La maladie de Wilson

Auteur: J.-Ch. Duclos-Valle

1
*, Ph. Icha*, Ph. Chapuis**, M Misrahi***, F.
Woimant****




1
Courriel : jean-charles.duclos-vallee@pbr.ap-hop-paris.fr
* Dpartement des maladies du foie, centre hpato-biliaire et unit Inserm U 785, hpital Paul
Brousse, 94804 Villejuif Cedex ; ** service de biochimie et biologie molculaire ; *** service de
neurologie hpital Lariboisire, 75475 Paris Cedex 10 ; **** laboratoire dhormonologie et
biologie molculaire, hpital Bictre, 94275 Le Kremlin-Bictre Cedex.


diteur scientifique: Pr. D. Valla
Date de cration: mars 2006

Rsum
Mots-cls
Dfinition, pidmiologie
Elments du diagnostic
Manifestations cliniques
Donnes biologiques
Diagnostic gntique
Anomalies histologiques hpatiques
Traitement
Conclusion
Rfrences


Rsum
La maladie de Wilson est une maladie gntique autosomique rcessive qui rsulte dune
mutation du gne dun transporteur de mtaux lourds, lATP7B port par le chromosome 13. La
dcouverte du gne a amlior les connaissances sur le transport cytosolique du cuivre et ses
relations avec la synthse de la cruloplasmine. Les patients atteints ont des formes
hpatiques, neurologiques ou psychiatriques, et le diagnostic repose sur des arguments
cliniques et phnotypiques de prsomption, ainsi que sur les anomalies molculaires associes.
Cette maladie est lune des rares affections gntiques pouvoir tre traites avec efficacit
grce, en particulier, lutilisation de chlateurs de cuivre et de zinc. En cas dchec ou bien
dans les formes fulminantes hpatiques, la transplantation hpatique doit tre envisage.

Mots-cls
Wilson, cuivre, cruloplasmine, ATP7B


Dfinition, pidmiologie
La maladie de Wilson est une maladie gntique autosomique rcessive caractrise par une
accumulation toxique de cuivre essentiellement dans le foie et le systme nerveux central. Il
sagit dune maladie rare, puisque lincidence estime en France est de 1/30000 1/100000
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nouveaux cas par an. Sa prvalence est estime 1/25 000. La frquence des htrozygotes
est denviron 1/90 naissances.


Elments du diagnostic
Manifestations cliniques
Le dbut des manifestations cliniques est trs rare avant 3 ans, et les signes sont trs
polymorphes.
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Le tableau rvlateur typique peut tre celui dune hpatite aigu, parfois
svre, voire fulminante, mais dautres expressions cliniques sont couramment rencontres:
hpatite chronique ou dcompensation oedmato-ascitique rvlant une cirrhose mconnue.
Les formes hpatiques existent chez 40 % des patients.
Les formes neurologiques sobservent volontiers chez ladolescent plus g. Le tableau est
alors trs polymorphe, associant des degrs variables tremblement, dysarthrie, dystonie,
troubles de lcriture, troubles de la dglutition. Les patients ayant des troubles neurologiques
ont souvent des anomalies tomodensitomtriques type dhyperdensit des noyaux
lenticulaires ainsi que sur limagerie par rsonance magntique (IRM) [hyposignal en squence
T1 et dhypersignal en squence T2 au niveau des noyaux gris centraux, du thalamus et du
tronc crbral (fig. 1)].
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Les symptmes neurologiques sont volontiers accompagns de
troubles psychiatriques en particulier de syndromes dpressifs. Ces formes psychiatriques
peuvent tre isoles et conduire des retards diagnostiques importants. Des formes mixtes
hpatiques et neurologiques, peuvent aussi exister. Il faut souligner que, lorsquil existe une
atteinte neurologique, il y a toujours une maladie du foie, sous forme de cirrhose
asymptomatique puisque le cuivre se dpose dabord dans le foie puis ensuite dans le systme
nerveux central. Des troubles hmatologiques type dhmolyse, des manifestations rnales
(tubulopathies), osseuses (ostomalacie, ostoporose, arthropathies), cardiaques
(cardiomyopathies et arythmies) peuvent faire partie de la symptomatologie gnrale de la
maladie. Dans une srie importante de patients, les manifestations cliniques initiales taient :
hpatiques (42 % des cas), neurologiques (34 %), psychiatriques (10 %), hmatologiques (12
%) et rnales (1 %).














