Perspectives thrapeutiques

La rvolution de la stimulation multisite

Dr Gal Jauvert *
Le traitement mdical de linsuffisance cardiaque a t profondment modifi depuis deux dcennies notamment par lintroduction en thrapeutique des inhibiteurs de lenzyme de conversion, des antagonistes de langiotensine II et des bta bloqueurs, qui ont dmontr leur impact positif en terme de qualit de vie et de mortalit Paralllement, a t dveloppe la stimulation multisite, avance dcisive dans le traitement de linsuffisance cardiaque. Cette technique a fait rcemment la preuve de son efficacit dans des situations rputes jusque l quasiment dsespres. Elle reste toutefois mystrieuse pour beaucoup de praticiens.

Positionnement des 3 lectrodes de stimulation pour une resynchronisation ventriculaire. La troisime lectrode est introduite dans le sinus coronaire jusqu une veine courant le long de la paroi libre du ventricule gauche permettant une activation prcoce de ce ventricule. Daprs New England Journal of Medicine 2002 ; 346 : 1903.

es praticiens jouent un rle dcisif dans lidentification des insuffisants cardiaques justiciables dune stimulation multisite. Mais beaucoup dentre eux mconnaissent cette technique. Cest pour combler cette lacune que le Dr Gal Jauvert, lun des pionniers de la stimulation multisite en France, prsente un point concis sur le mode daction, les indications actuelles et les perspectives davenir de la stimulation multisite.

Prvenir les troubles de la conduction intra-ventriculaire Marqueurs pronostiques dfavorables

Le remodelage ventriculaire en cause dans les modifications tissulaires du coeur insuffisant, est responsable de troubles conductifs intraventriculaires diffus. Ces troubles conductifs, gnrale-

ment visibles (mais pas toujours) sur l'ECG, progressent avec le temps et constituent un marqueur pronostique indpendant dfavorable. Il en rsulte une squence d'activation inhomogne et non synchrone du ventricule gauche (VG). Cette dsorganisation de la contraction ventriculaire surajoute l'hypocontractilit du cur insuffisant altre davantage ses performances hmodynamiques. De surcrot, la dsynchronisation de la contraction des piliers mitraux favorise la rgurgitation mitrale, facteur d'aggravation de l'insuffisance cardiaque par surcharge volumtrique. Ds 1994, date des premiers essais non contrls, il est apparu que la stimulation multisite (ventricule droit et ventricule gauche) entranait une amlioration hmodynamique et une rduction immdiate de la fuite mitrale, associe une amlioration fonctionnelle.

Efficacit de la stimulation multisite : un bnfice fonctionnel prenne De MUSTIC 1 CARE-HF 2

Le bnfice fonctionnel a t dmontr par les essais contrls MUSTIC1 et MIRACLE, chez des patients en classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), malgr un traitement mdical

Sources :
Dr Gal Jauvert, pionnier de la stimulation multisite en France. Inparys, Clinique Bizet, 25 rue G. Bizet, 75 116 Paris.

optimal. Il s'est traduit par une amlioration significative de la classe fonctionnelle NYHA, des symptmes, de la qualit de vie et des performances physiques. Le nombre des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont t divises par 3. Le suivi 2 ans des patients inclus dans ces essais montre la persistance de ce bnfice fonctionnel avec le temps. Ces rsultats suggrent donc que la resynchronisation ventriculaire gauche par stimulation multisite est capable d'enrayer la progression de l'insuffisance cardiaque. On parle, cet gard, de remodelage inverse et sur ces cohortes de patients, il a t tabli que la stimulation multisite entranait une diminution des dimensions et des pressions ventriculaires gauches, une rduction de la fuite mitrale et une augmentation de la fraction djection du VG (FEVG). Beaucoup plus rcemment, l'essai CARE-HF 2 (traitement mdical optimal versus stimulation multisite + traitement optimal sans dfibrillateur) a, bien sr, confirm le bnfice fonctionnel apport par la resynchronisation mais galement montr une rduction significative de la mortalit quelle que soit l'origine de la cardiopathie, ischmique ou non ischmique (figure 2). Cette rduction de la mortalit subite ou de la progression de l'insuffisance cardiaque est bien due la seule resynchronisation et ses effets hmodynamiques, histologiques, cellulaires C'est ce que n'avait pu
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Courbe de survie des patients des groupes resynchronisation et traitement mdical dans ltude CARE-HF (N Engl J Med 2005 ; 352 : 1539-1549). Pourcentage de patients survivants

