ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS) GENEALOGA PATRONES DE HERENCIA

Dr. Frank Hammond F. Profesor Titular Coordinador Unidad de Gentica Mdica Departamento de Patologa MEDICINA - UCLA

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Generalidades:

Enfermedades producidas por un gen mutado (Dominantes o Ligadas al X) o por un par de genes mutados (Recesivas).
Muchas veces se transmiten de una generacin a otra (Autosmicas Dominantes). Otras veces, hay enfermos en una sla generacin (Autosmicas Recesivas).

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Algunas veces, hay un slo caso en la familia (Caso Espordico) debido a Mutacin Nueva o Neo Mutacin.
Siguen las Leyes de Mendel, por lo que se las llama tambin Enfermedades Mendelianas.

Actualmente hay ms de 17.000 enfermedades monognicas y genes reportados (OMIM - Enero 2007).

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Definiciones:
Locus: Lugar que ocupa un gen en un brazo de un determinado cromosoma. Loci: Plural de locus. Cromosomas Homlogos: Son pares de cromosomas idnticos. Tienen el mismo tamao (brazos largos y cortos) e igual distribucin de bandas.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Genotipo: La constitucin gentica de un

individuo, referida particularmente a un par de genes alelos. (Sinnimo: Genoma).
Fenotipo: Caractersticas observables en un individuo: fsicas, fisiolgicas, bioqumicas y/o moleculares.

Genes Alelos: Genes en el mismo locus de un par de cromosomas homlogos

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS) TIPOS DE HERENCIA Autosmica: Herencia de caracteres controlados por genes en los autosomas (Cr. 1 al 22). Ligada al X: Herencia de caracteres controlados por genes en el cromosomas X.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Dominante: Carcter que se expresa, por lo menos, en estado heterocigoto (Aa).

Recesivo: Carcter que se expresa slo en estado homocigoto (aa).

Codominantes: Caracteres que se expresan ambos en el estado heterocigoto. Ej: AB, AS.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS) GENOTIPOS Homocigoto: Par de genes alelos iguales (Isoalelos) para un determinado locus (AA, aa). Heterocigoto: Par de genes alelos diferentes (Heteroalelos) para un determinado locus (Aa). Hemicigoto: Referido a genes en el cromosoma X del varn. Ej: XhY.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Heterogeneidad Gentica: Cuando diversos genotipos (p.ej.: Aa, aa, XhY) son capaces de producir fenotipos clnicos similares. Ejemplos Clnicos: - Distrofias Musculares Progresivas (AD, AR).

- Ictiosis (AD, AR, RX).

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Pleiotrofismo: Cuando la alteracin en el ADN, (p.ej.: mutacin de punto) provoca diversas manifestaciones en rganos y sistemas. Ejemplo: Hemoglobinopata S. Manifestaciones articulares, mesentricas, anemia hemoltica, esplenomegalia e hiperesplenismo, cardiomegalia, etc.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Las Enfermedades Recesivas son ms frecuentes que las dominantes y que las ligadas al X y, muchas veces, son trastornos metablicos.

En Herencia Dominante, la expresin clnica en el homocigoto es, generalmente, muy severa y, a veces, hasta letal.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Generalidades:

La edad de comienzo (manifestacin inicial) vara de una enfermedad monognica a otra.

Las Enfermedades Congnitas, como las Malformaciones, son evidentes desde el nacimiento.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS) Otras enfermedades monognicas se inician caractersticamente a diferentes edades. P.ej.: - Distrofia Muscular Tipo Duchenne: 3 5 a. - DMP Facio Escpulo Humeral: 20 aos. - Corea de Huntington: 40 45 aos.
Esta manifestacin inicial es propia del gen estructural y de su interaccin con otros genes y factores ambientales.

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Genealoga - Smbolos
Varn Hembra Sexo no precisado Fallecida Sana Aborto (Sexo no precisado)

Probando Enfermo

Varn Heterocigoto (Aa)

Portadora (Carcter Ligado al X) (XhX)

Cruce (Unin Marital)

Cruce entre Consanguneos

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS) Genealoga:

Padres
Hijos

Smbolos

ENFERMEDADES MONOGNICAS (MENDELIANAS)

Autosmica Dominante

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Caractersticas: Se manifiesta, al menos, en heterocigotos. En homocigotos la expresin clnica es, generalmente, ms severa o letal. Estn afectados tanto varones como hembras.

