Alergol Inmunol Clin 2005; 20: 142-152

M. M. M. M.

T. Belver, T. Caballero, E. Bulnes, C. Lpez Serrano

Original Mastocitosis sistmica y anafilaxia secundaria a picadura de los himenpteros

Introduccin: La mastocitosis sistmica comprende varias enfermedades caracterizadas por una proliferacin anormal de los mastocitos en diversos tejidos del organismo y una produccin excesiva de sus mediadores. La mastocitosis sistmica asociada a la anafilaxia recurrente, con o sin una causa precisa, es una forma relativamente frecuente de la enfermedad y est infradiagnosticada en pacientes con anafilaxia secundaria a la picadura de los himenpteros. La eficacia del tratamiento con inmunoterapia especfica hiposensibilizante frente al veneno de himenpteros, y su conveniencia o no en pacientes con mastocitosis sistmica, es un tema discutido que genera controversias. Objetivos: 1) Llamar la atencin sobre lo importante que es descartar una mastocitosis sistmica indolente en todo paciente que presenta anafilaxia secundaria a la picadura de los himenpteros. 2) Evaluar la posible repercusin de la mastocitosis sistmica en la eficacia y tolerancia de la inmunoterapia especfica con veneno de himenpteros en aquellos pacientes con IgE especfica frente al veneno. 3) Revisar los trabajos publicados sobre la mastocitosis sistmica y la anafilaxia tras la picadura de los himenpteros. Material y mtodos: Pacientes que acudieron a las consultas externas de alergia para el estudio de una reaccin anafilctica tras una picadura de los himenpteros y en los cuales se sospech la existencia de una mastocitosis sistmica indolente. Se les realiz una anamnesis y una exploracin fsica detalladas y pruebas cutneas en intradermorreaccin (ID) con extractos comerciales disponibles de veneno de avispa (polistes y vspula) y de abeja adems de determinaciones de IgE srica total, IgE especfica frente a veneno de la avispa vspula, la avispa polistes y la abeja, determinacin de IgG especfica y determinacin de triptasa srica basal. Resultados: Presentamos los casos clnicos de 4 pacientes que acudieron a nuestras consultas tras sufrir cuadro de anafilaxia secundaria a la picadura de los himenpteros. Uno de los pacientes present resultados negativos en las pruebas cutneas con el veneno de los himenpteros y las determinaciones de IgE especfica y una cifra baja de IgE srica total. Las pruebas cutneas de los otros tres pacientes fueron positivas (de un tamao moderado) con la mxima concentracin, con cifras de IgE total y especfica bajas y poco significativas. Dos de los pacientes seguan tratamiento con inmunoterapia especfica hiposensibilizante bien tolerada. La elevacin de las cifras de triptasa srica basal nos hizo sospechar la existencia de una mastocitosis sistmica indolente. El diagnstico se ha confirmado en 2 de los 4 pacientes tras una biopsia medular; los otros dos estn en estudio. Conclusiones: En casos de shock anafilctico secundario a la picadura de los himenptero, especialmente cuando las pruebas cutneas sean dudosas o incluso negativas y la IgE especfica baja o negativa (o en casos de intolerancia a la

Servicio de Alergia del Hospital Universitario "La Paz". Madrid.

Correspondencia: Mara Teresa Belver Gonzlez Hospital Universitario "La Paz" Consultas Externas de Alergia Paseo de la Castellana 261 28046 Madrid Correo electrnico: maitebelver@eresmas.com

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inmunoterapia hiposensibilizante) siempre hay que considerar el diagnstico de mastocitosis sistmica. La determinacin basal (fuera del episodio agudo) de triptasa srica debera realizarse en todos los casos de anafilaxia sea cual sea su causa, y sobre todo en la anafilaxia secundaria a la picadura de los himenpteros. Palabras clave: Alergia a la picadura de los himenpteros. Anafilaxia. Inmunoterapia especfica hiposensibilizante. Mastocitosis sistmica. Triptasa srica.

Systemic mastocytosis and severe hymenoptera sting anaphylaxis

Introduction: Systemic mastocytosis comprises several diseases characterized by an abnormal increased number of mast cells in several tissues and overproduction of mast cells mediators. Systemic mastocytosis associated to recurrent anaphylaxis with or without an specific etiology represents a relatively frequent group of the illness and is overrepresented in patients with Hymenoptera sting anaphylaxis. Efficacy of venom specific immunotherapy, and their therapeutics convenience in patients with systemic mastocitosis, is under discussion and generates controversies. Aims: 1) To draw attention about the importance to rule out an indolent systemic mastocytosis in every patient with anaphylaxis after Hymenotera sting. 2) To assess the possible repercussion of systemic mastocytosis in the venom specific immunotherapy efficacy and tolerance in those patients with positive venom specific IgE 3) To review the reported literature about systemic mastocytosis and Hymenoptera sting anaphylaxis. Material and Methods: Patients who underwent evaluation at our outpatient Allergy consult for study of severe Hymenoptera sting anaphylaxis and in whom an indolent systemic mastocytosis was suspected. A detailed allergic history and physical exploration was recorded. Skin tests (intradermal) were performed with available commercial extracts of wasp (Vespula spp. and Polistes spp.) and bee venom. Measurements of serum total IgE, venom specific IgE and IgG were carried out, and at least, one baseline serum tryptase determination. Results: We report the clinical cases of 4 patients who were studied at our consult after severe Hymenoptera sting