100

Resynchronisation
75

Traitement mdical
50

25

P < 0,222

dmontrer l'tude COMPANION3 interrompue trop tt. Cet essai comportait 3 bras : traitement mdical optimal traitement mdical optimal + stimulateur multisite traitement mdical optimal + dfibrillateur multisite. Dans CARE-HF2, le taux de mortalit subite dans le groupe resynchronis est de 7 % et probablement imputable en grande partie des arythmies ventriculaires. Par consquent, s'il est certainement exagr (mais recommand outre-atlantique), de proposer un dfibrillateur multisite tous les insuffisants cardiaques candidats la resynchronisation sur la base de l'essai COMPANION, il est certainement lgitime de proposer un dfibrillateur prophylactique, multisite, chez un insuffisant cardiaque, d'tiologie ischmique, candidat la resynchronisation (l'implantation prophylactique d'un DAI (dfibrillateur automatique implantable) dans les cardiopathies ischmiques mauvaise fonction VG fait partie des nouvelles recommandations de la Socit Franaise de Cardiologie (SFC)).

un candidat la resynchronisation cardiaque. Cependant, l'largissement des QRS manque de spcificit et de sensibilit , mme si globalement, lorsque les QRS sont trs largis, la dsynchronisation est prsente.

0 0 500

Jours

1000

1500

Un examen cl : lchocardiographie
Il est souligner de plus que les patients dj stimuls en double ou simple chambre ventriculaire peuvent tre des candidats la resynchronisation. A cet gard il faut rappeler que la stimulation ventriculaire simple peut, chez certains patients, s'avrer dltre en rvlant ou aggravant des troubles conductifs intraventriculaires dj prsents, altrant parfois rapidement dans certains cas la FEVG et l'tat fonctionnel. En pratique, l'chocardiographie est l'examen de choix pour reprer les patients dsynchroniss. Quelques techniques et paramtres fiables et relativement simples, ont t proposs pour le dpistage des candidats la stimulation multisite. Ces mmes paramtres sont utilisables pour le suivi des patients resynchroniss. Chez un patient dsynchronis, on observe un allongement du dlai prjectionnel gauche (> 140 ms), un raccourcisse-

ment du temps de remplissage (infrieur 40 % du cycle), avec fusion de l'onde E et de l'onde A. Le mode TM couleur ou le Doppler tissulaire permettent de reprer et de quantifier la dsynchronistion des parois du VG entre elles, et la contraction diastolique rgionale, c'est--dire la contraction tardive d'un ou plusieurs segments, aprs la fermeture des sigmodes aortiques et donc aprs la fin de la systole ventriculaire gauche "utile".

Comment se droule l'implantation ?

90 95 % des patients sont implants par voie endocavitaire. La sonde ventriculaire gauche est positionne dans une veine du sinus coronaire (voire schma). La position recherche en gnral est la portion proximale ou moyenne d'une veine latrale ou postro-latrale. La sonde ventriculaire droite est positionne de faon prfrentielle au niveau du septum interventriculaire plutt qu' l'apex.

