SECCION 6 ENFERMEDADES INTERSTICIALES DIFUSAS

CAPITULO 39 ASPECTOS GENERALES

Se agrupan bajo esta denominacin un alto nmero de enfermedades heterogneas que tienen en comn comprometer predominantemente el intersticio pulmonar en forma difusa, ya sea de partida o como consecuencia de focos sucesivos . La conformacin del grupo es un tanto discrecional ya que algunas enfermedades que afectan el intersticio difusamente , pero que tienen una fisonoma o etiologa suficientemente especfica, suelen ser clasificadas como entidades aparte o en otros grupos (neumonitis infecciosas, tuberculosis miliar, linfangiosis carcinomatosa, edema pulmonar, neumoconiosis, asbestosis etc.). Estas afecciones son entidades mayoritariamente subagudas o, crnicas derivadas de combinaciones de diferentes tipos y grados de infiltracin inflamatoria y de fibrosis del intersticio a lo que se agregan, en grado variable, aliteraciones del epitelio alveolar y relleno del espacio alveolar. Parte importante de estas condiciones progresa a una remodelacin profunda del pulmn con grave deterioro funcional. Como su diferenciacin no e s siempre fcil y presentan un cuadro clnico, radiolgico y fisiolgico similar, durante parte importante de su proceso diagnstico se abordan como un sndrome. El hecho que enfermedades muy diferentes den un cuadro clnico similar se explica por la existencia de algunos mecanismos en comn en s u patogenia y por la inespecifidad con que el pulmn responde ante diferentes agresores. En general, el enfrentamiento de estas enfermedades es difcil y necesita del trabajo conjunto de varas especialidades, pero la deteccin inicial del sndrome es corrientemente responsabilidad del clnico general. a quien tambin corresponder el manejo de algunas de las entidades de causa conocida. Por ello veremos primero las caractersticas del sndrome para luego abordar algunas de las entidades ms frecuentes de causa conocida y finalmente entregar una informacin sumaria sobre las principales enfermedades que deben referirse al especialista

PATOGENIA
Las enfermedades intersticiales difusas pueden estar confinadas exclusivamente al pulmn o ser parte de una patologa sistmica multiorgnica, (enfermedades colgenas, enfermedades crnicas intestinales, hepticas o renales), a las cuales pueden ocasionalmente preceder. En ambas situaciones se combinan en grado variable tres mecanismos bsicos: dao alveolar difuso, reaccin inflamatoria y activacin fibroblstica que conducen a diferentes formas de reparacin, remodelacin o destruccin.(Figura 39-1).

REACCION FIBROBLSTICA

INFLAMACION

Figura 39-1. Patogenia de las enfermedades alveolares difusas. La injuria inicial produce un dao alveolar que inicia una reaccin inflamatoria o una activacin proliferativa.. En algunos casos ambos procesos van a la reparacin, con o sin secuelas. En otros, los propios mediadores inflamatorios causan ms dao alveolar, con la consiguiente formacin de un crculo vicioso que perpeta el trastorno

DAO ALVEOLAR DIFUSO. El agente causal, conocido o desconocido, llega a la pared alveolar por va inhalatoria o por va sangunea. En contacto con el tejido pulmonar, produce un dao en sus clulas parenquimatosas y en el estroma, cuya extensin e intensidad es muy variable. Ordinariamente es enmascarado por las alteraciones que siguen REACCIN INFLAMATORIA. La injuria inicial es seguida de una fase reactiva de variada intensidad y