anaphylaxis. One of them had negative skin tests to Hymenoptera venoms, with negative venom specific IgE and low serum total IgE. The other three patients had positive skin tests (moderate size) with the maximum venom concentration and low serum total and specific IgE. Two of them were under venom specific immunotherapy with good tolerance. An elevated baseline tryptase level in serum made us to suspect the existence of indolent systemic mastocytosis. Diagnosis was confirmed in two of the patients, after a positive bone marrow biopsy; the other two ones continue under study. Conclusions: In case of anaphylactic shock to Hymenoptera sting, specially when skin tests are doubtful or even negative and specific serum IgE is low or negative (or in cases of intolerance to hyposensitization) the diagnosis of systemic mastocytosis should be always considered. Baseline serum tryptase level determination should be performed routinely in all cases of anaphylaxis whichever the etiology and mainly after anaphylaxis to Hymenoptera sting. Key words: Anaphylaxis. Hymenoptera allergy. Systemic mastocytosis. Triptase. Venom immunotherapy.

INTRODUCCIN
Los mastocitos son granulocitos que desempean una funcin importante en las reacciones alrgicas inmediatas y en la inflamacin; se forman en la mdula sea y son liberados a la sangre perifrica como clulas inmaduras que no se diferencian hasta que no alcanzan los tejidos, y pueden encontrarse en una gran variedad de ellos: piel, tejido conjuntivo y mucosas de las vas respiratorias, digestiva y genitourinaria. Su actividad est mediada por sustancias contenidas en el interior de sus grnulos citoplasmticos: basfilos y metacromticos, principal caracterstica de estas clulas. La activacin de los mastocitos, con desgranulacin y liberacin de sustancias activas, puede producirse por estmulos de tipo inmunitario o no1,2 (Fig.1). La MASTOCITOSIS comprende varias enfermedades caracterizadas por una proliferacin anormal de los mastocitos en diversos tejidos del organismo y una produccin excesiva de sus mediadores. La enfermedad tambin se ha definido como un aumento o incremento en la activacin de los mastocitos, con una elevacin mantenida de sus mediadores.
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la cara, las palmas de las manos y las plantas de los pies. Cursa con prurito intenso que se exacerba con el rascado. El llamado signo de Darier es casi patognomnico de la enfermedad: al frotar las lesiones se produce una urticaria franca en el 90% de los casos. 3) Telangiectasia macular eruptiva persistente. La MASTOCITOSIS SISTMICA es el incremento anormal de los mastocitos en rganos diferentes a la piel: huesos, bazo, hgado, ganglios linfticos, aparato digestivo, etc. Se diagnostica ms frecuentemente en los adultos y su evolucin natural es variable2,3. Es un trastorno sistmico raro caracterizado por una hiperplasia de los mastocitos; comprende mltiples entidades distintas en los que los mastocitos pueden infiltrar la piel y otros rganos: mdula sea, piel, mucosa del aparato digestivo, hgado, bazo. Las manifestaciones clnicas de la mastocitosis se deben a: 1) La ocupacin de los tejidos por la masa de mastocitos. 2) La respuesta tisular a la masa (fibrosis). 3) La liberacin de sustancias biolgicas activas que actan tanto a nivel local (urticaria pigmentosa, dolor abdominal clico, gastritis, lcera pptica) como a distancia (cefalea, prurito, rubefaccin, colapso vascular, dolores seos, sntomas neuropsiquitricos). Estas manifestaciones clnicas pueden agravarse con la ingestin de alcohol, antinflamatorios no esteroideos (AINE), codena4,5.

Fig. 1. Activacin de los mastocitos. Imagen C: microscopia ptica, imagen E: microfotografa electrnica, de un mastocito en reposo. Imagen D: microscopia ptica, imagen F: microscopia electrnica, de la deplecin de grnulos en un mastocito activado. ("Inmunologa celular y molecular". A.K. Abbas, A.H. Lichtman. Quinta Edicin. Seccin V- El sistema inmunitario en la enfermedad. Pgina 438, Figura 19-3).

La mitad de los casos se diagnostica antes de la pubertad, y de stos, ms del 90% en los primeros 6 meses de vida2. Se clasifican2-4 en: a) Mastocitosis cutnea. b) Mastocitosis sistmica. La MASTOCITOSIS CUTNEA es la forma ms comn de mastocitosis, afecta sobre todo a nios y presenta una hiperplasia de los mastocitos limitada a la piel. Es una enfermedad benigna. Podemos distinguir dentro de las cutneas: 1) Mastocitoma: ndulos rojos, rosados o amarillentos de 5-6 cm de largo que se pueden localizar en cualquier parte del cuerpo, sobre todo en las manos y los puos; tienden a la regresin. 2) Urticaria pigmentosa o mastocitosis cutnea diseminada: lesiones pigmentadas maculopapulares o nodulares monomorfas de color marrn rojizo o amarillo con distribucin extensa o simtrica. Se localiza en tronco y respeta el cuero cabelludo,
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CLASIFICACIN (WHO CLASSIFICATION 2000)

Las mastocitosis sistmicas se clasifican en: - Indolente (de buen pronstico) y - Cuatro subgrupos de peor pronstico: 1) Mastocitosis sistmica con enfermedad hematolgica clonal asociada de clulas no mastocitarias. 2) Mastocitosis sistmica agresiva. 3) Leucemia de clulas mastocitarias o leucemia mastocitaria (variante muy rara, de progresin rpida y mortal). 4) En ltimo lugar, el llamado sarcoma mastocitario. La mayor parte de los pacientes permanecen en el estado de mastocitosis indolente durante muchos aos,

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aunque algunos presentan una forma agresiva en el momento del diagnstico2,4,6.

