273

Rabdovirus
Rabdovirus
Gisset Torres Rojas
Mara de los A. Ribas Antnez
INTRODUCCIN
La rabia es una zoonosis de etiologa vrica, que cuando afecta al hombre, produce una
encefalomielitis aguda, siempre mortal, lo que condiciona totalmente el diagnstico y profi-
laxis de esta enfermedad. Despus de existir referencias del virus de la rabia desde hace ms
de 4 000 aos, no fue hasta 1885 que Pasteur obtuvo la primera vacuna antirrbica. La
presencia de miles de casos de rabia humana en el mundo, y la aparicin de nuevos reservorios
que atacan al hombre, mantienen la vigencia de esta antigua y temida enfermedad.
ESTRUCTURA DEL VIRUS
El virus de la rabia mide 180 nm de dimetro, con 75 nm de ancho, y tiene forma de bala
de fusil o proyectil. Su nucleocpside es helicoidal. Posee una envoltura de doble capa
lipdica, con espculas en su superficie de 10 nm de longitud, formados por glucoprotenas,
de 67 Kda, que constituye el antgeno(Ag) de superficie G. Esta protena es responsable de
la induccin de anticuerpos neutralizantes, siendo capaces de proteger contra la infeccin
letal por el virus.
El ncleo de la partcula vrica tiene forma de hlice y est formado por la molcula de
ARN que posee una sola cadena, no segmentada, de polaridad negativa, una nucleoprotena
de 55 Kda, una fosfoprotena NS, y la transcriptasa vrica L, de 190 Kda. El genoma de este
virus, posee 5 genes de 3' a 5' que se denominan N, NS, M, G y L, los cuales codifican para
la nucleoprotena, la fosfoprotena, la protena de la matriz, la glicoprotena de las espculas,
y la transcriptasa, respectivamente.
CLASIFICACIN
El virus de la rabia pertenece a la familia Rhabdoviridae, gnero Lyssavirus. Este gnero
clsicamente se ha dividido en 4 serotipos, pero el aislamiento de virus en murcilagos
insectvoros europeos, ha ampliado la clasificacin a 6 serotipos.
Microbiologa y Parasitologa Mdicas
274
Serotipo 1. Virus clsico y cepas vacunales.
Serotipo 2. Lagos bat. (Nigeria).
Serotipo 3. Mokola. (Nigeria).
Serotipo 4. Duvenhage. (frica de sur).
Serotipo 5. EBL1(European bat lyssavirus)
Serotipo 6. EBL2.
En esta familia tambin se encuentra el gnero Vesiculovirus, donde se halla el virus
de la estomatitis vesicular.
PROPIEDADES FSICAS Y QUMICAS
El virus de la rabia es frgil, se inactiva rpidamente por la acidez, el calor (30-56 C),
radiaciones y la desecacin. Se conserva en fro (1 mes a 4 C), con la mezcla a partes iguales
de agua y glicerina, y por liofilizacin. Es sensible a todos los antispticos del tipo de fenol,
alcohol, ter, etc., y a los detergentes derivados del amonio cuaternario.
SUSCEPTIBILIDAD DE LOS ANIMALES
El virus de la rabia afecta a todos los animales de sangre caliente, incluso el humano. La
susceptibilidad vara entre las diferentes especies de mamferos que incluyen: zorros, coyotes,
lobos, zorrillos, etc. El virus se distribuye, ampliamente, dentro del animal infectado, en el
sistema nervioso, saliva, orina, linfa, leche y sangre.
PROPIEDADES ANTIGNICAS
El virus de la rabia, slo posee un serotipo, pero el empleo de anticuerpos monoclonales
contra la nucleoprotena y la glucoprotena, ha permitido caracterizar las diferentes cepas
que circulan en perros, zorros, murcilagos, etc. (en diferentes zonas geogrficas). Estas
variantes tambin pueden identificarse utilizando la tcnica de secuenciacin.
PATOGENIA Y PATOLOGA
La mordedura o araazo de un animal rabioso, tiene como consecuencia la presencia de
saliva infectada con virus rbico en la musculatura estriada, donde se multiplica en los
miocitos hasta lograr una concentracin infectante para alcanzar las terminaciones nervio-
sas sensitivas y las placas neuromusculares motoras, propagndose por los nervios al SNC.
