Tema 13.

Maduracin de Linfocitos

Tema 13: Maduracin de los linfocitos B y T: papel de la mdula sea y el timo. Tolerancia Inmunolgica. -Maduracin de los Linfocitos B -Maduracin de los linfocitos T -Tolerancia inmunolgica Tolerancia en los Linfocitos T Tolerancia en los linfocitos B El proceso de desarrollo y formacin de linfocitos efectores capaces de dar una respuesta adecuada al antgeno pasa por tres fases fundamentales: 1.- Produccin de los linfocitos hasta alcan ar el estado maduro !.- "cti#acin por el antgeno especifico$ %ue lle#ara a la proliferacin y e&pansin clonal. '.- (iferenciacin en c)lulas efectoras. *on los estados funcionales de los linfocitos y los %ue e+ercen la #erdadera lucha contra los patgenos. Produccion y maduracin de los linfocitos B " e&pensas de las ,)lulas Madre hematopoyeticas pluripotenciales ,MP- se diferencian los distintos Progenitores, entre los %ue est. el progenitor linfoide com/n 0PL,1$ a partir del %ue se generan los linfocitos B y T. Parece %ue la se2al generada a tra#)s de un receptor de mem3rana 0llamado 4otch 11 induce la diferenciacin hacia la lnea T$ mientras %ue la falta de esta se2al lle#a$ por defecto$ a los linfocitos B. " lo largo de su #ida$ cada linfocito B pasa por una serie de estados de maduracin y diferenciacin. El repertorio primario de receptores tipo B esta constituido por un n/mero de clones de c)lulas B %ue e&isten antes de la inmuni acin$ es decir los linfocitos %ue son especficos para diferentes antgenos$ se desarrollan antes de su e&posicin a esos antgenos. ,omo ya se ha mencionado$ todos los linfocitos B surgen de la m)dula sea a partir de una c)lula madre. " partir de esta surgen los denominados las c)lulas Pro-B$ %ue son c)lulas progenitoras con capacidad limitada de auto-reno#acin y %ue deri#an directamente de las c)lulas pluripotenciales. *e caracteri an por la unin (-5 0Pro-B tempranas1 y 6-(5 0Pro-B tardas1. Esta unin se intenta primero con un cromosoma. *i no tiene )&ito se utili a el otro cromosoma$ en un proceso conocido como e&clusin al)lica$ %ue garanti a %ue solo se e&prese la cadena - de uno de los dos alelos del cromosoma. " partir de estas se forman las c)lulas pre-B grandes$ e&istentes tan slo en los te+idos hematopoy)ticos$ y %ue ya e&presan a ni#el citoplasm.tico cadenas pesadas 7 constituidas por una regin #aria3le producti#a y una constante. -ay %ue resaltar %ue estos pre-B grandes no e&presan 8gM de mem3rana y por tanto
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son incapaces de reaccionar con al antgeno. Estas cadenas se asocian a unas protenas homologas a las cadenas ligeras pero %ue carecen de la regin #aria3le y %ue son id)nticas en todas las c)lulas pre-B. Los comple+os formados por esas cadenas pesadas y las protenas homologas$ denominadas cadenas ligeras sustituti as$ 0!"1 se pueden e&presar en pe%ue2as cantidades en la superficie celular formando el #eceptor pre-B. Este comple+o receptor Pre-B se e&presa solo transitoriamente$ posi3lemente por%ue la produccin de A> cesa inmediatamente despu)s de su formacin. Este comple+o es un punto de che%ueo importante en el desarrollo de las c)lulas BB si no se forma se 3lo%uea el desarrollo tras el reordenamiento de los genes de la cadena pesada.$ es decir$ proporciona las se2ales necesarias para la maduracin de los linfocitos B$ aun%ue no se conoce$ a/n$ el modo como dicha accin se efect/a. Esto permite a la c)lula di#idirse para dar lugar a las c)lulas Pre-B pe$ue%as$ en las %ue comien a el reordenamiento de las cadenas Ligeras. En este aspecto la cadena A$ solo se produce cuando falla la cadena C. Dna #e terminado el proceso$ la mol)cula de 8gM resultante se e&presa en la superficie celular +unto a las cadenas 8gE e 8gF. En general el G>H de los linfocitos B e&presa la Cappa y el '> restante la lam3da Estas c)lulas B con el receptor de mem3rana ya formado ser.n los linfocitos B inmaduros. Estos$ salen de la m)dula sea dirigiendose al 3a o donde completan su maduracin. (urante el trayecto y antes de con#ertirse definiti#amente en linfocitos B maduros estos linfocitos reci3en el nom3re de &infocitos transicionales 'BTr(, con dos su3po3laciones 0BTr1 y BTr!1. 