Fig. 1. Tomodensitomtrie crbrale dun patient ayant une maladie de Wilson.
Hyperdensit des noyaux gris centraux.
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Anneau cornen
Au niveau oculaire, on observe souvent la prsence dun anneau de Kayser-Fleischer de
coloration grise ou dore qui est la consquence de dpts de cuivre en priphrie de la corne
(fig. 2).
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Cet anneau, visualis grce la lampe fente, est inconstant dans les formes
hpatiques ; en revanche, il est constamment prsent dans les formes neurologiques.















Fig. 2 : Anneau cornen.


Donnes biologiques
Le bilan cuivrique normal et les anomalies observes dans la maladie de Wilson sont regroups
dans le tableau.
6-8

Cruloplasmine
Le taux de cruloplasmine est en gnral abaiss, voire effondr. Le dosage de cette protine
srique repose en rgle gnrale sur des techniques nphlomtriques. Des variations
physiologiques des taux de cruloplasmine peuvent gner le diagnostic:
augmentation des taux de cruloplasmine circulante, en cas dinflammation aigu, et chez la
femme, en cas de thrapeutiques oestrogniques, de contraception orale ou de grossesse;
valeurs basses des taux de cruloplasmine circulante chez le nouveaun et le jeune enfant
jusqu 1 an, souvent infrieures 0,1 g/L du fait de limmaturit du mtabolisme cuprique chez
ces sujets.
6
Un faible pourcentage dhtrozygotes non malades (environ 10 %) ont galement
un taux abaiss de cruloplasmine de lordre de 0,10 g/L.

Bilan cuivrique
Le cuivre est fix 92 % la cruloplasmine. En cas de maladie de Wilson, son dosage
spcifique peut fournir des lments dorientation importants. Des variations parallles celles
de la cruloplasmine apportent une confirmation ; un taux lev avec une cruloplasmine
circulante abaisse doit faire suspecter une augmentation du cuivre libre, stigmate pjoratif de
laffection.
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Paramtre indispensable au diagnostic, le cuivre urinaire est presque toujours lev,
suprieur 1,5mol/24h. Ce dosage est aussi dun grand intrt pour suivre lefficacit et
lobservance du traitement.
Le dosage quantitatif du cuivre ralis sur foie sec partir dune biopsie hpatique apporte
un lment diagnostique pour des valeurs suprieures 4 mol/g de tissu sec.













Diagnostic gntique
La maladie est monognique de type autosomal rcessif.
9-11
Elle apparat donc en cas de
mutation sur chacun des deux allles du gne Wilson port par le chromosome 13. La perte de
fonctionnalit de ce gne, qui code une ATPase-7B, transporteur de cuivre, induit une
incapacit de la cellule hpatique vacuer le cuivre par le ple biliaire de lhpatocyte ainsi
quune baisse notable de synthse de cruloplasmine circulante.
Diagnostic gnotypique familial
Ce type de diagnostic est ralis pour le dpistage dans la fratrie dun sujet atteint. Il a les
avantages de ne pas ncessiter la connaissance des 2 mutations et de pouvoir tre effectu
trs rapidement. Toutefois, il ncessite que le diagnostic clinico-biologique du cas index soit
port avec certitude au sein dune famille nuclaire (parents, enfants, dont un ou plusieurs sont
atteints). Des haplotypes spcifiques de chaque membre de la famille sont tablis grce
lutilisation de marqueurs proches du gne mut dans la maladie de Wilson, tels que D13S295,
D13S296, D13S301, D13S314 et D13S316 (dautres peuvent tre utiliss). La proximit de ces
marqueurs avec le locus Wilson rduit beaucoup le risque de recombinaison (fig. 3).












