07/01/2014

GENOMICA ESTRUCTURAL
Blgo. Genetista Biotecnlogo ARTURO TAMO DAZ Especialista en Gentica y Medicina Genmica Director Cientfico IPEGEN

GENOMA NUCLEAR
GENOMA HAPLOIDE

3.200 Mb (megabases) 2.950 Mb de eucromatina y unas 250 Mb de heterocromatina (ADN satlite).

Genes, secuencias relacionadas con genes y secuencias entre genes.

Secuencias relacionadas con genes: exones, intrones, secuencias reguladoras, etc) Secuencias que est entre los genes o ADN extragnico o de relleno y que no codifica ninguna protena ni contiene ningn elemento funcional. Contenido repetitivo.

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1.5 a 2% EXONES

25% de secuencias relacionadas con genes son: intrones y reguladoras

70% ADN de relleno

DATOS DE PGH

PSEUDOGENES

GH tiene 20.000 - 30.000 genes. Aprox. 50% del GH = ADN repetitivo. Densidad media de genes: 1 gen cada 100 kb, excepciones

Cromosoma 19: zonas ricas en genes. Cromosoma Y: zona pobre en genes.

Versiones incorrectas de genes Contienen diversos tipos de mutaciones y No se transcriben. Pseudogenes no procesados y pseudogenes procesados.

El tamao promedio de un gen humano es de 20-30 kb. El nmero de exones que forman un gen es muy variable (de 1 a 100 o ms). Promedio: 7-8 exones por gen. El tamao medio de un exn es de 150 nucletidos. Tamao en intrones, muy variable. El tamao medio de un ARNm es de 1,8-2,2 kb incluyendo las regiones no-traducidas flanqueantes. La longitud media de una regin codificante es de 1,4 kb. G + C: 41%: mas genes presentes 5% de duplicaciones segmentarias (dos ms segmentos cromosmicos >1 kb con >90% de identidad). Antigedad de 40 millones de aos. Alta cantidad de pseudogenes

No procesados: son copias de un gen, habitualmente originadas por duplicacin del gen original y posteriores mutaciones que hacen que la copia pierda su capacidad codificante. Contienen exones e intrones, pero carecen de promotor y habitualmente tienen codones de parada prematuros. Procesados son copias del ARN mensajero de un gen, que se ha retrotranscrito e insertado en otra posicin del genoma (tambin llamados retropseudogenes). No tienen intrones, y tampoco tienen capacidad codificante por la ausencia de promotor y por la presencia de codones de parada.

11 20 mil pseudogenes en el genoma humano:

8.000 son pseudogenes procesados.

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FUENTE: INVESTIGACION Y CIENCIA, 2006

GENES PARA MICROARN

MicroARN regula la expresin de genes diana mediante degradacin de sus mensajeros o por represin de la traduccin. De 300 500 genes de miARN en el genoma humano Situados en intrones de genes codificantes, y adems estn bastante conservados en primates. 20-30% de todos los genes del genoma humano pueden estar regulados por miARN, lo que les confiere una extraordinaria importancia.

FUENTE: WIKIPEDIA

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ADN REPETITIVO
Llamado ADN basura Tanto en ADN codificante como en ADN nocodificante (mayor parte). Ejemplo en ADN codificante:

ADN REPETITIVO SECUENCIAS NO CODIFICANTES - TANDEM

Se clasifica segn el tamao total que origina la repeticin: ADN satlite: 250 Mb

Repetidos miles de veces. Regiones repetidas desde 100 kb hasta varias megabases. Por ejemplo:

ADN ribosomal brazos cortos de los cromosomas acrocntricos (13, 14, 15, 21 y 22) formado por tres genes que dan lugar a los tres ARN ribosomales de 5,8S, de 18S y de 28S. Los tres genes ocupan 13 kilobases, repetidos unas 50 veces, separados entre s por un espaciador intergnico que mide unas 30 kilobases. En conjunto, el ADN ribosomal ocupa 2 Megabases.

ADN alfoide Satlite alfa, en el que la secuencia repetida tiene un tamao de 171 nucletidos, y que forma parte del ADN de los centrmeros de los cromosomas humanos. ADN Satlite beta (repeticin de 68 nucletidos) ADN satlite gamma (repeticin de 220 nucletidos), que tambin se encuentran en la cromatina centromrica de varios cromosomas.

El ADN Minisatlite: 6 - 25 nucletidos que se repiten en tndem hasta dar un tamao total entre 100 nucletidos y 20 kb.

Ejemplo: las secuencias de los telmeros de los cromosomas humanos, en los que el hexanucletido (TTAGGG) se repite miles de veces en tndem dando lugar a bloques de 5 20 kb de tamao

El ADN Microsatlite: 2, 3 4 nucletidos que se repiten hasta dar bloques con un tamao total habitualmente no superior a 150 nucletidos.

En ADN no codificante: en tanden o dispersas.

Distribuidos en todo el genoma humano Valido como marcadores genticos porque el nmero de repeticiones vara entre individuos. Ejemplos de ADN microsatlite son los dinucletidos (CA), las repeticiones de trinucletidos (CAG).

