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INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA. Fernando de la Serna.

Captulo 4: Sistema Renina-Angiotensina

CAPITULO 4-

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

Introduccin.Aspectos fisiolgicos de la formacin de Angiotensina II


La IC es definida como la incapacidad del corazn de aportar sangre con sus nutrientes en una tasa acorde con los requerimientos metablicos de los tejidos en reposo o durante ejercicio ligero. Esta incapacidad despierta una respuesta neurohormonal que se interrelaciona con las alteraciones hemodinmicas vinculadas a las cargas ventriculares, mas los problemas funcionales y estructurales del [1-4] miocardio que puedan existir . A consecuencia de la disminucin del volumen minuto (VM) se pone en marcha el Sistema Renina Angiotensina (SRA), por el cual la renina comienza una serie de reacciones que culminan con la formacin de la Angiotensina II (Ang II). Los estmulos principales de secrecin de renina son: 1) la disminucin de + flujo de la arteria aferente glomerular renal; 2) la disminucin de Na plasmtico (sensada por la mcula densa, que es parte del aparato yuxtaglomerular renal); 3) estmulos simpticos (estimulacin beta-1adrenrgica de las clulas Angiotensingeno Willebheimer R. et al yuxtaglomerulares); 4) factores locales EurHeart J 1999;20:997 RENINA IECA como las prostaglandinas, la dopamina, la Angiotensina I adenosina, y el xido ntrico . Un Catepsina. mecanismo de suma importancia es la Quimasa. Bradicinina retroalimentacin negativa o inhibitoria que ECA CAGE ejerce la angiotensina II sobre la liberacin Angiotensina II de renina. RECEPTOR BRA BK II La renina acta sobre el Productos Inactivos angiotensingeno (tetradecapptido) sintetizado por el hgado y el rin, y da RECEPTOR AT ON RECEPTOR AT lugar a la formacin de Angiotensina I (Ang I) que es un decaptido inactivo, que luego pierde 2 amino-cidos por la accin VASODILATACION ANTIPROLIFERACION VASOCONSTRICCION DIURESIS/NATRIURESIS DIFERENCIACION CEL. de la Enzima de Conversin de la RETENCION SAL/AGUA ANTIANTI-REMODELACION REPARACION TISULAR REMODELACION Angiotensina (ECA), transformndose en Figura 4-1. Formacin de Ang II. Vias habituales y alternativas, el octapptido activo Angiotensina II (Ang Receptores. IECA y BRA. Bradicinina y ON II). Ver Figura 4-1
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Muy recientemente Tipnis y col.[5] y Donoghue y col. han identificado a la ECA-2, que convierte a la angiotensina I en angiotensina 1-9 (nonapptido), que no tiene accin vascular, pero puede ser convertida por la ECA en angiotensina 1-7, que es vasodilatadora[7]. Crackower y col.[8] han demostrado que tiene efectos directos sobre la funcin cardiaca. Este ltimo investigador encontr que la ablacin del gen de ECA-2 en el ratn produce adelgazamiento de la pared muscular y marcada reduccin de la contractilidad, similar a la observable en el atontamiento cardiaco. La ECA-2 (tambin llamada ECA-H) no hidroliza a la bradiquinina[9]. Figura 4-2
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Adems de lo sealado en el prrafo anterior, se forman pptidos tales como la Ang III y la Ang 1-7. La Ang (1-7) se forma a travs de un mecanismo enzimtico independiente de la ECA[10-14]. Puede formarse a partir de la Ang I o de la Ang II por una prolil-endopeptidasa. El heptapptido Ang 1-7 es un componente biolgico activo del SRA[12]. Se genera de la Ang I por medio de la mtalo-endopeptidasa 24.15, mientras que en clulas endoteliales (CE) de distintas fuentes se deriva de la degradacin de la terminal carboxilo de la Ang I y Ang II por la endopeptidasa neutra (NEP 24.11) o por la carboxipeptidasa. La Ang 1-7 no es dipsognica ni secretagoga de aldosterona, pero si libera vasopresina, prostaglandinas y ON. Tambin inhibe el crecimiento del MLV. Es un vasodilatador en muchos lechos vasculares, incluyendo el coronario de perros y cerdos, la aorta de la rata y las arterias mesentricas felinas. Bloquea la vasoconstriccin inducida por Ang II en arterias humanas[12]. Los efectos de Ang 1-7 son

