Tesina de Grado: "Cannabinoides y sntomas neurolgicos: La pieza faltante

en la farmacologa clnica?"
UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTN
INTITUTO DE CIENCIAS DE LA REHABILITACIN
Y EL MOVIMIENTO
SEDE ROSARIO

LICENCIATURA EN KINESIOLOGA Y FISIATRA

Trabajo final:
Cannabinoides y sntomas neurolgicos: La pieza faltante en la farmacologa clnica?

Autor:
Pablo Alberto Ascolani
Director:
Dr. Roberto Balaban
Co-Director:
Dr. Daniel Magliaro

Dedicatoria:

Para todas las personas que me ensearon,

empezando por mis padres, mis primeros y ms queridos maestros.

Para las plantas, que, adems de alimentar la vida, guardan en su ADN palacios de conocimiento.

Agradezco a Roberto Balaban y Daniel Magliaro por acompaarme en la revisin y correccin de

esta tesis. A Mariano Diodati y Mnica Prioti por interesarse y alentarme cuando les present las
primeras ideas del proyecto.
A la Fundacin del Gran Rosario y su gente, por este viaje que cambi mi mirada; Fernanda Arroyo,
Jorge Barragn, Silvio Falconi, Paco Raya, Germn Digerolamo, Csar Petronio, Martn Manag,
Carla Silvestre Begnis, Carlos Martnez, Luis Salvatico y todos los que trabajan docentes y no
docentes- para sostener este espacio de produccin de conocimiento.

ndice

Resumen.7
Introduccin ..7
Objetivos y metodologa8
Historia del uso de cannabinoides...9
Polticas de drogas y cannabis medicinal: Coyuntura mundial10
Argentina: coyuntura local...12
Fisiopatologa del dolor neuroptico..14
Evaluacin...15
Tratamientos disponibles.16
Fisiopatologa de la espasticidad.16
Evaluacin...18
Tratamientos disponibles.19
Fisiologa del sistema cannabinoide endgeno y farmacologa de los
cannabinoides.19
Clasificacin y qumica de los cannabinoides..21
Fitocannabinoides..22
Farmacocintica de los fitocannabinoides...23
Absorcin y distribucin...23
Eliminacin de fitocannabinoides: metabolismo y excrecin.24
Toxicidad y efectos adversos.25
Perfil de seguridad.25
Efectos clnicos a largo plazo25
Cannabis y psicosis26
Contraindicaciones27
Advertencias..27

Precauciones..27
Principales fitocannabinoides...27
Tetrahidrocannabinol27
Cannabidiol...28
Cannabinol...28
Cannabinoides sintticos o patentados28
Variedades patentadas..29
Variedad de flores de cannabis Bedrocan...29
Sativex..29
Cannabinoides sintticos...30
Dronabinol30
Nabilona...30
Farmacodinamia de los cannabinoides31
Receptores Cannabinoides31
Endocannabinoides.31
Funcin regulatoria de los endocannabinoides en el sistema nervioso: Sealizacin
retrgrada33
Usos actuales y potenciales de los cannabinoides en neurologa.33
Cannabinoides y dolor crnico34
Nuevas investigaciones preclnicas sobre dolor neuroptico y cannabinoides35
Cannabinoides y espasticidad..36
Ensayos clnicos con cannabis y cannabinoides en el tratamiento de la
espasticidad37
Esclerosis mltiple....37
Lesiones medulares...39
Otros usos potenciales de los cannabinoides en neurologa..40
Cannabinoides y movimiento43

Cannabinoides como suplemento.44

Conclusiones...45
Consideraciones para el diseo de un ensayo clnico..47
Lineamientos ticos47
APENDICE: Los contenidos de un protocolo de ensayo clnico..49
Bibliografa principal.....50
Fuentes51

Cannabinoides y sntomas neurolgicos: La pieza faltante en la farmacologa clnica?

Pablo Alberto Ascolani

Resumen

El Sistema Cannabinoide Endgeno (SCE) es un sistema de comunicacin intercelular involucrado

en la modulacin de la neurotransmisin, las clulas inmunolgicas y otros rganos y tejidos. Juega
un rol fundamental en la regulacin de una amplia variedad de funciones del sistema nervioso, entre
ellas neuroprotectivas, analgsicas y relacionadas al movimiento. Es una nueva va para el
tratamiento de la espasticidad y el dolor crnico, comunes a patologas de alta prevalencia.
Realizamos una revisin sistemtica sobre los cannabinoides como medicamento incluyendo a)
breve perspectiva histrica; b) situacin mundial y local; c) farmacologa de los cannabinoides y
fisiologa del SCE; d) posibles mecanismos de accin de los cannabinoides sobre el dolor crnico y
espasticidad; e) revisin de ensayos clnicos donde se evale la eficacia teraputica de los
cannabinoides ante la espasticidad; f) una vez resueltos los primeros puntos realizamos la
planificacin de un proyecto de ensayo clnico controlado con cannabinoides para el tratamiento de
la espasticidad en nuestro medio, utilizando la escala de Ashwort para medir la espasticidad e
incluyendo un kinesilogo para aplicarla.

Introduccin

El dolor neuroptico y la espasticidad son de infructuoso tratamiento farmacolgico y limitantes

para la rehabilitacin. La funcionalidad y la vida de relacin de los pacientes se ve seriamente
limitada. Lo mismo puede afirmarse de la dificultad para el descanso nocturno, que impide la
correcta recuperacin del plan de rehabilitacin correspondiente; el control vesical como importante
independencia; todos ellos intervienen como elementos centrales en la calidad de vida. El
tratamiento correcto de estos sntomas tambin colabora con un desarrollo conveniente de las
diferentes etapas de su reinsercin social.
El cannabis en bruto y diferentes derivados como las tinturas, se han usado histricamente como
analgsicos y tnicos para el sistema nervioso. Hoy, junto con sucedneos sintticos de los
cannabinoides, presentan una nueva esperanza para el tratamiento de estos sntomas de escasa o
inadecuada respuesta a los frmacos hoy indicados.
En Argentina, el conocimiento de sus propiedades permanece mayoritariamente desconocido. En el
mbito de la rehabilitacin, se han sumado evidencias anecdticas, pero el debate sobre su
utilizacin permanece ajeno tanto a los profesionales mdicos, kinesilogos y otros miembros del
equipo de salud.

Objetivos y metodologa:

Se realizar una revisin sistemtica de los cannabinoides como medicamento incluyendo a) breve
perspectiva histrica; b) situacin mundial y local; c) farmacologa de los cannabinoides y fisiologa
del SCE; d) posibles mecanismos de accin de los cannabinoides sobre el dolor crnico y
espasticidad; e) revisin de ensayos clnicos controlados de asignacin aleatoria, evaluado contra
otra droga activa y/o placebo, donde se evale la eficacia teraputica de los cannabinoides ante la
espasticidad; f) planificacin de un proyecto de ensayo clnico controlado con cannabinoides para el
tratamiento de la espasticidad en nuestro medio, utilizando la escala de Ashwort para medir la
espasticidad y un kinesilogo para utilizarla.
Para ello se buscar en Pub Med utilizando los trminos marijuana, cannabis, and
tetrahydrocannabinol, cannabinoids, therapeutic use, administration & dosage, smoking,
metabolism, physiology, adverse effects, pharmacology, receptors, cannabinoid,
endocannabinoids, marihuana, tetrahidrocannabinol, THC, dronabinol, nabilone,
randomized, double-blind, placebo-controlled, human, cronic pain, neuropathic pain,
spasticity.
Despus de realizar las bsquedas iniciales se seleccionar un ensayo clnico realizado con una
metodologa adecuada para trasladar el protocolo a nuestro medio.
Se elegirn estudios del uso de cannabinoides para tratar espasticidad y otros sntomas
neurolgicos, de asignacin aleatoria, evaluado contra otra droga activa y/o placebo, excluyndose
otros. Se incluirn estudios de diversa duracin. Tambin se estudiarn las referencias de los
artculos relevantes.
Se identificarn para cada ensayo clnico el pas donde se realiz el proyecto, el nmero de
pacientes estudiados, el tipo de estudio y comparaciones hechas, los productos y dosajes usados, la
eficacia y los eventos adversos.

Historia del uso de cannabinoides

El cannabis es una de las primeras plantas cultivadas. Siendo fuente de fibras, semillas y
compuestos biolgicamente activos, ha tenido y contina teniendo una influencia mayor en la
cultura humana.
Las pruebas ms antiguas del tratamiento y utilizacin de sus fibras se remontan 10.000 aos atrs
en Taiwan. La documentacin ms temprana del uso de cannabis como agente farmacolgicamente
activo tiene 2700 aos y tambin fue hallada en china, en la regin de Xinjiang-Uighur.
Su uso mdico ms antiguo registrado en papel es el Pen Tsao, y data del ao 100 D. C. Es de un
autor desconocido que dice transcribir un escrito del emperador y herbolario chino Sheng Nung.
En la antigedad ha sido utilizada como medicina en medio y lejano Oriente, frica y Europa. Fue
sealado como remedio por Galeno y otros mdicos de la era clsica y helenstica. Tambin tuvo
influencia en las culturas germnicas.

Tanto en la historia antigua como en la contempornea (previa a su prohibicin en 1937) el camo

a tenido mltiples usos tradicionales: en la malaria, estreimiento, dolores reumticos, dismenorrea,
como antifebril, antidepresivo, inductor del sueo, contra la disentera, para estimular el apetito y
facilitar la digestin, dolor de cabeza, insomnio, incontinencia urinaria, gota, epilepsia, neuralgia,
entre otros.
La primera descripcin moderna de sus propiedades farmacolgicas las realiz William O
Shaughnessy en 1839, y fue listado en el United States Dispensary en 1854 basados en su
supuestas propiedades analgsicas, sedativas, anti-inflamatorias, antiespasmdicas, anti-asmticas y
anticonvulsivantes. A principios del siglo XX formaba parte de la composicin de virtualmente
todos los preparados tpicos para tratar contracturas, artralgias, tendinitis y dems afecciones del
aparato locomotor.
Los motivos de la prohibicin del cannabis sativa fueron varios, principalmente de ndole poltica y
econmica. El principal fue La intervencin en 1925 de Inglaterra en la Comisin Internacional del
Opio, que influy en la prohibicin del camo negndose a firmar el acuerdo si no se inclua en l
al cannabis. Los motivos de Inglaterra eran de orden poltico relacionados con su ocupacin
colonial de Egipto. Los sectores egipcios partidarios de la independencia hacan del consumo del
cannabis, tradicional en Egipto, un smbolo de resistencia. La prohibicin facilitaba las tareas de
contrainsurgencia. Este marco cultural se repeta en el norte de frica donde eran potencias
coloniales Italia y Francia, sirviendo tambin al inters de estos pases.
Dentro de Estados Unidos, los motivos econmicos proscribieron el camo. Competa en ese
momento en la industria textil con el algodn y el recin surgido nylon. El gobierno y los medios de
comunicacin impulsaron un fuerte conservadurismo propio del ideal de las clases dominantes de la
sociedad estadounidense de la poca, y asoci al inmigrante mexicano y la mana homicida al
cannabis, estigmatizndose y demonizndose su uso.
La medicina no consolid su inters porque luego de la legislacin de la Marihuana Tax Act de
1937, la combinacin de la burocracia y restricciones impuestas por el Federal Bureau of Narcotics
imposibilitaron que los mdicos lo utilicen en su prctica.
Tambin disminuy el inters sobre el cannabis las dificultades en su aplicacin clnica, la fuerza
variable de los preparados de cannabis, la aparicin de nuevos frmacos como los opioides y los
barbitricos y el surgimiento en 1850 de la jeringa hipodrmica que permita la dosificacin exacta
de drogas hidrosolubles para un rpido alivio del dolor, caracterstica que no comparten los
preparados liposolubles a base de cannabis.
Tambin influy la lucha del monopolio de la produccin y la comercializacin de todas las drogas
por parte de laboratorios. La marihuana resultaba un psimo negocio, dada su facilidad de
produccin, bajo coste y su imposibilidad de sntesis hasta ese momento- en laboratorio.
Finalmente, secundario a presiones gubernamentales, la marihuana fue retirada de la U.S.
Pharmacopoeia en 1942.

Polticas de drogas y cannabis medicinal:

Coyuntura mundial.
Las polticas de drogas prohibicionistas impulsadas por Estados Unidos lo han situado como
poseedor del control poltico-militar hegemnico, pero no han solucionado los daos que acarrea el
abuso de drogas. De acuerdo a los resultados, estas polticas han amplificado los daos causados
por las drogas resultando inefectivas y contraproducentes , adems de haber obstaculizando la
investigacin cientfica.
En 1970 se aprob en Estados Unidos el Comprehensive Drug Abuse and Control Act, comnmente
referido como Acta de Control de Sustancias, que posteriormente se hizo extensiva a la mayor parte
del globo. Se clasific las sustancias en 5 categoras o listas que imponen varias restricciones al
acceso a las drogas bajo la direccin de la DEA en E.E.U.U. u organismo correspondiente en cada
pas.
Las drogas colocadas en la Lista I tienen a) alto potencial de abuso b) no tienen uso mdico
aceptado en USA c) hay ausencia de seguridad en el uso bajo supervisin mdica. El cannabis fue
situado en esta lista. Pese a ello, en los ltimos veinte aos y debido a los adelantos tcnicos en el
aislamiento y estudio de protenas especficas, se han producido notables descubrimientos en
relacin al llamado SCE. Esto fue sentando las bases tericas del potencial de los cannabinoides
como medicamento, poniendo en evidencia la notable falacia que supone colocar el cannabis sativa
en la lista I.
Actualmente esta clasificacin se est revisando en diferentes pases. El gobierno alemn quiere
permitir que las compaas farmacuticas puedan solicitar la aprobacin de medicamentos a base de
cannabis. Segn las autoridades alemanas: "Dado que en
Gran Bretaa ha sido aprobado un frmaco de extracto de cannabis para el tratamiento sintomtico
de la espasticidad en la esclerosis mltiple, es necesario levantar la prohibicin general sobre el
cannabis con fines medicinales para que se pueda autorizar dicho medicamento". El comit de
expertos en drogas recomend la reclasificacin del cannabis con fines teraputicos en la Ley de
Estupefacientes del anexo I al II de dicha ley si "est destinada a la elaboracin de preparados con
fines teraputicos". Adems, el comit recomend aadir en el anexo III de la ley de estupefacientes
la siguiente opcin: "Extracto de cannabis (extracto obtenido de la planta perteneciente a la especie
de cannabis y de sus distintas partes)" y slo "en forma de preparado autorizado como
medicamento."
La nueva clasificacin del cannabis en el anexo II lo capacita para la fabricacin de preparados con
fines teraputicos, lo que hace que pueda ser comercializado y que las farmacias puedan manejarlo
sin tener que contar con un permiso especial. Hasta ahora las que queran vender cannabis para uso
teraputico, importado de los Pases Bajos, tenan que solicitar permiso para poder hacerlo. La
inclusin del extracto de cannabis en el anexo III de la ley de narcticos se establece ante la prevista
aprobacin del Sativex, extracto de cannabis de la compaa britnica GW Pharmaceuticals. Si bien
hasta la fecha no se han expedido, el gobierno federal sigue las recomendaciones de este comit de
expertos.
En parte de Europa, Canad, y 15 estados de USA se indica como estimulante del apetito, contra los
vmitos y nuseas como efectos secundarios de la quimioterapia, la radioterapia y la medicacin
antirretroviral en Cncer y VIH/SIDA. Tambin en Esclerosis mltiple y problemas de mdula
espinal, contra el dolor crnico de origen nervioso, espasmos musculares y otras sntomas
neurolgicos.

