SECCIN III: CAPITULO 21: -FARMACOLOGA DE LOS BETA BLOQUEANTES

L. A. Malgor EL RECEPTOR BETA Es un receptor que forma parte de una numerosa familia de receptores de membrana para hormonas, neurotransmisores, autacoides y drogas. Como otros receptores de membrana, los beta adrenrgicos, se encuentran ligados a protenas reguladoras fijadoras de GTP llamadas genricamente protenas G. Los receptores beta son de naturaleza proteica (glucoprotenas integrales de la membrana celular), su secuencia de aminocidos, ha sido determinada, han sido aislados, purificados y sus genes, clonados. Los conocimientos modernos de los receptores adrenrgicos se basan, an hoy, en los trabajos originales de Ahlquist, quien en 1948 demostr la existencia de dos clases de receptores adrenrgicos, a los que denomin y , en base a la p otencia de agentes agonistas. En orden de potencia los receptores , son activados con mayor sensibilidad por la Noradrenalina (NA), luego por la Adrenalina (AD), y finalmente por el Isoproterenol (ISO). Los receptores , por el contrario, son primariamente activados por el Isoproterenol, luego por Adrenalina, y finalmente con menos sensibilidad por la Noradrenal ina. : NA > AD > ISO : ISO> AD > NA Los receptores , fueron clasificados en 1 y 2, pre y post sinpticos. Los 1, son post sinpticos, se acoplan a la fosfolipasa C, y ejercen sus efectos liberando Ca++ intracelular principalmente, mediante la accin de los segundos mensajeros, IP3 (inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol). Los receptores 2 post sinpticos, desencadenan un mecanismo de accin similar. Los receptores 2 presinpticos, de autoregulacin negativa, provocan una inhibicin de la adenilciclasa, y disminuyen los niveles de AMPc, cuando se activan, inhibiendo la liberacin del neurotransmisor. Los receptores , fueron a su vez subdivididos en 1 (cardioselectivos ), y 2 (msculo liso) y ltimamente tambin en 3, relacionados con el metabolismo lpido intracelular. EL RECEPTOR BETA 1 . Cardioselectivo Estos receptores se encuentran localizados principalmente en el corazn. Son postsinpticos. Su activacin por ISO o AD principalmente, produce un estmulo especfico de las propiedades fundamentales del cor azn. a) Aumento de la fuerza de contraccin (efecto inotrpico positivo). b) Aumento de la frecuencia cardaca (efecto cronotrpico pos itivo). c) Aumento de la velocidad de conduccin (efecto dromotrpico positivo), en aurculas y ventrculos. Los receptores 1 fueron tambin identificados en el aparato yuxtaglomerular y su activacin all produce un aumento de la secrecin de renina. Estructura qumica: El receptor , es un monmero proteico de 447 aminocidos y un PM de 65. 000 daltons. En algunas especies, esta molcula da origen a un com-

Esta postulacin fue luego corroborada, mediante el estudio de los efectos de antagonistas adrenrgicos, que desencadenan un bloqueo especfico de ambos tipos de receptores. La utilizacin de los antagonistas adrenrgicos, sugiri tambin la existencia de subtipos de receptores y , y la existencia de los receptores presinpticos, de autoregulacin.

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ponente activo de menor PM (43. 000 d). Se ha demostrado la presencia de puentes de disulfuro, esenciales para el mantenimiento

de la capacidad de enlace qumico con los agonistas.

Especificidad y potencia de agonistas adrenrgicos

Agonistas Noradrenalina Adrenalina Isoproterenol Fenilfedrina

1 +++ ++ ++

2 +++ ++ +++ +++ -

1 ++ +++ +++ +++ +++

2 + +++ +++ +++ +

Metilnoradrenalina -/+ Clonidina Salbutamol Dobutamina -

Especificidad de antagonistas adrenrgicos

Antagonista Prazosin Fentolamina

1 +++ +++ +

2 -

2 +++ + ++

+++ +++ ++ +++ +

+++ +++ +++ ++

Fenoxibenzamina +++ Dihidroergotamina ++ Yohimbina Propranolol Atenolol Metoprolol Labetalol + +++

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El aumento del automatismo ocurre en el ndulo sinoauricular (marcapaso), en el ndulo A - V, haz de His y fibras de Purkinje, que por sobreestimulacin puede originar extrasstoles por aparicin de marcapasos ectpicos. El aumento de la frecuencia cardaca y de la fuerza de contraccin, provoca un aumento del consumo de oxgeno y del trabajo cardaco (aumento del volumen sistlico y volumen minuto). Los receptores 1 son estimulados por NA y AD en forma equipotente. Tambin por la dobutamina y dopamina. El ISO, es un agonista total de los receptores beta. Los receptores 1 son bloqueados selectivamente por los betabloqueantes cardioselectivos : atenolol, metoprolol, y acebutolol. El propranolol es un antagonista total de los receptores .