ADN REPETITIVO SECUENCIAS NO CODIFICANTES - DISPERSAS

45% de todo el genoma humano, y se clasifican en funcin del tamao de la unidad repetida: Los SINE

Los HERV:

Short Interspersed Nuclear Elements 13% del genoma humano. ElementosAlu, que es especfica de primates y constituye un 10% de nuestro genoma.

250 - 280 nucletidos, con unas 1.500.000 copias por genoma y una repeticin cada 4 kb como promedio rico en G + C Acta como un retrotransposn, ya que puede copiarse e insertarse en otras regiones del genoma.

Retrovirus endgenos humanos Representan copias de los retrovirus humanos que se han ido integrando en el genoma humano en el curso de la evolucin Origen de proto-oncogenes celulares. 8% del genoma.

Los LINE

Long Interspersed Nuclear Elements, 20% del genoma humano tamao de varias kilobases, Ejemplo: LINE-1 L1, formado por una secuencia de unas 6 kb repetida unas 800,000 veces en el genoma, llegando a constituir alrededor de un 15% del genoma. No son ricos en G + C Retrotransposones pseudogenes procesados Po tanto, pueden jugar un importante papel como elemento modificador del genoma:

Transposones:

3% del total del genoma. Contienen el gen truncado de la transposasa, flanqueado por repeticiones invertidas. Ejemplos: MER1 MER2 y Hsmar2: responsables de algunas reordenaciones cromosmicas importantes en patologa humana

80% de los genes humanos tienen L1 en sus intrones

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EL GENOMA MITOCONDRIAL

16.569 kb. Molecula circular fosforilacin oxidativa (OXPHOS): especies reactivas de O2 - ROS y regulacin de la muerte celular programada o apoptosis. 37 genes:

Genes que codifican las 2 subunidades 12S y 16S del ARNr (ARN ribosomal) de la matriz mitocondrial. Los genes para los 22 ARNt (ARN transferencia), requeridos para la sntesis de protenas mitocondriales en la misma matriz mitocondrial. Genes que codifican 13 polipptidos que forman parte de los complejos multienzimticos del sistema OXPHOS.

Es importante no perder de vista que el resto de las subunidades polipeptdicas de estos complejos, as como el Complejo II completo, estn codificados en el genoma nuclear, de manera que no todas las enfermedades mitocondriales estn necesariamente causadas por alteraciones en el ADN mitocondrial.

Genes situados uno a continuacin del otro. No hay intrones ni regiones no codificantes entre los genes. Al contrario que el genoma nuclear, el ADN mitocondrial slo posee un 3% de secuencias no codificantes. nica zona del ADNmt que no codifica ningn gen es la regin del bucle de desplazamiento (bucle-D)

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MUTACIONES

Tasa mutacional basal (la velocidad a la que se producen nuevas mutaciones en la lnea germinal de esa poblacin) Aberraciones cromosmicas (trisomas, monosomas, etc) son raras pero casi siempre patognicas, mientras que los polimorfismos de secuencia variantes allicas que no causan ninguna enfermedad son mucho ms frecuentes

ENFERMEDADES RELACIONADAS AL ADN MITOCONDRIAL.

FUENTE: WIKIPEDIA

POTENCIAL PATOGNICO DE LAS MUTACIONES EN EL ADN CODIFICANTE

Substituciones silenciosas o sinnimas o sin cambio de sentido:

No cambia ningn aminocido en la protena codificada, debido a que la mutacin cambia un codn por otro codn sinnimo. Frecuentes en ADN codificante. Habitualmente son cambios en la tercera base de un triplete.

Cdigo gentico

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Substituciones no-sinnimas: cambio en la capacidad codificante del ARNm. Segn el cambio introducido, podemos distinguir: Mutaciones con cambio de sentido (mis-sense, en ingls):

cambio de aminocidos Se habla de cambio conservativo cuando ambos aminocidos (el original y el nuevo) pertenecen al mismo grupo bioqumico, o no conservativo cuando pertenecen a grupo distintos (ms graves). De codon codificante a codn de parada (UAA, UAG UGA). Producen inestabilidad del ARNm. Muy graves.

Deleciones e inserciones
introducir o eliminar aminocidos sin cambiar la pauta de lectura SI ES QUE SON inserciones o deleciones de tres nucletidos ( mltiplos de tres). SI NO SON de 3 nucleotidos se produce un frameshift (desplazamiento del marco de lectura)con un cambio muy importante en la estructura proteica.

Mutaciones sin sentido (non-sense):

Mutaciones con ganancia de sentido:

De codn de parada en un codn codificante. Raros: variante de la hemoglobina denominada "Hemoglobina Constant Spring" (variante allica HBA20001), originada por el cambio de UAA (codn de parada) a CAA. Esto tiene como resultado la adicin de 30 aminocidos a la secuencia de la hemoglobina alfa-2, que se hace ms inestable y provoca una enfermedad de la sangre llamada alfa-talasemia debida a la presencia de cadenas anormales de hemoglobina.

Gracias arturo_tamo@yahoo.com

FUENTE: WWW.GENETICAYCANCER.ES