Son varios los documentos emitidos por Instituciones de jerarqua que declaran al cannabis como
una medicina eficaz y de elevada seguridad en sus usos vigentes. Entre ellos se pueden citar el
documento emitido por el Comit de Ciencia y Tcnica del Parlamento del Reino Unido (The
House of the Lords), El Instituto Cataln de Farmacologa, el reporte del Ministerio de Salud de
Blgica, El reporte del Senado de Canad.
En noviembre del 2009 la AMA, primera asociacin mdica de Estados Unidos se sum al pedido
del Colegio Mdico Americano, segunda asociacin en importancia (ACP), reclamando el traspaso
del cannabis de la lista I a la lista II y III de sustancias controladas, para facilitar la investigacin
clnica. El documento de la AMA declara un nmero pequeo de ensayos clnicos controlados y
randomizados se han realizado () Los resultados indican que el cannabis fumado reduce el dolor
neuroptico, mejora el apetito y la ingesta calrica especialmente en pacientes con masa muscular
reducida, y puede aliviar la espasticidad y el dolor en pacientes con esclerosis mltiple () La
marihuana es la droga ilcita ms comn. Sin embargo el hecho de que sea comn el uso no
teraputico del cannabis, no obvia su potencial para el desarrollo de medicamentos. Muchos
productos farmacuticos legales usados para paliar el dolor e induccin del sueo tienen toxicidades
agudas ms serias que la marihuana, incluyendo la muerte () La asociacin mdica americana
insta a revisar el estatus de la marihuana en la lista I de sustancias controladas con la meta de
facilitar la conduccin de investigacin clnica y desarrollo de medicinas basadas en el cannabis.
Previamente la ACP haba declarado los efectos adversos del uso de marihuana estn dentro del
rango de efectos tolerados para otras medicaciones., concluyendo La evidencia no solo soporta el
uso mdico de la marihuana en ciertas condiciones sino que tambin sugiere numerosas
indicaciones para los cannabinoides.
En el estado de California, EE.UU., ya se estn aplicando para el cannabis medicinal, con ms de
2000 dispensarios abiertos a la fecha en el estado. El 46% de los votantes de California estn a
favor de legalizacin segn el referendo de noviembre de este ao. Chris Lehane, uno de los
responsables de la iniciativa, dijo que los votantes "ya aceptan" que el cannabis es de uso comn.

Argentina: coyuntura local.

En Argentina existe un fallo unnime de la Honorable Corte Suprema de Justicia que despenaliza la
tenencia para consumo, pero no hay referencias en el mismo al uso mdico.
En marzo del 2006, la Justicia argentina consider que la posesin de cannabis para consumo
personal podra estar justificada cuando se trata de un uso teraputico. El fallo fue emitido por la
sala II de la Cmara Federal y revoc el procesamiento de una mujer en cuya casa se encontraron,
durante un allanamiento, marihuana en el dormitorio. La acusada adujo que utilizaba la droga para
paliar los intensos dolores y el insomnio producidos por una enfermedad de columna.
La defensa estuvo centrada en el derecho a la salud. Se presentaron certificados mdicos de las
especialistas. La doctora Ins Becu explic que la acusada presenta marcada cifoescoliosis
cervicotoracicolumbar, dolor a la palpacin y/o percusin de apfisis espinosas cervicales y
articulaciones de miembros superiores y un sndrome neuroosteoarticular degenerativo de
columna vertebral con compresin de races nerviosas, por lo que se la haba derivado a
neuroortopedia e indicado medidas generales de sostn, no pudiendo indicarse analgsicos por la
intolerancia gastrointestinal que la paciente presenta a los mismos. En otro certificado, la

psiquiatra Stella Maris Corominas sostuvo que la cronicidad del problema que presentaba la mujer
insomnio y anorexia secundarios a dolores articulares y musculares que interrumpen el sueo la
haba llevado a un cuadro de ansiedad de difcil tratamiento, ya que la paciente no tolera drogas
analgsico-antiinflamatorias.
Para abordar la cuestin del uso teraputico de la marihuana fue requerida la opinin del doctor
Rodolfo Rothlin, titular del Departamento de Farmacologa de la Facultad de Medicina de la
Universidad de Buenos Aires, quien confeccion un informe incorporado al expediente donde
establece que el dronabinol o tetrahidrocannabinol, mayor metabolito activo de la planta cannabis
sativa (marihuana) ha sido aprobado por la Food and Drugs Administration (FDA) de Estados
Unidos para su uso en el tratamiento de la anorexia asociada con prdida de peso en pacientes con
sida y de las nuseas asociadas al tratamiento quimioteraputico en pacientes con cncer y que no
respondan a los tratamientos convencionales. Agreg que existen otras condiciones en las cuales
parecera tener beneficios, aunque no ha sido aprobado para esas patologas debido al hecho de que
no existe suficiente evidencia clnica o los efectos adversos limitan su utilidad. Entre ellos se
menciona el cuadro de dolor crnico.
Se han presentado varios proyectos para la despenalizacin pero todava no han debatido en el
congreso. En la Cmara de Diputados estn vigentes en la actualidad dos proyectos para
despenalizar la tenencia y el consumo de marihuana.
Uno es de la diputada Diana Conti (FPV-Buenos Aires), y otro del hoy ex legislador socialista
Eduardo Garca (Crdoba). Adems, Conti present una iniciativa para despenalizar la marihuana
para uso teraputico, en marzo de 2005, volviendo a presentarlo este ao. En uno de los
fundamentos de esta ltima iniciativa la legisladora explica: "Cabe destacar que el uso medicinal de
la marihuana no debera ser castigado penalmente, ya que si bien la ley 23.737 penaliza la tenencia
de drogas para consumo personal, el usuario se encontrara amparado por un estado de necesidad
justificante debido a que provoca un mal menor para evitar un mal mayor". En otro de los puntos
del proyecto se propone: "La aprobacin de esta propuesta destinada a autorizar expresamente el
uso de compuestos cannabinoides y qumicos de tetrahidrocannabinol (THC) con fines medicinales
y para la investigacin de su posible eficacia como medicacin teraputica o de control de
sntomas".

Ante esta situacin irregular surgen diferentes interrogantes Qu implicancias tienen sus usos
teraputicos vigentes y potenciales en la salud nacional y mundial? Que aplicacin clnica pueden
tener los cannabinoides en nuestro medio y como sta puede interaccionar con la rehabilitacin y el
hacer kinsico? Que estructura institucional del estado es necesario implementar para producir y
dispensar cannabis medicinal? Qu conocimiento hay en el personal de salud al respecto? Qu
hay de los mtodos alternativos de administracin como la vaporizacin? Estas y muchas otras
incgnitas buscarn respuesta en los aos por venir.

Fisiopatologa del dolor neuroptico y tratamientos disponibles

El dolor neuroptico, al contrario del dolor nociceptivo, no tiene utilidad en s mismo y es
considerado un dolor anormal o patolgico. El Dolor nociceptivo proviene de estructuras nerviosas
intactas que comprenden los receptores, vas aferentes y circuitos especficos de procesamiento, y
tiene la funcin relativa de proteger de mayor dao una zona lesionada. Al contrario, el dolor
neuroptico proviene de seales desordenadas y ectpicas de nervios, donde las misma estructura y

funcionalidad de las estructuras sensitivas estn alteradas. La descripcin subjetiva puede ser una
sensacin quemante o ardorosa o "a manera de choque". El ejemplo por excelencia es el dolor del
miembro fantasma de los amputados. Los casos clsicos comprenden el que surge despus del
accidente cerebrovascular y en la invasin tumoral del plexo braquial. Los sndromes dolorosos
perfectamente identificados aparecen en casos de neuropata perifrica despus de quimioterapia,
operaciones, diabetes o VIH.

Evaluacin
El dolor es una vivencia subjetiva. Con base en las circunstancias, perspectivas y estado fisiolgico
del enfermo, el mismo tipo de lesin puede originar niveles distintos de dolor expresado, y la
necesidad de su alivio. La evaluacin sistemtica incluye esclarecer los aspectos siguientes: 1)
periodicidad: si el dolor es continuo, con exacerbaciones o sin ellas, o nuevo; 2) sitio; 3) intensidad;
4) factores que lo modifican; 5) efecto de los tratamientos; 6) impacto funcional, y 7) efectos
trascendentes en el paciente. En Estados Unidos se han utilizado algunos mtodos de evaluacin
validados como Visual Analogue Scale, the Brief Pain Inventory y the Memorial Symptom
Assessment Scale. Para valorar las intervenciones y sus efectos es necesario hacer revaloraciones
frecuentes.

Etiopatogenia
Las sensaciones dolorosas pueden desaparecer o disminuir cuando existen lesiones del sistema
nervioso central y perifrico. Paradjicamente, las lesiones o trastornos funcionales del sistema
nervioso pueden producir dolor. Por ejemplo, las lesiones de los nervios perifricos (como ocurre en
la neuropata diabtica) o de las neuronas aferentes primarias (como en el herpes zoster) producen
dolores irradiados en la regin del cuerpo que normalmente est inervada por los nervios
lesionados. Tambin, aunque con menor frecuencia, hay dolores que se vinculan a ciertas lesiones
del sistema nervioso central, especialmente las del tlamo y el haz espinotalmico. Estos dolores
neuropticos suelen ser intensos y bastante refractarios a los tratamientos habituales del dolor.
En general, el dolor neuroptico tiene propiedades extraas; semeja un hormigueo, quemazn o
descarga elctrica, y los roces muy suaves pueden desencadenarlo, datos todos que son diferentes en
otras clases de dolor. En la exploracin, es caracterstico que se descubra un dficit sensorial en el
territorio del dolor. La hiperalgesia es un primer indicio caracterstico del advenimiento del dolor
neuroptico; la persona suele quejarse de que los estmulos cinticos ms insignificantes
desencadenan dolor intenssimo (alodinia).
Diversos mecanismos contribuyen a la aparicin del dolor neuroptico. Al igual que ocurre con los
nociceptores aferentes primarios sensibilizados, las fibras aferentes primarias y tambin los
nociceptores, una vez lesionados, se vuelven muy sensibles a los estmulos mecnicos y empiezan a
emitir impulsos en ausencia de todo estmulo. Existen pruebas de que este aumento de la
sensibilidad y de la activacin espontnea se debe en parte a una concentracin alta de los canales
del sodio. Cuando las fibras aferentes primarias se lesionan, tambin pueden sensibilizarse a la
noradrenalina. Curiosamente, las neuronas medulares transmisoras del dolor, que por lo regular
interrumpen los impulsos aferentes, tambin pueden activarse espontneamente. De ese modo, los
cambios lesivos tanto del sistema nervioso central como del perifrico contribuyen a la aparicin
del dolor neuroptico.

Tratamientos disponibles
El dolor de tipo neuroptico es menos reactivo al uso de aines y opioides. Los analgsicos
complementarios o coadyuvantes son productos no opiceos que potencian los efectos de los
opiceos contra el dolor. En el tratamiento del dolor neuroptico, los antidepresivos tricclicos como
la desipramina, algunos anticonvulsivos como la gabapentina, o la carbamazepina, tienen relativa
eficacia para aliviar el dolor neuroptico. Tambin la clonidina y el baclofeno. Son
complementarios o coadyuvantes y deben utilizarse junto con los opiceos (no como sustitutivos).

Fisiopatologa de la espasticidad y tratamientos disponibles.

La espasticidad es una alteracin de la funcin motora que se define como un aumento de la

resistencia al estiramiento pasivo de los msculos, en proporcin a la velocidad del mismo. Se suele
acompaar de hipertona, hiperreflexia osteotendinosa y espasmos musculares.
Tambin produce limitacin de la movilidad y torpeza que dificulta la deambulacin, y afecta a la
capacidad funcional y la autonoma para las actividades de la vida diaria (vestirse, comer, baarse,
etc.) y las laborales. Indirectamente puede provocar alteraciones del sueo, lceras de decbito y
contracturas musculares.
El tono es la resistencia de un msculo al estiramiento pasivo. Los trastornos del sistema nervioso
central (SNC) que originan debilidad muscular en general producen espasticidad, un aumento del
tono a causa de la afeccin de la neurona motora superior. La espasticidad depende de la velocidad,
se libera de forma repentina despus de alcanzar un mximo (fenmeno de la "navaja") y afecta de
forma predominante a los msculos antigravitatorios (es decir, los msculos flexores de las
extremidades superiores y los extensores de las extremidades inferiores). La espasticidad es
diferente de la rigidez que se caracteriza por un incremento del tono presente en todo el arco de
movimiento (rigidez en "tubo de plomo"y afecta por igual a los flexores y a los extensores. Se
observa en algunos trastornos extrapiramidales como la enfermedad de Parkinson, al contrario de la
afectacin de la va piramidal que produce espasticidad.
Este tipo de sntoma es consecuencia de trastornos que afectan a las neuronas motoras superiores o
a sus axones en la corteza cerebral, la sustancia blanca subcortical, la cpsula interna, el tallo
enceflico o la mdula espinal. Las lesiones de la neurona motora superior producen debilidad por
una menor activacin de las neuronas motoras superiores. En general, son afectados con mayor
gravedad los grupos musculares distales que los proximales, y se conservan los movimientos
axiales, a menos que la lesin sea grave y bilateral.
La espasticidad forma parte del cuadro de debilidad de la neurona motora superior, pero puede no
estar presente en la fase aguda.
Aunque la fisiopatologa de la espasticidad no es bien conocida, se sabe que es producida por la
afectacin o lesin de la primera motoneurona que produce una interrupcin de la va inhibitoria
motora descendente espinal e hiperactividad de la motoneurona alfa. Desde el punto de vista
neuroqumico, hay una estimulacin de las neuronas excitatorias glutamatrgicas y una inhibicin
de las neuronas inhibitorias gabargicas. Tambin se ha implicado la proyeccin cerleo-espinal,

que modula la actividad de las motoneuronas espinales adrenrgicas. Se desconoce, no obstante, el

papel exacto de cada uno de estos neuromoduladores en la regulacin del movimiento y el tono
muscular.
Las enfermedades que pueden manifestarse con espasticidad son patologas que afectan al encfalo
y/o los tractos descendientes medulares: esclerosis mltiple (EM), parlisis cerebral, traumatismo
craneoenceflico, enfermedad vascular cerebral y lesin medular (LM) traumtica o por otra causa.
La presentacin clnica de la espasticidad y su respuesta al tratamiento varan en funcin del lugar y
grado de la lesin (mdula, tronco o cerebro). Con frecuencia, sobre todo en pacientes con EM y
LM, se puede asociar a espasmos musculares extensores y flexores, clonus, ataxia, temblor y
dolores paroxismales.