La question cruciale de la fibrillation auriculaire

Ces essais, et les recommandations dont ils sont la base, ont essentiellement t raliss chez des patients en rythme sinusal. Qu'en est-il des patients en fibrillation atriale permanente (FA) ? Seul, l'essai MUSTIC1 comportait un groupe en FA. Ces patients ont galement tir bnfice de la resynchronisation. Encore faut-il que la thrapie soit dlivre en permanence, ce qui n'est pas le cas si la conduction ventriculaire spontane de la FA est suprieure la frquence de base programme de l'appareil. C'est probablement la raison pour laquelle les rsultats sont moins spectaculaires dans ce groupe de patients. Aussi, chez ces patients, la ncessit de garantir une capture ventriculaire permanente peut justifier plus largement une ablation de la jonction atrio-ventriculaire, quand les ralentisseurs de la conduction nodale ne sont pas suffisants.

Les donnes de CARE-HF au WCC 2006

De nouvelles donnes de ltude CARE-HF 2* (Cardiac Resynchronization in Heart Failure) internationale, multicentrique, randomise, ont t prsentes au dernier congrs de la Socit Europenne de Cardiologie et du Congrs mondial de Cardiologie. Elles corroborent les tous premiers rsultats dmontrant le bnfice clinique de la resynchronisation cardiaque chez les insuffisants cardiaques modrs svres ; ces nouvelles donnes dmontrent lefficacit de la resynchronisation cardiaque chez des patients prsentant diffrentes comorbidits tel que le diabte (rduction de 39 % de mortalit dans ce sous-groupe). De faon comparable, la resynchronisation cardiaque a rduit de 40 % le taux de mortalit chez les patients sans diabte. Dans cette dernire analyse, les patients de ltude de CARE-HF ont t galement tudis afin de dterminer les facteurs prdictifs de mort subite cardiaque au cours dun suivi long terme : elle a montr que la resynchronisation cardiaque rduisait la mortalit chez les patients insuffisants cardiaques prsentant un asynchronisme ventriculaire au cours dun suivi moyen de 29,4 mois, mais sans diminution significative de la mort subite cardiaque ; dans la phase prvue dextension (suivi moyen de 36, 4 mois), une rduction de 40 % de la mortalit toutes causes confondues, a t cette fois rapporte avec une rduction significative de la mort subite, conscutive une amlioration des paramtres de la fonction cardiaque. De plus, une tude pharmaco-conomique a dmontr un rapport cot/efficacit favorable en faveur de la resynchronisation sexpliquant par une amlioration de la qualit de vie, de la morbidit, de la survie de la population traite et des cots associs aux hospitalisations itratives pour insuffisance cardiaque. Un bmol a t toutefois apport par linvestigateur principal de CARE-HF qui indique : la resynchronisation cardiaque associe un dfibrillateur cardiaque implantable semble une option prsentant un cot/efficacit acceptable, condition que lon soit raisonnablement sr que le patient ne risque pas de mourir de causes autres que cardiaques au cours des 5 10 annes venir . S.C. *Etude linitiative des laboratoires Medtronic

Slectionner les candidats la stimulation multisite

La slection des patients, si l'on s'en tient aux recommandations, pourrait ne reposer que sur l'ECG. Tout insuffisant cardiaque en classe III de la NYHA malgr un traitement pharmacologique optimal, ayant un diamtre tldiastolique gauche > 27 mm/m2 de surface corporelle, une FEVG infrieure 35 % et un QRS suprieur 120 ms est
N 118 2006 A.I.M.

A suivre
La meilleure resynchronisation est obtenue par un positionnement optimum d'une sonde par rapport l'autre permettant de recruter de faon synchrone la plus grande quantit de myocarde ventriculaire gauche.