naturaleza proteica. Posee en total 413 aminocidos y un PM de 90. 000 daltons. El receptor 2 es en general ms sensible a la AD que a la NA. En tal sentido, se estima que la AD es 10 a 50 veces ms potente que la NA en la activacin de los receptores 2. Estos receptores son activados selectivamente por agentes como el salbutamol, terbutalina, clembuterol, fenoterol, procaterol, y otros. El procaterol sera el de mayor selectividad. El ISO es un agonista beta total no selectivo. Los receptores 2 son bloqueados selectivamente por la butoxamina y el metilpropranolol, que prcticamente no afectan a los receptores beta 1 y por bloqueadores beta totales no selectivos como el propranolol.

EL RECEPTOR BETA 2 Es tambin postsinptico y sus principales localizaciones son las siguientes: Msculos lisos: Relajacin de msculos lisos en - Arteriolas ( excepto en arteriolas de piel y mucosas, y cerebra les) - Vnulas - Bronquios - Estmago e intestino (motilidad y tono) - Vescula y conductos biliares - Vejiga (detrusor) - tero - Cpsula esplnica Glndulas bronquiales: menor secrecin Msculo esqueltico: - Aumento glucgenolisis y gluconeognesis - Aumento captacin de K+ - Aumento contractilidad Hgado: - Aumento glucgenolisis y gluconeognesis. Clulas beta islotes de Langhergans: - Mayor secrecin insulina. EL RECEPTOR BETA 3 Ha sido identificado plenamente y aislado y purificado recientemente. Los receptores 3 son considerados atpicos porque no son bloqueados, o lo son muy escasamente, por el propranolol y otros bloqueadores beta clsicos. Son 3 a 10 veces ms sensibles a NA que a la AD. El ISO tambin los activa, como a los otros receptores beta. Los receptores 3 poseen 402 aminocidos. Estn localizados en tejido adiposo, en los adipocitos. Su activacin estimula a lipasas especfi cas como la triglicridolipasa, para inducir liplisis y elevacin de la lipemia. Los tres subtipos de receptores , han sido purificados, su secuencia de aminocidos determinada, y sus genes clonados a partir de material humano.

EL RECEPTOR BETA PRESINPTICO. AUTOREGULACIN DE LA LIBERACIN DE CATECOLAMINAS El receptor presinptico forma parte, juntamente con los receptores 2 presinpticos, de un delicado mecanismo de autoregulacin de la liberacin de catecolaminas en la terminal adrenrgica. Los receptores presinpticos, estn localizados en la membrana axonal presinptica. Son autore-

Estructura qumica: El receptor 2, es un dmero compuesto por subunidades de

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ceptores sensibles a las concentraciones de aminas en el espacio sinptico y modulan, a travs de induccin de mec anismos intracelulares, la mayor o menor descarga de neurotransmisores por el estmulo nervioso. Los receptores beta presinpticos fueron identificados como pertenecientes al tipo 2. El mecanismo de autoregulacin de la liberacin de NA y catecolaminas en la terminal adrenrgica ocurre de la siguiente manera: Al aumentar significativamente la concentracin de NA o AD en el espacio intersinptico, se activan los receptores 2 presinpticos, que producen una limitacin de la disponibilidad del Ca++, nec esario para el proceso de la exocitosis, con lo que disminuye la descarga de NA o AD. Los receptores beta 2 presinpticos, son ms sensibles a las catecolaminas , que los 2, por lo que se activan con la presencia de pocas molculas en el espacio intersinptico y estimulan la liberacin de AD o NA. Estos receptores beta 2 presinpticos tambin se activan con el ISO y agonistas selectivos beta 2 . En la membrana axonal presinptica adrenrgica, tambin existen otros receptores que contribuyen en el mismo proceso autoregulatorio de la liberacin de catecolaminas. As se demostr la existencia de r eceptores muscarnicos que en la terminal adrenrgica, que disminuyen la liberacin de NA cuando son activados. Lo mismo ocurre con receptores para PGE, para histamina, angiotensina, 5- HT, opiceos, y otros. La regulacin de la liberacin de catecolaminas, por al estmulo nervioso, a travs de la accin de receptores presinpticos, constituye sin duda un importante mecanismo que modula la actividad del SNA. Recientemente, el funcionamiento de los receptores presinpticos fue relacionado con la fisiopatologa de algunas enfermedades del ser humano. Se ha postulado en tal sentido, que en algunos casos, la AD produce una excesiva activacin de los receptores beta 2 presinpticos, que resulta a su vez en una anormal y excesiva descarga de NA y AD, lo que puede desempear un rol trascendente en le gnesis de la hipertensin esencial. As mismo, el bloqueo de los receptores beta 2 presinpticos, por los