Evaluacin:
Hay diferentes maneras de evaluar la espasticidad de forma clnica y/o combinado con herramientas
tcnicas. Los ms utilizados en clnica son el test del pndulo de Wartenberg, la escala de Tardieu,
la cantidad de pulsaciones de clona, el reflejo de los tendones profundos, la Escala Modificada de
Ashworth y la Escala de Penn de frecuencia de los espasmos, estos dos ltimos desarrollados a
continuacin y que utilizaremos en el planteo de ensayo clnico para medir la espasticidad.

La Escala Modificada de Ashworth es un instrumento til y valido determinado por el movimiento

pasivo realizado por el evaluador a una articulacin especfica. Como herramienta evaluativa puede
propiciar la mejor valoracin al requerirse una medida clnica cuantitativa del compromiso y/o
severidad de la espasticidad de los pacientes.
Tiene la siguiente tabla evaluativa:
0. -No hay cambios en la respuesta del msculo en los movimientos de flexin o extensin
1. -Ligero aumento en la respuesta del msculo al movimiento (flexin extensin) visible con la
palpacin o relajacin, o solo mnima resistencia al final del arco del movimiento.
1+. - Ligero aumento en la resistencia del msculo al movimiento en flexin o extensin seguido de
una mnima resistencia en todo el resto del arco de movimiento (menos de la mitad).
2.- Incremento en la resistencia del msculo durante la mayor parte del arco de movimiento
articular, pero la articulacin se mueve fcilmente
3.- Marcado incremento en la resistencia del msculo; el movimiento pasivo es difcil en la flexin
o extensin
4. - Las partes afectadas estn rgidas en flexin o extensin cuando se mueven pasivamente

Escala de Penn de la frecuencia de los espasmos, es una escala realizada por el paciente y
utilizada para reportar cuan frecuentes e intensos son los espasmos musculares.
Tiene dos componentes: A) frecuencia de espasmos: 0= sin espasmos, 1= espasmos inducidos
solamente por estmulos, 2= espasmos ocurren menos de una vez cada hora, 3= espasmos ocurren
ms de una vez cada hora, 4= espasmos ocurren ms de 10 veces por hora. B) severidad de los
espasmos: 1= leve, 2= moderado, 3= severo.

Tratamientos disponibles
La medicacin existente en la actualidad para tratar la espasticidad, espasmos y dolor neuroptico
es poco eficaz. Algunos de sus efectos adversos, como debilidad y astenia, comn al baclofn,
tizanidina y dantroleno, van en detrimento de la intensidad del proceso kinesiolgico. Las
benzodiacepinas pueden causar aturdimiento, laxitud, trastorno de las funciones psicomotoras, y
tambin atentan contra la calidad del tratamiento de rehabilitacin. La evidencia de la eficacia de las
drogas existentes es marginal, los eventos adversos son comunes, y especialmente remarcable es el
hecho de que no mejoran la calidad de vida de los pacientes. La toxina botulnica tipo A es otro
tratamiento farmacolgico disponible. Es la neurotoxina biolgica ms potente conocida, tiene un
efecto local de denervacin qumica temporal y revierte entre 3 y 4 meses luego de su aplicacin.
Acompaada de un correcto plan de medicina fsica y rehabilitacin da buenos resultados. Su
mayor inconveniente es su alto costo y sus efectos adversos, como fatiga generalizada, debilidad,
nuseas, reacciones alrgicas y la posibilidad de efecto inmunognico, con generacin de
anticuerpos que inmunizan al paciente a los efectos tiles de la toxina.

Fisiologa del SCE y farmacologa de los cannabinoides.

El descubrimiento del SCE

El desarrollo de la farmacologa molecular durante los 70 y 80 permiti darle entidad a receptores y

a los mecanismos subyacentes, tericos hasta ese momento. La posibilidad de aislar, depurar y
averiguar la secuencia de aminocidos de los receptores permiti la clonacin por Matsuda y su
equipo del primer receptor cannabinoide ( RCB1) en 1990. Mechoulam el qumico que elucid la
estructura del THC en 1964- junto con Pertwee y sus grupos identificaron el primer
endocannabinoide en 1992, la AEA. Munro et al clon el segundo receptor cannabinoide (RCB2) en
1993. Mechoulam nuevamente, en 1995 descubri el segundo endocannabinoide ms comn, el 2AG. A partir de all y hasta la fecha a aumentado enormemente el caudal de investigaciones sobre el
SCE y sus componentes, sustentndose el potencial teraputico de los agonistas cannabinoides y de
la manipulacin de elementos de este sistema como un tratamiento alternativo de diversos sntomas,
entre ellos el dolor neuroptico y la espasticidad. En muchas enfermedades se ha manifestado que
existen cambios en la propia actividad cannabinoide que justifican el estudio farmacolgico de este
sistema.

Hoy se conocen los elementos que forman parte de este sistema de sealizacin intercelular. Se han
caracterizado los ligandos endgenos, la mayora de ellos derivados del cido araquidnico, que son
sintetizados a demanda por distintos tipos de enzimas habituales del metabolismo lipdico. Se
conocen los receptores de membrana a travs de los que actan estos ligandos, principalmente los
receptores CB1 y CB2, sin descartar la posible existencia de otros subtipos o de receptores
relacionados, como los receptores vainilloides TRPV1 (Receptor de potencial transitorio V1).
Tambin se han relacionado dos receptores hurfanos acoplados a protena G, el GPR55 y GPR119,
que explicara parte de la accin de cannabinoides no mediada por CB1 y CB2. Evidencia reciente
indica tambin que los cannabinoides actan en miembros de la familia de receptores que regulan la
transcripcin gentica, los PPARs (perxisome proliferator-activated receptors) que regulan la
diferenciacin celular, el metabolismo lipdico y estn involucrados en funciones neuroprotectivas,
antiinflamatorias y relacionadas con la alimentacin y el peso corporal. y Los receptores
cannabinoides poseen 7 dominios transmembrana, por tanto, se trata de receptores acoplados a
protenas que unen GTP de las que deriva la activacin de varios tipos de cascadas intracelulares
y/o la modificacin de la conductancia para varios tipos de iones. Tambin se conoce el mecanismo
por el que finaliza la accin biolgica de estos ligandos que incluye dos elementos, un sistema de
transporte a nivel de membrana y la actuacin de enzimas encargadas de la hidrlisis de los
cannabinoides endgenos.
A partir del estudio de la distribucin de estos elementos en el organismo, de los efectos que causan
los agonistas y los antagonistas cannabinoides o de los cambios que se producen en ratones
deficientes en algunas de las protenas clave de este sistema, se ha podido demostrar que dicho
sistema es activo tanto a nivel del sistema nervioso central como perifrico, y tambin en los
sistemas inmune y cardiovascular. En el sistema nervioso el SCE desarrolla un papel modulador,
incluyendo su participacin como sistema de comunicacin retrgrada en ciertas sinapsis, en
procesos tales como el control de la actividad motora, la memoria y el aprendizaje, la regulacin del
apetito y la emsis, el control nociceptivo, y ciertas respuestas motivacionales. Adems, participa en
la decisin celular muerte/supervivencia, fenmeno que es especialmente importante en el tejido
nervioso por el carcter postmittico de la gran mayora de clulas neuronales, y en el cncer, por la
alteracin del mecanismo natural de apoptosis de las clulas mutadas que los cannabinoides
reactivan.
A partir de la demostracin de la funcin moduladora que el sistema cannabinoide ejerce en stas y
otras funciones cerebrales, se ha podido sustentar el potencial teraputico que la manipulacin de
los diversos elementos de este sistema podra tener en el tratamiento de diversas enfermedades
neurolgicas. Posiblemente la manipulacin teraputica del sistema cannabinoide no se logre con
un solo agonista, sino con la interaccin de diversos agonistas y antagonistas, y la modificacin de
sntesis, transporte y degradacin de los cannabinoides.
Es opinin del autor que en uno o dos lustros se van a estar usando agonistas cannabinoides o
combinaciones de agonistas/antagonistas en las UTI como agentes neuroprotectores para prevenir
los graves deterioros neurolgicos productos de daos secundarios al dao agudo. Modelo animales
han mostrado que la activacin del RCB2 (cuyos agonistas carecen de psicoactividad) es protectiva
contra injuria de isquemia-reperfusin miocrdica, cerebral y haptica disminuyendo la respuesta
inflamatoria/activacin de clulas endoteliales (expresin de molculas de adhesin, secrecin de
quimioquinas, etc), y atenuando la quimiotaxis leucocitaria, rodamiento, adhesin al endotelio,
activacin y migracin transedotelial y dao oxidativo/nitrosativo relacionado.
La terapia intensiva, donde la tecnologa se aplica de forma continua y teraputica es mbito de
mltiples disquisiciones bioticas. Al da de hoy es grande el xito logrado en las intervenciones
teraputicas en este mbito, permitiendo la supervivencia de pacientes que antes fallecan, pero que
produce pacientes en estado vegetativo o coma, donde el dao neurolgico impide la interaccin

con el entorno. Otros con estados cognoscitivos disminuidos estados de mnima conciencia- donde
hay un alto grado de invalidez y prdida en diferentes grados de la afectividad, comunicacin y
conciencia de s. En este mbito tambin los cannabinoides parecen ser una pieza faltante.
Clasificacin y qumica de los cannabinoides.

En funcin de su estructura qumica, la amplia variedad de molculas que se comportan como

agonistas de los receptores cannabinoides se pueden dividir en cannabinoides clsicos, no clsicos,
aminoalquilindoles y eicosanoides.
Bajo esta clasificacin los cannabinoides clsicos seran los botnicos, y los anlogos dronabinol,
nabilona, HU-210 y HU-243.
Los cannabinoides no clsicos son los anlogos bicclicos y tricclicos del delta-9-THC que carecen
de anillo pirano. El principal representante es el CP55, 940, que se utiliz para demostrar la
existencia de receptores especficos para cannabinoides en el cerebro de rata. Otros cannabinodes
no clsicos son el levonantradol y desacetilevonantradol.
El tercer grupo de compuestos cannabimimticos son los aminoalquilindoles, cuyo principal
representante es el WIN 55.212-2. Su estructura proviene de la pravadolina y difiere de los
compuestos antes mencionados.
La ltima familia de molculas con actividad cannabimimtica se ha desarrollado a partir de los
cannabinoides endgenos. Ellas se describirn en el apartado sobre la biologa del sistema
cannabinoides endgeno. Comprende una serie de compuestos derivados del cido araquidnico,
cuyo principal representante es la araquidoniletanolamina.

Una de las clasificaciones de los cannabinoides los divide en tres tipos, en funcin de su origen:
Los fitocannabinoides, grupo de compuestos terpenoides que se producen como metabolitos
secundarios en el Cannabis Sativa L.
Los cannabinoides endgenos o endocannabinoides: se producen naturalmente en el sistema
nervioso e inmune de los animales y seres humanos.
Cannabinoides sintticos, grupo de sustancias de variada estructura qumica que se acoplan a los
receptores cannabinoides.

Fitocannabinoides:
Los fitocannabinoides, pertenecientes al grupo de los cannabinoides clsicos, slo se conoce que
ocurren naturalmente en la planta de cannabis, concentrados en una resina viscosa que se produce
en estructuras glndulares llamadas tricomas. Esta resina es rica tambin en terpenos, que son
responsables en gran medida por el perfume de la planta.
La combinacin de cannabinoides, terpenoides y terpenos en las variedades de cannabis exhiben

una gran variabilidad. La cra selectiva se ha usado para controlar la gentica de las plantas
modificando su perfil de cannabinoides. Por ejemplo, las variedades comnmente utilizadas para
fibra, llamada vulgarmente camo, son bajas en compuestos psicoactivos como el THC. Las
variedades medicinales normalmente se seleccionan para que tengan un contenido alto de CBD, y
variedades usadas para fines recreativos son seleccionadas con un alto contenido de THC o un
balance qumico preciso.
El anlisis cuantitativo del perfil de cannabinoides se determina por cromatografa de gases
preferentemente en combinacin con un espectrmetro de masa. La cromatografa lquida es
posible, pero es semi-cuantitativa o cualitativa.
Los fitocannabinoides son casi insolubles en agua pero solubles en lpidos, alcoholes, y otros
solventes no polares. Suelen tener una estructura carbocclica de 21 carbonos y estn formados por
tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno.
La produccin biosinttica de los cannabinoides empieza cuando una enzima causa la combinacin
de geranil pirofosfatasa con cido olivetolico para formar Cannabigerol (CBG), que es
independientemente convertido a CBD o CBC por dos sintasas. El CBD es ciclado enzimticamente
a THC.

Farmacocintica de los fitocannabinoides.

Absorcin y distribucin.
Cuando los preparados del Cannabis sativa L. se consumen inhalados mediante vaporizadores o en
forma de cigarrillos, la entrada del THC en sangre y la posterior distribucin en tejidos son muy
rpidas y presentara una cintica similar en velocidad de absorcin a la obtenida tras su
administracin intravenosa. La mxima concentracin plasmtica de THC se alcanza antes de que
finalice el consumo del cigarrillo, entre los 3 y los 10 minutos. A diferencia de la va intravenosa
cuya biodisponibilidad es del 100%, la de los cannabinoides inhalados es tpicamente entre 10 y
30% dependiendo de la familiaridad con el mtodo.
En Alemania se aprob este ao el primer inhalador mdico de cannabinoides, la empresa
Vapormed ha lanzado el primer inhalador mdico de cannabinoides autorizado oficialmente, el
vaporizador Volcano Medic. El sistema de vaporizacin Volcano Medic evapora y facilita la
inhalacin del THC disuelto en alcohol y el de los cannabinoides de las flores de cannabis. En su
comunicado de prensa del 2 de junio, la compaa seala que "el sistema de vaporizacin Volcano
Medic resuelve dos problemas mdico-tcnico al mismo tiempo. Por un lado, permite por primera
vez la inhalacin teraputica de un lquido, en este caso cannabinoides disueltos en alcohol. Por
otro, se puede inhalar los cannabinoides directamente utilizando flores secas de cannabis. (...) En el
sistema de vaporizacin Volcano Medic los cannabinoides son evaporados slo por el impacto de
calor. No ocurre combustin, como cuando se fuma. "Esto evita la formacin de productos de
combustin nocivos". Las principales ventajas de la inhalacin de los cannabinoides en
comparacin con la administracin oral es la fcil dosificacin con la consiguiente disminucin de
efectos adversos en comparacin con la va oral.
La ingestin de los cannabinoides por va oral da lugar a unos niveles plasmticos de THC
inicialmente ms bajos que cuando se toma por inhalacin. Por va oral su biodisponibilidad se ve
reducida por su sensibilidad a la acidez del jugo gstrico, por el metabolismo heptico e intestinal, o
aumentada por su acceso a la circulacin enteroheptica. Produce niveles plasmticos mucho mas

errticos que los observados despus de fumar, con picos de concentracin detectable en plasma
entre 1 y 6 horas variando ampliamente la biodisponibilidad.
Solo un 3% del THC presente en sangre esta en forma libre. Dada su elevada hidrofobicidad se une
a diferentes componentes plasmticos. Un 9% est unido a las clulas sanguneas. Otro 60% a las
lipoprotenas plasmticas y el resto a albmina. Esta misma propiedad explica su rpida penetracin
en los tejidos, sobre todo en aquellos que estn altamente vascularizados: pulmn, hgado, rin,
corazn, estomago, bazo, tejido adiposo marrn, placenta, corteza adrenal, tiroides, pituitaria y
glndula mamaria. Posteriormente pasa al tejido adiposo, que junto con el bazo son sus principales
depsitos tres das despus de su ingesta. La droga puede tardar varias semanas en ser totalmente
eliminada tras el cese de su administracin. Su retencin en estos reservorios hidrofbicos
amortigua la penetracin del THC en el cerebro, donde su concentracin y la de sus metabolitos es
ms baja (suele ser un 1% de la concentracin plasmtica mxima) El THC y su metabolito, el 11hidroxi-THC (11-OH-THC) son los que en mayor proporcin se acumulan en los tejidos. Una parte
del THC aparece conjugada con cidos grasos, sobre todo en la fase final del almacenamiento. La
paulatina liberacin del THC, desde estos almacenes tisulares a la sangre, enlentece la cada de los
niveles plasmticos de este compuesto, tras el cese de su administracin. Esto prolonga su presencia
en sangre y la posterior entrada al cerebro, lo que podra explicar las dificultades para identificar un
sndrome de abstinencia a esta droga, tras la suspensin de su administracin.