El virus se une a travs de sus espculas a los receptores de acetilcolina (receptores celulares),
penetrando en las fibras nerviosas por endocitosis, donde es decapsidado, comenzando as
el proceso de replicacin vrica. La polimerasa del virus sintetiza 5 ARNm de cadena comple-
mentaria positiva, que darn lugar a las 5 protenas estructurales anteriormente sealadas
(N, L, P, M y G). Uno de los ARNm pasar a ser de polaridad negativa, sirviendo de futuro
ARN de la partcula, tras el ensamblaje de la nucleocpside. Este proceso tiene lugar a nivel
del citoplasma celular. Finalmente, las partculas adquieren su envoltura por gemacin
a travs de la membrana citoplasmtica. La multiplicacin en el sistema lmbico inicia un
movimiento centrfugo del virus, del SNC a los nervios, llegando as a la retina, corteza
adrenal, y glndulas salivales, donde va a encontrarse en gran cantidad, en la superficie libre
de las clulas mucosas, y en la saliva.
Adems de por mordedura, las personas pueden infectarse por lameduras de animales
infectados a heridas o mucosas alteradas de individuos susceptibles, por inhalacin de
aerosoles en cuevas de murcilagos infectados o trabajando en el laboratorio con material
cerebral contaminado. Tambin se ha descrito un caso de rabia, en un receptor de crrnea,
cuyo donante se encontraba infectado por el virus.
El virus de la rabia produce inclusiones citoplasmticas eosinfilas, denominada
corpsculos de Negri, que se observan en el citoplasma de las neuronas infectadas, y estn
llenas de nuclocpsides virales. Estos corpsculos son ms prominentes en las clulas
de Purkinje a nivel del cerebelo. La presencia de estas lesiones es patognmonica de la rabia,
pero estn presentes slo en un 70 % de los pacientes humanos.
275
Rabdovirus
CUADRO CLNICO
La enfermedad cursa como una encefalitis aguda fulminante y mortal. El perodo de
incubacin es variable, dependiendo de la cantidad de virus inoculado, la virulencia de la
cepa, la zona de la mordedura (la proximidad a cara, cuello y columna lo disminuyen), el
nmero de mordeduras, y profundidad, as como la naturaleza del animal lesionador, ya que,
por ejemplo el lobo es ms peligroso por atacar cabeza y cuello y poseer en su saliva mucha
hialuronidasa que favorece la difusin del virus. Se calculan como promedio 45 das, y se han
descrito casos extremos de 6 das a 19 aos.
En el 80 % de los casos, la rabia humana se presenta de la forma clsica, denominada
furiosa, sus manifestaciones clnicas se dividen en tres fases: prodrmica, de excitacin y
coma. El perodo prodrmico dura de 2 a 10 das, el individuo presenta hormigueos y dolores
a lo largo de los troncos nerviosos de la regin mordida, con tumefaccin dolorosa de la
cicatriz, fiebre, malestar general, cefalea, anorexia, y vmitos. Durante la fase siguiente se
observa excitacin de las esferas sensitivas, sensorial, motora, y psquica, ante el menor
estmulo. Existen signos de excitacin simptica: salivacin, sudacin, dilatacin pupilar y
lagrimeo. Es tpico el espasmo farngeo, muy doloroso y angustioso ante la presencia de
agua, lo cual se traduce como temor al agua o hidrofobia. Esto va seguido por convulsiones
las cuales pueden alternar con accesos de furia, agitacin y delirio. Finalmente comienza el
estado paraltico que en menos de 24 h conduce a la muerte, por afectacin de los centros
bulbares. En un 20 % de los pacientes la enfermedad cursa con la forma paraltica, sin pasar
por los estadios de excitacin, apareciendo solamente una parlisis ascendente que llega
rpidamente a los centros cardiorrespiratorios. En esta forma, la hidrofobia es poco frecuente,
y la sobrevivencia es ms larga que en la forma furiosa. La base patognica de la diferencia-
cin en formas clnicas, no ha sido determinada.
En perros la enfermedad se divide en las mismas tres fases que en el humano con un
perodo de incubacin promedio de 10 das con un mximo de 8 semanas.
DIAGNSTICO
Se utilizan para el diagnstico muestras procedentes de: biopsia de piel, clulas epiteliales
corneales, saliva, lquido cefalorraqudeo, y tejido cerebral que constituye la muestra de
eleccin para el diagnstico post-mortem, las astas de Ammon son el mejor sitio para lograr
la deteccin de antgeno rbico, pero se han utilizado con ptimos resultados tejidos prove-
niente de corteza cerebral, frontal, parietal, cerebelar y tlamo.