DIAGNSTICO
El diagnstico se puede hacer mediante la determinacin de las concentraciones sanguneas o urinarias de los productos de los mastocitos como son: la histamina, los metabolitos de la histamina (metilhistamina y cido imidazolactico), los metabolitos de la prostaglandina D2 (PGD2) y la triptasa. El diagnstico definitivo se lleva a cabo mediante la biopsia tisular o de la mdula sea que demuestra el aumento de densidad de los mastocitos7. El diagnstico de la mastocitosis sistmica se basa en la presencia de un criterio principal y otro secundario o en la presencia de tres criterios secundarios8 (Tabla I). A veces se han visto mutaciones activadas o no en el gen c-kit en adultos con mastocitosis sistmica (Asp 816 Val) y en algunos nios con mastocitosis cutnea (Gly 839Lys), lo que indica una alteracin clonal2,8.

El tratamiento sintomtico pretende reducir el efecto de los mediadores y se utilizan antihistamnicos H1 y H2, as como estabilizadores de los mastocitos: cromoglicato sdico. Se han utilizado el interfern alfa, los esteroides y los anlogos de las purinas con resultados dispares. El tratamiento futuro comprende los inhibidores de la tirosina cinasa y el trasplante medular2,3,8.

MASTOCITOSIS SISTMICA Y ANAFILAXIA

Las reacciones mortales tras las picaduras de los himenpteros son raras, con una prevalencia de 0,09 a 0,45 muertes/ao/milln de habitantes. Los factores de riesgo que pueden llegar a producir la muerte tras la picadura de los himenpteros son la existencia de arteriosclerosis, enfermedad coronaria arterial, EPOC, la edad avanzada, etc. Las mastocitosis sistmicas asociadas a anafilaxia recurrente con o sin una causa precisa son una forma relativamente frecuente de la enfermedad. Las formas asociadas a la anafilaxia por picaduras de himenpteros son las ms frecuentes9. La mastocitosis puede ser un factor de riesgo de reacciones graves e incluso mortales tras las picaduras de los himenpteros, incluso en pacientes que siguen tratamiento con inmunoterapia hiposensibilizante especfica, si bien los casos de muerte tras la anafilaxia son muy raros10. En el contexto de una reaccin clsica mediada por la IgE, los pacientes con mastocitosis pueden experimentar sntomas ms graves a causa del aumento anormal de mastocitos y la liberacin secundaria de mediadores. El shock anafilctico tras la picadura de los himenpteros puede ser un sntoma inicial de mastocitosis sistmica, una forma de debutar la enfermedad, y puede darse con o sin IgE srica especfica demostrable frente al veneno de los himenpteros7. La mastocitosis est infradiagnosticada en pacientes estudiados tras sufrir un cuadro de anafilaxia secundaria a una picadura de los himenpteros10. No est claro porqu algunos pacientes con mastocitosis sistmica presentan un cuadro anafilctico tras la picadura de los himenpteros y otros no, ya que no se relaciona con gravedad del cuadro de mastocitosis. Por lo tanto, en casos de shock anafilctico tras la picadura de los himenpteros, especialmente cuando la
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DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Siempre es necesario hacer el diagnstico diferencial con el sndrome carcinoide y el feocromocitoma2,3,7.

TRATAMIENTO

Tabla I. Criterios diagnsticos de mastocitosis sistmica

Criterio principal: - Presencia de infiltrados multifocales densos de ms de 15 clulas (ms de 15 mastocitos) en mdula sea o/y otros rganos extracutneos. Criterios secundarios: - Presencia de concentraciones sricas elevadas de triptasa: mayor de 20 ng/ml. - Expresin de los marcadores de superficie CD2 y CD25 en los mastocitos que expresan c-kit (CD 117) de la mdula sea o de otros rganos afectados. - Presencia de mutacin o mutaciones en el gen c-kit (CD 117) en la mdula sea y en otros tejidos con mastocitos. - Presencia de ms de un 25% de mastocitos anormales fusiformes en la mdula sea o los tejidos.