Eliminacin de fitocannabinoides: metabolismo y excrecin.

En hombres y animales, se identifican ms de 100 metabolitos, siendo el 11-hidroxi-THC (11-OHTHC) y el THC-11 oico (THC-COOH) los metabolitos dominantes. La mayor parte de la
biotransformacin ocurre en el hgado, aunque tambin puede producirse en otros rganos como el
pulmn y el intestino.
La primera enzima que acta en el catabolismo del THC es el citocromo P-450 por medio de la
CYP2C9, CYP2C19 y la CYP3A4 que lo oxida a derivados mono- di- o trihidroxilados.
La primera hidroxilacin suele producirse en el hgado a 11-OH-THC. Este compuesto puede
oxidarse al cido THC-11-oico (THC-11-COOH) o volver a hidroxilarse. En el segundo caso se
convierte en 8,11-dihidroxi-delta 9-THC, que puede ser hidroxilado en la cadena lateral. Estos
compuestos hidroxilados son transformados, posteriormente, en otros metabolitos ms polares, por
rotura de la cadena lateral y oxidacin al correspondiente cido carboxlico. Los metabolitos de los
cannabinoides son eliminados en forma de cidos libres o conjugados con glucurnico. Estos
ltimos se almacenan en el cuerpo durante perodos relativamente prolongados de tiempo y pueden
llegar a ser detectados en la orina varias semanas despus del consumo de los cannabinoides.
La excrecin del THC se produce mediante sus metabolitos en heces primariamente 11-OH-THC
(un 68%) o en orina (12%) donde se detecta la presencia de 11-OH-THC y hay una elevada
concentracin de cido THC-11 -oico, ambos en forma libre o conjugada con cido glucurnico.
Tambin, aunque en menor medida, se elimina a travs del pelo, la saliva y el sudor.

Toxicidad y efectos adversos.

Perfil de seguridad:
Segn el Informe de La OMS de 1995 sobre el cannabis Estudios en animales indican que la dosis
letal 50 en roedores, de THC es extremadamente alta comparada con otras drogas farmacuticas o
recreativas. La dosis letal se eleva a medida que subimos en el rbol filogentico, sugiriendo por
extrapolacin que la dosis letal en humanos no se puede alcanzar inhalando o ingiriendo la droga,
ya que por estas vas el proceso de absorcin se va solapando con la distribucin, el metabolismo y
la excrecin. La va que permite administrar ms cantidad de compuesto es la oral, no pudindose
lograr una dosis letal incluso administrando cantidades mximas.

Efectos clnicos a largo plazo

Si el uso del cannabis se extiende al tratamiento de condiciones crnicas, la posibilidad de toxicidad
acumulativa debe ser considerada. An no se conoce claramente, porque al contrario de drogas de
uso mdico habitual, donde la informacin acumulada se basa en un conocimiento razonablemente
certero en relacin al dosaje acumulativo, circunstancias de uso, y caractersticas de los pacientes, la
prohibicin impuso obvias limitaciones a esta tarea. La mayora del conocimiento en relacin a los
efectos a largo plazo se basan en el uso recreacional no controlado en forma de marihuana. En una
revisin sistemtica de 2008 se estableci que el uso a corto plazo de cannabinoides teraputicos
(con una media de dos semanas de duracin) determin que los cannabinoides incrementan el riesgo
de eventos adversos leves, pero no graves . Los ensayos clnicos incluidos en la revisin eran sobre
pacientes con cncer y esclerosis mltiple, y el uso de los cannabinoides estaba dirigido a los
sntomas como dolor o las nauseas y vmitos en quimioterapia. Los eventos leves ms comunes
fueron, para un n = 4615: vrtigo (714), somnolencia (377), espasmos musculares (289), boca seca
(239), dolor (278), astenia (198), entre otros menos numerosos.
Podemos inferir que de poseer efectos secundarios negativos importantes, ya debera tenerse
suficiente registro de los mismos, dado lo extendido del uso actual e histrico.

Cannabis y psicosis.
Se ha planteado que el cannabis que el cannabis puede causar psicosis, pero la evidencia cientfica
actual termina de evidenciar que no hay una relacin causal entre el uso de cannabis y las
enfermedades mentales. Una revisin sistemtica de 2009 sobre 600.000 pacientes compar
incidencia y prevalencia de uso de cannabis con la incidencia y prevalencia de psicosis en el Reino
Unido de 1996 a 2005. Los investigadores reportaron que la incidencia y prevalencia de psicosis y
esquizofrenia estaba estable o declinando durante este perodo, mientras que el uso de cannabis
entre la poblacin general se estaba elevando. . Un metanlisis reciente reporta que el uso de
cannabis moderadamente y a largo plazo no va a producir daos mentales o fsicos () A grandes
rasgos por comparacin con otras drogas usadas principalmente para propsitos `recreativos, el
cannabis puede ser considerado una droga relativamente segura Si bien nuestro inters es la
incidencia de efectos adversos sobre el uso medicinal, tambin es til saber su perfil de efectos
adversos como droga de abuso. Cualquier riesgo asociado a una droga debe ser documentado
cientficamente para que tenga una regulacin adecuada y evitar la utilizacin entre grupos de
riesgo.

Contraindicaciones:
La variedad de efectos fisiolgicos y psicoactivos del cannabis hace que este contraindicado
pacientes con historia personal de enfermedad mental. Pacientes con hepatitis C o enfermedad
cardaca grave. La administracin fumada en pacientes con EPOC.
Advertencias: no se aconseja conducir, operar maquinaria u otras actividades peligrosas hasta que el
paciente haya desarrollado tolerancia y considere que puede desempear normalmente estas
actividades.
Precauciones:
En poblaciones especiales como adolescentes, madres embarazadas, amamantando y ancianos, y
pacientes con historia familiar de enfermedad mental, epilepsia, enfermedad cardaca, y uso
concomitante de sedativos he hipnticos, debe evaluarse riesgo/beneficio.

Principales fitocannabinoides.
Se han aislado al menos 66 cannabinoides de la planta de cannabis. Tetrahidrocannabinol, (THC)
cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN) son los cannabinoides botnicos mas prevalentes y se han
estudiado mas. Recientemente se ha encontrado actividad agonista CB2 en el terpeno aromtico
beta cariofileno, que forma entre el 12% y 35% del aceite esencial del cannabis. Este terpeno es
comn en la alimentacin, estando presente en el organo, la canela, la pimienta negra, clavo de
olor y lpulo, entre otros, e incluso esta aprobado por la FDA como aditivo en alimentario, siendo el
primer cannabinoide alimentario. Al ser agonista CB2 y no actuar sobre CB1, no tiene accin
central, sino perifrica, y esta actividad sera la explicacin de la actividad antiinflamatoria en
ratones.

Tetrahidrocannabinol:
Es el principal componente psicoactivo de la planta y tiene diferentes cualidades teraputicas
comprobadas y supuestas. Tiene una afinidad aproximadamente igual entre el RCB1 y el RCB2.
Tiene un pKa de 10.6, con muy alta solubilidad en lpidos y muy baja en agua, se adhiere al vidrio,
difunde en el plstico y es degradado por la luz, el calor, los cidos y la oxidacin.
Cannabidiol:
Uno de los compuestos ms comunes de la planta cannabis, sobre todo en su estadio temprano de
floracin es el Cannabidiol (CBD). No es psicoactivo, y ejerce una accin moduladora sobre el
THC, el ms psicoactivo de los cannabinoides, disminuyendo su psicoactividad.
Hay numerosas investigaciones pre clnicas que mostraron efectos antiepilpticos, sedativos.
ansiolticos, antipsicticos, anti-inflamatorios, anti-oxidantes y neuropotectivos. Estos estudios han
sugerido un amplio rango de posibles efectos teraputicos del cannabidiol en numerosas
condiciones, pero todava aguardan a ser confirmados por ensayos clnicos.

Se ha demostrado que acta como agonista sobre los receptores 5-HT1A relacionndose con sus
efectos antidepresivos y ansiolticos.
A principios de los 90 se investig y confirm la actividad antipsictica del cannabidiol en
animales. Recientes estudios clnicos y pre-clnicos sugieren que el CBD es un efectivo, seguro y
bien tolerado tratamiento alternativo para pacientes esquizofrnicos. Su eficacia sera comparable al
haloperidol o la olanzapina, antipsicticos de uso comn. En otro se mostr igual de eficaz que el
amisulprid, pero con menor incidencia de efectos secundarios. Abra menos reportes de sntomas
esquisotpicos entre fumadores de cannabis con una alta relacin CBD/THC
Cannabinol
Es el producto principal de la degradacin del THC por accin del aire y luz. Es levemente
psicoactivo. La afinidad por el RCB2 es mayor que por RCB1, con una afinidad ms baja que el
THC.

Cannabinoides sintticos o patentados.

Histricamente, la sntesis en laboratorio de los cannabinoides se bas en la estructura de los

cannabinoides botnicos, y un gran nmero de anlogos se han producido y testeado. Los nuevos
compuestos ya no estn relacionados a los cannabinoides botnicos y se basan en la estructura de
los endocannabinoides. La farmacocintica de los compuestos sintticos o patentados es muy
similar a la de los cannabinoides botnicos y no se explicita para cada droga o formulacin.
En relacin al costo, la produccin de cannabinoides botnicos es mucho ms barato que la sntesis,
pero debido a la ilegalidad del cultivo para uso medicinal e investigacin en nuestro medio, esta
opcin no est disponible.
Las formas farmacuticas comerciales conteniendo cannabinoides sintticos o naturales son:

Variedades patentadas
Hay poco conocimiento cientfico disponible en relacin al cultivo y produccin de cannabis
medicinal estandarizado. Una de las metas principales de la investigacin es el conocimiento del
mecanismo biolgico que determina los componentes activos principales, THC y CBD, y de esta
manera definir variedades con diferentes usos medicinales. Las nicas empresas que lo producen
son Bedrocan, empresa privada holandesa que produce tres variedades para el ministerio de salud
de Holanda, GW pharmaceuticals, originaria del Reino Unido, cultiva variedades patentadas para
producir el spray orofarngeo sativex y cannador, una cpsula conteniendo un extracto completo de
la planta, con contenido estandarizado de THC y CBD en cantidades controladas para que
permanezcan en un estrecho margen de relacin THC:CBD de 2:1 que se est fabricando en suiza y
estudiando en ensayos clnicos open label para la determinacin de dosis.

Variedad de flores de cannabis Bedrocan:

Bedrocan: el porcentaje de THC es alrededor del 19 % y el de CBD 0,8 %. Bedrobinol: THC 12%,
CBD 0,2%
Bediol: THC 6% y CBD 7,5%

Sativex:
Es un spray orofarngeo desarrollado por GWpharmaceuticals para los pacientes con esclerosis
mltiple, para aliviar el dolor neuroptico, la espasticidad, los espasmos vesicales y otros sntomas
neurolgicos, actualmente en fase III, aunque se comercializa en Canad, el Reino unido y algunos
pases de Europa.
Esta aprobado en Canad como tratamiento adyuvante para el alivio sintomtico del dolor
neuroptico en esclerosis mltiple, y recientemente por dolor causado por cncer.
Se diferencia de otros cannabinoides producidos farmacuticamente actualmente disponibles porque
se deriva de material botnico. Esta estandarizado en composicin, formulacin y dosis. Los
principales cannabinoides son el THC y CBD. La administracin del spray orofarngeo libera una
dosis fija de 2.7 mg de THC y 2.5 mg CBD.
Sativex ha recibido permiso de la FDA para entrar directamente a la ltima parte de la fase III en
Estados Unidos. Se est evaluando en ensayos doble ciego, randomizado, controlado con placebo su
eficacia en aliviar el dolor neuroptico, disminuir la utilizacin de medicacin opioide, mejorando
la calidad del sueo y otros aspectos relevantes de la calidad de vida.
En los ensayos clnicos el sativex fue generalmente bien tolerado.

Cannabinoides sintticos

Dronabinol:
Dronabinol es el ingrediente activo de las cpsulas de MARINOL, un sucedneo sinttico del THC.
Es una resina amarilla clara, pegajosa a temperatura ambiente, endureciendo con el fro. Es
insoluble en agua y formulado en aceite de ssamo. Tiene un pKa de 10.6 y el coeficiente de
particin de octanol-agua: 6,000:1 a pH 7. Las cpsulas blandas de gelatina para administracin oral
de marinol contienen 2,5 mg o 10 mg. Est aprobado para la caquexia/anorexia por VIH y las
nauseas por quimioperapia.

Nabilona:
Es un cannabinoide con utilidad teraputica como antiemtico.
En Canada, Estados Unidos, Reino Unido, Mxico y Argentina se comercializa con la marca de
fantasa Cesamet. Fue aprobado en 1985 por la FDA para el tratamiento de la nausea y vmitos
inducidos por quimioterapia que no responden a los antiemticos convencionales, o para tratar las
llamadas nauseas tardas. Se comenz a comercializar en Estados Unidos en 2006, cuando se
aprob para el uso en el tratamiento de la anorexia de pacientes con VIH.
Como indicacin of-label es utilizada como terapia adyuvante el manejo del dolor crnico.

Farmacodinamia de los cannabinoides.

Receptores Cannabinoides.