DETECCIN DE ANTGENO RBICO Y DE CIDO
NUCLEICO
La inmunofluorescencia (IF), es la tcnica de eleccin para la deteccin de antgeno
rbico, tiene alta sensibilidad y permite la obtencin de resultados confiables en corto
tiempo. La utilizacin de anticuerpos monoclonales ha aumentado su especificidad. La
tcnica de inmunoperoxidasa y los sistemas que utilizan avidina-biotina tambin se han
utilizado con buenos resultados.
Desde el punto de vista de anlisis histolgico, el hallazgo de los corpsculos de Negri,
en encfalo o mdula constituye un diagnstico definitivo, pero puede estar ausente en
hasta un 30 % de casos positivos.
La tcnica de reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) se utiliza para la amplificacin
de fragmentos de genoma viral, fundamentalmente a partir de tejido cerebral; la posterior
secuenciacin de estos fragmentos ha posibilitado la caracterizacin de cepas.
AISLAMIENTO VIRAL
Se ha utilizado para lograr el aislamiento viral, la inoculacin en cerebro de ratn lactante,
lo cual produce: parlisis flccidas de miembros inferiores, encefalitis y muerte. Sin embargo,
Microbiologa y Parasitologa Mdicas
276
los centros que disponen de laboratorio de cultivo de tejidos, utilizan clulas de neuroblastoma
(N
2
A), que son muy susceptibles, y en los cuales se puede identificar el virus aislado entre
2 y 5 das. La identificacin se realiza mediante la tcnica de IF.
SEROLOGA
La deteccin de anticuerpos a rabia se utiliza, fundamentalmente, para monitoreo de
personal de riesgo vacunado, o para la evaluacin de gammaglobulina humana. Se emplean
las tcnicas de seroneutralizacin en ratones, ensayo de reduccin de placas, o ms recien-
temente la tcnica de reduccin de focos fluorescentes.
INMUNIDAD Y PREVENCIN
Los anticuerpos, particularmente aquellos con actividad neutralizante, desempean una
funcin importante en la defensa inmune contra los rhabdovirus. La protena G, que consti-
tuye las espculas del virus es la principal responsable de este tipo de respuesta. Se ha
observado que la ribonucleoprotena (N, NS, L), induce la generacin de clulas T CD4
+
e
interferon , los cuales tienen tambin un papel importante en la proteccin. La funcin de la
respuesta inmune celular citotxica, que es inducida, fundamentalmente, por la protena G,
no ha sido totalmente aclarada. Hasta el momento slo se conoce un serotipo antignico de
virus de la rabia, y ms del 99 % de las infecciones en humanos que desarrollan sntomas
evolucionan a la muerte. Teniendo en cuenta el alto nmero de casos fatales, y la no existen-
cia de teraputica causal, la inmunizacin es la nica forma eficaz de prevenir la enferme-
dad. De acuerdo con la patogenia de la enfermedad, sabemos que si es posible administrar
rpidamente las vacunas y los anticuerpos, la replicacin del virus disminuye y se puede
impedir la invasin del SNC. La utilizacin de la inmunizacin pasiva tiene el objetivo de
neutralizar una cantidad de virus inoculado, y contar con tiempo extra que permita que la
vacunacin logre estimular la produccin de Acs.
Vacunas ms utilizadas:
1. Vacuna de clulas diploides humanas ( HDCV). El virus es adaptado a crecer en cultivo
celular (clulas de fibroblastos humanos normales), y se inactiva con -propiolactona.
No han sido reportadas reacciones adversas, y es eficaz.
2. Vacuna realizada en clulas de lnea continua Vero. La vacuna se elabora en cultivo
celular (clulas derivadas de pulmn de mono rhesus). Es segura y eficaz.
3. Vacuna de Cox y Koprowski. Se realiza con la cepa Flury; es una vacuna de virus vivo
atenuado, adaptado a embriones de pollo. Es utilizada, fundamentalmente, en animales.
4. Vacuna de fuenzalida y palacios. Se obtiene a partir de cerebro de ratn lactante. Se
emplea en pases subdesarrollados de Asia, frica y Amrica, porque es menos costosa.
Se han reportado reacciones de sensibilizacin al tejido nervioso y encefalitis postvacunal.
5. Vacunas de antgenos vricos, fraccionados o recombinantes. Las vacunas recombinantes
se han utilizado experimentalmente, por va oral, con ptimos resultados, en la inmuniza-
cin de animales domsticos y salvajes.
Existen dos tipos de acciones profilcticas:
1. Profilaxis preexposicin. Se realiza a sujetos con riesgo de exposicin al virus, como
veterinarios, cuidadores de animales, cazadores, espelelogos, personal de laboratorio
etc. as como tambin a individuos que viajan a zonas hiperendmicas de Asia y frica.