naturaleza. Aparecen clulas inflamatorias, que infiltran el intersticio y pueden ocupar el alvolo, provenientes de la transformacin y activacin de clulas tisulares (histiocitos, plasmocitos, linfocitos) y de la atraccin quimiotctica de clulas circulantes (neutrfilos, eosinfilos, linfocitos, etc.). El fenmeno inflamatorio puede ser autolimitado o seguir progresando, por persistencia del agente causal o por efecto de las enzimas y mediadores liberados por las propias clulas inflamatorias, que incrementan el dao alveolar. Esta nueva destruccin provoca mayor reaccin inflamatoria, originando un crculo vicioso que explica la progresin observada en muchos casos despus que la noxa causal habra dejado de actuar. En algunos casos el tejido pulmonar inicialmente alterado puede no ser reconocido por el organismo y comportarse como un antgeno que provoca la formacin de auto-anticuerpos que aumentan el dao y mantienen la inflamacin. La multiplicidad de agentes causales, vas de contacto y diferencias individuales de reactividad, explican la amplia gama de variantes que pueden presentarse comn. El carcter difuso del proceso puede deberse tanto a que la noxa afecta de partida a todo o a la mayor parte del pulmn, como a la sumacin de focos sucesivos. El primer mecanismo conduce a lesiones histolgicas homogneas, mientras que el segundo lleva a la coexistencia de zonas normales con otras en diferentes etapas de reaccin y reparacin. La evolucin temporal de los procesos descritos puede tambin variar ampliamente desde formas agudas, que en semanas mejoran, se detienen o llevan a la muerte, a formas crnicas de 15 o ms aos de evolucin, con todas las formas intermedias posibles. ACTIVACIN FIBROBLSTICA La proliferacin y activacin fibroblstica aparece, en algunos casos como una consecuencia de la inflamacin y en otros sera un fenmeno primario con focos fibroblasticos independientemente del grado previo de inflamacin. En ambos casos el resultado es una fibrosis progresiva. . Los efectos de este fenmeno son tambin variados: cuando la membrana basal del epitelio alveolar queda relativamente indemne, se puede producir una reparacin puede ser ad-integrum o con dao funcional de nula o leve expresin clnica. En el otro extremo, si la fibrosis es intensa y extensa los neumocitos tipo II proliferados engloban clulas y detritus intra-alveolares y los incorporan a los tabiques alveolares, con lo que la arquitectura resulta fuertemente distorsionada..

NOMENCLATURA
Como es corriente en condiciones de etiologa desconocida o de difcil demostracin, existe una multiplicidad de denominaciones, tanto para el grupo como para sus componentes. Como grupo son a veces denominadas "infiltrativas difusas" o "parenquimatosas difusas" y para las exclusivamente pulmonares de causa desconocida o idiopticas la nomenclatura que goza

de mayor consenso es la propuesta por las Sociedades Americana de Trax y Respiratoria Europea que se resume en la Tabla 39-1.

Tabla 39-1 ENFERMEDADES PARENQUIMATOSAS DIFUSAS DEL PULMN Clasificacin simplificada de las Sociedades Americana de Trax y Respiratoria Europea

De causa conocida* o asociada a enfermedad colageno-vascular*

Neumonias intersticiales idiopaticas

Granulomatosas (sarcoidosis*)

Otras formas (linfangiomiomatosis, histiocitosis X)

Fibrosis pulmonar idiopatica*

Neumona intersticial no especifica* Neumona organizativa criptognica Fibrosis pulmonar idiopatica Neumona intersticial linfocitaria

Neumona intersticial descamativa*

neumona Fibrosisintersticial pulmonar idiopatica aguda*

Por el momento no es necesario profundizar mayormente en esta clasificacin cuya significacin e importancia se aclarar cuando se analice algunos de sus principales integrantes que estn marcados con un asterisco.

ANATOMIA PATOLOGICA
Se han descrito algunos patrones histolgicos definidos pero, que por no ser exclusivos o especficos de una sola entidad clnico-patolgica, no siempre permiten por si solos fundamentar el diagnstico final. Este slo puede plantearse a partir del anlisis conjunto de la histologa con los datos aportados por el clnico y por el radilogo, siendo obvio que la visin morfolgica aislada de una biopsia, a pesar de su alto valor, no puede decir s i existen factores causales clnicamente identificables o se trata de una forma idioptica o criptognica ; si la enfermedad esta confinada al pulmn o e s parte de una enfermedad sistmica y cual es la distribucin y extensin de las lesiones en ambos pulmones. Los diferentes patrones incluyen combinaciones variables de:

 Efectos directos de la injuria, representados por dao del epitelio alveolar o alteraciones de la pared capilar. Cuando el agente causal es microbiano o particulado, puede constatarse su presencia en el examen histolgico o s e pueden detectar embolias cruricas, agregados plaquetarios, lpidos, etc. Usualmente los procesos reaccionales ocultan esta fase inicial de la afeccin. Inflamacin que se desarrolla preponderantemente en el intersticio de los tabiques alveolares, pero pueden extenderse a los espacios alveolares y comprometer bronquiolos y vasos pulmonares. Los tipos de clulas inflamatorias varan segn la entidad patolgica y pueden disponerse en forma difusa o formar granulomas. Usualmente hay edema y pueden encontrase membranas hialinas formadas por exudados proteinceos y fibrina .Proliferacin fibroblstica que puede ser proporcional a la inflamacin previa o presentarse como focos fibroblasticos con escasa inflamacin. En ambos casos se asiste a grados variables de fibrosis que ,. en los casos extremos oblitera espacios alveolares, y tracciona las paredes de los bronquiolos, con formacin de cavidades qusticas. Este conjunto constituye la etapa terminal, llamada panal de abejas, con prdida total de la capacidad funcional. Entre ambos extremos es posible encontrar todo tipo de combinaciones intermedias. Diversos grados de hiperplasia e hipertrofia de fibras musculares lisas

FISIOPATOLOGIA
No existe un cuadro homogneo que calce a todas las situaciones posibles, pero los elementos comunes son suficientemente frecuentes como para delinear una fisonoma bsica caracterstica. Variando de acuerdo a la extensin, duracin e intensidad de la afeccin, las principales alteraciones funcionales producidas por la infiltracin intersticial difusa son: Disminucin de la distensibilidad pulmonar: debida tanto a un aumento de la rigidez del intersticio, como a la obliteracin de alvolos .La necesidad de generar mayores presiones negativas para ventilar el pulmn significa un aumento del trabajo respiratorio, que explica la disnea de estos pacientes. Adems, hay un aumento de reflejos propioceptivos que se traduce por taquipnea con reduccin del volumen corriente. Las alteraciones de la distensibilidad tambin determinan una restriccin , frecuentemente progresiva, de los volmenes pulmonares , con relacin VEF1 /CVF normal o aumentada . Generalmente no hay elementos obstructivos, pero en algunas afecciones se comprometen tambin los bronquios finos. Hipoxemia, que se debe a mltiples mecanismos. Por una parte las reas menos distensibles reciben menos ventilacin, con disminucin regional de la

relacin /Q que es la alteracin preponderante. Por otra, reas obliteradas, colapsadas o con relleno alveolar actan como cortocircuitos y, finalmente, existen trastornos de difusin debido a la interposicin de infiltrado inflamatorio y/o fibrosis entre alvolos y capilares. En la medida que estas alteraciones se extienden, se produce primero un aumento de la diferencia alvolo-arterial de O2 en ejercicio y luego en reposo, apareciendo mas adelante hipoxemia. Por la alta difusibilidad del CO2 y la eficacia de la hiperventilacin compensatoria para su remocin, la retencin de este gas solo se presenta en etapas terminales.. Hipertensin pulmonar y corazn pulmonar: se desarrollan por compromiso anatmico de los vasos pulmonares y por vasoconstriccin hipoxmica. Se exterioriza primero en ejercicio para establecerse en reposo en los casos extensos y avanzados.

ETIOLOGIA
Los agentes y mecanismos ligados o que son capaces de causar compromiso pulmonar intersticial son numerosos y se enumeran en la tabla 39-2,
TABLA 39-2

AGENTES Y MECANISMOS CAUSANTES O ASOCIADOS A COMPROMISO INTERTICIAL DIFUSO

1.-INFECCIONES: Bacterias : Tuberculosis miliar, Virus : Planteados como precursores en algunas formas de causa desconocida. Hongos : Neumocistes jiroveci, aspergilio, histoplasma, coccidioides etc. 2.-AGENTES FISICO-QUIMICOS: Inhalatorios: Partculas: Neumoconiosis (silicosis, asbestosis, siderosis, etc.). Gases : NO2 , SO2 , amonaco, cloro, oxgeno en concentracin alta por tiempo prolongado. Por aspiraciones recurrentes: Contenido gstrico (Reflujo gastroesofgico) Lpidos Transtorcicos: Radiacin Hematgenos: Txicos: paraquat (matamalezas). Drogas: por accin txica (Tabla 41-3)