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IgE especfica es baja o incluso negativa, o cuando hay una respuesta mala o nula al tratamiento con inmunoterapia hiposensibilizante especfica, el diagnstico de la mastocitosis siempre debera considerarse incluso sin signos clnicos cutneos de la enfermedad, ya que la mastocitosis sistmica indolente, recordamos, no presenta ninguna afectacin cutnea. A continuacin describimos la historia clnica de 4 pacientes que acudieron por primera vez a las consultas externas de nuestro servicio de alergia tras sufrir un cuadro de anafilaxia secundaria a la picadura de los himenpteros y en los cuales se sospech la existencia de una mastocitosis sistmica. A nuestros pacientes se les realizaron una anamnesis y una exploracin fsica detalladas, pruebas cutneas en intradermorreaccin (ID) con extractos comerciales del laboratorio ALK-ABELL (Madrid, Espaa) de veneno de avispa polistes, avispa vspula y abeja, determinaciones de IgE srica total (IMX System Laboratorios ABBOTT- Divisin Diagnsticos- Madrid, Espaa), IgE especfica frente a veneno de avispa vspula, avispa polistes y abeja (CAP Pharmacia System, Uppsala, Suecia), determinacin de IgG especfica (CAP Pharmacia System, Uppsala, Suecia) y determinacin de triptasa srica basal (CAP Pharmacia System, Uppsala, Suecia). A todos ellos se les instruy en el manejo de la epinefrina subcutnea precargada (Adreject 0,3) que siempre deban llevar consigo. A los cuatro pacientes se les inform debidamente de las pruebas diagnsticas a las que se les someta y su finalidad, y dos de ellos firmaron el correspondiente consentimiento informado una vez se decidi la conveniencia de iniciar la inmunoterapia hiposensibilizante especfica. Ante la sospecha de mastocitosis sistmica se envi a los 4 pacientes para estudio y confirmacin del diagnstico a la Unidad de Mastocitosis del Servicio de Hematologa del Hospital Ramn y Cajal de Madrid (Dres. Escribano y Nuez). Las pruebas cutneas de estos pacientes, los valores de IgE srica total, la IgE especfica frente al veneno de vspula, polistes y abeja, la IgG y la triptasa srica basal se resumen en la Tabla II. Caso clnico nmero 1 Mujer de 61 aos de edad que acude por primera vez a las consultas externas en noviembre de 2002 remitida por su mdico de Atencin Primaria para el estudio de un shock anafilctico tras la picadura de una avispa.
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En agosto de 2002, tras la picadura de una avispa en el cuero cabelludo, sufri una prdida de conciencia, cianosis e hipotensin de forma inmediata; refiere un cuadro similar pero ms leve hace 18 aos tras la picadura de una avispa en el labio. Sin antecedentes familiares de inters. Osteoporosis desde hace 6 aos en tratamiento farmacolgico. No tiene lesiones dermatolgicas cutneas sugestivas. Anamnesis alergolgica sin inters. Pruebas cutneas (prueba del prick e intradermorreaccin): NEGATIVAS con veneno de abeja, veneno de avispa/vspula y veneno de avispa/polistes. IgE srica total: 16 KU/l. IgE especfica frente a veneno de abeja, vspula y polistes: Menor de 0,35 KU/l. NEGATIVAS. Histamina en plasma: normal. Histamina en orina de 24 horas: normal. Triptasa srica: 48,6 mcg/l (valor normal hasta 12 mcg/l). Ante la sospecha diagnstica de una mastocitosis sistmica se enva a la paciente a la Unidad de Mastocitosis del Hospital Ramn y Cajal para estudio; se le recomienda evitar los AINE, y se adiestra a la paciente en el manejo de la epinefrina subcutnea precargada, (Adreject 0,3) que siempre llevar consigo. En este momento, tras el diagnstico de la paciente, decidimos revisar las historias de aquellos pacientes con reacciones anafilcticas tras picaduras de himenpteros y cuyas pruebas cutneas o cifras de IgE especfica fueran bajas o poco significativas. Caso clnico nmero 2 Varn de 38 aos de edad remitido a nuestro servicio en agosto de 2000 procedente de urgencias del hospital para el estudio de una anafilaxia grave secundaria a la picadura de los himenpteros (2 picaduras simultneas de avispa, una en la regin frontal y otra en el codo, en su lugar de trabajo). Tras un tratamiento con un antihistamnico tpico de su botiqun de empresa, comienza a los 5 minutos de las picaduras con sensacin de malestar general, mareo, prurito generalizado, angioedema facial, visin borrosa, hipotensin y prdida de conciencia de unos 10 minutos, por lo que recibe tratamiento con epinefrina subcutnea en dos ocasiones. Se le remiti al Servicio de Urgencias del Hospital Universitario La Paz, ya consciente, con una tensin arterial de 115/70 y sensacin disneica, aunque la auscultacin cardiopulmonar era normal.

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Tabla II. Resumen: Estudio de los pacientes.

