, si las clulas del rin son daadas por una infeccin, el cuerpo puede destruir estas clulas a travs del proceso de lucha contra la infeccin y despus reemplazarlas para restaurar plenamente la funcin renal. En el cerebro, las cosas no son tan simples. Las principales clulas del cerebro, las neuronas, son muy sensibles al ambiente qumico que las rodea. stas requieren dicha sensibilidad para poder enviar y recibir los mensajes sinpticos. Pero dicha sensibilidad hace que las neuronas sean vulnerables a las alteraciones que ocurren en su exterior. Estas alteraciones pueden afectar la funcin neuronal y causar la muerte de la clula. Las neuronas, como otras clulas del cuerpo, pueden morirse a travs de dos mecanismos posibles: por necrosis (muerte accidental de la clula) o por apoptosis (muerte celular programada). Como explique previamente en la seccin 10 del captulo, cuando una neurona muere por el proceso de necrosis, su contenido se vierte al espacio extracelular y ciertas sustancias qumicas y enzimas que se liberan pueden causar dao a las clulas vecinas. Estos efectos a menudo causan dao secundario a otras clulas. Un mecanismo de defensa contra este dao secundario es que las clulas daadas eviten la necrosis incurriendo en un mecanismo de "suicidio celular". Este proceso natural se llama apoptosis o "muerte programada de la clula". Durante la apoptosis, las clulas activan un conjunto especial de genes y programan su propia muerte. Una ventaja adaptativa de este proceso es que las clulas destinadas a morir causan un impacto mnimo sobre las clulas circundantes. En lugar de "estallar" de una manera incontrolada, la clula inactiva sus enzimas antes de morir de manera que afecta poco a sus clulas que la rodean. Los investigadores del IED de la UCI fueron los primeros en reportar evidencia de que la apoptosis es uno de los mecanismos que precipita la muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer (IED, Universidad de California en Irvine; (http://www.alz.uci.edu/)). Este proceso ocurre muy rpidamente, y cuando ha terminado, queda poca o ninguna evidencia de la clula original, as que fue muy difcil reconocer la ocurrencia de este proceso en el tejido cerebral en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, habiendo encontrado que la apoptosis ocurre durante la degeneracin de la enfermedad de Alzheimer, dichos cientficos recurrieron a los medios de cultivo de tejidos para aprender ms acerca del proceso. Descubrieron que la protena -amiloide causa apoptosis en neuronas que crecen en medios de cultivo (Fig. 6). Actualmente se investiga cmo ocurre exactamente este proceso, si los mismos genes que controlan la apoptosis durante el desarrollo o como consecuencia de lesiones participan en la enfermedad de Alzheimer, y si hay maneras de bloquear este proceso. Por ejemplo, dichos investigadores han identificado cuales genes juegan un papel en la apoptosis inducida en neuronas por la presencia de amiloide, que las protenas anti-apoptticas tales como la Bc1-2 y la CrmA pueden bloquear este proceso, y que las protenas efectoras especficas de la apoptosis (p.ej., las proteasas de la caspasa que puede degradar protenas celulares estructurales y de otros tipos) se activan como parte de lo que ocurre durante los procesos de toxicidad y muerte celular inducidos por la -amiloide en las neuronas. Estos estudios tambin han llevado a predecir que los agentes que reducen el dao oxidativo pueden ayudar a estabilizar la enfermedad de Alzheimer.