agentes beta bloqueantes, puede contribuir a explicar el mecanismo de la accin antihipertensiva de estos agentes, ya que la inhibicin de la liberacin de NA por el bloqueo beta presinptico, puede desencadenar un efecto simpaticoltico permanente, y una accin antihipertensiva til. Algunas otras drogas, como la - metil - dopa o clonidina, agonistas 2 tambin provo can un efecto simpaticoltico, en este caso activando los receptores presinpticos, con la cons ecuente inhibicin de la descarga de NA y accin antihipertensiva. Todos estos mecanismos de autoregulacin positivos o negativos, mediados por receptores ubicados presinpticamente, representan un fenmeno general, que opera tambin en otros diferentes tipos de neuronas. Juegan un rol fisiolgico importante, posiblemente tambin un papel determinante en la fisiopatologa de algunas enfermedades y en el mecanismo de accin de diferentes frmacos. Los mecanismos que desencadenan en la terminal adrenrgica la activa cin o el bloqueo de los receptores presinpticos, no son bien conocidos, pero es muy probable que est implicado el efecto de la entrada de Ca++ al axoplasma. En tal sentido, la llegada de la onda de despolari zacin y el potencial de accin, determina en la terminacin adrenrgica, la apertura de canales de Ca++ dependientes de voltaje. El ingreso de Ca++ es crucial para el desarrollo de exocitosis y la descarga de los neurotransmisores contenidos en la vescula granular simptica. Los receptores presinpticos, parecen estar ligados a los canales de Ca++ voltaje - dependientes . La activacin de los receptores 2 presinpticos (o el bloqueo de los 2 ), inhibe la liberacin del neurotransmisor por interferencia con la entrada del Ca++, al axoplasma. El mecanismo ntimo, sera por activacin de la fosfoli pasa C, va protena G, cuando el receptor es activado. La activacin de la fosfolipasa, conduce a la formacin de DAG (diacilglicerol, segundo mensajero) , que a su vez activa a la proteinkinasa C, que ocasiona la fosforilacin de los canales de Ca++ y su bloqueo. Tambin puede ocurrir inhibicin de la liberacin de catecolaminas, por aumento de la

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permeabilidad al K+ y consecuente hiperpolarizacin, proceso desencadenado por la activacin de los receptores presinpticos. Una ltima posibilidad, es una alteracin o interferencia entre el incremento del Ca++ intracelular y el desarrollo del proceso de la exocitosis, que podra ocurrir por la activacin de los receptores presinpti cos.

5. La activacin de la protena Gs, puede tambin estimular directamente a canales de Ca++ voltaje - dependientes, provocando su apertura en msculo cardaco o esqueltico. La estimulacin de los receptores beta adrenrgicos, desencadena as, numerosos efectos farmacolgicos que van, desde la relajacin de un msculo liso, el aumento de la frecuencia cardaca, o v arios efectos metablicos y de secrecin glandular, por mencionar solo algunos. Algunos ejemplos de mecanismos de a ccin conocidos son los siguientes: La respuesta inotrpica positiva a los agonistas beta 1 posiblemente ocurra por fosforilacin de protenas especficas, como la troponina y el fosfolamban y la mayor disposicin del Ca++ intracelular. En cambio, la relajacin del msculo liso, puede ocurrir por aumento intracelular del AMPc, hiperpolarizacin de la membrana, y disminucin o desaparicin de los potenciales en espiga provocados por la activacin de los canales de Ca++ voltaje - dependientes. Adems la fosforilacin de v arias protenas intracelulares, puede producir una reduccin del Ca++ citoslico, contribuyendo al efecto relajante sobre el tejido muscular liso. Las acciones de las catecolaminas, sobre el metabolismo hidrocarbonado (glucogenolisis e hiperglucemia), se deben a la activacin de la glucogenofosforilasa heptica, que acelera el paso limitante de la glucogenolisis, que es la conversin del glucgeno a glucos a - 1 - fosfato. la PKA AMPc - dependiente, produce una secuencia de fosforilaciones intracelulares que termina con la activacin e la glucogenofosforilasa. Adems la PKA AMPc dependiente, cataliza tambin la fosforilacin e inactivacin de la glucgeno sintetasa, inhibiendo la velocidad de la sntesis del glucgeno a partir de glucosa. La fosforilacin de lipasas especficas, como la triglicrido lipasa, por la PKA AMPc dependiente, determina la activacin de estas enzimas, mayor liplisis, liberacin de cidos grasos libres y aumento de la lipemia. Algunos mecanismos precisos, son todava desconocidos y otros son, seguramente ms complejos. Los ejemplos mencionados

