METABOLISMO DE LAS CELULAS NEOPLASICAS:

Una neoplasia, dicho en trminos simples consiste en una expasion clonal de una sola celula que ha sufrido diversas alteraciones genticas. El cncer es una entidad gentica y la mayora de las neoplasias ocurren por errores puntuales en el ADN. Por lo general, una sola mutacin es insuficiente para producir la transformacin maligna, de modo que se necesitan varios generales alterados en forma secuencial para dar lugar a neoplasias establecidas. Las cinasas dependientes de cclicas son sustancias fundamentales para iniciar los procesos de divisin celular y por ello constituyen molculas claves en la gnesis del cncer. En todos estos acontecimientos intervienen los oncogenes y antioncogenes que codifican para diversas protenas, las cuales pueden clasificarse desde el punto de vista funcional en receptores de membrana, pptidos estructurales o reguladores ubicados en el citoplasma, factores de trascripcin, elementos relacionados con el ciclo celular y compuestos encargados de reparar el ADN.

LA CELULA NEOPLASICA:
Las clulas neoplsicas tienen un comportamiento anormal, caracterizado por un crecimiento desordenado que sobrepasa los mecanismos de control fisiolgico, junto con una fuerte tendencia a invadir localmente o a distancia otros rganos. La clula neoplsica es aquella de la cual va a ser originada el tumor, el cncer en cuestin, esta clula tiene la habilidad o es capaz de generar clones capaces de sobrevivir, defenderse y evadir los sistemas defensivos e inmunolgicos del organismo; dentro de los mecanismos que usa dicha clula para evadir a las defensas del organismo estn: La creacin de subclones de la clula, lo que le ayuda en la proliferacin, crecimiento, la invasin y la posterior metstasis. Progresin tumoral, lo que lleva a cambios progresivos dentro de la clula que le ayudan a la supervivencia y que a largo plazo pueden hacer que se considere INMORTAL, difcil de tratar o imposible de hacerlo.

Caractersticas de una clula neoplsica:

1. Autosuficiencia en las seales de crecimiento: Gracias a los oncogenes que
favorecen el crecimiento celular autnomo de clulas tumorales, las oncoproteinas porque ellas mismas poseen factores de crecimiento que les permiten activar las cascadas de transmisin al ncleo e inducir la divisin lo que lleva al inicio del CICLOCELULAR. 2. Insensibilidad a las seales que inhiben el crecimiento: o la inactivacin de los genes supresores de tumores, implicados en la regulacin negativa del ciclo celular. 3. Escape o evasin de la apoptosis: ocasionada por la alteracin del gen p53, que es el gen encargado de detener la divisin celular, si detecta alguna alteracin en el ADN para repararlo e reiniciar luego la divisin. 4. Capacidad ILIMITADA de multiplicacin celular: Activacin de la telomerasa; los telomeros, son la parte del cromosoma que se acorta conforme la clula va envejeciendo, cuando estos llegan a estar muy cortos la clula deja de dividirse (Senescencia celular), la telomerasa regula la longitud de los telomeros, en una clula

neoplsica ocurre lo que se conoce como hiperexpresion de la telomerasa por lo que la clula jams entrara en senescencia y ser INMORTAL. En el 85% de las neoplasias se ha detectado un aumento en la actividad telomerasa lo que facilta un escape de la senescencia. 5. Angiognesis mantenida: por la produccin de factores angiogenicos VEGF (factor de crecimiento endovascular), la produccin de la misma se da por las clulas tumorales, la unin de la VEGF A a su receptor dos activa la via de la MAPK, lo que produce un aumento de la proliferacin celular y bFGF por clulas tumorales o inflamatorias. Sin la creacin de nuevos vasos, la expansin del tumor es mnima y se reducen las probabilidades de su posterior metstasis por lo cual, la neo vascularizacin es importante para otorgarle oxgeno y factores de crecimiento tumoral. 6. Capacidad infiltrativa, invasiva y metastasica: se dan en las pocas clulas que llegar a ser metastasicas, pero para producir una metstasis, la celula deber seguir los siguientes pasos: a. Rotura de uniones intercelulares, por la perdida de cadherina E, las clulas neoplsicas son capaces de separarse entre si para invadir el tejido. b. Fijacin de clulas a la matriz. c. Degradacin enzimtica de la matriz por las metaloproteinasas. d. Migracin celular activa y frecuente. e. Formacin de micrombolos intravasculares. f. Anclaje al endotelio y salida. 7. Inestabilidad genmica: por los defectos en la reparacin del ADN. Dichas caractersticas conforman a una clula malignizada, los mecanismos de la oncognesis conforman el proceso de transformacin maligna de la clula, que requiere de mltiples pasos acumulativos donde el genoma de las clulas cancerosas adquiere alelos mutantes de protooncogenes, genes supresores de tumores y otros que controlan la proliferacin celular