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probablemente mediados por un aumento de la sntesis de bradiquinina, quien a su vez estimula la liberacin de prostaciclina (PGI2) y ON.. Es inhibidor de la ECA. La moderada liberacin de ON por Ang-(17) se asocia con produccin de anin superxido. En el modelo experimental de IC en la rata, inducida por ligadura coronaria, se ha visto que la Ang-(1-7) consigue ANGIOTENSINOGENO mantener la funcin ventricular y el flujo coronario basal, y restituir la vasodilatacin coronaria maxima ANGIOTENSINA I inducida por bradiquinina. Aparte se ha ECA-2 visto reversin completa de la QUIMASA CATEPSINA disfuncin endotelial observable en ECA ANG 1-9 CAGE aortas de ratas con infarto de NEP 24.11 ANGIOTENSINA II miocardio, indicando estos hallazgos un NEP 24.15 NEP 24.26 papel de proteccin cardiaca ejercido por la Ang-(1-7), administrada en ANG 1-7 aminopeptidasas [14] infusin crnica . Es importante conocer que hay caminos alternativos de transformacin Figura 4-2 de la Ang I en Ang II, que no requieren la presencia de la ECA, a travs de otras enzimas como la quimasa, la catepsina G y la CAGE (Chymostatin-sensitive Ang II Generating Enzyme). La distinta distribucin celular y regional en el corazn y los vasos de estas enzimas que promueven Ang II indican distintos papeles PRO-RENINA fisiopatolgicos; por ejemplo Kalicrena habra formacin de Ang II Plasmina independiente de ECA en ANGIOTENSINOGENO Tonina corazones isqumicos o Elastasa hipxicos. La quimasa es una tPA Catepsina G Catepsina G serina proteinasa presente en Tonina los grnulos secretores de las RENINA Elastasa clulas cebadas que ha sido tPA detectada en el ventrculo ANGIOTENSINA I [15] izquierdo . Chen y col.[16] ECA han demostrado una expresin Catepsina G selectiva del gen de la Quimasa quimasa humana en el CAGE corazn de ratones Tonina ANGIOTENSINA II Figura 4-3 transgnicos, abonando la tPA hiptesis de una doble va de formacin de la Ang II (a travs de ECA y de quimasa) en el tejido cardiaco. La quimasa jugara un papel en el remodelado cardiaco al aumentar la formacin de Ang II y activar a la MMP-9, y regular la expresin del gen del colgeno I. Segn Katugampola y Davenport[17] la quimasa es la enzima predominante entre las que median la conversin de Ang I a Ang II en el corazn humano. La quimasa adquiere la capacidad de actuar enzimticamente transformando la Ang I en II luego de que las clulas cebadas son activadas por un fuerte estmulo como puede ser la injuria vascular producida por cateter[18-20]. Se ha comprobado la accin enzimtica sobre la Ang I de la quimasa en las venas dorsales de la mano[19].. Aparte de la formacin por ECA o por caminos alternativos de la Ang II a nivel renal, debe tenerse en [21-28] cuenta la existencia de Sistemas Renina-Angiotensina (SRA) locales, tisulares . An no est claro si la actividad tipo renina tisular resulta de la presencia local de renina o de la presencia de enzimas proteolticas como catepsinas, o si la renina presente en ciertos tejidos proviene del plasma, y no es resultado de sntesis [23] local[28]. Para Ruzicka en condiciones fisiolgicas la renina tisular proviene de la circulacin, siendo captada por un proceso activo a nivel local. En el tejido cardaco se ha encontrado expresin de genes de todos los componentes del SRA, incluyendo el ARN mensajero (ARNm) del gen de la enzima de conversin
ANG III ANG IV

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de la angiotensina (ECA) . En el cerebro y el ovario habra seguridad de la sntesis local[29,30] , observndose produccin autnoma en el cerebro y de prorrenina en el ovario. Pero las evidencias actuales permiten afirmar que si bien el SRA es un sistema endocrino, el miocardio y otros tejidos contienen y sintetizan componentes del sistema[32-37], actuando la Ang II producida localmente como regulador. Los niveles del mensajero del ARN (ARNm) de renina en los miocitos son el 1% de los niveles producidos por el rin[38]. La concentracin de angiotensingeno en los miocitos ventriculares es el 4% de la existente en el plasma[38]. La ECA se encuentra en las CE parenquimatosas y tambien inflamatorias[21,27]. En el corazn hay mayores concentraciones en las aurculas que en los ventrculos, y mayores en la aurcula derecha que en la izquierda[33]. El tejido de conduccin contiene poca cantidad de ECA. En el endotelio y en los fibroblastos predomina la expresin de ECA. Cuando hay disfuncin endotelial se produce un perturbacin en la regulacin vasomotora, en el crecimiento celular y el estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, incrementndose la produccin local de angiotensina y degradacin de bradiquinina, factores que perturban profundamente la homeostasis circulatoria. Los inhibidores de la ECA tienen la capacidad de revertir en buena parte esas alteraciones. Menos del 10% de la ECA circula en el plasma, y su funcin precisa - probablemente mnima - es incierta. O sea que la ECA es una enzima fundamentalmente tisular[21]. Aparte de su importante funcin endotelial la ECA participa en la fisiopatologa de la placa aterosclertica. Los niveles de ECA son mayores en los homocigotas para el alelo D, menores en los homocigotas para el alelo I e intermedios para los I/D. Hay una importante relacin del genotipo ECA DD con el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda sobre todo en presencia de sobrecargas, habindose observado que el remodelamiento se presenta predominantemente en poseedores del genotipo mencionado[27]. Hay importantes niveles de la enzima en el lecho capilar de los pulmones, mientras que el corazn tiene bajos niveles, predominando en la aurcula derecha. Poco o nada de la enzima existe en los miocitos, pero hay regulacin hacia arriba de ECA en corazones hipertrficos, y en los seniles; es probable que el estrs incremente sus niveles. Dzau y col.[27] sealan que se ha comprobado que los miocitos pueden producir ECA activados Para Re[28] la produccin de renina local en el por el estiramiento. La enzima as formada es sistema cardiovascular no es importante desde el transportada por los macrfagos que la trasladan punto de vista fisiolgico, dado que los efectos al intersticio. El 80% de la Ang I local se forma a de cualquier renina producida localmente sern travs de la accin de la renina sobre el de poca monta comparados con los producidos angiotensingeno tisular local; los mismos por renina-angiotensina circulante. Se ha visto fibroblastos generan Ang II contribuyendo a la que la prorrenina circulante se liga al complejo fibrosis miocrdica. Parece ser que se necesita un receptor IGF II (Insulin-like Growth Factor SRA local intacto para la proliferacin de II)/manosa en los miocitos cardiacos, y luego el [27,33] [31] fibroblastos y desarrollo de fibrosis . receptor se internaliza .