Fig.3 : Exemple dhaplotypage de maladie de Wilson. Le cas flch est le cas index atteint. On
dtermine chez les parents et dans la fratrie des marqueurs situs sur le chromosome 13 proximit du
gne mut dans la maladie de Wilson
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Diagnostic gntique direct
La plupart des malades sont des htrozygotes composites, pour qui une mutation diffrente du
gne est prsente sur chaque chromosome 13 (dorigine lune paternelle, lautre maternelle). Le
diagnostic direct, qui consiste identifier ces 2 mutations, est effectu soit par recherche des
principales mutations dcrites (H1069Q p. ex.) par une technique PCR-RFLP (polymerase
chain reactionrestriction fragment length polymorphism), soit par criblage SSCP (single strand
conformation polymorphism) ou dHPLC (high performance liquid chromatography) de tout ou
partie des 21 exons du gne suivi dun squenage des exons anormaux. Du fait de sa
lourdeur, de limportance des moyens techniques et financiers en cause, ainsi que des
connaissances requises sur les anomalies molculaires de la maladie, ce type de diagnostic ne
peut tre effectu que par des quipes ayant un recul dexprience suffisant. Il est, en pratique,
plus long en raison du balayage complet du gne effectuer, et il fournit largument causal.
La recherche des mutations dltres pose plusieurs problmes.
Le problme relatif leur nombre ne cesse de crotre au fil des ans. Plus de 320
mutations et 80 polymorphismes ont t publis, et lquipe canadienne mene par D. Cox,
responsable de lisolement du gne, procde une mise jour de la base officielle des
mutations avec un certain temps de latence (dernire mise jour fvrier 2005). Malgr la mise
en vidence prfrentielle de certaines dentre elles (H1069Q, R778L), lhtrozygotie
composite de la plupart des malades et labsence de liaison gnotype- phnotype vidente
augmentent la lourdeur de la recherche.
Le problme relatif lefficacit de la recherche. Mme ralise exhaustivement, avec
primarisation par ethnies (fig. 4), une recherche sur la partie codante du gne, morcele en 21
exons (mRNA: 6,65 kb), naboutit pas toujours lidentification complte des deux mutations
causales, seulement retrouves chez 60 70 % des malades. Pour les autres, une seule
mutation, voire aucune, nest retrouve. Ce rendement insuffisant est d non seulement aux
variations de sensibilit des techniques SSCP et dHPLC, en fonction des conditions
opratoires, mais aussi au fait que la recherche sur la partie codante seule est insuffisante
(mutations introniques ou situes au niveau du promoteur du gne).




Fig.4. Origine ethnique et localisation des mutations sur les 21 exons de la partie codante du gne.
Europe occidentale : Grande-Bretagne, Allemagne, Sude, Finlande, Autriche, Irlande, Islande, Pays-Bas. Europe de
lEst : Russie, Tchquie, Hongrie, Bulgarie, Pologne, Ukraine. Europe mditerranenne : Yougoslavie, Sardaigne,
Turquie, Italie, Grce, Albanie, Canaries, Portugal. Amrique du Nord: tats-Unis, Canada. Amrique du Sud: Brsil,
Costa-Rica. Extrme-Orient : Chine, J apon, Tapei, Hong-Kong, Cores. Asie du Sud-Est : Inde, Pakistan, Bengladesh,
Thalande. Moyen-Orient : Iran, Ymen, Palestine, Isral, Kurdistan, Koweit, Arabie Saoudite.
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Anomalies histologiques hpatiques
la phase initiale de la maladie, le foie est normal, lexception dune statose modre. un
stade plus avanc, des lsions dhpatite chronique peuvent tre observes et, une phase
encore plus tardive, une cirrhose peut tre prsente. La statose est frquente dans tous les
cas, et il peut exister galement des corps de Mallory. Les lsions histologiques ne sont donc
pas spcifiques. Les colorations histochimiques du cuivre sont ngatives (du fait de leur
manque de sensibilit) ou montrent que le cuivre est diffus dans le cytoplasme des hpatocytes.


Traitement
Le traitement doit tre entrepris le plus tt possible.
1-3, 12, 13

Rgime
Les apports en cuivre doivent tre restreints sans exagration, en privilgiant les aliments
pauvres en cuivre. Crustacs, fruits secs, abats, chocolat noir, noix et champignons ne doivent
pas tre consomms en quantit importante. Le rgime nest pas efficace lui seul.