Se recomienda la utilizacin de vacuna HDCV en 4 dosis, va en los das: 0,7, 28 y al ao;
con reactivaciones anuales, o dependiendo del nivel de anticuerpos.
2. Profilaxis postexposicin (Cuadro 69.1). Se utiliza tras una mordedura o contacto sospe-
choso. Todas las heridas deben lavarse con abundante agua y jabn. Se recomienda no
suturar la herida; y, en caso de ser necesario, debe aplicarse la gammaglobulina como se
describe posteriormente. Para la vacunacin se prefieren las vacunas de cultivo celular,
administrando 1 mL los das 0, 3, 7, y 30; opcionalmente el da 90. Debe utilizarse la
gammaglobulina antirrbica de ser posible humana a 20 UI por kg de peso dosis total, la
mitad de la dosis alrededor de la lesin, y la otra mitad, en un rea corporal diferente a la
utilizada para la primera dosis de la vacuna.
277
Rabdovirus
Cuadro 69.1. Esquema de tratamiento antirrbico*
**
Estado del animal
(est o no vacunado)
En el momento Durante la
Naturaleza del episodio observacin Tratamiento
Categora del contacto sospechoso de 10 das recomendado
I Contacto sin lesin Rabioso - Ninguno
(lamedura sobre piel
intacta)
Contacto e indirecto
(tocar o alimentar
animales)
Ningn contacto
II Lamedura sobre piel Sospechoso Sano Inciese la vacunacin
rasgada de rabia Interrmpase si el animal
Mordisco de piel sigue sano despus de la
descubierta observacin de 10 das
Araazo o erosiones (a) (c)
leves sin sangrar Rabioso Si es positivo,
Mordedura leve en las adminstrese suero y
partes cubiertas de los prosiga el tratamiento con
brazos, del tronco, y vacuna
de las piernas Rabioso, Administrase suero y vacuna
animal
salvaje(d) o
no observable
III Contaminacin de las Animal Adminstrese suero y vacuna
mucosas con saliva domstico o Interrmpase tratamiento
(lamedura) salvaje(b)v si el animal sigue sano
Mordeduras o sospechoso(d) despus de la observacin
araazos o rabioso nov De 10 das (a)(c)
transdrmicos observable
mltiples o sencillos
en cabeza, cara, cuello
y dedos
* Tomado de la Gua de Recomendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS), para el Tratamiento postexposicin de la Rabia, 1997.
(a) El perodo de observacin se aplica slo a perros y gatos.
(b) En zonas endmicas toda mordedura sin provocacin previa se considerar al animal como sospechoso de rabia.
(c) O si la prueba de anticuerpos fluorescentes en el tejido cerebral es negativa.
(d) La exposicin a roedores, conejos y liebres rara vez requiere tratamiento antirrbico especfico.
La gammaglobulina y la vacuna deben administrarse simultneamente cuando est indi-
cado administrar vacuna antitetnica e indicar antimicrobianos para controlar infeccin
sobreaadida.
Las medidas de profilaxis animal: vacunacin de animales domsticos, vacunacin oral
de salvajes, eliminacin de perros y gatos callejeros, desmangostizacin, cuarentena en la
importacin de animales y vigilancia epidemiolgica, son entre otras, medidas primordiales
para evitar casos de rabia humana.
EPIDEMIOLOGA
La Rabia es una zoonosis de distribucin mundial que afecta al hombre de forma
accidental. En los animales existen dos formas epidemiolgicas: el tipo salvaje y el tipo
urbano. La rabia de los animales salvajes es el principal reservorio del virus, a partir del cual
la infeccin se extiende a otros animales salvajes, y a los domsticos. Los principales
reservorios dependen del rea geogrfica: en Europa son los zorros y los lobos; en Amrica;
la mofeta, la mangosta, el zorro y el mapache; en frica, la mangosta y el chacal y en Asia, el
lobo y el chacal. Otros animales que tambin constituyen importantes reservorios de la
enfermedad son los murcilagos hematfagos o vampiros que muerden y chupan la sangre
de bovinos y equinos, durante la noche, transmitindoles la rabia. Ha surgido en los ltimos aos,
un nuevo problema epidemiolgico, el hallazgo de rabia en murcilagos insectvoros en Europa.
Microbiologa y Parasitologa Mdicas
278
Estos animales han tenido cambios importantes en su comportamiento lo cual ha posibilita-
do la aproximacin al murcilago (principalmente de nios), su captura y posible mordedura.