ACTIVACIN DE LOS RECEPTORES BETA. Mecanismo de accin La activacin de todos los subtipos de r eceptores beta, desencadena un similar mecanismo de accin mediante el cual, la adenilciclasa ligada al receptor, se activa y cataliza la conversin del ATP en AMPc. Se puede sumarizar la secuencia d e los eventos que ocurren a nivel molecular a raz de la interaccin de un agonista con los receptores beta, en los siguientes puntos: 1. La NA y AD, neurotransmisores o agonistas con afinidad y eficacia se ligan al receptor beta. 2. La formacin del complejo receptor - agonista se une e interacta con una protena reguladora ligada a los nucletidos de guanina, llamada protena Gs (estimuladora). Las protenas G estn unidas a la superficie interna de la membrana celular. Son molculas heterotrimricas que poseen dos subunidades y beta- gama. La subunidad puede ser estimuladora (PM 42. 000 d)o inhibitoria (PM 39. 000 d. ), lo que determina que la protena G sea Gs (estimuladora o Gi (inhibitoria). 3. La constitucin del complejo receptor agonista - protena Gs, facilita el desplazamiento del GDP por el GTP, y la interaccin con la subunidad cataltica de la adenilciclasa, que se activa y promueve la conversin del adenosintrifosfato (ATP) en adenosinm onofosfato cclico (AMPc). 4. El AMPc intracelular es el segundo mensajero, y activa una proteinkinasa AMPcdependiente (PKA), que acta como un receptor citoslico del AMPc. La PKA activada, fosforila enzimas (incluyendo a otras proteinkinasas ) y protenas intracelulares, que desencadenan los efectos fisiolgicos y respuestas farmacolgicas.

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son una simplificacin de una cascada de efectos subcelulares, posiblemente mucho ms complicados. CLASIFICACIN DE LOS AGENTES BETA - BLOQUEANTES

En general se absorben bien por va oral. El nadolol, soluble en agua, es posiblemente el que se absorbe en menor proporcin, ya que su biodisponibilidad es del 35 %. El propanolol por el contrario, se absorbe casi por completo por va oral. Los frmacos bloqueantes sufren una importante metabolizacin en su primer paso por el hgado. Por ejemplo slo el 25 % del propranolol absorbido, pasa a la circulacin sistmica debido a su gran metabolizacin, aunque existen grandes v ariaciones inter individuales. La administracin endovenosa de los bloqueantes, puede ser peligrosa por esa razn, ya que los mismos aumentan significativamente su potencia ante la falta de rpida metabolizacin. Por eso en raras ocasiones, el propranolol i. v. usado indiscriminadamente, produjo un edema agudo de pulmn y la muerte del paciente. Estos frmacos circulan ligados a protenas plasmticas, y por su lipofilia, pasan fcilmente la barrera hematoenceflica, penetran al cerebro. la vida media del propranolol es de aproximadamente 4 hs. , pero por su gran volumen de distribucin sus efectos son prolongados. El nadolol, es el bloqueante de vida media ms prolongada (1020 hs) y en consecuencia debe administrarse slo una vez al da. Adems se metaboliza escasamente y se excreta parcialmente inalterado por orina. El propranolol, es metabolizado a 4- hidroxipropranolol, un metabolito que se e xcreta por orina, y conserva cierta actividad bloqueante beta. Algunos metabolitos, adems de hidroxi propranolol, son tambin conjugados con cido glucornico para su eliminacin por va renal. ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS BETA - BLOQUEANTES Las acciones farmacolgicas de los bloqueadores de los receptores y otros simpaticolticos o de agentes simpaticomimticos, dependen exclusivamente de las funciones que resultan estimuladas o antagonizadas por los frmacos. Por eso, es indispensable y muy til para el mdico, que va a suministrar este tipo de teraputica farmacolgica, el conocimiento preciso de la ubicacin de los receptores adrenrgicos y las respuestas que se originan en los

I) Bloqueadores beta 1 - beta 2 (no se lectivos). - Propranolol - Timolol - Nadolol - Pindolol - Sotalol - Penbutolol - Labetalol (tambin bloqueador 1 ).