Paciente 1 Edad 61 Sexo M Clnica Shock anafilctico Otras alergias No P . C.(I.D.) Avispa/vspula (-) P . C.(I.D.) Avispa/polistes (-) P . C.(I.D.) Abeja (-) IgE srica total (KU/l) 16 IgE especfica (KU/l) Avispa/vspula <0,35 IgE especfica (KU/l) Avispa/polistes <0,35 IgE especfica (KU/l) Abeja <0,35 IgG (mg/l) Triptasa srica (mcg/l) 48,6 Paciente 2 38 V Shock anafilctico No (-) (+): [0,1-1g/ml] (-) 26 0,427 0,824 <0,35 11,5 (Polistes) 24,3 Paciente 3 37 V Shock anafilctico RC polnica (-) (+): [1 g/ml] (-) 42 <0,35 1,73 <0,35 41,4 Paciente 4 39 V Shock anafilctico No (-) (+): [0,1-1g/ml] (-) 79 0,53 0,45 <0,35 15,1

Los sntomas cutneos haban desaparecido a su llegada y se le paut un broncodilatador, dexclorfeniramina y metilprednisolona; permaneci en observacin hospitalaria durante unas 6 horas. Sin antecedentes personales ni familiares de inters alergolgico. No se objetivaron lesiones dermatolgicas sugestivas. No haba tenido problemas con picaduras previas de himenpteros. Tras el estudio realizado en nuestro servicio (Tabla II), se llega al diagnstico de anafilaxia secundaria a picadura de los himenpteros con sensibilizacin al veneno de la avispa polistes; se decide tras valorar los riesgos a los que el paciente puede estar sometido por su trabajo (ingeniero agrnomo) comenzar con inmunoterapia hiposensibilizante con veneno de especies de polistes al 100% Pharmalgen de Laboratorios ALK-ABELL (Madrid, Espaa) en enero de 2001. Inmunoterapia bien tolerada por el paciente, tanto en fase de inicio, como de mantenimiento, sin reacciones adversas. Cada 4 semanas acude a nuestras consultas para la dosis de mantenimiento correspondiente (100 mcg) y sigue controles peridicos. Los distintos valores de estas determinaciones se resumen en la Tabla III.

En abril de 2003 (sin la existencia de nueva picadura, ni de reaccin adversa) coincidiendo con la determinacin de IgE srica total y especfica, se solicita una determinacin de la triptasa srica, con un resultado de 24,3 mcg/l. Se repite la determinacin con un valor de triptasa srica de 22,9 mcg/l. Tras los valores obtenidos volvemos a historiar al paciente sin que se encuentre ningn dato clnico nuevo relevante, incluida la tolerancia a los AINE y los opiceos. Ante la sospecha de una mastocitosis sistmica nos ponemos en contacto con la Unidad de Mastocitosis del Hospital Ramn y Cajal (Dr. Escribano) y enviamos al paciente para estudio; se decide continuar con la inmunoterapia especfica, puesto que su tolerancia era excelente y haba posibilidad de una nueva picadura por su profesin. Continua con inmunoterapia en la actualidad ,con buena tolerancia. Caso clnico nmero 3 Varn de 37 aos de edad que acude por primera vez a nuestro servicio en noviembre de 2002 enviado por su mdico de atencin primaria tras un cuadro anafilctico secundario a la picadura de una avispa. Antecedentes familiares: Madre con reacciones locales a los himenpteros.

Tabla III. Resumen de las determinaciones inmunoalrgicas realizadas al paciente n 2

IgE total(KU/l) IgE especfica polistes (KU/l) IgG especfica (mg/l) Triptasa srica(mcg/l) 26 0,824 11,5 118 1,36 31,2 16 0,487 28,2 80 0,88 25,5 42 0,46 26,2 22,9 26 <0,35 5,49 24,3

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Antecedentes personales: Rinoconjuntivitis estacional con sensibilizacin a plenes. Vivienda rural, con numerosas avispas y abejas en su entorno. En julio de 2002 sufre una picadura de avispa en la mano izquierda y a los 15 minutos comienza a notar mareo intenso, sudoracin profusa, dolor abdominal clico y angioedema en la mano, que le dur 72 horas. Refiere picaduras previas de avispas bien toleradas. Tras el estudio en nuestra consulta (ver Tabla II), se llega al diagnstico de anafilaxia secundaria a picadura de avispa Polistes, y tras valorar el cociente riesgo/beneficio se inicia la inmunoterapia hiposensibilizante con veneno de especies de Polistes al 100% Pharmalgen de Laboratorios ALK-ABELL (Madrid, Espaa), con la que se alcanza la dosis de mantenimiento (100 mcg) sin ningn efecto adverso y se contina con buena tolerancia. En septiembre de 2003, a los 8 meses de inicio de la inmunoterapia, sufre una picadura en lbulo de la oreja izquierda y comienza de forma inmediata con sensacin de malestar general, rubor y calor intenso y posterior sensacin de globo farngeo. No tuvo dificultad respiratoria ni prdida de conciencia. Se puso epinefrina subcutnea y tom un corticoide oral con lo que mejoraron los sntomas, si bien persisti el malestar general unas dos horas; acudi a urgencias donde permaneci en observacin 3 horas. No precis nuevas dosis de epinefrina subcutnea, ni otros medicamentos. Se solicit anlisis de seguimiento y control y una determinacin de triptasa srica que, finalmente, por errores tcnicos, no se realiza. Se contina con la inmunoterapia hiposensibilizante que se tolera bien. Sufre dos nuevas picaduras de avispa en el verano de 2004 sin ninguna reaccin sistmica, slo una reaccin local leve.