Dos tipos de receptores cannabinoides (CB1 y CB2) han sido claramente identificados y ambos son
miembros de la superfamilia de receptores acoplados a protena G. El RCB1 se expresa
primariamente en el cerebro y la mdula espinal. La distribucin es heterognea con mayores
densidades en los ganglios basales, el hipocampo y el cerebelo, con comparativamente menos
receptores en el tallo enceflico. Los receptores CB1 son los receptores acoplados a protena G ms
abundantes del cerebro. Al estar acoplados de forma predominante a protenas G inhibitorias, su
activacin inhibe ciertos canales de entrada de calcio, activan canales de salida de potasio y activan
varias protenas activadas por mitgeno, MAP kinasas. Esto ltimo se relaciona con la modulacin
de la plasticidad sinptica, migracin celular, y remodelacin de neuritas. Los receptores CB1 se
localizan en las terminales de neuronas perifricas y centrales. Generalmente su activacin
hiperpolariza las neuronas e inhibe la liberacin de neurotransmisores exitatorios.
El receptor CB2 es predominantemente expresado en clulas del sistema inmune y hematopoytico
pero tambin est presente en las clulas no parenquimatosas del hgado, pncreas endcrino y
hueso. Algunos receptores CB2 tambin son funcionalmente expresados en el SNC, en microglias.
La activacin del receptor CB2 altera la liberacin de citoquinas del sistema inmune y participa en
la regulacin de la funcin inmune.
Endocannabinoides:

Paralelamente al descubrimiento de los receptores cannabinoides, fueron identificadas sustancias

endgenas que se unen y activan estos receptores (endocannabinoides). Los dos mejor
caracterizados son la araquidonoiletanolamina (AEA o anandamida) y el 2-araquidonoilglicerol (2AG), pero hay otros supuestos endocannabinoides. En contraste con los neurotransmisores
convencionales, los endocannabinoides no son almacenados en vesculas, se producen a demanda

por medio de un clivaje de lpidos precursores de membrana y luego son liberados. Una vez
formados en la terminal post-sinptica en respuesta a la actividad o liberacin de neurotransmisores
de la terminal pre-sinptica, los endocannabinoides actan como mensajeros retrgrados,
difundiendo a travs de la sinapsis y sealizando a la neurona pre-sinptica a disminuir la actividad
o liberacin de neurotransmisores. Estos efectos estn implicados en la modulacin de la plasticidad
sinptica tanto a corto como a largo plazo, eventos integrales al remodelamiento de las redes
sinpticas del SNC, as como fundamentales en procesos como el aprendizaje y la memoria.
Son los ligandos naturales de los receptores del SCE . Investigaciones llevadas a cabo en nuestro
pas, en la Universidad de Crdoba, demuestran que el sistema endocannabinoide puede ser
modulado por la ingesta de cidos grasos poliinsaturados ya que dichos cidos son precursores de
los endocannabinoides.
Se reconocen actualmente 4 tipos:
Araquidonoiletanolamina (anandamida o AEA)
Fue identificada en 1992 en el laboratorio de Raphael Mechoulam. Se deriva del cido
araquidnico. Tiene una potencia similar al THC sobre el RCB1, ms all de que su estructura
qumica sea diferente, y se encuentra en casi todos los tejidos de una amplia gama de animales. Es
agonista parcial del RCB2 y agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)
La AEA se produce mediante la hidrilsis, catalizada por la fosfolipasa D, de un precursor
fosfolipdico presente en la membrana celular, el N-araquidonilfosfatidiletanolamina. Este
compuesto sirve como depsito de almacenaje para la AEA que va a ser sintetizada y liberada en el
momento en que exista una necesidad de la misma. La vida media de la AEA es muy corta ya que es
recaptada rpidamente por un transportador de gran afinidad, denominado ANT, an no
caracterizado molecularmente.

2-araquidonoilglicerol (2-AG)
Se une tanto al RCB1 como al RCB2 con similar afinidad, actuando como agonista pleno en ambos.
Est presente en concentraciones significativamente ms altas en el cerebro que la AEA.
La ruta de sntesis del 2-AG posiblemente sea una lipasa que convierte el diacilglicerol en este
endocannabinoide. Luego es recaptada por el mismo transportador de AEA y degradado por la
actuacin de una monoacilglicerol lipasa.
2-araquidonilglicerileter (noladn ter)
Fue aislado en 2001 este tercer tipo de endocannabinoide del cerebro porcino. Se une
primariamente al RCB1 y dbilmente al RCB2, causando sedacin, hipotermia y antinocicepcin
suave en ratones.
N-araquidonoildopamina (NADA)
Se une preferentemente a RCB1, y como la AEA es agonista del receptor vainilloide 1 (TRPV1)
O-araquinoiletanolamina (OAE)

Es una agonista pleno de RCB2 y parcial de RCB1 siendo antagonista in vivo.

Funcin regulatoria de los endocannabinoides en el sistema nervioso: Sealizacin retrgrada.

Sus sitios de accin donde los RCB estn densamente concentrados en las terminales axonales en
las zonas desde donde son liberados los neurotrasmisores convencionales. El SCE permite que la
clula postsinptica controle el propio trfico sinptico ingresante. Por ello el efecto ltimo sobre la
clula que libera los cannabinoides va a depender de la naturaleza del neurotramisor convencional
que est siendo controlado. Si es una terminal gabargica va a haber un incremento en la
exitabilidad de la clula postsinptica que produce los cannabinoides. Al contrario, si es una va
glutamatrgica, el efecto neto va a ser de reduccin de la excitabilidad de la clula pstsinptica
liberadora de cannabinoides.
Como son molculas hidrofbicas no pueden viajar largas distancias en un medio acuoso que rodea
las clulas de las que son liberados, y actan localmente en clulas vecinas.

Usos actuales y potenciales de los cannabinoides en neurologa.

De forma resumida, del anlisis de los efectos fisiolgicos, el estmulo de los receptores
cannabinoides puede dar lugar a: sensacin de euforia, sedacin y relajacin; alteraciones de la
percepcin temporal y de la memoria reciente, acciones sobre el tono muscular y la actividad
motora; actividad analgsica y antiinflamatoria; actividad orexgena y antiemtica; disminucin de
la presin intraocular; hipotermia; broncodilatacin; efectos inmunomoduladores: efectos
antiproliferativos; efectos cardiovasculares (hipotensin y taquicardia) y neuroendcrinos
(disminucin de hormonas sexuales e incremento en la liberacin de hormonas relacionadas con la
respuesta al estrs), estos dos ltimos solo en individuos no habituados.

Su uso en neurologa reviste inters, adems del tratamiento de sntomas, por la actividad protectiva
y reparativa del SCE. Los cannabinoides han demostrado efectos neuroprotectivos e incluso
neurorregenerativos en diversos ensayos preclnica. Como se revisa ms adelante, estos efectos
neurorregenerativos a nivel hipotalmico sustentaran el efecto antidepresivo. La depresin es una
manifestacin comn en los pacientes en rehabilitacin por traumatismo encfalocraneano y
raquimedular o ictus, enfermedades de alta prevalencia.
El informe de la OMS/OPS presentado en el 2008 titulado Trastornos neurolgicos: desafos para
la salud pblica precis que trastornos neurolgicos como la epilepsia, la Enfermedad de
Parkinson, la de Alzheimer, Ictus y las otras condiciones que son causa de impedimentos y secuelas
neurolgicas ya representan ms del 6% de la carga global de enfermedad. Cincuenta millones de
personas en todo el mundo sufren de epilepsia, y las proyecciones indican que las cifras de
individuos afectados por demencia se duplicarn cada 20 aos. Y esas cifras aumentarn sobre todo

en los pases en vas de desarrollo, como Argentina, donde adems los servicios de rehabilitacin
son escasos. Aseguran que si no se acta en forma inmediata y a escala global, la carga futura de
enfermedades neurolgicas puede llegar a ser un problema incontrolable y pasar a constituir una de
las ms grandes amenazas para la salud pblica mundial.

Cannabinoides y dolor crnico

La activacin de los receptores CB1 conduce a la accin selectiva en el procesamiento de los

estmulos nociceptivos, ambos en la mdula espinal y en el ncleo ventroposterolateral del tlamo.
Este mecanismo est dado por los receptores que se localizan en las terminales nerviosas, lo cual es
indicativo de que su funcin presinptica es de un neuromodulador en la liberacin de
neurotransmisores. De esta forma, el efecto analgsico se debe a la influencia que ejercen en la
inhibicin presinptica y en la modulacin de la seal de la neurona y su subsecuente comunicacin
con otras neuronas.
La estimulacin agonista de los receptores CB1 y CB2 activa diversos caminos de transduccin
mediados por la protena G. La estimulacin de los receptores inhibe la movilizacin del calcio, lo
cual se lleva a cabo a travs de su receptor CB1 inhibiendo negativamente a la adenilciclasa y a la
liberacin de neurotransmisores.
Los receptores CB1 son 10 veces ms abundantes que los receptores mu opioides, estos ltimos
responsables de los efectos de la morfina. Es probable que los agonistas del receptor CB1 puedan
ser ms efectivos que los opioides en supresin del dolor causado por lesin nerviosa (dolor
neuroptico). Esta clase de dolor es evocado en parte por descargas espontneas anormales de fibras
mielinizadas gruesas (fibras A y Ad). Los canabinomimticos han demostrado reducir la
hiperalgesia y la alodinia en el modelo de la formalina asociado a un dao neuronal persistente.
Un ensayo clnico del 2006 doble ciego, controlado con placebo y cruzado demostr que el
cannabinoide sinttico Nabilona redujo significativamente el dolor asociado a la espasticidad. Se
realiz sobre 13 pacientes, de los cuales 11 completaron el estudio. En la escala de dolor 11-PointBox se explicit un significativo decremento del dolor bajo nabilona (p < 0,05), mientras la
espasticidad, la funcin motora y las actividades de la vida diaria no cambiaron. Cinco pacientes
reportaron efectos adversos: debilidad transitoria de los MMII (fase de nabilona, abandon el
estudio), tres somnolencia leve (dos en nabilona, uno en placebo) y uno suave disfagia (en placebo).
Un paciente fue excluido del estudio debido a un relapso agudo de esclerosis mltiple (fase de
nabilona, abandon). Los autores concluyen que 1mg de nabilona por da prob ser una opcin
segura y fcilmente aplicable en el cuidado de pacientes con dolor asociado a espasticidad causada
por sndrome de neurona motora superior de difcil tratamiento.

Nuevas investigaciones preclnicas sobre dolor neuroptico y cannabinoides.

A la fecha es variada la evidencia que indica que la analgesia que produce el analgsico comn
paracetamol esta mediada por el SCE. Se debera a la activacin indirecta de los receptores
cannabinoides CB1. En el cerebro y en la mdula espinal, el paracetamol, a continuacin de la
desacetilacin a su amina primaria (p-aminofenol), se conjuga con cido araquidnico por medio de
la enzima hidrolasa de amida de cidos grasos (FAAH). El resultante es N-araquidonoilfenolamina,

un compuesto conocido como AM404, potente inhibidor del transportador de

araquidoniletanolamida (AEA), el principal cannabinoide endgeno. La N-araquidonoilfenolamina
adems es agonista en los receptores TRPV1 y por otro lado la inhibicin de la recaptacin de
araquidoniletanolamida (AEA), lleva a niveles aumentados de cannabinoides endgenos.
En un ensayo en ratas con hot plate, el efecto analgsico del paracetamol se previene con dos
antagonistas de los receptores CB1 (AM281 y SR141716A) a dosis que previenen la actividad
analgsica del agonista CB1 HU210. Esta abolicin del efecto analgsico provocada por el bloqueo
a los receptores cannabinoides orientaba hacia el SCE como sistema que media el efecto analgsico
del paracetamol.
De esta manera podemos inferir que el paracetamol es un pro-farmaco, logrando analgesia por
medio del agonismo indirecto cannabinoide.
Segn investigaciones realizadas con animales en la Facultad de Medicina de Dartmouth en New
Hampshire, EE.UU., tras una agresin quirrgica es necesaria la sealizacin endocannabinoide va
receptores cannabinoides para limitar la hipersensibilidad del comportamiento y la sealizacin
proinflamatoria de los astrocitos. Los autores sugieren "que las estrategias teraputicas destinadas a
mejorar la sealizacin endocannabinoide pueden evitar que los pacientes quirrgicos desarrollen
dolor persistente o crnico."
Investigadores de la Universidad de Frankfurt, Alemania, han estudiado el mecanismo de accin del
R-flurbiprofeno en el dolor neurolgico. Han visto que inhibe la enzima amidohidrolasa de cidos
grasos (FAAH), responsable de la degradacin de la
anandamida. Llegan a la conclusin de que R-flurbiprofeno "mejora los mecanismos endgenos
regenerando la estabilidad despus de una lesin axonal y mitigando el dolor neurolgico crnico
mediante la modulacin del SCE".
Estudios llevados a cabo en la Universidad de Modena y Reggio Emilia (Italia) apoyan la evidencia
de que el cido acetilsaliclico (aspirina) y los cannabinoides actan de forma sinrgica en la
reduccin del dolor. Para ello los autores utilizaron el cannabinoide sinttico HU210. En dicha
interaccin participan receptores de la serotonina y de los cannabinoides. Concluyen afirmando que
"la combinacin a dosis baja de cannabinoides y AINEs puede ser interesante desde el punto de
vista teraputico."
Tambin es interesante revisar los estudios llevados a cabo en la Universidad de Miami, EE.UU., el
efecto de alivio del dolor del cannabinoide sinttico WIN 55,212-2 no provoca desarrollo de
tolerancia tras 7 das de tratamiento en un modelo en rata de dolor neurolgico por lesin de la
mdula espinal. Por el contrario, la eficacia de la morfina disminuy durante el mismo periodo de
tratamiento.

Cannabinoides y espasticidad
En los ltimos diez aos se han llevado a cabo experiencias en modelos animales con parmetros
especficos y muy controlados, sobre enfermedades neurolgicas autoinmunes como la EM. Tanto
el THC como algunos cannabinoides sintticos y los endgenos han mostrado efecto antiespstico y
sobre el control del temblor. Tambin hay estudios que sugieren que podran tener algn efecto
beneficioso sobre la progresin de la enfermedad.

En modelos experimentales de enfermedades autoinmunes del cerebro, la mdula espinal y el ojo,

se ha observado que la progresin de estas enfermedades es ms rpida en los ratones transgnicos
sin receptores CB1 (knockaout) que en los controles. La administracin de THC y Win-55,212-2
produce retardo en el avance de la enfermedad.
La falta de un tratamiento eficaz para la EM ha hecho que muchos pacientes con esta enfermedad
buscaran alternativas teraputicas, sobre todo para aliviar sntomas como la espasticidad. La
Sociedad de Esclerosis Mltiple del Reino Unido estima que como mnimo 1.000 de los 85.000
pacientes con EM de este pas utilizan marihuana para paliar sus sntomas.
Tambin hay descripciones de numerosos casos anecdticos de pacientes con EM y LM que han
referido mejora de la espasticidad y de otros sntomas con el uso de cannabis.

Ensayos clnicos con cannabis y cannabinoides en el tratamiento de la espasticidad

El Instituto Cataln de farmacologa realiz en 2005 una revisin cualitativa del uso de
cannabinoides en espasticidad , en l se analizan los ensayos clnicos realizados con una
metodologa adecuada hasta ese momento. Posteriormente se han realizado dos ensayos sobre
pacientes con EM y dos con LM que tambin revisamos.
Estos ensayos son muy heterogneos, sobre todo en cuanto al tipo de pacientes incluidos (EM y
LM), los preparados cannabinoides y sus dosis, la duracin de los tratamientos y la medida de
eficacia.