II) Bloqueadores beta 1 (cardioselectivos) Atenolol Metoprolol Acebutolol Esmolol

III) Bloqueadores beta 2 - Butoxamina (sin utilidad teraputica). IV) BLOQUEADORES y - Labetalol Origen y Qumica de los Bloqueantes Son frmacos sintticos que poseen una estructura qumica mas o menos similar al ISO. Todos poseen un anillo aromtico y un C asimtrico en la cadena lateral, que parece ser importante para el mantenimiento de sus acciones farmacolgicas. Todos poseen un grupo amino terminal donde asientan sustituciones. El agregado en este lugar de grupos isopropilo, favorece la unin a los receptores . La actividad bloqueante slo aparece en los ismeros levgiros. Los dextrgiros, son agentes estabilizantes de membrana sin actividad antagonista . Los bloqueantes son, en general muy liposolubles.

Farmacocintica:

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rganos efectores, como cons ecuencia de su activacin (ver efectos de la activacin de los receptores 1; 2 y 3 explicados precedentemente). El propranolol, bloqueador 1 y 2, no selectivo, es el prototipo de los beta bloqueantes. No posee activi dad simpaticomimtica intrnseca o agonista parcial, y tiene una afinidad similar por los receptores 1 y 2. El atenolol, que podra ser el prototipo de los beta bloqueantes cardioselectivos, tiene una afinidad mayor por receptores 1 que por los 2, aunque la selectividad no es absoluta. La incidencia de algunos efectos adversos, como el broncoespasmo y la hipoglucemia, sera menor con el uso de los beta bloqueantes cardioselectivos, pero an no ha podido confirmarse plenamente estas ventajas clnico- farmacolgicos. Algunos agentes beta bloqueantes poseen cierta actividad simptica intrnseca, de tipo agonista parcial, como el pindolol o el ac ebutolol, sobre todo cuando se utilizan dosis bajas. Estos agentes, en teora, pueden producir menos efectos adversos como una bradicardia profunda, efecto inotrpico negativo intenso, o broncoespasmo, al mismo tiempo que desarrollan otras acciones tiles. Faltan tambin en este caso, demostraciones clnicas concluyentes.

casi todos los rganos tambin disminuyen, incluso el flujo coronario, pero no as el flujo sanguneo cerebral. c. Efecto inotrpico negativo: Como consecuencia del bloqueo de los receptores 1 del miocardio, existe una disminucin de la contractilidad. Este efecto es poco evidente con las dosis teraputicas y en personas normales, pero puede ser importante en casos de una insuficiencia cardaca congestiva, situacin en la que el sistema simptico brinda un mejoramiento del rendimiento cardaco. Los beta bloqueantes, usados indiscriminadamente, pueden desencadenar en insuficiencia cardaca aguda, o edema agudo de pulmn. d. Depresin de la conductibilidad, la excitabilidad, el automatismo: Los antagonistas reducen el automatismo sinusal y la despolarizacin espontnea de los marcapasos ectpicos generadores de extrasstoles. Estos efectos son similares a los que ejerce la quinidina y pueden resultar peligrosos en casos de sobredosis o intoxicacin con betabloqueantes. Tambin producen una disminucin de la conductibilidad auricular del ndulo A-V (prolongando el tiempo de conduccin A-V), e incrementan el perodo refractario del ndulo A-V. Estas acciones farmacolgicas, generan efectos antiarrtmicos de utilidad clnica. e. Consumo de O2 y trabajo cardaco: Los betabloqueantes disminuyen la d emanda de O2 del miocardio, sobre todo en la respuesta dinmica al ejercicio o situaciones de stress. Tambin el trabajo cardaco neto, disminuye en estas circunstancias. La descarga simptica que ocurre en respuesta al ejercicio o el stress, produce normalmente un incremento de la frecuencia cardaca, de la contractilidad miocrdica, de la presin sistlica y del volumen minuto . En este caso las demandas de O2 por parte del corazn y los requerimientos m etablicos aumentan, y el flujo sanguneo coronario se incrementa paralelamente. En enfermos con insuficiencia coronaria y angina de pecho esta respuesta aumentada del flujo sanguneo coronario, no puede ocurrir en vista del estrechamiento fijo de las coronarias por la presencia de placas ateroesclerticas. Los antagonistas adrenrgicos, al disminuir la respuesta taquicrdica, el efecto inotrpico positivo, y el aumento de la presin sistlica y el volumen minuto,

EFECTOS CARDIACOS Y VASCULARES Son poco evidentes en un corazn normal en reposo, pero adquieren importancia cuando se produce una descarga simptica de cierta intensidad, como consecuencia de situaciones fisiolgicas o patolgicas tales como ejercicio fsico, y situaciones de stress intenso. a. Efecto cronotrpico negativo: Los betabloqueantes reducen la frecuencia cardaca, sobre todo en la respuesta simptica al ejercicio o el stress, atenuando la taquicardia esperada. b. Disminucin del volumen minuto y flujos sanguneos: Como consecuencia de la disminucin de la frecuencia cardaca el VM, disminuye. Los flujos sanguneos de