0Los BTr1 se encuentran alrededor de la arteriola central y los BTr! en los folculos espl)nicos1. (urante su etapa de maduracin$ los linfocitos B sufren dos procesos de seleccin negati a$ por el %ue son eliminados a%uellos linfocitos %ue reaccionan o reconocen mol)culas propias. El primero de esos procesos tiene lugar en la m)dula y el segundo en el 3a o en el paso de BTr1 a BTr! Este proceso de maduracin$ esta regulado entre otros por factores solu3les entre los %ue ha3ra %ue destacar: *,I 0*tem ,ell Iactor1: Est. presente en la mem3rana de las c)lulas estromales$ mientras %ue los precursores B e&presan su ligando 0c-Cit1$ %ue es un receptor con acti#idad tirosin-Cinasa. I&-): 8ndispensa3le para el desarrollo B y T *(I 0Iactor deri#ado del Estroma1: Juimiocina %ue se e&presa de modo constituti#o por las c)lulas estromales y act/a como factor de crecimiento B. La 8L-K$ esta producida por las c)lulas del estroma y es un factor de crecimiento para las c)lulas pre-B. El factor deri#ado del estroma$ 0PB*I9*(I-11 %ue se produce constituti#amente por las c)lulas estromales$ tiene un papel importante en las primeras fases del desarrollo 0los ratones %ue carecen del gen para esta %uimio%uina no consiguen %ue se desarrolle la lnea B1. Dna #e completada su maduracin los linfocitos B se con#ierten en &infocitos B maduros irgenes. Las c)lulas B pasan a los rganos linfoides
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secundarios 0a tra#)s de las #)nulas endoteliales altas1$ para comen ar su recirculacin entre los rganos linfoides y la sangre. En esta fase los linfocitos coe&presan en su mem3rana los receptores 8gM e 8g($ estando$ ahora si preparados para interaccionar con el antgeno. (e hecho la mayora de los linfocitos B circulantes son 8gM e 8g( positi#os. *i estos linfocitos no encuentran un antgeno entran en apoptosis en pocas semanas. "dem.s de la seleccin negati#a en la m)dula sea las c)lulas B sufren un proceso de seleccin positi#a en los rganos linfoides secundarios$ como consecuencia de la interaccin con el antgeno. ,uando las c)lulas B #rgenes se encuentran con el antgeno y reci3en las se2ales coestimuladoras apropiadas$ se acti#an y pasan a formar parte de los centros germinales. "ll proliferan y e&perimentan mutaciones puntuales. "l a ar$ en los genes de las regiones #aria3les. El destino de estas c)lulas #a ligado a la afinidad resultante de las mutaciones: las c)lulas con gran afinidad por el antgeno so3re#i#ir.n y se e&pandir.n$ mientras %ue las de 3a+a afinidad sufrir.n la apoptosis Po*laciones de &infocitos B (entro de la po3lacin de linfocitos se pueden distinguir diferentes su3po3laciones %ue difieren tanto fenotpicamente$ 0por las mol)culas %ue e&presan en su mem3rana1$ como por su funcin. (entro de ellas podemos distinguir: Po*lacin B+: Es la po3lacin cl.sica$ siendo la mas a3undante en la circulacin y en los te+idos linfoides secundarios. Es una po3lacin %ue solo se di#ide tras su interaccion con el antgeno y para la %ue es necesaria la cooperacion con los linfocitos Th Po*lacin B1 *u desarrollo es anterior al de las c)lulas B!. *urgen de una c)lula troncal muy acti#a en el periodo prenatal. Los minigenes 6 utili ados son muy escasos 0solo los m.s cercanos a los (1. Esto unido a no tener en el proceso de unin nucletidos 4$ al carecer esa c)lula en el periodo prenatal de TdT$ hace %ue su di#ersidad sea menor. Por ello los anticuerpos secretados sean de 3a+a afinidad$ presentando adem.s una propiedad %ue es la poliespecificidad. (espu)s del nacimiento se siguen produciendo c)lulas B1 en la m)dula$ usando ya una repertorio m.s amplio de segmentos 6 y presentando nucletidos 4. ,on el tiempo la m)dula de+a de producir c)lulas B1$ manteni)ndose la po3lacin$ en los adultos$ de la di#isin de la po3lacin B1 e&istente. Esta di#isin o proliferacin la efect/an en ausencia de antgeno$ diferenci.ndose en esto de la po3lacin B!$ %ue solo se di#ide tras su interaccin con el antgeno *on escasos en 3a o y ganglios linf.ticos pero son la po3lacin B predominante en la ca#idad peritoneal y pleural. ,onstituyen apro&imadamente de un >