Esclerosis mltiple
La duracin de los estudios analizados en la revisin del Insituto Cataln de farmacologa fue muy
variable, entre 3 das y 20 semanas. Las variables objetivas de medida de la espasticidad fueron:
reflejos tendinosos profundos, resistencia al estiramiento muscular, digit spam y la escala de
Ashworth. Las variables subjetivas fueron mejora de la espasticidad en una escala analgica visual,
la evaluacin clnica por parte del mdico y del paciente y frecuencia de espasmos musculares. En
cuatro estudios tambin se evaluaron variables secundarias de discapacidad, calidad de vida,
impresin global, sntomas urinarios y/o movilidad. ,
La edad de los pacientes fue de 22 a 64 aos. El THC por va oral produjo una mejora de la
espasticidad objetivada tambin por los investigadores. En dos ensayos, el THC a dosis de 5-25 mg
al da y un extracto de cannabis con el mismo contenido de THC, ambos administrados por va oral,
no mostraron eficacia antiespstica medida con la escala de Ashworth, aunque la sensacin
subjetiva de mejora de la espasticidad fue favorable segn los pacientes.
En los estudios en los que se midi la calidad de vida, la movilidad, la mejora del dolor y la
mejora subjetiva de la espasticidad, los resultados fueron favorables a los cannabinoides.
En agosto del 2004 se publico el resultado de un ensayo clnico sobre EM realizado sobre 57
pacientes, con un extracto estandarizado en cpsulas conteniendo 2,5 mg de THC y 0,9 mg de CBD.
Se dividi en dos grupos, el A realiz una escala en las dosis de 15 mg hasta un mximo de 30 mg

aumentando 5 mg por da si se toleraba, permaneciendo bajo la medicacin activa durante 14 das

antes de comenzar el placebo. Los pacientes del grupo B comenzaron con placebo por siete das,
cruzaron al perodo activo 14 das y cerraron con un perodo de tres das de placebo. Las medidas
utilizadas en el estudio incluyeron el reporte diarios de frecuencia de espasmos, la escala de
Ashworth, el Indice de movilidad Rivermead, la caminata de 10 minutos, el test de los 9 hoyos
(nine-hole peg test), test PASAT y el digit span test. El resultado en los 50 pacientes incluidos en el
anlisis de intensin de tratar, no se objetiv de forma estadsticamente significativa al tratamiento
activo comparado con el placebo, pero con tendencia a favorecer el tratamiento activo en relacin a
la frecuencia de los espasmos, movilidad y mejora del sueo. En los 37 pacientes que recibieron al
menos el 90% de la dosis prescripta, mejoras en la frecuencia de los espasmos (P=0,013) y
movilidad despus de excluir a un paciente que cay y paro de caminar (P=0,01). Los eventos
adversos fueron levemente ms frecuentes durante el tratamiento activo, y los sntomas de
toxicidad, que fueron en general leves, fueron ms pronunciados durante la fase activa. Los autores
concluyen que el extracto estandarizado de cannabis sativa puede disminuir la frecuencia de
espasmos y aumentar la movilidad con efectos adversos tolerables en pacientes con EM y
espasticidad persistente que no responden a otras drogas.
Por ltimo en el 2007 se public un ensayo clnico sobre la eficacia, tolerabilidad y seguridad de un
extracto estandarizado de pulverizacin orofarngeo conteniendo 2,7 mg THC y 2,5mg CBD, doble
ciego, randomizado, controlado con placebo. Un total de 189 pacientes fueron randomizados para
recibir la preparacin activa (n=124) o placebo (n=65) durante 6 semanas. El resultado primario era
el cambio en la Escala de calificacin numeral de la espasticidad (Numerical Rating Scale of
spasticity), realizada por el paciente. Los resultados secundarios incluyeron la Escala de Ashworth,
y la medida de espasmos. El anlisis primario de la eficacia en la poblacin ITT (n = 184) mostr
que la preparacin activa era significativamente superior (P = 0,048). Las medidas de eficacia
secundaria fueron todas favorables a la preparacin activa, 40% de los sujetos alcanzaron >30% del
beneficio (P = 0,0014). Ocho abandonos fueron atribuidos a eventos adversos; seis en la
preparacin activa y dos en el placebo. Los autores concluyen que la medicina a base de cannabis
puede ser un nuevo agente til para el alivio sintomtico de la espasticidad en EM.

Lesiones medulares
La espasticidad es un sntoma frecuente de los pacientes que sufren una lesin medular traumtica o
por otra causa. Aunque las pruebas clnicas sobre la eficacia del cannabis y los cannabinoides en
esta indicacin son escasas, los resultados sugieren un posible efecto beneficioso, tanto en el
tratamiento de la espasticidad como el del dolor (vase: cannabinoides y dolor crnico)
En un estudio cruzado, a doble ciego, de 20 das de duracin, el THC a dosis alta (35 mg al da por
va oral) mostr un efecto antiespstico objetivo en dos de los cinco pacientes parapljicos
lesionados medulares que se incluyeron.
Se realiz un estudio open label en 2007 para determinar dosificacin de futuros estudio
randomizado, doble ciego controlados con placebo. En este estudio se compar la eficacia y efectos
adversos de THC oral y THC-hemisuccinato rectal en pacientes con LM. Veinticinco pacientes
fueron incluidos en este estudio. La suma del score de espasticidad disminuy significativamente en
el tratamiento activo que dur 6 semanas (P = 0,001). Los autores concluyen que el THC es una
droga efectiva y segura para el tratamiento de la espasticidad, y que al menos 15-20 mg por da son
necesarios para alcanzar un efecto teraputico.

Por ltimo, se public en mayo de este ao un estudio realizado en Canad sobre el efecto de la
nabilona sobre la espasticidad en pacientes con LM. El diseo fue doble ciego, controlado con
placebo y cruzado. Doce pacientes fueron reclutados (n = 12) con LM y espasticidad. Un sujeto
abandon el estudio por una causa no relacionada. Once sujetos completaron el estudio; la edad
promedio fue de 42,36 aos; 6 pacientes con tetrapleja y 5 con parapleja. Los participantes
recibieron nabilona o placebo durante 4 semanas. Despus, y tras 2 semanas de lavado, se cruzaron
al otro medicamento. Los enfermos iniciaron el tratamiento con 05 mg de nabilona una vez al da
con la opcin de aumentarlo a 05 mg dos veces al da. Uno de los sujetos se retir durante la fase
de placebo por una estenosis urinaria y 11 completaron el estudio. Los resultados mostraron una
disminucin significativa en la escala de Ashworth en el grupo muscular mas involucrado (P =
0,003) as tambin como en el escore total (P = 0,001). Los efectos secundarios fueron leves y
tolerables, concluyendo que la nabilona puede ser beneficiosa para reducir la espasticiad en LM, y
recomendando ensayos ms largos con un perodo de tratamiento prolongado con opcin a
incrementar la dosificacin.

Cannabinoides y movimiento.

La integracin y relaciones del sistema endocannabinoide y el movimiento es compleja. El ejercicio

puede producir cambios en las sensaciones y estado mental caracterizados por ansilisis, analgesia,
sedacin y sensacin de bienestar. Descubrimientos recientes contradicen la hiptesis de que slo
las endorfinas seran responsables de estos efectos y sugieren que son cambios en la concentracin
srica de endocannabinoides y de la actividad de dicho sistema la explicacin para algunos de estos
fenmenos . Segn el boletn del 7 de junio de la IACM, investigaciones realizadas con animal
sobre ejercicio voluntario, utilizando una rueda de correr a libre disposicin, produjeron un aumento
de la densidad de receptores CB1 y del contenido del endocannabinoide anandamida en el
hipocampo cerebral. El ejercicio tambin aumenta la formacin de nuevas clulas nerviosas en el
hipocampo. Los cientficos concluyen diciendo que su investigacin sugiere que "el sistema
endocannabinoide en el hipocampo es sensible a los cambios ambientales y sugieren que se trata de
un mediador de la plasticidad inducida por la experiencia", y por lo tanto de la adaptacin de los
procesos en esta regin cerebral.
Es interesante resaltar que en el seguimiento de 12 meses de la CAMS (Cannabinoids in Multiple
Sclerosis Study) se produce una disminucin de la espasticidad cuantificable en la escala de
Ashworth . Cabe preguntarse si esta disminucin cuantificable obedece a una mejora de la
capacidad neuroplstica del SNC.
Si bien no est claro que los cannabinoides puedan colaborar con efectos neuroplsticos que
aumenten la efectividad de la rehabilitacin, la disminucin de la espasticidad y el dolor
neuroptico, el control vesical y el descanso nocturno, son todos aspectos que inciden directamente
en la calidad de vida del paciente, en su capacidad de integracin y relacin y por ende en la calidad
de su rehabilitacin.

Otros usos potenciales de los cannabinoides en neurologa

Investigaciones sobre la funcin del sistema endocannabinioides como agentes neuroprotectores:

Es interesante revisar la neuroproteccin mediada por cannabinoides. , , , , , Los agonistas RCB
inhiben la transmisin sinptica glutamatrgica, implicada en la exitotoxicidad de clulas nerviosas
y la prdida de sinapsis. La lesin cerebral dispara la liberacin de mediadores nocivos como el
glutamato, citoquinas (como el factor de necrosis tumoral-) y especies reactivas de oxgeno (ROS)
que inducen la muerte de neuronas y clulas gliales. Vasoconstrictores como la endotelina (ET) y
tromboxano, tambin se elevan luego del dao cerebral, y contribuyen, actuando en la vasculatura
cerebral local, en el desarrollo de la isquemia. Los agonistas cannabinoides inhiben la liberacin de
glutamato, ROS, citoquinas, y la actividad de la ET. Algunos terpenos y otros cannabinoides
presentes en la planta que no se unen a los RCB tambin han demostrado ser neuroprotectivos, por
ser poderosos antioxidantes, y posiblemente por mecanismos an no dilucidados completamente
como la accin directa sobre el sistema glutamatrgico, o el aumento de afinidad y potencia de otros
cannabinoides ligandos de los RCB. Todos estos mecanismos de los endocannabinoides contribuyen
a la cerebroproteccin.

En Italia, investigadores han comparado los niveles en sangre de 10 pacientes con accidente
cerebrovascular agudo dentro de los seis horas despus del comienzo de los sntomas comparado
con 8 sujetos controles, comprobando que el nivel del endocannabinoide anandamida fue
significativamente mayor en los primeros. Se encontr una correlacin positiva entre los niveles
sanguneos de anandamida y el volumen de la lesin, indicando que la sntesis y liberacin de
anandamida es un mecanismo para mitigar la lesin celular.
En un estudio realizado en la Universidad de Leipzig, Alemania, se determinaron las
concentraciones sricas de los endocannabinoides anandamida (AEA), 2-araquidonil-glicerol (2AG) y oleoiletanolamida (OEA) a 20 pacientes con apnea del sueo y 57 controles sanos. En los
enfermos con apnea del sueo la concentracin sricas de OEA se duplic en comparacin con los
controles. Los investigadores concluyen diciendo que las altas concentraciones de OEA "podran
interpretarse como mecanismo neuroprotector frente a factores de estrs oxidativo crnico y para
aumentar la vigilia en pacientes con insomnio nocturno e hipersomnolencia diurna."

Estudios realizados en la Universidad Tor Vergata de Roma, Italia, los niveles de anandamida en el
lquido cefalorraqudeo de pacientes con enfermedad de Parkinson son ms del doble comparado
con los controles sanos. Despus de un
tratamiento crnico con levodopa estos niveles se normalizan. Los cientficos destacan que "el
anormal aumento de la anandamida podra reflejar un mecanismo compensatorio que se establece
en el curso de la enfermedad de Parkinson destinado a normalizar la
disminucin de dopamina".
Estos datos tienen un indudable inters para el tratamiento tanto de episodios agudos de
neurodegeneracin (ictus cerebral y trauma), previniendo el dao inicial, mejorando la resolucin

de la zona de penumbra y la recuperacin posterior. Estos efectos tambin tambin se comprueban

en modelos animales de encefalopata hipxica isqumica perinatal. Este devastador cuadro de
asfixia perinatal es la causa ms frecuente de lesin cerebral en recin nacidos, y los recursos para
la prevencin y el tratamiento del dao cerebral posterior a la asfixia continan siendo muy
limitados en la prctica clnica. Tambin se han sugerido como posibles herramientas teraputicas
en enfermedades neurodegenerativas crnicas como el Parkinson, Huntington o Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la principal causa de demencia entre los acianos. Se

caracteriza por la deposicin acelerada de pptido amiloideo (A ) junto con activacin microglial en
forma de placas seniles. El El 9-tetrahidrocannabinol (THC), inhibe competitivamente la enzima
acetilcolinesterasa (AChE), previniendo la agregacin inducida por AChE del pptido amiloideo, el
marcador clave en esta patologa. Los cannabinoides se unen al sitio perifrico aninico del la
AChE, la zona crtica implicada en la amiloidognesis, impactando directamente en la progresin
de esta enfermedad. Comparados con las drogas prescritas actualmente para el tratamiento de la
AD, el THC es un inhibidor considerablemente superior de la agregacin amiloidea. Adems
previenen la activacin microglial inducida por A , evitando las cascadas nocivas, como la
liberacin de factor de necrosis tumoral- o el estrs oxidativo. El efecto neuroprotector de los
cannabinoides en la AD implica adaptaciones a corto plazo a stress neuronal, como limitar la
exitotoxicidad, as como adaptaciones a largo plazo, como aumentar la neurognesis, estimulando la
transcripcin de factor neurotrpico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor).
Reduciran el stress oxidativo, neuroinflamacin (reduciendo la transcripcin de citoquinas proinflamatorias y aumentando la transcripcin de especies antiinflamatorias como la IL-1ra) y
apoptosis evocada por el pptido A , al mismo tiempo que promueven los mecanismos de reparacin
intrnsecos del SNC.

Segn una revisin realizada por cientficos de la Facultad de Medicina de la Universidad de

Washington, EE.UU., ya hay disponible suficientes datos cientficos para respaldar la realizacin de
ensayos clnicos con cannabis en la esclerosis lateral amiotrfica (ELA). Sealan que "los datos
preclnicos indican importantes efectos antioxidantes, anti-inflamatorios y neuroprotectores del
cannabinoides", los cuales pueden ser tiles para retrasar la progresin de la enfermedad. En los
ltimos aos se han llevado a cabo varios estudios con animales que demuestran que los
cannabinoides podran tener un efecto retrasante en la aparicin de la enfermedad y mejora en la
supervivencia. Por ejemplo, un cannabinoide sinttico que se acopla selectivamente al receptor CB2
demostr prolongar la supervivencia en un estudio realizado en 2007. La inyeccin a ratones diaria
del AM-1241, agonista selectivo de los CB2, aument el tiempo de supervivencia a partir del inicio
de la enfermedad en un 56 por ciento. En un estudio de 2006 la administracin a los animales de un
cannabinoide sinttico (el WIN 55,212-2) y la inhibicin de la degradacin de los
endocannabinoides retras la aparicin de la enfermedad sin afectar el tiempo de supervivencia.
Adems, el cannabis tiene muchas propiedades que pueden ser tiles en el tratamiento sintomtico
de la ELA. Incluyen analgesia, relajacin muscular, broncodilatacin, reduccin salival,
estimulacin del apetito e induccin del sueo, y de forma anecdtica es utilizado por muchos
enfermos de ELA. Los investigadores declaran que "los ensayos clnicos con cannabis son el
siguiente paso lgico, como modificador del curso de la enfermedad y como tratamiento
sintomtico. Basndonos en los datos cientficos disponibles actualmente, es razonable pensar que
el cannabis podra retrasar de manera significativa la progresin de la ELA, lo que podra aumentar
la expectativa de supervivencia y reducir sustancialmente la carga global de la enfermedad".