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26) HABILIDADES QUE SE CONSERVAN EN LOS PACIENTES CON ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. Es muy conocido el hecho que las personas con la enfermedad de Alzheimer tienen problemas de memoria. Sin embargo, esto no significa que los pacientes con enfermedad de Alzheimer tengan problemas en todas sus funciones cerebrales o que no puedan aprender nuevas cosas. Por ejemplo, cuando una persona anciana saludable practica una nueva tarea, aprende mejor cuando le da variedad a su prctica. Esto es como el jugador de bsquetbol que practica tiros. Mejora mucho ms si lanza la bola desde distintas partes de la cancha corte y no slo desde la lnea de tiro libre. A esta modalidad de le llama "prctica variada". Simplemente estar tirando desde el mismo lugar todo el tiempo sera "prctica constante". Los investigadores del IED de la UCI han aprendido que los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden aprender tareas nuevas cuando su prctica se basa en el principio de la "prctica constante" y no la "prctica variada" (ibid). Los pacientes pueden mejorar su habilidad en ciertas tareas, aun cuando ellos no recuerdan las sesiones de prctica. Tambin, cuando aprenden tareas novedosas de tipo motriz, pueden transferir sus habilidades adquiridas a otras tareas similares. Actualmente se analiza en que difieren las modificaciones en las actividades motoras "finas" entre los pacientes con Alzheimer y los ancianos normales. Si una persona tiene dificultades con realizar tareas motoras finas, puede experimentar problemas escribiendo o dibujando. Esto puede tener impacto en sus habilidades cotidianas. Por eso se estudia que tan temprano en el curso de la enfermedad se pierde el control motor y si la prctica puede reducir la velocidad de dichos cambios. Hay tambin una multiplicidad de actividades que parece conservarse en algunos pacientes con Alzheimer. stas incluyen las capacidades de dibujar, pintar y otras habilidades artsticas. Entender que tipo de habilidades se conservan en la enfermedad, en vez de enfocarse en lo que se pierde, puede ayudar a ensear a los integrantes de la familia y a los proveedores de cuidados a mejorar la ayuda brindada a los pacientes con Alzheimer a medida que la enfermedad avanza. Actualmente es comn que se ofrezcan clases de pintura y otras artes y artesanas en los centros de atencin para estos enfermos. El estudio de la persistencia de ciertas habilidades en el paciente con Alzheimer ayuda a entender qu circuitos del cerebro son afectados temprano o tardamente durante el avance de la enfermedad. 27) TRATAMIENTO MDICO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. El deterioro cognoscitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer es inevitable pero el curso de la enfermedad es impredecible. La supervivencia a partir de el inicio de la enfermedad oscila entre 2 y 20 aos (The Merck Manual, pp 1398, 1999). Resulta obvio decir, que uno de los objetivos principales de la investigacin que se realiza actualmente en relacin con la enfermedad de Alzheimer, es encontrar un tratamiento eficaz, si no es que una cura. La comunidad cientfica considera con mucho optimismo la posibilidad de que, si se encuentra un tratamiento eficaz, ste tambin beneficiar a aqullos que padecen otras enfermedades degenerativas cerebrales (Halgin y Whitbourne, 2003). Conforme avanza la bsqueda de la etiologa de la enfermedad de

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Alzheimer, los investigadores estn intentando encontrar medicamentos que, al menos, alivien sus manifestaciones. En Estados Unidos, se ha autorizado el empleo de dos medicamentos para el tratamiento de las manifestaciones de la enfermedad de Alzheimer. Estos medicamentos actan a nivel de los sistemas de transmisin colinrgica del cerebro. Uno de ellos es la tetrahidroaminoacridina (THA), tambin denominada tacrina cuyo nombre comercial en Estados Unidos es Cognex. El otro medicamento autorizado es el clorhidrato de donecepilo cuyo nombre comercial en Estados Unidos es Aricept; en Mxico su nombre comercial es Eranz. Los dos medicamentos actan como colinesterasas, es decir, inhiben la accin de la enzima colinesterasa que se encarga de la degradacin de la acetilcolina. Por consiguiente, al inhibir la accin de la acetilcolinesterasa, producen un aumento de la concentracin de acetilcolina en el espacio sinptico en los sistemas de transmisin colinrgica. Por desgracia, ambos medicamentos tienen efectos colaterales indeseables. La tacrina puede ocasionar toxicidad heptica, y las dosis requeridas son demasiado altas para algunas personas. El donecepilo es tan eficaz como la tacrina en el alivio de las manifestaciones de alteracin cognoscitiva. Sin embargo, tambin tiene efectos colaterales gastrointestinales relacionados a su efecto colinrgico perifrico y puede provocar diarrea y nusea. Adems, la dosis requerida es ms baja, y no interfiere con la funcin del hgado (ibid). Ambos medicamentos permiten al paciente un perodo de alivio de las perturbadoras manifestaciones de alteracin cognoscitiva que se presentan en las fases tempranas de la enfermedad. Sorprendentemente, se ha encontrado que la terapia sustitutiva estrognica, normalmente utilizada para aliviar las manifestaciones propias de la deficiencia estrgenica posmenopusica, puede retardar la aparicin del deterioro cognoscitivo en mujeres con la enfermedad de Alzheimer (ibid). Una tercera categora de medicamentos acta evitando la accin de los denominados radicales libres que son molculas formadas cuando la protena beta-amiloide se degrada. Se piensa que los radicales libres daan las neuronas situadas en el tejido cerebral circundante. Los antioxidantes son agentes que pueden impedir la accin daina de los radicales libres y, por consiguiente, pueden ser utilizados en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Uno de estas medicamentos es la selegilina cuyo nombre comercial es Eldepryl, en Estados Unidos y Niar, en Mxico. Este antioxidante, inicialmente pareci eficaz como tratamiento a corto plazo de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, actualmente se considera que no tiene mucha utilidad a largo plazo (ibid). La vitamina E es otro antioxidante que se est probando en el tratamiento de este trastorno. Por azar, se encontr que los pacientes que utilizaban ibuprofeno en el tratamiento de la artritis, parecan estar protegidos de la enfermedad de Alzheimer. Esto llev a recomendar la utilizacin de esta droga en su tratamiento. Adems del ibuprofeno (Advil, Motrin), se piensa que otros medicamentos anti-inflamatorios no-esteroideos tales como el naproxeno (Naxen) y la indometacina (Indocid), pueden brindar alguna proteccin contra la enfermedad. La prednisona es otro agente anti-inflamatorio, en este caso esteroideo, que tambin est utilizndose como tratamiento para retardar el avance de la enfermedad de Alzheimer. Finalmente, un extracto de la planta denominada Gingko biloba, comercialmente conocido como Tebonin o Vasodil, puede enlentecer o revertir moderadamente la prdida de la memoria y otras manifestaciones clnicas en pacientes con Alzheimer (The Merck Manual, pp 1398, 1999). Dicho extracto parece actuar como