[25]

Receptores de Angiotensina

La Ang II tiene dos tipos de receptores, el AT1 y el AT2 . Ver Tabla 4-I. Tambin han sido descritos los tipo A3 y A4, pero aun no han sido aceptados en la nomenclatura internacional de receptores. Los AT1 presentan en la especie murina dos subtipos, AT1a y AT1b. Los AT1 se encuentran en las glndulas suprarrenales, en el cerebro, en el rin, en el msculo liso vascular y en el corazn, mientras que los receptores AT2 se encuentran en grandes cantidades en los tejidos fetales para luego disminuir grandemente despus del nacimiento. En la vasculatura estn presente en gran nmero en las clulas musculares lisas, y en baja cantidad en la adventicia (casi no se expresan en las CE)[39]. Los receptores AT1 pertenecen a la superfamilia de los receptores acoplados a protena G tal como en el caso de los receptores beta adrenrgicos. La ligadura de Ang II al receptor estimula la hidrlisis del fosfatidilinositol 4,5-difosfato (en la glndula suprarrenal por la fosfolipasa C-, pero en el msculo liso vascular por la fosforilacin de tirosina kinasa por la fosfolipasa C-1). El resultado ser la formacin de inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y de diacilglicerol (DAG), que son mensajeros intracelulares; el IP3 activa la entrada de Ca dentro de la clula, mientras que el DAG activa la Protenkinasa C (PKC); en ambas formas ++ incrementando la concentracin intracelular de Ca . El diacilglicerol activa la protein-kinasa C que unida al ++ [50,51] . Ca elevado promueven la expresin de factores de transcripcin tales como c-fos, c-myc y c-jun
++

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Tambin se estimula la transcripcin de PDGF-A (Platelet Derived Growth Factor-A) TGF(Transforming Growth Factor beta). ACTUALIZACIN 05/12/031 ACTUALIZACIN 6/12/032 TABLA 4-I. RECEPTORES DE ANGIOTENSINA[40]
[43]

de

Asano y col han demostrado que la densidad de RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2 los receptores AT1 (pero no la de AT2) est Acciones cronotropas y Inhibicin acciones cronotropas significativamente disminuida en caso de presoras y presoras Promocin de proliferacin y Inhibe seales mitognicas y miocardiopata dilatada idioptica pero no en la sntesis de MeC sntesis MeC isqumica. La densidad de receptores AT1 se Produccin de radicales libres Aumentan apoptosis correlaciona con la de los 1-adrenrgicos. La Remodelado vascular Aumentan citoquinas vasculares y renales regulacin hacia abajo de ambos receptores aunque no especfica - se correlaciona con la gravedad de la IC. De estos los primeros son los predominantemente expresados en los tejidos. Es probable que la regulacin del metabolismo del sodio sea regulada por los AT1a.[44]. Ambos receptores estn regulados hacia abajo en la IC. La regulacin hacia abajo del receptor AT1 puede atenuar el efecto inotrpico negativo de la Ang II (probablemente vinculado a alteracin del manejo ++ del Ca que se ve en la IC); pero si se presenta con el AT1 pero no con el AT2 pueden aparecer efectos perniciosos sobre el desempeo cardaco al producir un incremento en los niveles de Ang II, al potenciarse los efectos sobre los AT2. Los AT2 inhiben el crecimiento celular e induciran apoptosis, y participan tambin en antiproliferacin de clulas endoteliales coronarias, inhibicin de neontima y diferenciacin celular. Podran estar vinculados al remodelado luego de IM. [45] Ohkubo y col. han encontrado que los receptores AT2 son re-expresados por fibroblastos cardiacos ubicados en las zonas fibrosadas de corazones insuficientes de animales de experimentacin (ratas), que ejercen accin anti-AT1 durante la progresin de la fibrosis, inhibiendo el metabolismo del colgeno y el crecimiento de los fibroblastos, durante el remodelado cardaco. Tanto los receptores de Ang II como los beta adrenrgicos comparten mecanismos de regulacin hacia abajo. Las evidencias apoyan a priori el concepto que una de las mayores funciones del AT2 es la supresin del crecimiento, dado que alguna de las seales a partir de los AT2 provocan activacin de la fosfatasa Ser/Thr (PP2A), fosfatasa MAP kinasa (MKP-1) y apoptosis, fosfatasa protein tirosina (SHP-1) y actividad de la kinasa extracelular atenuada regulada por seal (ERK)[49]. Muchas investigaciones actuales muestran que la AT2 tiene tambin funciones promotoras del crecimiento, y en algunos casos comparte con AT1 caminos de sealamiento comunes.
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receptores de IP3 (IP3R). El AT1 tambin activa la entrada de Ca2+ por canales de la membrana. El aumento de Ca2+ citoslico activa a la kinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK) fosforilando a la miosina e induciendo contraccin del msculo liso. El diacilglicerol (DG) se deriva de la accin de la fosfolipasa C-1 ( y la tirosina kinasa)sobre el fosfatidilinositol 4,5-difosfato, pero tambin por la conversin del cido fosfatdico producida por la fosfolipasa D. El DG activa a la ProtenKinasa C, quien acta potenciando a una protena inhibitoria de la fosfatasa de protena tipo 1 (CPI17), la cual inhibe directamente la actividad de la fosfatasa de la miosina de cadena liviana (MCLP). El AT1 tambin activa la va RhoA/Rho-kinasa, la cual inhibe la actividad de la MCLP. La inhibicin de la MCLP causa una mayor amplitud de la fosforilacin de miosina para una dada elevacin de Ca2+, o sea sensibiliza el miofilamento a la accin del Ca2+. El AT1 activa indirectamente la va de la MAPK, que es la que lleva a proliferacin e hipertrofia del msculo liso. Kanaide H, Ichiki T, Nishimura J, Hirano K.. Cellular mechanism of vasoconstriction induced by angiotensin II: it remains to be determined. Circ Res. 2003;93:1015-7. 2 .- La Ang II, en bajas dosis, induce la liberacin de ET-1 quien activa al intercambiador Na+/H+ (NHE), aumentando asi el Na+ intracelular, promoviendo la entrada de Ca++ a la clula por medio del intercambio reverso de Na+/Ca++ (NCX), obtenindose as un efecto inotrpico positivo. Prez NG, Villa-Abrille MC, Aiello EA, Dulce RA, Cingolani HE, Camilln de Hurtado MC.: A low dose of angiotensin II increases inotropism through activation of reverse Na(+)/Ca(2+) exchange by endothelin release. Cardiovasc Res 2003;60:589-97