Como agentes neurorregeneradores:

Estudios en ratas demostraron un efecto neurorregenerativo de los cannabinoides. , El giro dentado
del hipocampo en el cerebro de mamferos adultos contiene clulas madre nerviosas (NS/PCs)
capaces de generar nuevas neuronas. Los agonistas CB1 catalizaran el desarrollo de nuevas clulas
nerviosas en esta zona, implicada en la memoria y el comportamiento. El uso crnico pero no agudo
de un agonista cannabinoide (HU210) favoreci la proliferacin de clulas nerviosas en el
hipocampo produciendo un efecto ansioltico y antidepresivo. Otras drogas lcitas e ilcitas
analizadas hasta el momento (nicotina, cocana, alcohol, opiceos) disminuyen la neurognesis en el
hipocampo del adulto. Los cannabinoides seran la nica droga ilcita capaz de incrementar el
nmero de neuronas, y esto se relacionara con efectos ansiolticos y antidepresivos.
Tambin disminuye la inflamacin y mejora la memoria en ratas de edad avanzada, y atena los
efectos del envejecimiento en relacin a neuroinflamacin y la neurognesis. En el hipocampo de
estas ratas tambin produjo formacin de nuevas neuronas.
Asimismo el sistema cannabinoide ha demostrado ser una potencial va teraputica para el
tratamiento de desrdenes relacionados con la ansiedad y stress post-traumtico en modelos
animales , , y en un ensayo clnico comorbilidades que se deben tenerse en cuenta en lesionados
medulares, traumatizados craneoenceflicos y accidentes cerebrovasculares.

Cannabinoides como suplemento.

Al contrario de la inmensa mayora de los frmacos y drogas recreativas, los cannabinoides

botnicos tienen una toxicidad notablemente baja para clulas y rganos saludables. No se ha
alcanzado la dosis letal para dichos compuestos, y se postula que no es posible alcanzarla.
Los efectos adversos, de carcter leve, devienen en su mayora de su psicoactividad y pueden
traducirse en disforia, amnesia, alteraciones motoras o de la percepcin y otros efectos adversos
cognitivos o alteraciones del sistema nervioso autnomo. Si bien se sigue buscando cannabinoides
no psicoactivos, es muy interesante que el uso regular desarrolle tolerancia a ellos y disminuya su
incidencia.
El SCE tiene la funcin de mantener la homeostasis/homeocinesis, jugando un rol central en la
regulacin del apetito, control de la ansiedad, presin arterial, masa sea, reproduccin y control
motor entre otras funciones del organismo. En los estudios realizados con ratones genticamente
modificados que no expresan elementos propios del sistema endocannabinoide se producen muerte
prematura y fallas en la adaptacin al entorno.
Hoy se especula que uno de los orgenes de determinadas enfermedades incluyendo migraa,
fibromialgia, sndrome del colon irritable y otras enfermedades cuyos sntomas clnicos son
aliviados por el cannabis- se debe a una alteracin o deficiencia del SCE. La administracin de
cannabinoides exgenos botnicos suplira la carencia constitutiva. Este concepto ya ha llegado al
periodismo de divulgacin.

Conclusiones

Porque la kinesiologa es una disciplina relativamente nueva dentro de las ciencias de la salud,
debemos estar actualizados. La perspectiva kinsica viene desde una visin global de la salud del
individuo, siempre basada en la evidencia cientfica, y bajo esta mirada los cannabinoides aparecen
como una herramienta til en el tratamiento de sntomas neurolgicos. No pueden obviarse desde la
perspectiva acadmica y de investigacin, ya que los mismos pacientes han comenzado a utilizarlos
por haber comprobado empricamente que generan alivio. La experiencia clnica bien controlada se
desarrolla lentamente, pero los casos anecdticos de sus usos medicinales se reproducen
imparablemente en la historia antigua y contempornea. Por ello tambin interesa darle un marco
formal a la investigacin sobre su eficacia, sea en la espasticidad u otros parmetros, aunque la
pregunta ms importante a contestar en los aos por venir es si realmente pueden mejorar la calidad
de vida de los pacientes.
Como con cualquier otro tratamiento sintomtico, el tratamiento de la espasticidad debe ser
individualizado. Los frmacos utilizados comnmente para tratarla (baclofeno, la tizanidina, el
dantroleno y el diazepam) han mostrado eficacia antiespstica pero los ensayos clnicos son escasos,
con pocos pacientes, con cortos perodos de seguimiento, sin uniformidad en las variables
analizadas y con resultados poco relevantes desde un punto de vista clnico. Efectos indeseados de
estos frmacos, como somnolencia, alteraciones motoras, hipotona y la debilidad muscular, pueden
interferir o empeorar la autonoma del paciente, no siendo del todo satisfactorias.
En los pacientes con esclerosis mltiple, y en los lesionados medulares por causa traumtica o por
otras causas, la espasticidad es un sntoma frecuente. La finalidad de su tratamiento es reducir el
exceso del tono muscular en las extremidades afectadas con el objetivo de incrementar la capacidad
funcional del paciente y reducir la incomodidad.
Actualmente hay pruebas preclnicas y clnicas suficientes para afirmar que los cannabinoides
exgenos y endgenos disminuyen la espasticidad y que estos efectos estn mediados por los
receptores cannabinoides CB1 y CB1. Aunque hasta el momento no se les haba atribuido un papel
en el SNC, los receptores CB2 participaran en parte en el control de la espasticidad.
Los estudios experimentales en modelos animales de EM y algunos ensayos clnicos sugieren que
los cannabinoides exgenos y el sistema endocannabinoide podran tener un papel en el desarrollo y
el tratamiento de la EM. Esta posibilidad abre nuevas alternativas teraputicas con un mejor perfil
de efectos indeseados, como por ejemplo los inhibidores de la degradacin de los
endocannabinoides o los cannabinoides ms selectivos sobre los receptores CB2. No obstante, de
momento no hay ensayos clnicos que evalen su eficacia en el tratamiento de la espasticidad.
Aunque no siempre se haya comprobado la eficacia antiespstica segn variables objetivas, s
pueden mejorar la sensacin de rigidez, el dolor y la calidad del sueo y podran ser de utilidad en
los pacientes que no responden a los tratamientos antiespsticos disponibles que, por otra parte, no
han mostrado tampoco una clara eficacia.
Son necesarios ensayos clnicos metodolgicamente correctos y de larga duracin con un nmero
suficiente de pacientes, que evalen la eficacia del cannabis y los cannabinoides en el tratamiento
de la espasticidad. Estos estudios deberan incluir variables secundarias para evaluar los sntomas
urinarios, el temblor y el dolor, as como variables de calidad de vida y de evaluacin de las

actividades de la vida diaria.

En la actualidad hay en marcha varios estudios que cumplen estos criterios metodolgicos. Ser
necesario esperar sus resultados para definir el posible lugar en teraputica del cannabis y sus
derivados en el tratamiento sintomtico de la espasticidad, y otros sntomas neurolgicos.

APENDICE

Protocolo de ensayo clnico con cannabinoides para tratar espasticidad en lesionados medulares.

El propsito fundamental de un ensayo clnico es determinar si un frmaco es bueno o no para el

tratamiento de determinada enfermedad y proveer una evidencia slida sobre la validez de los
resultados. Para evitar sesgos se han diseado los ensayos comparativos, controlados, aleatorizados
y doble ciego. La validez depender de la precisin estadstica y del grado de representatividad de
la muestra seleccionada. El sustento racional para la ejecucin de un ensayo clnico se resume en
cuatro aspectos: a) buena chance de obtener resultados positivos (experimentacin clnica y preclnica); b) Investigacin de una prctica que si bien est aceptada no ha sido rigurosamente
evaluada; c) Prdida o escasa eficacia de los tratamientos utilizados hasta el momento. d)
evaluacin en mayor profundidad de regmenes de uso (toxicidad, farmacocintica).
Actualmente los cannabinoides en diversas formas se hallan en fase II, III y IV.

Consideraciones para el diseo de un ensayo clnico.

La fundamentacin y presentacin de los objetivos de la investigacin, preparacin de formularios

para la recoleccin de datos. Protocolo pormenorizado para la evaluacin por el comit de biotica.
Variables a tener en cuenta:
a) criterio respecto del conocimiento sobre el tipo de tratamiento que reciba el paciente.
b) configuracin de los grupos a tratar.
c) de que manera se constituir el grupo control.
d) Cul es el valor delta, cual nivel de diferencia entre frmacos es considerada clnicamente
significativa.

e) Cuales sern las escalas de eficacia con que trabajaremos: semicuantitativa (escala de Ashwort,
Escala de Penn), cuantitativa (VAS).
f) de que manera se recogern los efectos adversos para el anlisis de la inocuidad.

Lineamientos ticos:
Nunca ser tico actuar en pos de un propsito que no es el de aquellos que no tienen poder Oscar
Botasso.

a) El proyecto debe ser slido cientficamente, debe ser una pregunta concreta y un diseo correcto
que la responda.
b) Debe sopesar siempre riesgo/beneficio.
c) Debe mantenerse la confidencialidad.
d) Profunda autocrtica del investigador ante cualquier forma de presin sobre el paciente para que
participe del estudio en pos de un bien mayor.
e)En el caso de que los participantes del ensayo sean personas carenciadas debe evitarse los sesgos
de la seleccin desigual de candidatos y el abuso, entendido como la seleccin del investigador por
razones ajenas a lo cientficamente correcto.

Consentimiento Escrito Informado (CEI)

La comisin de revisin presta especial atencin a como fue preparado el CEI:
a) debe explicar al participante que se trata de una investigacin, ponindolo al tanto de los posibles
riesgos y beneficios.
b) describir los procedimientos del estudio y la duracin del mismo.
c) Referir posibles incomodidades.
d) Indicar que tratamientos adicionales o alternativos existen al presente.
e) especificar que medidas se adoptarn de observarse toxicidad y a quin contactar de producirse
dicha eventualidad.
f) asegurar la confidencialidad de los datos.
g) indicar que la participacin es voluntaria y puede retirarse en cualquier momento del estudio sin
que ello afecte su derecho de ser tratado y controlado por su enfermedad.
h) aclarar que ser notificado ante cualquier informacin que surja sobre el tratamiento

administrado que pueda afectar su decisin de seguir siendo tratado en el estudio.

i) mencionar si existen circunstancias por las cuales sera excluido y que actitud se tomar al
respecto.
La documentacin a evaluar por el comit de tica de tal manera es:
A) Protocolo y modificaciones posteriores si las hubiera.
B) Nota de invitacin del laboratorio al responsable del centro.
C) Curriculum Vitae del investigador principal.
D) Curriculum Vitae de los co-investigadores.
E) Declaracin de los investigadores respecto de su aceptacin a ser integrantes del grupo.
F) Formulario CEI que deber firmar el paciente.
G) Certificacin de los valores normales de laboratorio con firma del director.
H) Antecedentes del frmaco (Drug Investigator Brochure).
I) Seguro para cubrir riesgos eventuales.
J) Formulario para comunicacin de efectos adversos.

Los contenidos de un protocolo de ensayo clnico:

1. Ttulo: Eficacia de los agonistas cannabinoides en la espasticidad por LM

2. Sitio de realizacin: Ilar, hospitales pblicos, centros de APS, clnicas.
3. Investigadores: Mdico Clnico, Farmaclogo, Kinesilogo.
4. Comit de revisin institucional: Ministerio de salud Nacional-Provincial/UNR/UNSAM-FGR
5. Resumen: vase informacin previa.
6. Justificacin: vase informacin previa.
7. Objetivos: Evaluar la eficacia antiespstica del cannabinoides sinttico nabilona.
8. Definicin del paciente: Criterios de inclusin: Pacientes con lesin medular de 18 a 65 aos,
lesin C5 e inferiores (ASIA A-D), de un aos de evolucin o ms. Deben tener un nivel de lesin
estable y con espasticidad moderada (Ashworth menor o igual a 3) sin alteraciones cognitivas.
Criterios de exclusin: enfermedad cardaca, historia de desrdenes psicticos, sensibilidad previa a
la marihuana u otros agentes cannabinoides, disfuncin heptica severa, deterioro cognitivo,

enfermedad grave en otra rea del cuerpo, embarazo o amamantamiento, historial de

drogadependencia, uso de cannabis menos de 30 das antes del estudio o que no quiera dejar de
consumir durante el estudio, o tienen contracturas tendinosas fijas.
9. Diseo del estudio y definicin del tratamiento: Doble ciego, asigancin aleatoria y cruzada,
controlado con placebo. Recibirn o el agente activo o el placebo ( 0,5 mg por da con opcin a
incremetar a 0,5 mg dos veces por da) durante un perodo de cuatro semanas de duracin con dos
semanas de whashout entre ellas. Despus del lavado se los pasa al otro tratamiento.
10. Tratamientos concomitantes: La medicacin utilizada para tratar la espasticidad no debe sufrir
modificaciones por al menos 30 das antes de la inclusin, ni haber recibido inyecciones de toxina
botulnica a menos de 4 meses.
11. Mediciones clnicas y bioqumicas de eficacia y seguridad: La medicin primaria ser la Escala
de Ashworth en el grupo muscular mas implicado, elegido por el paciente y el clnico; las
mediciones secundarias sern las Escala de Penn, el promedio de la Escala de Ashworth para ocho
grupos musculares de cada hemicuerpo y la Visual Analog Scale para el dolor asociado a la
espasticidad.
12. Anlisis de datos.
13. Cuestiones administrativas.
14. Consentimiento informado.
15. Comit de revisin institucional o comit de tica.
16. Confidencialidad.
17. Efectos adversos.
18. Firma de los investigadores.

Bibliografa principal:

- Janet E. Joy, Stanley J. Watson, Jr., and John A. Benson, Jr., Editores. Marijuana and Medicine:
Assessing the Science Base, Institute Of Medicine, National Academy Press Washington, D.C.
1999.
-Sociedad Espaola de Investigacin sobre Cannabinoides (SEIC), Gua Bsica sobre los
Cannabinoides, Ministerio del Interior, Delegacin del Gobierno para el Plan Nacional sobre
Drogas, Espaa, Julio 2002.