En la tabla IV se resumen las cifras de IgE srica total y especfica. En noviembre de 2004, con los anlisis de control, se solicita una determinacin de triptasa srica, que presenta un valor de 41,4 mcg/l. Ante la evidente sospecha de mastocitosis sistmica se enva al paciente a la Unidad de Mastocitosis del Hospital Ramn y Cajal para estudio y confirmacin. Contina con inmunoterapia hiposensibilizante con excelente tolerancia. Caso clnico nmero 4 Varn de 39 aos de edad que acude por primera vez a nuestras consultas externas en agosto de 2004 por un cuadro de shock anafilctico tras la picadura de un himenptero (avispa). Antecedentes familiares sin inters. Antecedentes personales: Hepatitis C a los 16 aos. Se le estudi en el servicio de dermatologa profesional por un eccema en manos sin que se encontrara ninguna causa alrgica. Anamnesis dirigida alergolgica restante sin inters. En julio de 2004 sufre una picadura de avispa en la oreja derecha y presenta a los 10 minutos mareo y prdida de conciencia sin ninguna lesin cutnea acompaante. Sufri una parada cardiorrespiratoria para la que precis desfibrilacin en 2 ocasiones y tratamiento con epinefrina subcutnea y metilprednisolona. Refiere picaduras previas sin reacciones importantes y una picadura posterior al shock sin ninguna reaccin (albail de profesin). Tras realizar estudio completo al paciente en nuestro servicio (ver Tabla II), ante la sospecha de mastocitosis sistmica (triptasa srica basal de 15,1 mcg/l) y una vez adiestrado en el manejo de la epinefrina subcutnea, se le remite tambin a la Unidad de Mastocitosis para la confirmacin. De nuestros 4 pacientes, en este momento se ha confirmado el diagnstico de mastocitosis en los pacientes n-

Tabla IV. Resumen de las determinaciones inmunoalrgicas realizadas al paciente n 3

18-11-02 IgE total (KU/l) IgE especfica Polistes (KU/l) IgE especfica Vspula (KU/l) IgE especfica abeja (KU/l) IgG especfica (mg/l) Triptasa srica (mcg/l) 42 1, 73 <0, 35 <0, 35 18-09-03 52 2, 44 <0, 35 9, 19 01-03-04 24 0, 66 <0, 35 <0, 35 6, 85 30-11-04 27 <0, 35 <0, 35 5, 91 41, 4

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mero 1 y nmero 2: positividad de la biopsia de mdula sea. Los otros dos estn siendo estudiados.

DISCUSIN
Una prueba cutnea negativa o poco valorable en un paciente con una anamnesis compatible con una reaccin sistmica tras la picadura de un himenptero y una IgE srica especfica negativa o baja debe hacer sospechar la existencia de una mastocitosis11-13. De los 4 casos clnicos que presentamos, slo la paciente nmero 1 tena unas pruebas cutneas (tanto en prick como en intradermorreaccin) negativas, en contra de lo esperado tras la gravedad del cuadro secundario a la picadura del himenptero (las pruebas cutneas se realizaron 3 meses despus de la picadura). Los otros 3 pacientes tenan pruebas cutneas positivas, pero a concentraciones muy altas. En los 4 casos, los pacientes no tenan ni tienen ninguna lesin cutnea sugestiva de mastocitosis cutnea. Llama la atencin que la IgE srica total y la especfica sean ms bajas en los pacientes con anafilaxia secundaria a la picadura de los himenpteros y mastocitosis asociada12,14,15 comparados con los pacientes alrgicos al veneno de los himenpteros que haban sufrido una anafilaxia secundaria y no tenan una mastocitosis. Al igual que lo descrito en la literatura, este hecho tambin se comprueba en nuestros pacientes. En el caso de nuestra paciente nmero 1, la IgE srica especfica frente al veneno de abeja, vspula y polistes fue negativa, a pesar del shock anafilctico tras la picadura de la avispa y del episodio menos grave que sucedi 18 aos antes tras otra picadura de avispa. Este dato parece justificarse por la abundancia de mastocitos tisulares, que absorberan grandes cantidades de IgE14-16. La liberacin de la triptasa de los grnulos secretores es un hecho caracterstico de la desgranulacin de los mastocitos; aunque su funcin biolgica no se ha aclarado an totalmente, la triptasa de los mastocitos desempea una funcin importante en la inflamacin y sirve de marcador de la activacin de los mastocitos. La concentracin de la triptasa srica de los mastocitos est elevada en cuadros de anafilaxia y en la mastocitosis sistmica16, y es normal en las mastocitosis cutneas.