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Caractersticas: Generalmente hay varias generaciones afectadas, a excepcin del Caso Espordico. Cada individuo enfermo tiene, por lo general, un progenitor enfermo. El riesgo de recurrencia para el heterocigoto (Aa) es 50%.

ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINANTES

Caractersticas:
Penetrancia: La capacidad de un gen para manifestarse. Puede ser completa (total) o incompleta (parcial). Penetrancia completa: El gen siempre se expresa fenotpicamente (100%). El riesgo de recurrencia para el heterocigoto (Aa) es 50%.

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Ejemplos de enfermedades que presentan Penetrancia Completa: Acondroplasia

Corea de Huntington
Distrofia Facio Escpulo Humeral

ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINANTES Penetrancia incompleta: El gen no se expresa fenotpicamente en algunos individuos heterocigotos (Aa), a pesar de tener el gen mutado. Se observa en la genealoga el Salto de Generacin o transmisin de la enfermedad de un abuelo a su nieto, siendo sus progenitores fenotpicamente sanos, aunque uno de ellos es heterocigoto (Aa). El riesgo de recurrencia real es menor de 50%, calculado en base a la penetrancia del gen.

HERENCIA AUTOSMICA DOMINANTE

Ejemplos de enfermedades que presentan Penetrancia Incompleta:

Sindrome de Marfan
Neurofibromatosis Osteognesis Imperfecta

Ictiosis Vulgar
Esclerosis Tuberosa

ENFERMEDADES AUTOSMICAS DOMINANTES

Expresividad variable: Es el grado de expresin clnica de una enfermedad. Puede ser: leve, moderada o severa. No debe confundirse con Penetrancia Incompleta. En sta, no hay ningn signo clnico de la enfermedad.

La expresividad de una enfermedad puede variar an en los miembros de una misma familia (Variabilidad Intra familiar).

Herencia Autosmica Recesiva

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA Caractersticas: Afecta a ambos sexos.

Slo el enfermo es homocigoto (aa).

Sus progenitores son heterocigotos obligados (Aa ambos), fenotpicamente sanos..

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA Generalmente se observan enfermos en una misma generacin, la ltima. Con frecuencia hay consanguinidad entre los progenitores del enfermo. El riesgo de recurrencia para la pareja de heterocigotos es 25%.

ENFERMEDAD AUTOSMICA RECESIVA

Cruce entre dos Heterocigotos

Probabilidades:

- 25% Homocigoto normal - 50% Heterocigoto sano - 25% Homocigoto enfermo

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Ejemplos clnicos: Anemia Drepanoctica Albinismo

Mucopolisacaridosis I, III, IV y VI
Ictiosis Recesiva Distrofia Muscular de los Cinturones Escapular y Plvico.

HERENCIA AUTOSMICA RECESIVA

Otros ejemplos clnicos: Homocistinuria Hiperplasia Suprarrenal Congnita

Fenilcetonuria
Galactosemia

Enfermedad de Gaucher

ENFERMEDAD RECESIVA

LIGADA AL X

Genealoga

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Caractersticas. Slo hay varones enfermos. No hay transmisin de la enfermedad de varn a varn. Todos los hijos varones de un padre enfermo son sanos. Todas las hijas hembras (100%) de un padre enfermo son portadoras sanas.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

La enfermedad la transmiten, generalmente, las mujeres portadoras, fenotpicamente sanas. El riesgo de una mujer portadora (XhX) de tener un hijo varn enfermo es 25%. La probabilidad de tener un varn sano es 25% y la probabilidad de tener una hija portadora es 50%.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Una hembra puede raramente presentar la enfermedad cuando:

- Es homocigota (XhXh), hija de un padre enfermo (XhY) y una madre portadora (XhX). - Presenta una Monosoma X (45,Xh), siendo hija de un padre enfermo o de una madre portadora.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

- O si se inactiva, en una portadora (XhX), el 100% de los cromosomas X normales (XH) y quedan activos el 100% de los X con el gen mutado (Xh). Llamada Inactivacin Caprichosa o no al azar.

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X Ejemplos clnicos:

Daltonismo

Hemofilia
Distrofia Muscular de Duchenne Distrofia Muscular de Becker

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Ejemplos clnicos: Mucopolisacaridosis II o Enfermedad de Hunter.

Ictiosis ligada al X
Sindrome de Insensibilidad Perifrica a los Andrgenos (Sindrome de Feminizacin Testicular)