.- El IP3 induce liberacin de Ca2+ de los almacenes intracelulares a travs de los

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Acciones de la Angiotensina II
La Ang II juega un importante papel en la regulacin de las funciones renales, vasculares y cardacas. Sus funciones principales se vinculan a modulacin (favorecedora) de la trasmisin sinptica, estimulacin de secrecin de la vasopresina u Hormona Antidiurtica Hipotlamo-hipofisaria, estimulacin de la sed, vasoconstriccin, estimulacin de la secrecin de aldosterona por la corteza suprarrenal, y accin + mitognica. Modula la excrecin renal de Na , y la contraccin y relajacin miocrdica y el tono vascular[39] . Participa en la regulacin del tono vasomotor, del crecimiento cellular y de apoptosis. Ejerce Estimula AT.1 influencias sobre la acumulacin Libera ET-1 y N-A colgena en los tejidos y sobre la Reduce actividad ON y produce peroxinitrito celular. Tiene Activa NADH/NADPH oxidasa y produce anin migracin Inflamacin caractersticas proinflamatorios y superxido. estimula la produccin de Factores Induce MCP-1, VCAM, TNF- , IL-6 de Crecimiento como el PDGF y Activa monocitos/macrfagos vasoconstrictores como el ET-1.. Estimula migracin CML, hipertrofia, replicacin. Remodelamiento De esta forma es un factor muy Induce PDGF, bFGF, IGF-1; TGFde la integridad Estimula produccin de glucoprotenas y MMP de importante antomo-funcional de la pared la matriz extracelular arterial y en procesos que regulan Estimula sntesis de PAI-1 y altera tPA/PAI-1. Trombosis Activa plaquetas con aumento de agregacin y la presin arterial. Las acciones (mltiples) de la Ang II estn adhesin mediadas por complejos sistemas de sealamiento que se ponen en marcha cuando la hormona se liga a su receptor. Asi recibirn informacin protenas intracelulares que intervienen en la contraccin, crecimiento celular,migracin celular, mitognesis, apoptosis, diferenciacin, etc.[39] , Ver Tabla 4-II (tomada de Dzau, ref.37) Su accin promotora de crecimiento est dirigida a distintas clulas, incluyendo las mesangiales, las endoteliales y las musculares lisas. Intervendran las tirosino-kinasas en la transduccin de seales [39] vinculadas con la contraccin y el crecimiento operadas desde los receptores AT1 . Hay una accin directa de la Ang II sobre el fibroblasto - como factor causal en el desarrollo de [50,51] fibrosis - probablemente a travs de receptores en esas clulas del tipo AT1, que median una respuesta mitognica aumentando la sntesis de protenas, e inducen la expresin de genes de matriz extracelular; tambin influencian la contraccion de las gelatinas colgenas por los fibroblastos y la expresin de integrinas. La Ang II promueve crecimiento mioctico a travs de Durante el desarrollo de hipertrofia receptores AT1A siendo importante la contribucin del receptor de en la hipertensin arterial la EGF (Epidermal Growth Factor). Los receptores AT1 inducen alteracin del colgeno y de sus fosforilacin de tirosina-kinasa de MAP (MAPK=Mitogen fenotipos se produce especialmente Activated Protein Kinase)) y caminos de sealamiento de durante la fase crnica de la crecimiento probablemente a travs del EGF[52]. hipertrofia tanto en humanos como La inapropiada activacin de receptores AT1 contribuye en ratas. El captopril causa importantemente a la produccin de hipertrofia ventricular (HV). regresin de la hipertrofia asociado a normalizacin de la presin arterial La Ang II acta a travs del TGF-1 quien ejerce una mayor y reversin de la alteracin de los influencia en la produccin de matriz extracelular por los fenotipos de colgeno fibroblastos, sobre todo de colgeno y fibronectna, caracterstica del proceso de reparacin. La fibronectina es un indicador sensible de cambios en el fenotipo de los fibroblastos cardacos, y su presencia precede la apariencia morfolgica de fibrosis[53]. La Ang II, aisladamente, o sobre todo en combinacin con otros factores de crecimiento, tiene un significativo efecto en la produccin de colgeno; intervienen importantes factores generados por los miocitos cardiacos que interactan con los fibroblastos[50]. Es probable que la Ang II sea reguladora indirecta de la funcin de los fibroblastos cardiacos a travs de factores de crecimiento especficos, tales como el TGF-, el osteopontn (OPN) y el ET-1[54]. El TGF- requerira para la accin citada de factores de apoyo, tales como protenas receptoras o activadoras. El OPN parece ser un importante mediador del TABLA 4-II Efectos vasculares Vasoconstriccin Manifestacines