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producen una mejora en la relacin: aporte y demanda de O2 cardaco y un mejoramiento del cuadro clnico. f. Efectos antihipertensivos: Los beta bloqueantes producen efectos anti hipertensivos, y su utilizacin en la teraputica de la hipertensin esencial es a mplsima. El efecto es de lenta aparicin, tomando varios das para ser evidente. Los mecanismos involucrados en esta accin farmacolgica de los beta bloqueantes son sin embargo, poco conocidos, mencionndose los siguientes: 1- Reduccin del volumen minuto y del rendimiento cardaco. 2- Disminucin de la resistencia vascular perifrica. Aunque los beta bloqueantes no son agentes vasodilatadores, ni debiera esperarse un efecto de este tipo, la administracin crnica de los mismos, produce una cada progresiva de la resistencia vascular perifrica. 3- Un efecto sobre el SNC, que disminuye el eflujo simptico central. La reduccin persistente del volumen minuto y la cada progresiva de la resistencia vascular perifrica, pueden originar un reacomodamiento de los baro -receptores, y un efecto inhibitorio sobre los centros simpticos del SNC. 4- Inhibicin de la secrecin de renina : La activacin de los receptores 2 de aparato yuxtaglomerular, produce un aumento de la liberacin de renina, efecto que es inhibido por los agentes bloqueadores adrenrgicos. El propranolol es efectivo para reducir la hipertensin con renina alta, pero otros agentes como el pindolol por ejemplo, carecen de acciones sobre la actividad de la renina plasmtica y sin e mbargo conservan sus acciones antihipertensivas. Por eso, la relacin entre la reduccin de la renina por los beta bloqueantes y su efecto antihipertensivo an no resulta claro. 5- Bloqueo de los receptores 2, presinpticos. Estos receptores como ya fuera explicado, facilitan la liberacin de las catecolaminas al ser activados formando parte de un sistema de autoregulacin de la liberacin de los neurotransmisores. El bloqueo de los receptores presinpticos, inducira una menor liberacin de noradrenalina y un cierto efecto simpaticoltico. Este mec a-

nismo que explicara, al menos parcialmente la accin antihipertensiva de los beta bloqueantes, an est en evaluacin. A pesar de lo confuso que resulta an el anlisis de los mecanismos de la accin antihipertensiva de los beta bloqueantes, que puede ser la resultante de la suma de todas las propuestas , su utilizacin clnica es sumamente amplia, como agentes aislados, o en combinacin con otras drogas y su eficacia en esta teraputica plenamente reconocida.

EFECTOS BRONQUIALES La activacin de los receptores 2 del msculo liso bronquial, produce relajacin muscular y broncodilatacin. Esta accin farmacolgica, ha determinado el uso de los frmacos agonistas 2 para el tratamiento del asma bronquial. El bloqueo de estos receptores por los agentes beta bloqueantes, puede provocar broncoconstriccin y agravacin del cuadro asmtico o de la enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC). En ocasiones, este efecto adverso ha provocado la muerte del paciente, por lo que su indicacin en los casos mencionados debe ser evaluada cuidadosamente por el mdico que prescribe el beta bloqueante, aunque se trate de bloqueador 1 cardioselectivo, o un agente con actividad agonista parcial, ya que la selectividad no es absoluta.

EFECTOS METABLICOS Las catecolaminas, sobre todo la adrenal ina, por activacin de los receptores 2 de los hepatocitos, inducen hiperglucemia, por estmulo a la glucogenolisis. Este efecto forma parte de un mecanismo regulador, ya que ocurre en respuesta a la hipoglucemia producida por insulina o por otros mecanismos. Por eso, la administracin de bloqueantes beta adrenrgicos a pacientes diabticos, insulino - dependientes (y tambin a pacientes con teraputica hipoglucemiante oral) debe ser sumamente cuidadosa. Los signos de alerta de la hipoglucemia, como la taquicardia, resultan inhibidas por los bloqueantes. En tal sentido, se han descripto crisis hipertens ivas, a raz de la combinacin de hipoglucemia y bloqueo

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beta, ya que el elevado y progresivo incremento de la liberacin de adrenalina que se produce en respuesta a la hipoglucemia, termina por activar a los receptores 1, con produccin de vasoconstriccin arteriolar e hipertensin. La hipoglucemia a su vez, no puede corregirse porque los receptores 2 se encuentra bloqueados. Los beta bloqueantes tambin producen una atenuacin de la hiperlipemia, que puede producirse por activacin de los receptores 3. Este efecto lipoltico ocurre por activacin de lipasas especficas y liberacin de cidos grasos libres, por agonistas . Los beta bloqueantes, se oponen a estas acciones, pero por otra parte, se ha descripto tam bin una moderada elevacin de los triglicridos y disminucin de lipoprotenas de alta densidad (HDL), por la administracin de estos agentes.