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a un 1<H de la po3lacin B . *e caracteri a por presentar el marcador ,(>. El hecho de %ue la po3lacin sea autorreno#a3le e&plicara las causa de %ue cas todas las leucemias linfocticas crnicas deri#an de esta po3lacin ,(>L. *ecretan frecuentemente de forma espont.nea 8gM y reaccionan frecuentemente con antgenos propios. Estos anticuerpos se denominan anticuerpos naturales. "simismo tam3i)n secretan 8g" secretora$ siendo los responsa3les de gran parte de la presencia de este tipo de anticuerpo en las mucosas. La fuente de estimulacin antig)nica$ se atri3uye a la flora micro3iana del tu3o digesti#o. Las B1 contri3uyen poco a la respuesta adaptati#a frente a los antgenos proteicos pero mucho frente a al respuesta frente a antgenos timoindependientes de tipo !$ es decir frente a los antgenos hidrocar3onados repetiti#os y lipopolisacaridos. *u funcin inmunitaria parece estar relacionada con su unin a polisacaridos 3acterianos comunes$ es decir parecen ha3er e#olucionado para el reconocimiento de antgenos 3acterianos comunes$ permiti)ndoles as contri3uir a la fase inicial de la respuesta inmune. Dna de sus caractersticas es %ue para su acti#acin no re%uieren la cola3oracin con los linfocitos T. "un%ue esta acti#acion no es suficiente para %ue se diferencien a c)lulas productoras de anticuerpos. En este aspecto e&isten seme+an as nota3les entre el desarrollo de las c)lulas B1 y el de la segunda lnea de c)lulas T$ las TMN. Estas tam3i)n presentan un repertorio limitado de receptores$ no hay adicin de nucletidos y son las primeras en producirse durante la ontogenia. (e esta forma$ los linfocitos gamma-delta$ el comple+o no cl.sico ,(1 y esta po3lacin linfocitaria$ constituye un sistema paralelo$ mucho mas ancestral$ e#oluti#amente ha3lando$ y %ue reacciona frente a antgenos muy comunes de los organismos patogenos. Po*lacin de la ,ona marginal del Ba,o 'B-M( Esta tercera po3lacin est. especialmente adaptada para producir grandes cantidades de 8gM$ en los tres o cuatro das posteriores a la estimulacin antig)nica. Esto es de3ido a %ue por su u3icacin esta po3lacin es la primera en entrar en contacto con los antgenos %ue circulan por la sangre. "l igual %ue los B1$ tampoco necesitan las se2ales coestimuladoras proporcionadas por las linfocitos T y responden preferentemente a antgenos polisacaridos. Dno de los factores %ue inter#ienen en la acti#acin de esta po3lacin es el complemento. El ,(!1 es una mol)cula de superficie propia de los linfocitos B tam3i)n denominado receptor-! del complemento 0,O!1 y %ue +unto con el ,(1@ y ,(=1 forman el Pcomple+o correceptorP. "l unirse el ,(!1 con un fragmento del complemento 0,'3i1$ ocasiona la acti#acin de los linfocitos B$ proporcionando la segunda se2al coestimuladora. La transduccin de la se2al se reali a a tra#)s de las mol)culas ,(1@ y ,(=1$$ mientras %ue la unin a la ligando es reali ado por ,(!1. Por eso$ el