En la rabia urbana, los animales domsticos son la fundamental fuente de infeccin, y el
perro constituye el 90 % de los casos como principal atacante del hombre, con mayor
frecuencia el perro vagabundo e incontrolado. El animal sufre la forma furiosa de la enferme-
dad, en el curso de la cual puede morder a gran nmero de personas.
En Cuba, en 1962, se puso en vigor el Programa Nacional de Control de la Rabia el cual
fue actualizado en 1980. Con los cambios introducidos en dicho programa se ha logrado
brindar una mejor atencin a los lesionados, as como se han incrementado la vacunacin y
saneamiento canino, siendo, a partir de 1982, desplazado el perro como la especie ms
afectada de rabia, ocupando el lugar de principal reservorio en el pas la mangosta.
TRATAMIENTO
El trmino tratamiento en esta enfermedad se refiere usualmente a la profilaxis
postexposicin, porque no existe tratamiento satisfactorio contra la rabia clnica. La sedacin
y las medidas de sostn se usan para prolongar la vida, pero no son capaces de prevenir la
inevitabilidad de la muerte.
RESUMEN
La rabia es una enfermedad infecciosa, que es transmitida por el virus de la rabia;
aparece en los mamferos y puede ser transmitida al hombre accidentalmente por la morde-
dura, araazo o lamedura de un animal rabioso.
Es una enfermedad mortal, cuyo diagnstico clnico es difcil, por tanto, siempre se debe
realizar con la ayuda del laboratorio. Su perodo de incubacin es largo y esto permite, en
muchos casos, prevenir la enfermedad en los pacientes contaminados gracias a la vacuna-
cin despus de la exposicin.
La profilaxis de la rabia humana est dada por la lucha contra la rabia animal, adems por la
vacunacin de las personas profesionalmente expuestas y a los que viajan a zonas enzoticas.
BIBLIOGRAFA
Baer GM, Lentz TL. Rabies pathogenesis to the central nervous system. En: Baer GM,ed.The natural
history of rabies.2ed. Boca Raton: CRC Press Inc.,1991:105-20.
Bourhy H, Kissi B, Tordo N. Molecular diversity of the lyssavirus genus.Virology 1993; 194:70-81.
Ducastel P, Veyssier P. Rage. Epidemiologie, prevention. Rev Prat 1996;46: 1427-32.
Frizzell R, Whitley R. Encephalitis. In: Root R, Waldrovel F, Corey L, Stamm W. Clinical Infectious
Diseases. New York Oxford. University Press. 1999:709-14.
Frizzell RT, Whitley RJ. Encephalitis. En: Root Rk, Waldvogel F, Corey L, Stamm WE,eds. Clinical
Infectious Diseases. New York: Oxford University Press,1999:709-14.
Jawetz E, Melnick JL, Adelberg EA, Brooks GF, Butel JS, Ornston LN. Microbiologa Mdica. 16ed.
Mxico: El Manual Moderno, SA de CV;1999:647-55.
Kissi B, Tordo N, Bourhy H. Genetic polymorphism in the rabies virus nucleoprotein gene.Virology
1995;209:526-37.
Krebs JW, Strine TW, Smith JS, Rupprecht CE, Childs JE. Rabies surveillance in the United States during
1994. J AM Vet Med Assoc 1995; 207: 1562-75.
Kristenson K, Dasturn D, Mangham D, Tsiang H, Bentiroglio M. Rabies: Interactions between neurons and
viruses. A review of history of Negri inclusion bodies. Neuropathol Appl. Neurobiol.1996; 22:179-87.
Nadin Davis SA, Casey GA, Wandeler AI. A molecular epidemiolgical study of rabies in central Ontario and
western Quebec. J Gen Virol 1994;75:2575-83.
Nicholson KG. Cell culture vaccines for human use: general considerations. En: Meslin FX, Kaplan MM,
Koprowski H, eds. Laboratory techniques in rabies. 4ta ed.Geneva: WHO, 1996: 269-76.
Rupprecht CE, Hanlon CA, Niezgoda M, Buchanan JR, Diehl D, Koprowski H. Recombinant rabies
vaccines: efficacy assesment in free-ranging animals.Onderstepoort J Vet Res 1993;60:463-8.
Rupprecht CE, Smith JS, Fekadu M, Childs JE. The ascension of wildlife rabies a cause for public concern
or intervention. Emerg Infect Dis 1995; 1: 107-14.
Rupprecht CE. International meeting on research advances and rabies control in the America. Emerg
Infect Dis 1996;2: 243.