3.-NEOPLASIAS MALIGNAS: Cncer bronquioloalveolar Linfangiosis carcinomatosa Enfermedades linfoproliferativas Leucemias 4.-GENETICAS O FAMILIARES: Enfermedad de Gaucher, Niemann-Peak, esclerosis tuberosa, etc. 5.-METABOLICAS: Uremia 6.-CIRCULATORIAS: Embolias: Tromboembolismo mltiple Embolia grasa Embolia de cuerpo extrao en drogadictos (talco) Hemodinmicas: Edema crnico por hipertensin pulmonar postcapilar: estenosis mitral, insuficiencia cardaca congestiva, enfermedad veno-oclusiva. 7.-INMUNOLOGICAS: Neumonitis por hipersensibilidad: Alveolitis alrgica extrnseca por hongos, protenas aviarias, enzimos, etc. (Tabla 41-2). Reaccin alrgica a drogas. (Tabla 41-3). Enfermedades sistmicas o colagenopatas: Esclerosis sistmica progresiva, enfermedad reumatodea, dermatomiositis, lupus eritematoso diseminado, etc. . 8.-DE CAUSAS O MECANISMOS DESCONOCIDOS: Neumonias intersticiales idiopticas Fibrosis pulmonar idioptica Neumona intersticial inespecfica Neumona intersticial aguda Enfermedad pulmonar intersticial asociada a bronquiolitis Neumona intersticial descamativa Neumona organizativa criptognica o BOOP Neumona intersticial linfoctica Sarcoidosis. Granulomatosis de Wegener Histiocitosis X o histiocitosis de clulas de Langerhans Hemosiderosis idioptica. respiratoria.

Sndrome de Goodpasture Proteinosis alveolar. Linfangiomiomatosis.

En esta tabla conviene resaltar lo siguiente: La lista es muy amplia en cuanto a factores causales o asociados por lo que incluye muchas afecciones que, por tener una fisonoma muy precisa, no siempre se clasifican como parte de este grupo, aunque pueden plantearse como diagnstico diferencial . Por otras parte la lista no e s exhaustiva, ya que las enfermedades de este grupo sobrepasan las 130 y estn en constante modificacin y crecimiento. Las categoras empleadas no son excluyentes, puesto que algunas s e definen por el agente etiolgico y otras por el mecanismo patognico, elementos que pueden sobreponerse.

El objetivo bsico de esta enumeracin es ilustrar la multiplicidad de caminos que pueden llevar a un resultado similar. No tiene objeto memorizar los detalles que diferencian las variadas alternativas, sino que tener presentes las grandes categoras y estar preparado para detectar oportunamente una enfermedad infiltrativa difusa e iniciar su estudio diagnstico bsico . .

CARACTERISTICAS CLINICAS
El sndrome sugerente de compromiso alveolar infiltrativo difuso esta constituido por tres elementos bsicos: Disnea de esfuerzos, generalmente progresiva. Compromiso radiogrfico retculo-nodular difuso, con o sin elementos de relleno alveolar . Limitacin ventilatoria restrictiva, con hipoxemia que se acenta o aparece en ejercicio. En etapas iniciales, algunas de estas alteraciones pueden no estar presentes. La disnea es inicialmente de grandes esfuerzos, avanzando paulatinamente para presentarse con esfuerzos cada vez menores, hasta llegar finalmente a ser de reposo. En las formas agudas la progresin puede ser extremadamente rpida, mientras que en las formas crnicas es lenta ,aunque puede presentar agravaciones espontneas bruscas Es habitual que, debido a la estimulacin de receptores en el parnquima rgido, .la disnea se acompae de tos seca irritativa que puede llegar a ser extremadamente molesta Aunque la radiografa de trax puede ser normal en fases tempranas, la

imagen ms frecuente y sugerente es la de tipo retculo--nodular, con grados variables de relleno alveolar con reduccin del volumen pulmonar. La tomografa axial computada (TAC), siempre que sea de buena calidad, y analizada por un radilogo experto, es considerablemente ms sensible que la radiografa y con alguna frecuencia sus imgenes son suficientemente especficas como para sugerir alguna etiologa o entidad definida. En la espirometra se observa caractersticamente una limitacin restrictiva, aunque inicialmente puede estar "dentro de lmites normales" debido al amplio rango de stos. En los gases arteriales, lo ms precoz es el aumento de la diferencia alvolo arterial detectable primero en ejercicio..y ms adelante la cada de la PaO2, La medicin de estas alteraciones, junto a la prueba d caminata en 6 minutos son especialmente importante para controlar la evolucin de la enfermedad y el efecto del tratamiento. La capacidad de difusin es otro ndice importante para el diagnstico y control del tratamiento especializado de esta enfermedades Otras manifestaciones clnicas que pueden estar presentes, sin que formen parte obligada del sndrome, son las, crepitaciones finas de final de inspiracin, especialmente en las partes dependientes del pulmn, y el dedo hipocrtico, que es ms frecuente en la fibrosis pulmonar idioptica.