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remodelamiento por Ang II, y procede principalmente de los miocitos cardiacos. El ET-1, sintetizado por miocitos y fibroblastos estimula la produccin de colgeno I y III en las clulas musculares lisas vasculares (CMLV) coronarias. Adems la Ang II regula la degradacin del colgeno atenuando la produccin de MMPs en los fibroblastos cardiacos y aumentando la produccin de TIMP-1 (Tissue Inhibitor MetalloProteinase-1) por las clulas endoteliales (CE). Adems la Ang II regula el sistema funcional local mioctico de aldosterona que participa en forma muy importante en la fibrosis cardiaca. La Ang II puede actuar directamente sobre el miocito para influenciar el crecimiento celular. Afecta la funcin cardaca y el crecimiento mioctico, como puede verse cuando con el tratamiento con IECA se produce reversin de la HVI, a diferencia de otros hipotensores, mostrando que el resultado es Independiente del efecto hipotensor. En miocitos neonatales la expresin de genes inducida por Ang II es prevenida por losartn. Segn Leri y col.[55] la Ang II puede inducir apoptosis de miocitos aunque no de fibroblastos. En el corazn hipertrofiado , la Ang II deprime la funcin diastlica, y los inhibidores de la enzima de conversin [56.57] de la Ang II (IECA) la mejoran . La Ang II tiene efecto vasoconstrictor coronario habindose observado en pacientes con miocardiopata dilatada que el enalaprilat intracoronario induce vasodilatacin y en el modelo animal experimental el quinapril tiene efecto cardioprotector. A consecuencia de la disminucin del volumen minuto y/o por estimulacin simptica se activa el SRA renal; aunque puede suceder que el sistema local autacoide de SRA est activado selectivamente en el corazn sobrecargado, y que la Ang II circulante permanezca en niveles normales[58]. La activacin a largo plazo del SRA cardaco lleva a hipertrofia cardaca, que es independiente de los niveles sistmicos de Ang II. El aumento del estrs de pared activara al SRA, con consiguiente incremento de la Ang II, quien sera la responsable de la mayor rigidez cardaca y del remodelado (y de la fibrosis). Se observa adems, en la IC, activacin del gen de la ECA. En la sobrecarga de presin hay aumento de expresin del ARNm del angiotensingeno y del AT1 en el ventrculo. El angiotensingeno est aumentado en el subendocardio, teniendo una distribucin similar a la del PNA[35]. La Ang II estimula la sntesis y liberacin de PNA por los miocitos de la rata, mientras que el PNA regula los niveles de ARNm de renina y angiotensingeno en los fibroblastos cardaco recin nacidos[33]. Se ha postulado que la Ang II es la responsable directa de El estiramiento de los miocitos la hipertrofia ventricular (HV); de all la importancia que se le estimula la liberacin de Ang II, asigna a su receptor, el AT1, ubicado en la superficie de los quien entonces acta como miocitos cardacos. Los IECA, los bloqueantes beta y los mediador inicial de la respuesta antagonistas clcicos reducen la HVI, siendo los efectos mas hipertrfica inducida por [59] pronunciados con los primeros . La Ang II puede actuar estiramiento. Se ha encontrado directamente sobre el miocito para influenciar el crecimiento Ang II en grnulos contenidos celular[60]. dentro de los miocitos. La activacin a largo plazo del SRA cardaco lleva a hipertrofia cardaca, que es independiente de los niveles sistmicos de Ang II. [61] El efecto de la Ang II sobre la masa ventricular no se correlaciona con la presin sistlica , aunque se ha sealado que el estiramiento mecnico induce HV a travs de angiotensina y endoteln-1, y activacin del intercambio Na+/H+. Adems se activa el ERK (Extracellular signal-regulated protein kinase)[51].. En la HTA esencial hay correlacin entre tasas Pero puede suceder que el sistema local correspondientes de excrecin de Na+ y exagerada autacoide de SRA est activado respuesta de HV. De esta forma puede inferirse que selectivamente en el corazn una inadecuada supresin de Ang II da las sobrecargado, y que la Angiotensina II condiciones para cambios estructurales del VI en respuesta a un aumento de carga. En este caso (Ang II) circulante permanezca en niveles tambin se encuentran una alta e inapropiada normales. El aumento del estrs de pared concentracion de aldosterona (quien aumenta el activa al SRA, con consiguiente [62] contenido miocrdico de colgeno) . incremento de la Ang II, quien sera la En la HTA la alteracin del colgeno y de sus responsable de la mayor rigidez cardaca fenotipos se observa durante la fase crnica de y del remodelado (y de la fibrosis). Se [63] desarrollo de la hipertrofia ventricular . La Ang II, observa adems, en la IC, activacin del aisladamente o sobretodo en combinacin con otros gen de la ECA factores de crecimiento, tiene un significativo efecto en la produccin de colgeno; aqu intervienen importantes factores generados por los miocitos cardiacos que interactan con los fibroblastos.