El ciclo celular:
El ciclo celular, integra 4 fases: G1, en la que predominan las familias de las cinasas D como reguladoras que interactan con las cinasas dependientes de ciclinas o cdK 4 y 6 a travs de fosforilaciones , asi como el gen del retinoblastoma (Rb) y las protenas p107 y p130; Fase S, o fase de sntesis, en la que intervienen las ciclinas E1 y E2 que activan a la Cdk2; en la fase M o mitosis intervienen la ciclina B y la CdK1. Dentro del ciclo celular ocurren diversos procesos de duplicacin importantes para el desarrollo de la celula para ello el ciclo dispone de una serie de mecanismos de regulacin que garantizan el proceso correcto, y detectan disfunciones y errores en el ADN, a este puede llamrsele como control de calidad y esta dado por sitios especficos de comprobacin dentro del ciclo celular check-points, distribuidos en las diferentes fases del ciclo. El check-point G1, se encarga de aesegurar el tamao y al duplicacin del centrosoma, el check-point G1/S verifica que la replicacin del ADN sea correcta, el check-point G2 verifica que la replicacin del ADN sea completada correctamente, el check-point M, verifica que los husos funcionen para distribuirlos equitativamente entre las clulas hijas. Los componentes funcionales del sistema de sealizacin de los check.points son: sensores; molculas que pueden reconocer el ADN y la cromatina daada sin requerir activacion, cinasas transductoras proximales (ATM y ATR); son sensores que requieren activacin de otros sensores, mediadoras, cinasas transductoras distales y sus efectores.

En las neoplasias humanas, varios componentes de los check-points de las fases G2 y M se encuentran alterados (p53, BRCA1, BRCA2, ATM, ATR, MDM, Aurora A).

Genes supresores de tumores:

Se los conoce como antioncogenes, oncogenes recesivos, genes de susceptibilidad al cncer y genes supresores de tumores, cumplen la funcin de inhibir la proliferacin de las clulas tumorales y actualmente se conocen 30 de ellos. La inactivacin de los mismos, se puede dar por mutacion o delecion. Al hacer anlisis a regiones del cromosoma 13 eliminadas de forma congnita que estaban asociadas al reltinoblastoma hereditario, se postulo que era necesario que en determinados genes era necesario que estuvieran inactivados ambos alelos para que se prodijera la gnesis del tumor, esta inactivacin se conocera luego como perdida de la heterocigosidad (Loss Of Heterocigocity) o LOH por sus siglas en ingles. Un alelo de un gen supresor puede estar inactivado en una lnea germinal o inactivarse por alguna mutacion somatica, en este caso puede ocurrir una recombinacin antes de la divisin y dar como consecuencia de ello la presencia de la mutacion en ambos alelos. Como consecuencia de esta investigacin en el cromosoma 13 se identifico al primer gen supresor tumoral: el gen del retinoblastoma RB1, que codifica una importante protena para el control del ciclo celular, su inactivacin concude al desarrollo del osteosarcoma asi como el retinoblastoma. Otro gen supresor tumoral muy bien conocido es el Tp53, cuyas mutaciones son mucho mas frecuentes en el cncer humano, se localiza en el brazo corto del cromosoma 17 y codifica una fosfoprotena nuclear de 393 aminoacidos que forma un tetrmero que cumple una serie de funciones, entre las que se encuentra la de factor de transcripcin, la perdida de la funcin de la Tp53, permite a las clulas que han sufrido daos y lesiones genticas, crecer y proliferarse con normalidad.

Oncogenes y protoncogenes:
La identificacin inicial de los mismos surgio a raz de observar que estos genes eran elementos fundamentales de los retrovirus que eran desencadenantes de tumores, pero luego se evidencio que estaban relacionados con genes celulares normales, conocidos como protooncogenes, estos haban pasado a formar parte del genoma vrico, producioendo de este modo muchas alteraciones en su estructura y regulacin. ONCOGENES Y TRANSDUCCION DE SEAL: En la ruta de la MAPK normal , esta culmina con la activacin de diversos factores de transcripcin; Existen rutas similares a las de la MAPK, que son: ERK cinasa (cinasa regulada extracelularmente), la SAPK (proteinquinasa activada por estrs) y la p38hog, estas ultimas dos se asocian con la respuesta al estrs y pueden iniciar un proceso de apoptosis y muerte celular o bien a la produccin de citosinas inflamatorias. En el caso del bloqueo de la SAPK, hace que las clulas sobrevivan a un estrs intenso como puede ser un choque de calor aplicado por una quimioterapia. En la ruta normal de las MAPK, existe el complejo RAS-GTP que posee actividad GTPasa, lo que convierte la GTP y GDP y desencadena la inactivacin del complejo, en el caso de una mutacion en el gen del RAS, se produce la perdida de la actividad GTPasa, lo que hace que el complejo este siempre encendido- (RAS es oncogen). Los genes RAS estn relacionados con mutaciiones de los codones 12, 13 y 61.