Ojos: Los bloqueadores adrenrgicos , aplicados localmente en las conjuntivas, inhiben la produccin del humor acuoso y disminuyen la presin intraocular. El mecanismo de esta accin farmacolgica no es conocido, pero ocurre sin afectar la actividad de los msculos lisos de la pupila, ni la acomodacin del cristalino. En este sentido aventajan a los agonistas colinrgicos, que s producen miosis y usados crnicament e, dao en la visin. Usualmente se utiliza una solucin de Timolol en solucin al 0, 25 - 0, 50 % para colirio.

Ansiedad: Los beta bloqueantes tienen tambin una accin ansioltica, principalmente cuando la gnesis de la ansiedad se relaciona con un exceso de actividad simptica. En este caso reducen tambin el temblor, las palpitaciones, y la taquicardia, que se puede producir paralelamente.

OTRAS ACCIONES FARMACOLOGICAS PERFILES FARMACOLOGICOS DE LOS BETA BLOQUEANTES

Frmaco

Propranolol Pindolol Nadolol Timolol Atenolol Metoprolol Acebutolol

Selec- Activ. sim- Vida media Biodisponi- Dosis orales tivipaticomi(horas) bilidad % (mg/d) dad mtica intrnseca 0 no 3-5 90 40-80 ++ 0 0 0 0 + no no no si si si 3-4 10-20 3-5 7-8 3-4 2-4 75 35 50 50 40 40 5-10 40-80 20-40 50-100 100-200 400-800

Accin estabilizante de membrana Se observa con el uso de algunos bloqueantes, con dosis altas. Es una accin anestsica local y que puede producir una disminucin de la velocidad de despolarizacin en la clula miocrdica, por inhibicin de la conductancia del Na+, a travs de las membranas. Esta accin, puede contribuir en el desarrollo de las acciones antiarrtmicas y antiagregante plaquetario que demuestra el propranolol en altas dosis. Su significacin, es an oscura, ya que existen bloqueantes que poseen buenas ac-

ciones antiarrtmicas y sin e mbargo, no poseen el efecto estabilizante de membrana. Actividad simpaticomimtica intrnseca o ago nista parcial Algunos bloqueantes, poseen en dosis bajas un efecto agonista parcial, que en ocasiones puede ser til para reducir algunos efectos adversos. Por ejemplo el pindolol, el acebutolol provocan una menor reduccin de la frecuencia cardaca y m enor vasoconstriccin por sus efectos agonistas parciales, en comparacin con el propranolol. El oxprenolol, tambin agonista parcial,

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puede incrementar ligeramente la frecuencia cardaca en reposo, pero la disminuyen durante el ejercicio. USOS TERAP UTICOS DE LOS BETABLOQUEANTES Indicaciones cardiovasculares a. Hipertensin arterial: Los bloqueantes son tiles para el tratamiento de todas las formas clnicas de hipertensin arterial, slo en la hipertensin leve, o en combinacin con otros frmacos antihipertensivos en la hipertensin moderada o grave. En tal sentido, la combinacin con un diurtico tiazdico resulta en un efecto antihipertensivo aditivo. El efecto puede ser an mayor, si se lo combina adems con un vasodilatador. Se ha mencionado que la combinacin de un bloqueante, un diurtico y el minoxidil (potente vasodilatador musculotrpico) controla la presin arterial, an en pacientes resistentes a otros regmenes a ntihipertensivos. Los bloqueantes no ocasionan habitualmente retencin de agua y Na+. tambin se ha demostrado que en pacientes hipertensos fumadores, estos agentes producen una menor accin antihipertensiva. En tal caso los antagonistas 1 selectivos poseen una mejor respuesta teraputica . Los bloqueantes reducen el flujo sanguneo renal en forma inmediata, pero este efecto desaparece o se atena significativamente en tratamientos prolongados. El efecto antihipertensivo se desarrolla lentamente, siendo evidente al cabo de 2 -3 semanas de tratamiento. El mecanismo de la accin antihipertensiva como fue explicado precedentemente, es complejo y se relaciona con la reduccin del gasto cardaco, la inhibicin de la liberacin de renina, un mecanismo central que tiene que ver con un reacomodamiento de los baroreceptores , y un efecto simpaticoltico central y la inhibicin presinptica de la liberacin de NA. b. Angina de pecho : Los bloqueantes son tiles agentes teraputicos para el tratamiento de la angina de pecho ateroesclertica o de esfuerzo. No son tiles en la angina vasoespstica o de Prinzmetal, y por el contrario pueden agravar este tipo de