Esta elevacin de la triptasa es muy sugestiva de reacciones inmunitarias mediadas por la IgE, aunque tambin puede ocurrir tras una activacin directa de los mastocitos. La elevacin de la triptasa srica es muy indicativa de una mastocitosis8,11,16,17,21. En el caso de nuestros 4 pacientes (falta la confirmacin mediante biopsia de la mdula sea en dos de ellos), los valores elevados de la triptasa srica fueron los que nos orientaron hacia la sospecha diagnstica de una mastocitosis sistmica. La determinacin de la triptasa srica es una prueba econmica, fcil y sencilla de realizar, y debera solicitarse en todos los pacientes que han sufrido una reaccin anafilctica de cualquier causa, incluida la relacionada con picaduras de himenpteros, y sobre todo cuando las pruebas cutneas son negativas o dudosas o los valores de IgE especfica son bajos e incluso negativos11,16,17,21. El diagnstico definitivo de la mastocitosis sistmica lo da el estudio de la mdula sea, mediante biopsia, que debe incluir: - El estudio citolgico. - El estudio histolgico tradicional. - El estudio inmunohistoqumico para detectar la triptasa mastocitaria. - Y el estudio mediante la tcnica de PCR de las mutaciones activadoras de c-kit9. Los pacientes con una mastocitosis sistmica y una anafilaxia secundaria a picadura de los himenpteros requieren una atencin especial, principalmente a causa de la posible reduccin de la seguridad y eficacia de la inmunoterapia hiposensibilizante especfica10,18,19. La mastocitosis sistmica se asocia a: 1) Un riesgo mayor de reacciones graves o muy graves tras una picadura de himenpteros. 2) Falta de sensibilizacin (positividad) en las pruebas cutneas, los estudios inmunoalrgicos (IgE srica especfica) o ambos. 3) Aumento de efectos secundarios de la inmunoterapia especfica. 4) Disminucin o falta de eficacia de la inmunoterapia. 5) Fallos tras el tratamiento (incluso tras finalizar los aos recomendados de tratamiento correctamente) con falta de la respuesta esperada tras una nueva picadura19. La eficacia del tratamiento con inmunoterapia especfica en los pacientes con mastocitosis no se ha estudiado bien todava10.
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Hoy en da hay controversia entre los autores11-14,20 que dudan de la eficacia de la inmunoterapia en estos pacientes (incluso finalizada de forma correcta: 5 aos) y que consideran que las posibles reacciones secundarias o efectos adversos de la propia inmunoterapia pueden ser incluso ms graves y frecuentes que el peligro de una nueva picadura10 y entre los autores que defienden el beneficio de la inmunoterapia14,19 incluso recomendndola durante toda la vida21. A. E. J. Dubois y cols.10 presentan 2 casos de pacientes (2 mujeres) con mastocitosis sistmica y anafilaxia tras la picadura de una avispa. La primera paciente, de 44 aos, haba realizado de forma correcta la inmunoterapia especfica hiposensibilizante con veneno de avispa durante 5 aos tras una reaccin sistmica grave secundaria a la picadura de una avispa vspula ( yellow jacket ), con una prueba cutnea positiva, sin presentar ninguna reaccin secundaria adversa al tratamiento en este tiempo. Se encontraba asintomtica de su mastocitosis sistmica, diagnosticada 9 aos despus de la picadura de avispa por unas lesiones cutneas sugestivas que se confirmaron con una elevacin en la orina del metabolito de la histamina metilhistamina. Se le haba adiestrado y aconsejado llevar siempre con ella la epinefrina subcutnea. El quinto ao de tratamiento sufri una picadura de avispa pero no utiliz la epinefrina, a pesar de lo recomendado. Sufri un shock anafilctico y a pesar de ser atendida de forma rpida y correcta (epinefrina en dos ocasiones y resto de medicamentos habituales en un centro sanitario) sufri una parada cardaca y falleci a los 5 das con el diagnstico de muerte cerebral. La segunda paciente, de 43 aos, sufri una reaccin sistmica grave tras una picadura de avispa (tambin yellow jacket), con una prueba cutnea positiva y un RAST dbilmente positivo (0,43 PRU/ml), por lo que se inici un tratamiento con inmunoterapia especfica con veneno de avispa. A los 2,5 aos de tratamiento sufri una reaccin sistmica 30 minutos despus de la dosis de mantenimiento correspondiente; un mes ms tarde present una reaccin sistmica tras realizarse pruebas cutneas a una concentracin de 0,01 mcg/ml. Se suspendi la inmunoterapia y se estudi de nuevo a la paciente. Se la diagnostic de mastocitosis sistmica tras encontrarse en la orina cifras elevadas de metilhistamina y confirmarlo con una biopsia de la mdula sea. Se le recomend, tambin en este caso, llevar siempre consigo epinefrina.
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Quince meses despus de suspender la inmunoterapia sufri una picadura de avispa. A pesar de utilizar rpidamente la epinefrina subcutnea, como se le haba recomendado, sufri un shock anafilctico con parada cardiorrespiratoria que no revirti a pesar del tratamiento con otras nuevas dosis de epinefrina, corticoides i.v., dopamina, etc, por lo que falleci. Los autores llaman la atencin sobre el hecho de que no todos los pacientes con mastocitosis y anafilaxia secundaria al veneno de himenpteros tienen un buen pronstico10,11. Ninguna de las 2 pacientes presentaba cifras elevadas en los estudios inmunoalrgicos y en la paciente nmero 1 se realiz un RAST postmortem que fue negativo. Por el contrario, Engler y Davis14, presentan el caso de un paciente varn de 43 aos de edad diagnosticado de mastocitosis indolente que sufri shock anafilctico tras la picadura de un himenptero desconocido y respondi al tratamiento habitual. Se confirm mediante RAST la sensibilizacin al veneno de abeja y de avispa (una vez ms, con valores bajos) y con una IgG especfica frente a abeja y avispa. Se decidi con su consentimiento administrar inmunoterapia hiposensibilizante especfica con veneno de abeja y veneno de avispa de forma simultnea en una pauta rpida de 5 das bajo vigilancia hospitalaria. El paciente reciba 50 mg diarios de prednisona por va oral de forma profilctica as como con ranitidina y un antihistamnico. Tras presentar una reaccin sistmica moderada el cuarto da tras la inyeccin de veneno de abeja, que requiri tratamiento con epinefrina, la dosis de veneno de abeja se interrumpi hasta el da 10 y se continu con la administracin del veneno de avispa si bien la dosis se redujo al 50% hasta llegarse a la dosis acumulativa de 100 mcg el quinto da; la inmunoterapia con veneno de abeja se continu el da 10 con una pauta rpida modificada, y se alcanz la dosis acumulativa de 140 mcg el da 12. El da 54 se alcanz la dosis de mantenimiento de 100 mcg de veneno de abeja; la dosis alcanzada de veneno de avispa (yellow jacket) fue de 80 mcg. Se retiraron desde ese da los corticoides orales profilcticos (50 miligramos de prednisona oral al da). El da 68 se lleg a la dosis de mantenimiento de 100 mcg de veneno de avispa. No se observaron elevaciones en la cifra de triptasa srica durante ese perodo. El paciente continu con dosis de mantenimiento cada 4-6 semanas de los dos venenos con buena tolerancia,