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Niveles circulantes elevados de aldosterona se asocian con acumulacin El SRA regula el balance vascular de fibrinolisis excesiva de colgeno que produce fibrosis miocrdica. Kininogeno Angiotensingeno La alta ingesta de sal Kalikrena Renina incrementa los niveles de [63] aldosterona . Bradiquinina ANG I Cuando los niveles de ECA angiotensina circulante o locales son muy elevados en ANG II Pptidos inactivos relacin a las necesidades de regulacin vascular y de balance electroltico la t-PA PAI-1 ANG IV Aldosterona hormona pasa a convertirse en un factor de riesgo[64]. CE Los efectos sobre CMLV variables hemodinmicas y en ciertos tejidos incluyen la Adaptado de: Brown NJ, Vaughn DE. Heart Failure Reviews. 1999;3:193-198. isquemia miocrdica, la HVI, Figura 4-4. SRA y fibrinolisis arritmias y trastornos de la coagulacin con tendencia a la trombosis, aumento de estrs oxidativo y actividad proinflamatoria. ACTUALIZACIN 11/12/033 O sea que la Ang II produce estrs Dentro de los efectos vasculares de la Ang II estn oxidativo. La Ang II impide la las trombosis[37], como puede verse en el cuadro 4-II. vasodilatacin vascular en ratas, al El endotelio produce t-PA ( Tisular Plasminogen aumentar el anin superxido por Activator), de accin crucial en la fibrinolisis endgena. medio de la NADPH oxidasa ligada a La Ang II inhibe la fibrinolisis al aumentar la expresin la membrana (el anin aumenta sobre de PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1). Los IECA todo en el endotelio y en la aumentan la expresin de t-PA inducida por adventicia). Esto se revierte con la bradiquinina, y el bloqueo del receptor AT1 tambin administracin de eONs (Oxido mejora el comportamiento fibrinoltico[65,66]. Ver Figura 4-4 Ntrico sintetasa endotelial), pero no El propranolol bloquea la necrosis mioctica y el con SOD (superxido dismutasa). dao de la vasculatura coronaria causada por Ang II . La generacin de anin superxido Este dao sera iniciado por la liberacin local de est aumentada en la SHR-SP, catecolaminas facilitado por la Ang II, aunque la injuria producido por el endotelio a travs sera leve y corta por la regulacin hacia abajo de del eONs. receptores que se ve al tercer da. Tambin tienen influencia los receptores 1-adrenrgicos. La produccin de matriz extracelular por los fibroblastos cardiacos es una muy bien caracterizada caracterstica del proceso de reparacin[67,68]. Adems la Ang II aumenta la produccin endotelial de ET-1, efecto que se revierte con un antagonista del ET-1[69]. La Ang II estimula la sntesis de colgeno y el crecimiento de las clulas musculares lisas vasculares (CMLV) en cultivo y promueve la proliferacin de clulas simil-fibroblastos mientras que la Prostaglandina E2
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.- La hipertensin arterial causada por angiotensina depende de la produccin de anin superxido o sea de la presencia de estrs oxidativo. La oxidasa de NADPH es la fuente del anin, y es activada por la angiotensina II in vitro. In vivo, en ratones con p47phox deficiente (elemento constitutivo de la NADPH), la infusin de Ang II tuvo un efecto hipertensor sumamente atenuado, sin observarse aumento del anin superxido. La Ang II no aument la produccin de anin por las CE cuando se despoj de p47phox a los ratones . Hay entonces un papel fundamental de la oxidasa de la NADPH y su constituyente p47phox en el estrs oxidativo y respuesta hipertensiva. Landmesser U, Cai H, Dikalov S, McCann L, Hwang J, Jo H, Holland SM, Harrison DG. Role of p47(phox) in vascular oxidative stress and hypertension caused by angiotensin II. Hypertension. 2002;40:511-5.