Vers de nouvelles indications

Les succs de la stimulation multisite en terme de morbi-mortalit chez des insuffisants cardiaques volus ouvrent des perspectives nouvelles. La question la plus dbattue aujourdhui est de savoir si la stimulation multisite peut avoir des indications prophylactiques de mme que la dfibrillation implantable ? Plusieurs essais sont en cours pour le dterminer : 1) De faon purement prophylactique, sachant qu'il existe un remodelage inverse, l'tude REVERSE se propose d'valuer le devenir de patients en classe II de la NYHA, recevant ou non un systme de resynchronisation, en dehors de toute autre indication de stimulation conventionnelle. 2) Chez des patients ayant une indication de stimulation ventriculaire classique, l'tude BIOPACE compare la stimulation multisite la stimulation double chambre ds lors que la stimulation ventriculaire peut prcipiter une dysfonction VG chez des patients ayant une FEVG normale ou peu altre.

Neurologie

Les candidats la mise en place dune lectrode picardique

Malgr une volution considrable en l'espace de 10 ans des matriels utiliss (gaines de cathtrisme du sinus coronaire, sondes prformes, sondes filo-guides sur guide d'angioplastie, ou sondes mixtes, stimulateurs et dfibrillateurs), 5 % 10 % des patients ne peuvent tre appareills par voie endocavitaire (impossibilit de cathtrisme du sinus coronaire, sonde instable, seuil de stimulation lev, stimulation phrnique). Chez ces patients, la mise en place chirurgicale, par mini-thoracotomie, d'une lectrode picardique reste la seule possibilit d'accder une resynchronisation. Cette approche alourdit, bien sr, le risque chez des sujets dj fragiles, nanmoins, le bnfice potentiel reste bien suprieur aux inconvnients. Une troisime approche est actuellement en voie de dveloppement et verra peut tre le jour de faon plus routinire, c'est la mise en place par voie trans-septale de la sonde ventriculaire gauche et son vissage l'endocarde . La seule "contrainte" relative sera la ncessit d'un traitement par AVK.

Lancement de ltude Hippocampe dans la maladie dAlzheimer

Les questions rsoudre

Malgr ces rsultats probants, il faut rappeler quil existe, selon les tudes, environ 20 % de patients non rpondeurs. Une partie d'entre eux n'tait peut-tre pas des "bons candidats". En effet dans les grands essais ayant dmontr le bien fond de la technique, l'chocardiographie n'avait pas la place qu'elle peut avoir aujourd'hui dans la slection des patients grce aux volutions qu'elle a connues depuis. Pour d'autres malades, malgr une bonne indication apparente, l'implantation na pas les rsultats attendus. Ceci pourrait sexpliquer par le fait quil est difficile, chez un patient donn, de dterminer en per-opratoire les sites optimaux de stimulation gauches et droits. Plusieurs approches non invasives per-opratoires sont en cours d'valuation pour guider l'implantation. Il est galement possible que 2 sondes ventriculaires correctement implantes ne suffisent pas resynchroniser les myocardes les plus dsynchroniss. Plusieurs petites sries de stimulations triple-ventriculaires ont t rapportes pour palier une resynchronisation non satisfaisante ou la rapparition d'une dsynchronisation.

Comment suivre un patient implant ?

Le suivi des patients est tout d'abord clinique. L'amlioration hmodynamique attendue se traduit par une rduction significative des signes d'insuffisance cardiaque, alors qu'ils pouvaient tre rfractaires (notamment les signes d'insuffisance cardiaque droite). Cette amlioration peut conduire une modification du traitement pharmacologique au bnfice du patient : rduction des diurtiques, augmentation des bta bloqueurs et des IEC dont l'efficacit est corrle la dose. La surveillance a galement pour but de dpister une possible dgradation secondaire.