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,(!1 es considerado un PcorreceptorP. Es una mol)cula %ue caracteri a a los linfocitos B maduros y en reci)n nacidos y lactantes su e&presin est. disminuida. El 3a o$ al ser un rgano donde con#i#en las c)lulas BQM y las c)lulas B!$ ha proporcionado un lugar idneo para comparar el comportamiento de am3as ante la estimulacin antgenica. En estos estudios se ha #isto %ue la po3lacin de c)lulas BQM$ es especialmente /til en las etapas tempranas de la infeccin. En estos casos$ las c)lulas BQM responden me+or y m.s r.pidamente a la estimulacin antig)nica$ diferenci.ndose mas r.pidamente a c)lulas plasm.ticas. Esto hace %ue esta po3lacin$ con una e&tensa e&presin de ,(!? sea mayoritariamente responsa3le de la secrecin temprana de 8gM en los estadios tempranos de la infeccin frente a patgenos sanguneos. Por el contrario la po3lacin BR se hace mayoritaria pasadas las ?= horas de la infeccin En definiti#a estas dos po3laciones B1 y BQM$ por su locali acin anatmica$ son ideales como primera lnea de defensa para antgenos %ue entran por #a a)rea o digesti#a y por #a hem.tica respecti#amente. Oecientemente se est. considerando a estas dos /ltimas po3laciones como c)lulas B del sistema 8nnato$ representando un puente entre la defensa innata y la adaptati#a Maduracin de los &infocitos T en el Timo ,omo en el caso de los linfocitos B$ las c)lulas T deri#an de la c)lula madre pluripotencial en la m)dula sea. En este lugar se originan los precursores de las c)lulas T$ %ue a/n no e&presan el receptor T,O$ pero %ue ya est.n comprometidas hacia la lnea de linfocitos T. Estos precursores a3andonan la m)dula sea y penetran en la corte a tmica. En el proceso de maduracin de los linfocitos T$ tiene lugar la recom3inacin som.tica$ la e&presin de los genes seleccionados para formar el receptor T,O$ la proliferacin celular$ la seleccin inducida por los antgenos para ad%uirir finalmente la competencia funcional. En este con+unto de acontecimientos es fundamental el paso de los linfocitos inmaduros por el Timo$ como demuestra el hecho de %ue ratones reci)n nacidos timocti ados no consiguen desarrollar linfocitos maduros. Dn aspecto interesante es %ue el timo in#oluciona con la edad$ siendo pr.cticamente indetecta3le despu)s de la pu3ertad. *eguramente los restos tmicos son suficientes para permitir una cierta maduracin de los linfocitos T. En cual%uier caso la necesidad de generar linfocitos T es menor en el adulto$ toda #e %ue los linfocitos T de memoria duran mas de !< a2os y se acumulan con la edad. Por otro lado la timectomia en el adulto no se acompa2a de una perdida aprecia3le de la funcion T Los linfocitos T en desarrollo locali ados en el timo se conocen como timocitos. Los mas inmaduros no e&presan ni el receptor T,O ni el comple+o receptor acompa2ante ni las mol)culas ,(? ni ,(=. "l principio$ los timocitos$
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migran por la corte a del Timo y comien an e&presando la mol)cula ,(??. En el siguiente paso se comien a a e&presar la cadena E del receptor 8L-!$ conocida como ,(!>$ comen ando a disminuir la e&presin de la mol)cula ,(??. (urante esta etapa tampoco e&presan los marcadores de po3lacin ,(? ni ,(=$ ra n por lo cual estas c)lulas reci3en el nom3re de .o*les negati os. En esta fase la estructura de los genes del receptor es toda#a la propia de la lnea germinal. Toda#a en la ona cortical del Timo$ los timocitos comien an el reordenamiento de los genes %ue dar.n lugar a la e&presin de los receptores. Parece %ue el reordenamiento MN y EF comien a pr.cticamente al mismo tiempo$ dependiendo de %ue se forme uno u otro receptor de cu.l de ellos se reodene con )&ito antes. *i el reordenamiento MN tiene )&ito se parali a la cadena 3eta$ continu.ndose con la e&presin del receptor MN. *in em3argo$ el primer reordenamiento con )&ito suele ser el de la cadena 3eta$ ra n por la cual la mayora de los timocitos son des#iados hacia la po3lacin EF$ silenci.ndose la transcripcin del MN. "l igual %ue ocurre con los linfocitos B$ con las cadenas A>$ en los linfocitos T ocurre un fenmeno similar. La cadena F se asocia con una cadena pre-T , siendo el con+unto e&presado en la superficie . Esta unin tiene dos funciones primordiales$ por un lado fa#orecer la e&presin de las mol)culas ,(? y ,(=$ y por