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inhibe la proliferacin de fibroblastos en medios pulmonares[67]. La Ang II parece ser responsable de la acumulacin de colgeno fibrilar en el intersticio cardaco en la enfermedad hipertensiva. Aparte de lo sealado la Ang II tiene efecto anorxico central y provoca disminucin de peso[70,71] . Tanto la Ang II como la N-A tienen efectos catablicos. Tambien contribuye al estrs oxidativo y como hemos visto induce apoptosis[55] . Ver Tabla 4-II.

La angiotensina y el estrs oxidativo.


Laursen y col. han sugerido que la hipertensin arterial que se induce en ratas por medio de la Ang II est asociada a una gran produccin del anin superxido, quien va a impedir la accin vasodilatadora vascular del Oxido Ntrico (ON). La fuente mayor de anin superxido en los vasos es una oxidasa que usa NADH como sustrato. El anin superxido y otros radicales libres no solamente interfieren al ON, sino que participan en la oxidacin de LDL, en la activacin de proto-oncgenos tales como el c-fos y c-jun, y en promover crecimiento celular [73-75] y en la activacin de molculas proinflamatorias . La Ang II provoca una reaccin inflamatoria en las CMLV a travs de estimulacin de citoquinas y activacin de factores nucleares. La activacin inflamatoria de la pared vascular por un SRA disregulado puede contribuir a la fisiopatologa de la aterosclerosis[76]. Rajagopalan y col.[77] han encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de Ang II circulante muestran singulares efectos vasculares por el aumento de MLV, debido a un incremento de la produccin de anin superxido vascular (por un mecanismo dependiente de la activacin de la oxidasa NAD(P)H). Las infusiones de angiotensina aumentan los niveles de anin superxido en segmentos articos de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto presor, carecen de efecto sobre la produccin del radical libre[78]. Este efecto estresante puede ser suprimido con losartn o con liposomas que contengan superxido dismutasa.
[72]

Accin mitognica de la Ang II. Intervencin en la apoptosis


La Ang II activa el sistema JAK/STAT (Janus-activated kinase/Signal Transduction and Activators Transcription), que induce el proto-oncogen c-fos. En la rata la inhibicin de ON durante 2 semanas la hace particularmente sensible a la fibrosis por Ang II[39]. Luego de la activacin de AT1 se produce una cascada de seales intracelulares que inician la transcripcin de genes especficos cardacos. Estan involucrados las familias MAP-kinasa y la JAK/STAT tirosina-kinasa[39,79,80] . En los vasos el estiramiento de las clulas musculares lisas activa la MAPK siendo intermediarios la Ang II y el ET-1[81]. La Ang II aumenta la produccin de ET-1 en la pared de los vasos sanguneos. Ha sido probada la accin mitognica del ET e inductora de sntesis proteica en CMLV en cultivo. La Ang II es un poderoso mitgeno para muchos tipos celulares. Induce hipertrofia e hiperplasia de las CMLV, por efecto directo a travs de la va ERK, o indirectamente al aumentar la produccin de TGFb, PDGF, FGFb, PAF, IGF-1, ET-1, OPN, destacndose entre ellos el PDGF y el TGFb[39]... Takizawa , Gu, Chobanian y Brecher[82] sugieren que el ON (xido ntrico) modula la proliferacin de fibroblastos inducida por la Ang II durante la fibrosis cardaca. Los efectos sobre fibroblastos de la administracin de Ang II se exhaltan cuando se cuando se agrega un inhibidor de la sintetasa de ON. [83,84] Se ha visto que la fosfatasa-1 MAP kinasa activada por el AT2 est involucrada en la apoptosis , al inhibirla al fosforilar (activar) el Bcl-2, que es antiapopttico. La activacin del AT2 inhibe la activacin de la MAP kinasa, provocando inactivacin de Bcl-2 e induccin de apoptosis . En conclusin el SRA sistmico y el local estn involucrados en el remodelado estructural de los compartimientos mioctico y no-mioctico y de all el efecto cardioprotector de los Inhibidores de la Enzima de Conversin de la Ang II (IECA).
[85]

Aldosterona
La corteza suprarrenal produce hormonas mneralo-corticoideas y gluco-corticoideas. De las primeras la principal es la aldosterona, que acta principalmente en el epitelio de los riones, glndulas salivales y colon. Tiene receptores de gran afinidad que se encuentran en el hgado, cerebro, hipfisis y monocitos[86]. Su caracterstica accin hormonal es de producir retencin de sodio y excrecin de potasio.