PROCESO DIAGNOSTICO GENERAL EN ENFERMEDADES INTERSTICIALES

Cuando los datos anamnsticos y de examen fsico sugieren la posibilidad de una enfermedad intersticial, los pasos siguientes son una radiografa de trax, en busca de una imagen compatible, una espirometra para objetivar el trastorno restrictivo y los gases en sangre para detectar el aumento de diferencia alveolo-arterial o la hipoxemia y su aumento con el ejercicio. La tomografa axial computada (TAC) que se ha constituido en una herramienta indispensable para el estudio avanzado de esta afecciones puede incorporarse a esta etapa de estudio bsico o dejarse para el estudio por especialista. Confirmada la existencia de una enfermedad infiltrativa difusa, debe determinarse si la lesin es exclusivamente pulmonar o si forma parte de una enfermedad sistmica (colgenas, granulomatosis, vasculitis, etc.) o es efecto de patologa de otro rgano (metstasis, embolias, distress respiratorio del adulto, etc.). Si es exclusivamente pulmonar debe descartarse metdicamente la existencia de infecciones, efectos txicos de drogas , exposicin a agentes inhalatorios, etc. (Tablas 39-1,41-1, 41-2 y 42-1). Es fundamental evitar que una enfermedad se rotule como idioptica por efecto de una mala anamnesis. Todas estas fases del estudio corresponden, en general, al clnico general, quien deber decidir si se trata de una enfermedad que el es capaz

de manejar o si debe obtener ayuda o derivar al paciente .. En la etapa especializada, si no existen antecedentes o elementos clnicos que apoyen claramente una etiologa, ser necesario considerar la TAC de alta resolucin que en manos expertas puede dar indicios diagnsticos que permiten decidir un tratamiento. Si persiste la indefinicin se entrar a considerar la biopsia pulmonar. La justificacin de este procedimiento invasivo reside en el riesgo que significa dejar sin tratamiento una afeccin que lo tenga, o usar un tratamiento riesgoso, como corticoides o inmunosupresores en enfermos en los cuales son intiles . El tejido debe ser obtenido de preferencia por tracoscopia o por toracotomia, de manera que se pueda elegir el sitio de la biopsias evitando reas de pulmn sano o de pulmn terminal. Las muestras deben ser preferentemente de ms de un lbulo y de tamao suficiente como para poder identificar la arquitectura histolgica general, que es un elemento definitorio en el diagnstico diferencial. Adems, es frecuentemente necesario efectuar estudios inmunolgicos y microbiolgicos, que exigen contar con tejido suficiente. Es importante tener presente que el riesgo de este procedimiento es muy bajo cuando lo efecta un cirujano experto, con una evaluacin previa adecuada pero, por ser la biopsia un mtodo invasivo, slo debe efectuarse cuando la informacin que pueda entregar constituya un factor de decisin para una conducta concreta. En otras palabras, no debe hacerse si el resultado es indiferente, pero no debe demorarse si e s necesaria para tomar decisiones. Si se sospecha una enfermedad infiltrativa de histologa homognea caracterstica, que permita el diagnstico con muestras pequeas de tejido (tuberculosis miliar, sarcoidosis, carcinomatosis, proteinosis, etc.) y, sobretodo si esta afecta el intersticio axial que acompaa a los bronquios, puede recurrirse a una biopsia transbronquial endoscpica. En los ltimos aos se ha desarrollado la tcnica del lavado broncoalveolar, consistente en la inyeccin, a travs de un broncoscopio, de 100 a 300 ml de suero fisiolgico en un segmento pulmonar y su recuperacin por aspiracin. Con ello se obtiene una muestra de clulas intra-alveolares, cuya composicin sera representativa de lo que ocurre en los espacios alveolares y posiblemente, en el intersticio. Si bien este mtodo ha resultado una herramienta poderosa para la investigacin, su aplicacin clnica en esta rea est an en etapa de definicin por lo que su eventual uso e interpretacin corresponden al centros especializados.