Corrler l'tat fonctionnel des modifications mcaniques

Les paramtres fonctionnels peuvent tre quantifis par l'preuve d'effort cardio-respiratoire (mesure de la VO2 max) et le dosage rgulier du BNP (Brain Natriuretic Peptide). Les suivis des paramtres chocardiographiques utiliss pour le dpistage des candidats permettent, intervalles rguliers, de corrler l'tat fonctionnel des modifications mcaniques. L'chocardiographie permet galement de programmer au mieux le dlai auriculo-ventriculaire qui dtermine un remplissage optimal, susceptible de varier en fonction de la qualit de la resynchronisation. Enfin, hormis le suivi des paramtres lectriques de base du stimulateur, l'interrogation des fonctions mmoires embarques renseigne aussi sur l'hmodynamique. Certains appareils disposent en effet de moniteurs de variabilit sinusale, d'impdance thoracique, de ventilation minute ou d'activit, mais aussi de compteurs des arythmies ventriculaires et supraventriculaires.

Rfrences
1 - Linde C et al. Long-term benefits of biventricular pacing in congestive heart failure : results from the MUltisite STimulation in Cardiomyopathy (MUSTIC) study. J Am Coll Cardiol. 2002 40 (1) : 11-8. 2 - Cleland JG et al. CARE-HF study. The effect of cardiac resynchronization therapy on morbidity and mortality in heart failure. N Engl J Med 2005 ; 352 : 1539-49. 3 - Bristow MR et al. Comparison of Medical therapy, pacing and defibrillation in heart failure COMPANION investigators. Cardiac-resynchronization therapy with or without an implantable defibrillator in advanced chronic heart failure. N Engl J Med 2004 ; 350 : 2140-50.

ne tude clinique appele tude Hippocampe multicentrique, randomise, en double aveugle, contrle versus placebo, sur la maladie dAlzheimer est lance en France par les laboratoires Eisai et Pfizer. Son objectif est dvaluer si le donpzil 10 mg/j peut ralentir la progression de la maladie dAlzheimer, en mesurant, par imagerie mdicale (IRM), lvolution du volume de lhippocampe. En France, le donpzil (Aricept) est indiqu dans le traitement symptomatique des formes lgres modres de la MA. Aujourdhui, avec ltude Hippocampe, il sagit de savoir si, audel de cet effet symptomatique, le donpzil peut ralentir lvolution de la maladie ? Lhippocampe est un bon marqueur de lvolution de la maladie dAlzheimer. Son volume diminue avec lge, cette atrophie de la structure hippocampique est plus importante, plus rapide dans le temps et plus prcoce chez les patients atteints de MA. Les donnes dimagerie ont rvl que latrophie tait corrle la svrit de la maladie. Pour cette tude originale, 23 centres Mmoire de Ressource et de Recherche de lhexagone recruteront un total de 240 patients gs de 60 ans ou plus et prsentant des troubles cognitifs lgers de type amnsique , voquant une maladie dAlzheimer au stade pr-dmentiel. Les critres reposent sur une batterie de tests neuropsychologiques et sur une valuation de lautonomie, complte dun bilan biologique et neuroradiologique. Une fois la phase de slection termine (4 semaines), les patients seront randomiss en 2 groupes et recevront, en double aveugle, soit du donpzil (5 mg/j pendant 6 semaines puis 10 mg/j jusqu la fin du 12me mois), soit un placebo pendant 12 mois. Une IRM sera ralise linclusion et 12 mois. Doit-on rappeler quaujourdhui, aucun traitement de la MA nest indiqu ce stade pr-dmentiel. Ltude Hippocampe va donc permettre dtudier lefficacit du donpzil dans une population jusqu prsent non traite en pratique clinique, ds les stades trs prcoces de la maladie avant le stade de dmence. Dr Sylvie Le Gac

Confrence de presse organise par le laboratoire Eisai en prsence des Prs Florence Pasquier (CHRU de Lille), Bruno Dubois (hpital Piti-Salptrire, Paris), Jean-Franois Dartigues (Universit de Bordeaux II), Didier Dormont (hpital Piti-Salptrire, Paris) et du Dr Franoise Duveau (directrice mdicale, laboratoire Eisai) et du Dr Paul Cadre, PDG de la filiale France du laboratoire Eisai.
A.I.M. - 2006 N 118