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Es producida por la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal. Son sus precursores la 18hidroxicrticosterona, la crticosterona y la desoxicrticosterona (DOCA); la mayor proporcin de crticosterona y DOCA se produce en la zona fasciculada , mientras que la mayora de la 18hidroxicrticosterona se produce en la zona glomerulosa. Para su secrecin tiene dependencia del ACTH[86]. La presencia de exceso de aldosterona es un factor fisiopatolgico importante en la HVI y en la IC, ms all de las alteraciones de la presin arterial que puedan existir[87-89]. Se encuentran receptores mineralocorticoides en el corazn, cerebro y rin de la rata, que han sido clonados y que tienen alta afinidad tanto para aldosterona como para cortisol. Hay un receptor mineralocorticoide especfico en los miocitos cardiacos[90]. Adems, se ha demostrado que el miocardio mismo es capaz de producir aldosterona[86]. + Los mayores reguladores de la secrecin de aldosterona son la Ang II y el in K . Ejercen una accin + menor el Na , la vasopresina, la dopamina, los PNA, la serotonina y la somatostatina. La formacin de aldosterona comienza con la transformacin de colesterol en delta-pregnenolona y culmina con la [86] conversin de crticosterona en aldosterona, catalizada por la enzima CYP11B2 (aldosterona sintetasa) . + [91] La hormona regula el transporte de Na en las clulas cardiacas . Directamente estimula la sntesis del ARNm de la Na+,K+-ATPasa y la acumulacin de protenas en las clulas cardiacas[92] . Tambin activa al + + + + +[92,93] cotransportador Na -K -2Cl para aumentar la entrada de Na y estimular la bomba Na -K . Otra accin ++ [94,95] ] 4 es la de regular la entrada de Ca en los miocitos . .ACTUALIZACIN 17/10/03 En las suprarrenales el SRA local regula la produccin de aldosterona[96]. En la IC se observa regulacin hacia arriba de la produccin de aldosterona por la ET-1 en pacientes previamente tratados con IECA y diurticos. La droga bosentn, antagonista de ET-1, reduce significativamente los niveles plasmticos de aldosterona en pacientes con IC[97]. En el tratamiento de la IC con IECA se observa que los efectos beneficiosos disminuyen progresivamente a travs del tiempo. Esto ha sido interpretado vinculado a escape de produccin de Ang II o a escape de produccin de aldosterona. El primero se explica por la presencia de vas alternativas de produccin de la hormona como la de la quimasa. Injuria e En el caso de la aldosterona se Efectos Inflamacin Prdida de K+ debera al aumento de la protrombticos vascular y de Mg++ potasemia inducido por los IECA. La aldosterona formada por este Efectos Fibrosis escapeatenuara los efectos de hipertensores miocrdica Efectos perjudiciales los IECA, dando lugar a la llamada centrales resistencia a los IECA[98]. de la Aldosterona Potenciacin Dentro de los efectos Disfuncin catecolaminas perjudiciales de la aldosterona endotelial [98-102] Retencin Arritmias tenemos (ver Figura 4-5): 1) + de Na ventriculares Prdida de magnesio y potasio por aumento de la excrecin urinaria Enfermedad Cardiovascular del mismo, mas retencin de sodio; 2) potenciacin de las McMahon EG. Current Opinion Pharmacol. 2001;1:190-196. catecolaminas; 3) Induccin de arritmias ventriculares; 4) Induccin Figura 4-5. Efectos perjudiciales de la aldosterona, segn McMahon[99] de hipertrofia y fibrosis miocrdica; 5) vasculopata por disfuncin endotelial, con aumento de retencin de Na+ por las CMLV, mayor

.-En anillos vasculares con conservacin de endotelio, la aldosterona atena rpidamente la vasoconstriccin inducida por fenilefrina. El efecto de la aldosterona es potente, altamente especfico y depende de la eONs. La activacin de la eONs mediada por la aldosterona es dependiente de la fosfatidil-3-inositol kinasa. La presencia de aldosterona provoca activacin de la ERK y p70 S6 kinasa de las CE y de las CMLV, que tambien dependen de la fosfatidil-3-inositol kinasa. O sea que la aldosterona modula la reactividad vascular. Liu SL, Schmuck S, Chorazcyzewski JZ, et al: Aldosterone regulates vascular reactivity. Circulation 2003;108:*** (Internet)

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generacin de radicales libres, hipertrofia de CMLV, estimulacin de la sntesis de TGF-1 y regulacin hacia arriba de receptores de Ang II; 6) aumento de la sntesis de PAI-1, inhibiendo as la fibrinolisis (Fig.4-4); 7) atenuacin de los barorreflejos; y 8). desarrollo de nefroesclerosis maligna. Adems causa + retencin de Na y eleva la presin arterial. La aldosterona eleva especificamente los niveles de AMPc en las CMLV y fosforila la CREB (cAMP-response elements binding protein)[87]. O sea que la hormona tiene efectos especficos sobre el corazn. Es probable que su accin a nivel celular se centre en el intercambio inico. La aldosterona tiene adems la capacidad de inducir o inhibir la sntesis de numerosas protenas y de colgeno por los fibroblastos[103-107]. En la IC se produce fibrosis intersticial reactiva con acumulacin de colgeno en el miocardio, observndose regulacin hacia arriba de las MMPs; todo ello se acompaa con niveles elevados de aldosterona. Se ha visto disminucin marcada de la fibrosis reactiva (perros) merced al tratamiento con eplerenona, antagonista de la aldosterona[108]. Estos efectos perjudiciales de la aldosterona explican porque los antagonistas de la hormona son beneficiosos en el tratamientro de la IC[110-113].. .

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