otro estimular la proliferacin de esas c)lulas. (e este modo en las c)lulas hi+as se reordenan los genes de la cadena E y se e&presan las mol)culas ,(? y ,(=$ en el timocito$ %ue se con#ierte as en una c)lula .o*le positi a. Iinalmente y despu)s de la e&presin de estas dos mol)culas tiene lugar$ durante la fase de migracin de la ona cortical a al medular$ la e&presin del receptor EF definiti#o. (e este modo$ las c)lulas do3les positi#as representan el =<H de los timocitos del Timo. (e esta po3lacin la mayora #a a morir por apoptosis durante el proceso de seleccin %ue se produce en el timo. Iinalmente los timocitos se decantan por una de los po3laciones ,(?L o ,(=L$ fundamentalmente de3ido a la especificidad %ue presente el receptor del timocito hacia las mol)culas de clase 8 del ,M- 0,(=L1 o hacia las de clase 88 0,(?L1. /0&011I23 T4MI15 Los /nicos linfocitos #alidos$ serian a%uellos %ue recono can p)ptidos e&tra2os unidos a las mol)culas del ,M-. ,omo en el proceso de maduracin se produce la recom3inacion al a ar de los genes$ es seguro %ue durante el mismo se generan T,O %ue no sean capaces de reconocer el comple+o ,M--p)ptido y %ue por lo tanto resultaran in/tiles para el sistema. Tam3i)n se formaran receptores %ue recono can ,M--p)ptido propio con mucha a#ide $ %ue se traducira en enfermedades autoinmunes. Por ello$ el sistema inmunitario efect/a una do3le seleccin durante el proceso de maduracin para eliminar estas po3laciones$ %ue resultan$ 3ien inutiles o 3ien per+udiciales 1.- /eleccin positi a:
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Es el proceso %ue hace posi3le la super#i#encia de a%uellos timocitos cuyo T,O es capa de unirse a los ,omple+os del ,M--peptido propio 0potencialmente da2inas1 y ,M--peptido e&tra2o$ mientras %ue entran en apoptosis a%uellos %ue no son capaces de efectuar dicho reconocimiento. Es decir en este paso se eliminan todas a%uellas c)lulas T %ue serian incapaces de reconocer al antgeno en la periferia. Este reconocimiento se de3e$ pro3a3lemente$ a un reconocimiento de3il de los comple+os ,M--peptido propio$ presentados por las c)lulas epiteliales del timo. En este caso son$ principalmente las c)lulas epiteliales del timo las %ue act/an como c)lulas presentadoras 0,P"s1 !.- /eleccin 3egati a: En este proceso$ se elimina a%uella po3lacin cuyos T,O se unen con alta afinidad al ,omple+o ,M--peptidos propios. "simismo y de forma causal tam3i)n ser.n eliminados las c)lulas T %ue se unan con demasiada afinidad al ,M--peptido e&tra2o. (e esta forma se asegura %ue el repertorio de las c)lulas T$ esta restringido por el ,M-$ y es tolerante con los antgenos propios presentes en el timo. En este caso la seleccin se de3e a un reconocimiento de alta a#ide de los comple+os ,M-peptido. En este caso$ la interaccin con macrfagos y c)lulas dendrticas lle#a a la eliminacin de clones de linfocitos T %ue reconocen$ principalmente autoantgenos. En los su+etos +#enes el timo contiene numerosos precursores T 0timocitos1 em3e3idos en un entramado de c)lulas epiteliales 0 estroma t6mico1$ as como c)lulas dendrticas intratmicas y macrfagos %ue proporcionan el microam3iente para el desarrollo de las c)lulas T. Tolerancia1entral *e entiende por tolerancia inmunolgica un estado 7ad$uirido8 en el cual el /I 7aprende8 a no responder frente a un ant6geno concreto $ eliminando o anulando funcionalmente a las c)lulas especficas para ese antgeno. El esta3lecimiento de la tolerancia re%uiere el contacto pre#io con el antgeno$ %ue en este caso es denominado StolergenoR. "ctualmente se conci3e %ue en la tolerancia de los linfocitos T y B inter#ienen dos mecanismos 3.sicos: la eliminacin 0deleccin clonal1 y la anergia clonal$ denominados tolerancia ,entral y perif)rica$ respecti#amente$ complementados por otros mecanismos peor definidos. Dna #e formados$ son necesarios una serie de mecanismos de control %ue aseguren %ue estos linfocitos no puedan reconocer mol)culas propias. El primero de estos procesos$ %ue es la seleccin negati a$ tiene lugar en el am3iente de la m)dula sea dando lugar a la Tolerancia central B. (ado %ue no todos los antgenos est.n representados en la m)dula sea$ se hace necesario un segundo proceso$ tam3i)n de seleccin negati a$ para e#itar la salida al e&terior de c)lulas autorreacti#as$