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antagonista de los efectos de los radicales libres y, aunque sus efectos indeseables son mnimos, se requieren ms estudios para comprobar su eficacia (ibid).

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28) CONCLUSIONES. El proceso de envejecimiento en el sistema nervioso central es el resultado de la interaccin entre las prdidas relacionadas con la edad, las enfermedades y los mecanismos compensatorios que se generan para compensar los declives funcionales. Aunque la mayora de los estudios da nfasis a las prdidas relacionadas con la edad, muchas propiedades de sistemas especficos se conservan, por ejemplo, la transmisin sinptica en vas especficas del cerebro y el metabolismo oxidativo cerebral. La investigacin neuroqumica del envejecimiento necesita ser considerada en el contexto de las funciones especficas y los parmetros ms crticos para dichas funciones. La heterogeneidad es uno de los sellos de envejecimiento. Cualquier teora molecular necesita considerar la heterogeneidad que existe entre los individuos e incluso entre los grupos de clulas en el cerebro. Los mecanismos adaptativos y de plsticidad probablemente desempean un papel importante en el mantenimiento de las funciones durante el envejecimiento. El envejecimiento cerebral probablemente no es debido a un solo factor sino a una serie de mecanismos interdependientes que finalmente comprometen la precisin y exactitud computacional de las redes neuronales. Esto se manifestara primero como una incapacidad para enfrentar desafos extremos que previamente se manejaban fcilmente. La velocidad de procesamiento preciso de tareas cognoscitivas y no-cognoscitivas puede reducirse, quizs porque el cerebro necesita realizar cada vez ms ensayos para ser exitoso. El enfoque multidisciplinario integrado parece ser esencial para entender el proceso de envejecimiento. De hecho, cuanto ms aprendemos acerca del envejecimiento, ms podemos entender cmo perfeccionar el potencial para envejecer satisfactoriamente.
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Tabla 1. Volumen de las cavidades y cisternas cefalorraqudeas por edad y gnero. Datos calculados a partir de estudios tomogrficos realizados en 980 sujetos japoneses (Takeda y Matsuzawa, 1984). Valores en ml.

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Figura 1. El envejecimiento se acompaa de cambios en las poblaciones celulares neuronales y gliales. En los datos mostrados en A, B y C (Terry y cols, 1987), se estudiaron los cerebros de 51 sujetos humanos con funcionamiento cognoscitivo normal. Despus de fijar y seccionar los tejidos, se tieron con cresil violeta y se cantific el nmero de clulas utilizando mtodos computacionales ((Quantimet 920). A: Las neuronas grandes (ms de 90 micrmetros) muestran una disminucin del nmero en funcin de la edad en todas las reas prefrontales y temporales superiores e inferiores. B: Las neuronas pequeas (menos de 90 pero ms de 40 micrmetros) se observ un aumento del nmero con la edad. C: El nmero de clulas gliales tambin aumenta con la edad. D: El nmero de clulas en la sustancia nigra disminuye con la edad (McGeer y cols, 1977. En: Siegel y cols. (Eds.), pp 526, 1989).