-The House of Lords (Parlamento del Reino Unido) , Science and Technology Committee,
Cannabis: The Scientific And Medical Evidence, 4 Nov 1998.
-Grant I., Rael Cahn B., Cannabis and endocannabinoid modulators: Therapeutic promises and
challenges, Clinical Neuroscience Research, 2005.
-Iversen, Leslie Cannabis and the brain, Journal of Neurology, University of Oxford, Junio del
2003.
-Gonzalez R., E. Martin I., Grant. Marijuana. En: Ari Kalechstein, Wilfred G. van Gorp.
Neuropsychology and Substance Use State-of-the-Art and Future Directions. Psychology Press,
abril 2007.
-Tongtong Wang MSc, Jean-Paul Collet PhD MD, Stan Shapiro PhD, Mark A. Ware MBBS MSc,
Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review. CMAJ 2008;178(13):1669-78
-Mohamed Ben Amar. Cannabinoids in medicine: A review of their therapeutic potential. Journal of
Ethnopharmacology 105 (2006) 125.
-Oscar Botasso, Lo esencial en investigacin clnica, 2 ed. Rosario: Corpus Libros Mdicos y
Cientficos, 2006.
Bibliografa general:
Ernest L. Abel, Marijuana - The First Twelve Thousand Years. Springer, 1980.
Russo E., Jiang H., Li X.,, Sutto A., Carboni A., Del Bianco, F., Mandolino G., et al. Phytochemical
and genetic analyses of ancient cannabis from Central Asia, Journal of Experimental Botany, Vol.
59, No. 15, pp. 41714182, 2008
American Medical Asociation, REPORT 3 OF THE COUNCIL ON SCIENCE AND PUBLIC
HEALTH (I-09) Use of Cannabis for Medicinal Purposes (Resolutions 910, I-08; 921, I-08; and
229, A-09)
Antonio Escohotado. Historia elemental de las drogas. Ed. Anagrama, Barcelona, 1996.
Eugenio Zaffaroni, Antonio Escohotado, Silvia Inchaurraga y otros. Las drogas, entre el fracaso y
los daos de la prohibicin. Ed. CEADS-UNR/ARDA. Rosario 2003
News of the Federal Association of the Pharmaceutical Industry del 4 de mayo de 2010
http://americansforsafeaccess.org/downloads/AMA_Report.pdf
http://www.upi.com/Top_News/US/2010/03/24/California-will-vote-on-legalizing-pot/UPI14341269443356/
http://www.lanacion.com.ar/nota.asp?nota_id=806151
E. Montan, A. Vallano, and J. R. Laporte, Oral antispastic drugs in nonprogressive neurologic
diseases, Neurology 2004;63:1357-1363.

Apuntes de ctedra Psicomotricidad y Neurodesarrollo, Prof. Titular: Silvio Falcolni.

AJ Brown, Novel cannabinoid receptors British Journal of Pharmacology (2007) 152, 567575;
doi:10.1038/sj.bjp.0707481; published online 1 October 2007.
S E O'Sullivan, Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferatoractivated receptors Article first published online: 29 JAN 2009. DOI: 10.1038/sj.bjp.0707423
Zhang M, Martin BR, Adler MW, Razdan RK, Tuma RF. Modulation of the balance between
cannabinoid CB(1) and CB(2) receptor activation during cerebral ischemic/reperfusion injury.
Neuroscience. 2008 Mar 27;152(3):753-60. Epub 2008 Jan 25.
Pacher P, Hask G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury
and preconditioning. Br J Pharmacol. 2008 Jan;153(2):252-62. Epub 2007 Nov 19.
Gieringer, D. et al. Cannabis Vaporizer Combines Efficient Delivery of THC with Effective
Suppression of Pyrolytic CompoundsJournal of Cannabis Therapeutics, Vol. 4(1) 2004
http://www.haworthpress.com/web/JCANT
Gonzalez, Martin, Grant, Marijuana. Neuropsychology and Substance Use, Psychology Press.
http://www.druglibrary.org/schaffer/hemp/general/who-index.htm
Tongtong Wang, MSc, Jean-Paul Collet, PhD MD, Stan Shapiro, PhD and Mark A. Ware, MBBS
MSc, Adverse effects of medical cannabinoids: a systematic review, CMAJ June 17, 2008; 178
(13). doi:10.1503/cmaj.071178.
Frisher M, Crome I, Martino O, Croft P. Assessing the impact of cannabis use on trends in
diagnosed schizophrenia in the United Kingdom from 1996 to 2005. Schizophr Res. 2009
Sep;113(2-3):123-8. Epub 2009 Jun 27.
Iverson, Leslie. Long-term effects of exposure to cannabis. Current Opinion in Pharmacology
5(2005): 69-72.
Gertsch J, Leonti M, Raduner S, Racz I, Chen JZ, Xie XQ, Altmann KH, Karsak M, Zimmer A.
Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 1;105(26):9099104. Epub 2008 Jun 23.
Cannabidiol: from an inactive cannabinoid to a drug with wide spectrum of action.Rev Bras
Psiquiatr. 2008 Sep;30(3):271-80. PMID: 18833429
Zanelati T, Biojone C, Moreira F, Guimares F, Joca S (December 2009). "Antidepressant-like
effects of cannabidiol in mice: possible involvement of 5-HT receptors". British Journal of
Pharmacology. do
Campos AC, Guimares FS (August 2008). "Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic-like
effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats".
Psychopharmacology 199 (2):
A.W.Zuardi, et al, Effects of Cannabidiol in Animal Model Predective of Antipsychotic activity,
Psychopharmacology 1991.

A.W. Zuardi, Cannabidiol, a Cannabis sativa constituent, as an antipsychotic drug, Brazilian Journal
of Medical and Biological Research, Abr 2006.
D Koethe, F Schulze-Lutter, The endocannabinoid modulator cannabidiol as an antipsychotic,
Pharmacopsychiatry 2005.
Morgan CJ, Curran HV (April 2008). "Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in
people who use cannabis". The British journal of psychiatry : the journal of mental science 192 (4):
3067. doi:10.1192/bjp.bp.107.046649. PMID 18378995.
Holdcroft A, Maze M, Dor C, Tebbs S, Thompson S. A multicenter dose-escalation study of the
analgesic and adverse effects of an oral cannabis extract (Cannador) for postoperative pain
management. Anesthesiology. 2006 May;104(5):1040-6.
Nurmikko T, Serpell M, et al. Sativex Successfully Treats Neuropathic Pain Characterised by
Allodynia: a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Pain. 2007:
doi:10.1016/j.pain.2007.08.028M
Dain A, Repossi G, Das UN, Eynard AR, Role of PUFAs, the precursors of endocannabinoids, in
human obesity and type 2 diabetes. Front Biosci (Elite Ed). 2010 Jun 1;2:1432-47.
Ranganathan M, Braley G, Pittman B, Cooper T, Perry E, Krystal J, D'Souza DC. The effects of
cannabinoids on serum cortisol and prolactin in humans. Psychopharmacology (Berl). 2009
May;203(4):737-44. Epub 2008 Dec 16.
Wissel J, Haydn T, Mller J, Brenneis C, Berger T, Poewe W, Schelosky LD. Low dose treatment
with the synthetic cannabinoid Nabilone significantly reduces spasticity-related pain : a doubleblind placebo-controlled cross-over trial. J Neurol. 2006 Oct;253(10):1337-41. Epub 2006 Sep 20.
PMID: 16988792 [PubMed - indexed for MEDLINE]
Bertolini A, et al, Paracetamol: new vistas of an old drug. CNS Drug Rev. 2006 Fall-Winter;12(34):250-75.
A. Ottani, S. Leone, M. Sandrini, A. Ferrari and A.Bertolini The analgesic activity of paracetamol is
prevented by the blockade of cannabinoid CB1 receptors, European Journal of Pharmacology,
Volume 531, Issues 1-3, 15 February 2006, Pages 280-281.
Alkaitis MS, et al. Evidence for a Role of Endocannabinoids, Astrocytes and p38 Phosphorylation
in the Resolution of Postoperative Pain, PLoS One. 2010 May 28;5(5):e10891.
Bishay P, et al. R-flurbiprofen reduces neuropathic pain in rodents by restoring endogenous
cannabinoids. PLoS One 2010;5(5):e10628.)
Ruggieri V, et al. The antinociceptive effect of acetylsalicylic acid is differently affected by a CB1
agonist or antagonist and involves the serotonergic system in rats. Life Sci. 2010 Mar 27;86(1314):510-7. Epub 2010 Feb 12.
Hama A, et al. Sustained antinociceptive effect of cannabinoid receptor agonist WIN 55,212-2 over
time in rat model of neuropathic spinal cord injury pain. J Rehabil Res Dev 2009;46(1):135-43.)
Fundaci Institut Catal de Farmacologa, USO TERAPUTICO DEL CANNABIS Y SUS

DERIVADOS 2004, Espasticidad [http://www.icf.uab.es]

http://terapiaocupacional50.files.wordpress.com/2007/12/espasticidad.pdf
Zajicek J, Fox P, Sanders H, Wright D, Vickery J, Nunn A et al. Cannabinoids for treatment of
spasticity and other symptoms related ton multiple sclerosis (CAMS study): multicentro randomised
placebo-controlled trial. Lancet 2003;362:1517Vaney C, et al. Efficacy, safety and tolerability of an orally administered cannabis extract in the
treatment of spasticity in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebocontrolled, crossover study. Mult Scler. 2004 Aug;10(4):417-24. PMID: 15327040.
Vaney C. op. cit.
Collin C, et al. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by
multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Mar;14(3):290-6. PMID: 17355549
Fundaci Institut Catal de Farmacologa, Op. Cit.
Hagenbach U, et al. The treatment of spasticity with Delta9-tetrahydrocannabinol in persons with
spinal cord injury. Spinal Cord. 2007 Aug;45(8):551-62. Epub 2006 Oct 17. PMID: 17043680
Pooyania S, et al. A randomized, double-blinded, crossover pilot study assessing the effect of
nabilone on spasticity in persons with spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2010
May;91(5):703-7. PMID: 20434606
A Dietrich, W F McDaniel Endocannabinoids and exercise Br. J. Sports Med. 2004;38;536-541
doi:10.1136/bjsm.2004.011718
Zajicek, J. (2004) The cannabinoids in MS study final results from 12 months follow-up. Mult.
Scler. 10 (Suppl), S115
Hee Jung Kim, Jonathan J. Waataja, and Stanley A. Thayer, Cannabinoids inhibit network-driven
synapse loss between hippocampal neurons in culture, J Pharmacol Exp Ther. Author manuscript;
available in PMC 2009 June 1.
Raphael Mechoulam,David Panikashvili y Esther Shohami, Cannabinoids and brain injury:
therapeutic implications, TRENDS in Molecular Medicine Vol.8 No.2 February 2002.
S.Y. Zhuang et al. Cannabinoids produce neuroprotection by reducing intracellular calcium release
from ryanodine-sensitive stores. Elsevier, Neuropharmacology 48, 2005.
Giovanni Marsicano et al, CB1 Cannabinoid Receptors and On-Demand Defense Against
Excitotoxicity, Science vol. 302 Oct 2003.
R. Mechoulam and A. H. Lichtman, Stout Guards of the Central Nervous System, Science vol. 302
Oct 2003.
E Eljaschewitsch et al, The endocannabinoid anandamide protects neurons during CNS
inflammation by induction of MKP-1 in microglial cells. Neuron 2006.
A. J. Hampson et al, Cannabidiol and (2)D9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants

Proc. Natl. Acad. Sci. USA Vol. 95, Jul 1998.

Naccarato M, et al. Possible Anandamide and Palmitoylethanolamide involvement in human stroke.
Lipids Health Dis. 2010 May 14;9:47.
Jumpertz R, et al. Circulating Endocannabinoids and N-acyl-ethanolamides in Patients with Sleep
Apnea - Specific Role of Oleoylethanolamide. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2010 Apr 28. [En
imprenta])
Pisani V, et al. Dynamic changes of anandamide in the cerebrospinal fluid of Parkinson's disease
patients. Mov Disord 2010;25(7):920-4.)
Martnez-Orgado J, Fernndez-Frutos B, Gonzlez R, Romero E, Urigen L, Romero J, Viveros
MP. Neuroprotection by the cannabinoid agonist WIN-55212 in an in vivo newborn rat model of
acute severe asphyxia. 1: Brain Res Mol Brain Res. 2003 Jun 10;114(2):132-9.
Fernndez-Lpez D, Pazos MR, Toln RM, Moro MA, Romero J, Lizasoain I, Martnez-Orgado J.
The cannabinoid agonist WIN55212 reduces brain damage in an in vivo model of hypoxic-ischemic
encephalopathy in newborn rats. 1: Pediatr Res. 2007 Sep;62(3):255-60.
Kim D. Janda et al, A Molecular Link between the Active Component of Marijuana and Alzheimer's
Disease Pathology, Mol. Pharm., August, 2006
Manuel Guzmn, et al, Prevention of Alzheimers Disease Pathology by Cannabinoids:
Neuroprotection Mediated by Blockade of Microglial Activation, The Journal of Neuroscience,
February, 2005.
VA Campbell and A Gowran, Alzheimers disease; taking the edge off with cannabinoids? British
Journal of Pharmacology (2007) 152, 655662
Carter GT, Abood ME, Aggarwal SK, Weiss MD. Cannabis and Amyotrophic Lateral Sclerosis:
Hypothetical and Practical Applications, and a Call for Clinical Trials. Am J Hosp Palliat Care.
2010 May 3. [en imprenta])
Xia Zhang, Wen Jiang, Yun Zhang,Lan Xiao, Cannabinoids promote embryonic and adult
hippocampus neurogenesis and produce anxiolytic- and antidepressant-like effects. The Journal of
Clinical Investigation, octubre 2005.
Aguado T, Stella N, Kokaia Z, Guzman M, et al. The endocannabinoid system drives neural
progenitor proliferation. FASEB J. Oct 2005.
1 Marchalant Y., Cerbai F., Brothers H.M., Wenk G.L.: cannabinoid receptor stimulation is antiinflammatory and improves memory in old rats. Neurobiology of aging 2008: 29 (12):1894-1901
Marchalant Y., Brothers H.M., Norman G.H., Karelina K., Devries A.C., Wenk G.L.: cannabinoids
attenuate the effects of aging upon neuroinflammation and neurogenesis .. Neurobiol. Dis., 2009
Volume 34, Issue 2, May 2009, Pages 300-307
Jasmeer P Chhatwal, Enhancing Cannabinoid Neurotransmission Augments the
Extinction of Conditioned Fear, Neuropsychopharmacology, Nature Publishing Group 2005.

Sachin Patel and Cecilia J. Hillard Pharmacological evaluation of cannabinoid receptor ligands in a
mouse model of anxiety: further evidence for an anxiolytic role for endogenous cannabinoid
signaling, JPET, American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006.
Fraser GA: The use of a synthetic cannabinoid in the management of treatment-resistant nightmares
in posttraumatic stress disorder (PTSD). CNS Neurosci Ther 2009,15:84-88.
D'Souza DC, et al, Blunted psychotomimetic and amnestic effects of delta-9-tetrahydrocannabinol
in frequent users of cannabis. Neuropsychopharmacology. 2008 Sep;33(10):2505-16. Epub 2008
Jan 9.
http://health.blogs.foxnews.com/2010/03/10/are-you-cannabis-deficient/
Joan-Ramon Laporte, Principios Bsicos de la Investigacin Clnica, Barcelona, Fundaci Institut
Catal de Farmacologia, actualizado 13 junio 2007. Disponible en:
Oscar Botasso, Lo esencial en investigacin clnica, 2 ed. Rosario: Corpus Libros Mdicos y
Cientficos, 2006.