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denominado como induccin de la Tolerancia perifrica y %ue tendr. lugar en el rgano de maduracin posterior 0Ba o1 Tolerancia B En la Tolerancia central ca3en tres posi3ilidades: 1.- Los linfocitos B %ue no interaccionan con ninguna mol)cula$ es decir su B,O no reci3e ninguna se2al$ prosiguen su maduracin. Las protenas %ue inducan los reordenamientos desaparecen. !.- Los linfocitos %ue interaccionan le#emente con ciertas mol)culas$ es decir interaccionan con mol)culas solu3les$ se inacti#an$ entrando en un estado de no respuesta$ denominado 530#9I5. Estos linfocitos autorreacti#os si 3ien salen de la m)dula sea y migran hacia el Ba o$ no son capaces de acti#arse y mueren relati#amente pronto. '.- Los linfocitos B %ue reci3en una se2al intensa a tra#)s de su B,O$ por e+emplo por reconocimiento de mol)culas multi#alentes mueren por apoptosis en la m)dula sea. ,omo #emos este mecanismo$ se reali a para e#itar %ue no madure ning/n linfocito %ue reaccione contra mol)culas presentes en la m)dula sea $%ue son normalmente mol)culas propias$ y es una cualidad importantsima para mantener la tolerancia frente a lo propio. Los linfocitos %ue so3re#i#en a esta seleccin negati#a$ %ue representan solo un pe%ue2o porcenta+e del total generado$ sale de la m)dula sea dirigi)ndose hacia el 3a o$ donde culminan su maduracin. Los linfocitos en circulacin de la m)dula al 3a o$ se denominan &infocitos B transicionales 'BTr(. (entro de esta po3lacin e&isten dos su3po3laciones$ la BTr1 y la BTr!. La primera se puede encontrar en la circulacin y alrededor de la arteriola central del 3a o. (urante este estadio estos sufren otro proceso de seleccin negati#a si reci3en se2ales de mol)culas propias en un mecanismo denominado induccin de tolerancia perifrica y %ue asegura %ue a%uellos linfocitos %ue han so3re#i#ido a la tolerancia central no reaccionen frente a mol)culas propias. Las %ue so3re#i#en dan lugar a la otra su3po3lacin 0BTr!1 Tolerancia T 0liminacin clonal de los linfocitos T. *e produce$ so3re todo$ en los estados inmaduros durante su desarrollo en el timo. (esde el momento en %ue poseen un T,O funcional$ los timocitos comien an a interaccionar con las c)lulas del estroma tmico 0c)lulas epiteliales$ c)lulas dendrticas y macrfagos1$ las cuales les presentan los antgenos %ue tiene disponi3les$ unidos a sus mol)culas ,M-. En lneas generales$ se considera %ue los antgenos presentados en el timo son e&clusi#amente auto-antgenos pues la 3arrera
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Shemato-encef.licaR impide la entrada de antgenos e&tra2os en cantidades suficientes como para %ue la presentacin sea efica . ,omo ya hemos mencionado$ la seleccin negati#a consiste en la eliminacin de los timocitos cuyo T,O sea capa de reconocer al ,M- +unto con los antgenos presentes en ese momento y en ese entorno. Este proceso$ cuyo o3+eti#o es %ue los linfocitos T %ue salgan del timo no reaccionen frente a los antgenos propios$ es pro3a3lemente el mecanismo m.s efica de tolerancia frente a los antgenos proteicos propios. Los p)ptidos presentes en el timo en concentraciones ele#adas deri#a$ con toda pro3a3ilidad de antgenos proteicos e&presados ampliamente en el cuerpo. (urante este proceso$ algunos linfocitos T pueden con#ertirse$ tras su encuentro con el antgeno en el Timo$ en linfocitos reguladores, cuya funcin es inhi3ir la respuesta inmunitaria.

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