Traitements chlateurs du cuivre
La D-pnicillamine (Trolovol) est ltalon-or thrapeutique. Le traitement doit tre institu
le plus prcocement possible, et lobservance doit tre parfaite. La D-pnicillamine a des
proprits chlatrices du cuivre bien dmontres in vitro. Il a aussi t suggr que la D-
pnicillamine participe la dtoxification en favorisant la squestration de cuivre intrahpatique
non toxique et la formation de complexes cupriques, ou bien en induisant la synthse de
mtallothionine qui facilite la squestration de cuivre intraentrocytaire et intrahpatique. Les
dcompensations trs svres, voire fulminantes, observes larrt de la D-pnicillamine
plaident en faveur de ces hypothses.
Les doses habituelles sont de 1 2 g par jour, divises par 4, une demiheure avant chaque
repas. Une fois que la symptomatologie sest trs nettement amliore, les doses peuvent tre
diminues jusqu 1 g/j. Une aggravation initiale peut se produire dans environ 20 % des cas
chez les patients qui ont des symptmes neurologiques et, en rgle gnrale, dans les quatre
premires semaines qui suivent le dbut du traitement. Pour cette raison, la dose doit tre
progressivement croissante, en dbutant 250 mg puis en augmentant toutes les semaines
pour entraner une cuprurie de lordre de 1 2 mg/jour. De nombreux effets secondaires sont
rapports, tels quune raction dhypersensibilit (25 30 %), qui doit imposer une rduction
importante des doses, voire un arrt, et que ladministration dune corticothrapie, une toxicit
mdullaire subaigu avec atteinte des diffrentes lignes ainsi quune toxicit rnale manifeste
par une protinurie. Une toxicit chronique peut tre cutane ou se manifester par une maladie
auto-immune telle quun lupus rythmateux dissmin ou un syndrome de Goodpasture.
La Trientine* (trithylne ttramine dihydrochloride) a aussi des proprits chlatrices du
cuivre, en augmentant son excrtion urinaire et en diminuant son absorption intestinale. Les
effets secondaires initiaux de la trientine sont une toxicit mdullaire et une protinurie. Des
complications plus tardives type de manifestations autoimmunes peuvent survenir, telles
quun lupus rythmateux dissmin et un syndrome de Goodpasture. Les effets secondaires
sont cependant moins frquents que ceux lis la prise de D-pnicillamine; toutefois la trientine
nest indique que comme traitement de deuxime intention du fait dune capacit moindre
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liminer le cuivre par voie urinaire. La dose prconise est de 1 2 g par jour en trois fois avant
les repas.
Le traitement par chlateur peut induire une amlioration trs nette de la fonction hpatique
et des manifestations neurologiques aprs 3 mois de traitement. En outre, une amlioration trs
nette de latteinte histologique hpatique, avec rgression de la fibrose, peut tre constate.
Ds quune amlioration significative est obtenue et quune diminution du cuivre
de tout lorganisme est atteinte, les patients peuvent tre traits par une dose quivalente de la
moiti de la dose initiale en traitement dentretien.
Le zinc (Wilzin)* a pour principal mode daction linduction de mtallothionines qui
favorisent la squestration du cuivre dans les cellules pithliales intestinales. Le zinc a aussi
un effet protecteur sur la cellule hpatique, en induisant la synthse de mtallothionines
hpatiques. La dose habituelle administre est de 50 mg trois fois par jour. Les effets
secondaires sont essentiellement des maux de tte et des douleurs abdominales. Le zinc nest
pas utilis en premire intention; son administration est rserve aux formes rsistantes aux
autres chlateurs dcrits prcdemment ou aux patients intolrants ces chlateurs.

Surveillance des patients
Le suivi des patients atteints de la maladie de Wilson doit tre trs rigoureux, en particulier au
cours des premires semaines aprs lintroduction dun chlateur, afin de sassurer de la bonne
efficacit et de la bonne observance du traitement, et de labsence de complications. Un
contrle de lhmogramme, du bilan hpatique et une mesure de lexcrtion urinaire du cuivre
sont ncessaires. Le traitement chlateur ne doit jamais tre interrompu. Une rupture du
traitement peut entraner une aggravation brutale et svre de la fonction hpatique et de ltat
neurologique.

Transplantation hpatique
La transplantation hpatique
14,18
est rserve aux formes fulminantes et aux formes hpatiques
saggravant malgr un traitement mdical bien conduit, en particulier aux cirrhoses
dcompenses. En ce qui concerne les formes neurologiques pures, tant aigus que
chroniques svres, lindication de transplantation hpatique est actuellement en cours
dvaluation.
La survie post-transplantation est trs bonne, puisque le taux de survie 5 ans est de 80 %.
Aucune rcidive de la maladie de Wilson na t observe chez ces patients aprs
transplantation hpatique. Aucun traitement chlateur du cuivre nest ncessaire aprs
transplantation.


Conclusion
La maladie de Wilson fait partie des rares affections gntiques curables, raison pour laquelle le
diagnostic doit tre pos avec certitude : les arguments cliniques, biologiques et maintenant
gntiques permettent de le raliser, ouvrant la voie une identification prcoce, voire avant
lapparition de la symptomatologie typique par un dpistage familial. Chez les sujets
prsymptomatiques, linstauration vie dune thrapeutique adapte leur permet mme
dchapper cette maladie.




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Rfrences
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