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Figura 2. a: placas neurticas. Estructuras de 20 a 50 micrmetros de dimetro formadas por de acmulos de procesos axnicos y dendrticos aumentados de tamao y en degeneracin. Los procesos se ubican alrededor de una porcin central que contiene filamentos extracelulares filamentosos formados por la protena anormal denominada amiloide (Tomado y modificado de Katzman y Thal, (1989). En: Siegel y cols. (Eds.). pp 828, 1989). b: Embrollos (o nudos o cmulos) neurofibrilares. Son somas neuronales anormales en los que el citoplasma est lleno de estructuras subcelulares filamentosas tpicas. stas consisten de filamentos de aproximadamente 10 nanmetros de dimetro que se enrollan entre s en forma de hlice (Tomado y modificado de Katzman y Thal, (1989). En: Siegel y cols. (Eds.). pp 829, 1989).

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Figura 3: Cambios patolgicos en el encfalo en la enfermedad de Alzheimer. a: vista lateral del cerebro normal de un adulto. Se observan una abundancia de pliegues en la sustancia gris de la corteza cerebral. La cresta de cada repliegue se denomina circunvolucin. Las cisuras o surcos separan entre s las diversas circunvoluciones. Hay una pauta caracterstica de cisuras y circunvoluciones que es relativamente constante de sujeto a sujeto. Cada hemisferio cerebral se encuentra subdividido en lbulos que se denominan de acuerdo a los huesos craneales suprayacentes (Tomado y modificado de DeArmond y cols., pp 5, 1976). b: vista lateral del cerebro de un paciente con demencia de tipo Alzheimer de inicio tardo. Se observa una atrofia difusa y severa con ensanchamiento de los surcos y cisuras. Los cambios afectan primordialmente los lbulos frontales y parietales con preservacin relativa de la corteza motora primaria (precentral) y modificaciones de menor grado en las reas temporales y occipitales, al menos inicialmente (Tomado y modificado de Kaplan y Sadock, pp 375, 1998). c: reas cerebrales ms afectadas en la enfermedad de Alzheimer. Los depsitos de -amiloide que forman las placas neurticas, indicadas por puntos, se concentran en reas cerebrales especficas (Tomado y modificado de Selkoe, 1992; en Nolen-Hoeksema, pp 661, 2001). d: microfotografa de las placas seniles (caf) y los embrollos (o nudos) neurofibrilares (negro) presentes en el cerebro de un paciente con Alzheimer (Tomado de la pgina Web del Instituto del Envejecimiento y la Demencia (IED), Universidad de California en Irvine; Home Page, Institute for Aging and Dementia, University of California at Irvine, http://www.alz.uci.edu/.)

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Figura 4: Comparacin de imgenes horizontales por resonancia magntica de los cerebros de un adulto normal y de un paciente con enfermedad de Alzheimer. La tcnica de Imgenes por Resonancia Magntica (IRM) se utiliza para evaluar la estructura del cerebro viviente. Es una tcnica totalmente no-invasiva. Se utilizan ondas de radio en vez de rayos-x para construir una imagen que se basa en el contenido de agua de los tejidos Cuando los protones de los tomos de hidrgeno del tejido cerebral se colocan en un campo magntico, se vuelven capaces de recibir y transmitir energa electromagntica. La magnitud de la energa transmitida es proporcional al nmero de protones presente en los tejidos. El sujeto estudiado se coloca dentro de un dispositivo que contiene electroimanes muy poderosos. El campo magntico que dichos electroimanes generan, provoca que los ncleos de los tomos de hidrgeno transmitan energa electromgnetica. Dicha actividad se mide a partir de miles de ngulos y se enva a una computadora que produce una imagen de alta resolucin del area analizada. Esta representacin distingue claramente entre las reas de sustancia blanca y sustancia gris y es til para diagnosticar alteraciones que ocurren ya sea en la sustancia blanca (fibras nerviosas), en la sustancia gris (primordialmente cuerpos neuronales), o en ambas a la vez. La imagen del lado izquierdo ilustra una seccin horizontal del craneo de un adulto normal a nivel de la parte media de los globos oculares. La imagen derecha fue obtenida de una mujer de 73 aos con enfermedad de Alzheimer. Presentaba alteraciones de memoria de tres aos de evolucin y dificultad para resolver sus problemas domsticos y financieros. El nivel de la seccin es aproximadamente el mismo que en el caso del sujeto normal. En esta seccin se observan las repercusiones de la enfermedad de Alzheimer en el hipocampo y en la amgdala que muestran atrofia severa. Estas estructuras que participan en los procesos de memoria son algunos de los sitios ms daados por los mecanismos patolgicos propios de la enfermedad. (Tomado y modificado del Atlas de Harvard del Cerebro; Harvard Brain Atlas, Neuroimaging Primer, Keith A. Johnson, Harvard Medical School; (http://www.med.harvard.edu/AANLIB/cases/caseM/mr3/032.html)).