Mastocitosis sistmica y anafilaxia secundaria a picadura de himenpteros

sin presentar ningn efecto secundario ni reaccin adversa. A pesar de una nueva picadura de himenpteros (probablemente de avispa), el paciente no present ninguna reaccin sistmica. Los autores concluyen que con las adecuadas precauciones, y siempre valorando la relacin riesgo/beneficio para el paciente, la inmunoterapia especfica puede ser un tratamiento eficaz y con buenos resultados en pacientes con mastocitosis, aunque no sea el nico tratamiento. Aunque la eficacia de la inmunoterapia especfica en estos pacientes est o pueda estar disminuida, la mayor parte de ellos pueden tratarse de forma satisfactoria segn algunos autores14,21. Ante la sospecha de falta de eficacia o de menor eficacia del tratamiento con inmunoterapia especfica hiposensibilizante, a estos pacientes se les debera advertir siempre que eviten totalmente la posibilidad de una nueva picadura, y educarles en el manejo con destreza de la epinefrina subcutnea precargada, que siempre deben llevar con ellos10,19. En nuestros casos, los pacientes nmero 2 y 3 estn siendo tratados con inmunoterapia especfica con veneno de la avispa polistes. El paciente nmero 2 comenz el tratamiento en enero de 2001, y casi cumplidos 4 aos de tratamiento correcto, no ha sufrido ninguna reaccin secundaria adversa y tolera perfectamente la inmunoterapia. La IgE especfica frente a polistes se ha negativizado en la actualidad; no ha sufrido de momento ninguna nueva picadura y lleva siempre consigo y sabe manejar la epinefrina subcutnea precargada. El paciente nmero 3 sufri una nueva picadura de avispa a los 8 meses del inicio de la inmunoterapia, tal y como hemos descrito, que trat como se le haba indicado con epinefrina subcutnea; no present prdida de conciencia ni dificultad respiratoria, y el cuadro de malestar general cedi en unas 2-3 horas. Permaneci en observacin hospitalaria, pero no precis nuevas dosis de epinefrina subcutnea ni requiri otras medidas urgentes. Ha sufrido 2 nuevas picaduras este verano (al ao y medio de iniciar inmunoterapia) con slo reacciones locales leves. Tolera muy bien la inmunoterapia (dosis de mantenimiento en nuestro servicio cada 5 semanas) y no ha presentado hasta el momento actual ninguna reaccin adversa; la IgE especfica frente a polistes se ha negativizado.

CONCLUSIONES
Son necesarios ms estudios para evaluar la eficacia real de la inmunoterapia en estos pacientes y si el cociente riesgo/beneficio puede justificarla. Una vez ms cabe resaltar la importancia de un diagnstico precoz de la enfermedad. Hay que tenerla siempre presente, a pesar de su rareza, y utilizar como prueba habitual la determinacin de la triptasa srica en todo paciente que haya sufrido una anafilaxia secundaria a la picadura de un himenptero, sobre todo en aqullos cuyas pruebas cutneas sean negativas o dudosas o las determinaciones de IgE especfica sean negativas o estn por debajo de los valores esperados. Por ltimo, es necesaria una colaboracin eficaz, dinmica y sin trabas burocrticas entre los distintos especialistas implicados en el diagnstico y tratamiento correcto de la enfermedad (alerglogos, hematlogos, dermatlogos, mdicos de urgencia).

AGRADECIMIENTOS
Queremos agradecer a los doctores Luis Escribano y Rosa Nez, de la Unidad de Mastocitosis, del Servicio de Hematologa del Hospital Ramn y Cajal de Madrid su inestimable ayuda y experiencia en el conocimiento y diagnstico de esta enfermedad y sus consejos sobre el tratamiento ms adecuado, pautas a seguir y evolucin de estos pacientes.

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