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Figura 5. Dilatacin ventricular y cambios en el flujo cerebral (SPECT) en la enfermedad de Alzheimer. La imagen izquierda es una seccin horizontal del cerebro de un paciente con enfermedad de Alzheimer a nivel de los ventrculos laterales que ilustra el hallazgo comn de dilatacin ventricular. La figura derecha es una tomografa computarizada de emisin de fotones nicos y positrones (SPECT/PET, single photon/positron emission computed tomography). La tcnica consiste en lo siguiente: el sujeto inhala o se le inyecta por va intravenosa un compuesto marcado con istopos radiactivos en cantidades traza. 133 123 Por ejemplo, en el primer caso se podra emplear Xe ; en el segundo, iodoanfetamina con I . Los compuestos marcados se acoplan a los eritocitos de la sangre y se distribuyen por todo el organismo. Dichas sustancias, que tienen un decaimiento exponencial y una vida media muy corta, emiten fotones de alta-energa y electrones con carga positiva denominados positrones. El proceso de decaimiento radiactivo se cuantifica mediante una cmara gamma que es movida rpidamente alrededor de la cabeza para recoger las partculas emitidas a partir de numerosos ngulos. A partir de los datos se construyen imgenes en dos o tres dimensiones que representan la acumulacin del compuesto marcado. Dicha acumulacin puede reflejar, por ejemplo, el flujo sanguneo, el consumo de oxgeno, el metabolismo de la glucosa o la concentracin de ciertos neurotransmisores. Habitualmente las imgenes son representaciones en colores. En esta figura, las regiones que se representan con los colores fros de la escala empleada (azul-verde-violeta) indican un menor nivel de flujo o perfusin cerebral. En contraste, los colores clidos (naranjas-rojos), representan un mayor nivel de flujo o perfusin cerebral. Dado que la extraccin y la diferencia arteriovenosa de oxgeno se mantienen con la edad y tambin en la demencia por enfermedad de Alzheimer (aunque no as en las demencias por dficit vascular), la disminucin del flujo es un cambio indicativo de actividad neuronal disminuida (Castaeda, pp 170, 1994). En este caso, la disminucin del flujo que se observa en las reas parietales, sobre todo del lado derecho, se debe en parte a la atrofia subyacente en estas regiones daadas, y en parte a la desconexin funcional de tales reas de otras regiones del cerebro tambin afectadas por la enfermedad. (Tomado y modificado del Atlas Completo de Harvard del Cerebro; Whole Brain Atlas, Neuroimaging Primer, Keith A. Johnson, Harvard Medical

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School; (http://www.med.harvard.edu/AANLIB/cases/caseM/mr3/032.html) y de Purves y cols., pp 32-33, 1997).

Figura 6 Muerte neuronal inducida en cultivos de neuronas por la presencia de concentraciones altas de la protena -amiloide: Los cientficos del Instituto del Envejecimiento y la Demencia de la Universidad de California en Irvine, fueron los primeros en aportar evidencia de que la apoptosis es un mecanismo que ocasiona muerte neuronal en la enfermedad de Alzheimer. Este proceso ocurre muy rpidamente y, cuando concluye, queda poca o ninguna evidencia de la clula original, de manera que es muy difcil observar la ocurrencia del proceso en los tejidos de enfermos con Alzheimer. Por ello, utilizaron cultivos de neuronas para entender mejor los mecanismos involucrados. Descubrieron que la beta-amiloide puede causar apoptosis en las neuronas cultivadas. Se muestra aqu un ejemplo de neurona en cultivo en proceso de muerte por apoptosis. a: neurona en la condicin control. b, c y d: etapas sucesivas de evolucin hacia la muerte celular debido a la adicin al medio de cultivo de concentraciones altas de protena -amiloide. La muerte ocurre finalmente y se ilustra en d. (Tomado y modificado de la pgina Web del Instituto del Envejecimiento y la Demencia (IED), Universidad de California en Irvine; Home Page, Institute for Aging and Dementia, University of California at Irvine, http://www.alz.uci.edu/).