angina por incremento de la vasoconstriccin coronaria, por liberacin . El mecanismo bsico de la accin antianginosa de los frmacos bloqueantes, es la reduccin del consumo de O2 por el miocardio, en reposo y durante el ejercicio especialmente. La disminucin del consumo de O2, ocurre por la disminucin de la frecuencia cardaca, por el efecto inotrpico negativo y la reduccin de la presin arterial, pri ncipalmente de la presin sistlica. Tambin fue observado, un incremento del flujo sanguneo sub endocrdico ocasionado por la reduc cin de la frecuencia cardaca y en consecuencia una mayor duracin de la dastole y mayor tiempo de perfusin coronaria eficaz. Los bloqueantes, tambin inhiben la agregacin plaquetaria y reducen el aumento de la viscosidad sangunea, mejoran el metabolismo cardaco (por reduccin de la liplisis y la captacin de cidos grasos, que aumentan el consumo de O2) y aumentan el consumo de glucosa y lactato por el miocardio. El efecto ansioltico de los bloqueantes, puede tambin ser til en el tratamiento de estos pacientes. Los bloqueantes, pueden asociarse con nitro vasodilatadores (que son ms tiles en las crisis anginosas) y con antagonistas de los canales de Ca++. En este caso debe vigilarse la presencia de una buena funcin ventricular. Los efectos son aditivos, aumentando la accin antianginosa de cada frmaco por separado c. Arritmias cardacas : Los bloqueantes, son agentes antiarrtmicos de la Clase II en la clasificacin de Vangham Williams. Previenen los efectos arritmgenos de las catecolaminas y reducen las incidencia de la muerte sbita en el post - infarto de miocardio. El mecanismo de la accin antiarrtmica ocurre por disminucin del automatismo del ndulo sinusal, de las fibras de Purkinje, y de los focos ectpicos, sobre todo cuando la frecuencia est incrementada por las catecolaminas. El umbral de fibrilacin a umenta y disminuye la conductibilidad cardaca. Todos los bloqueantes causan un significativo aumento del per odo refractario efectivo del ndulo sinusal y A-V, siendo ste el principal mecanismo de la accin antiarrtmica

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A Travs del desarrollo de los mecanismos de accin mencionados, los bloqueantes son tiles principalmente para el tratamiento de las taquiarritmias supraventriculares, como la fibrilacin o el aleteo auricular y la taquicardia paroxstica supraventricular, incluso la del sndrome de Wolf- ParkinsonWhite. Tambin en la extrasistolia auricular y para el tratamiento de taquicardia sinusal en pacientes simpaticotnicos. Los bloqueantes, son tambin tiles en algunas arritmias ventriculares como en la extrasistolia ventricular asociada al ejercicio o el stress emocional intenso, y en arritmias ventriculares de la cardiopata isqumica. No son sin embargo tiles para el tratamiento de arritmias ventriculares complejas de causa orgnica. Como dijimos, los bloqueantes son efe ctivos para reducir la mortalidad por arritmias y el reinfarto posterior a un infarto agudo de miocardio, durante el ao siguiente al primer infarto. Esto fue demostrado en ensayos clnicos controlados con timolol (10 mg. 2 veces por da); propranolol (60 -80 mg 3 veces por da) y metoprolol (100 mg 2 veces por da). Finalmente el propranolol y otros bloqueantes anulan o inhiben las arritmias inducidas por digitlicos. Estos agentes pueden usarse en combinacin con quinidina. d. Infarto de miocardio: Varios ensayos clnicos, han demostrado que los bloqueantes, administrados durante las primeras horas de un infarto agudo de miocardio, a veces por va i.v. (principalmente atenolol y metoprolol), reducen la mortalidad inmediata y previene las recidivas y el reinfarto en administraciones prolongadas durante el primer ao posterior al infarto (timolol, propranolol, metoprolol). Ello ocurrira pos iblemente por el efecto antiarrtmico de los bloqueantes, por una menor demanda de O2, por incremento del flujo sanguneo cardaco y reduccin de los cidos grasos libres en el plasma. e. Miocardiopata obstructiva hipertrfica: Los bloqueantes, pueden controlar las palpitaciones, la taquicardia, el dolor anginoso, y la muerte sbita por fibrilacin que

los pacientes con esta patologa, padecen con frecuencia. Ello puede ocurrir por una mejora del gradiente de presin a lo largo del tracto de salida, facilitando el vaciado ventricular que se encuentra, dificultado por la hipertrofia del septum. Los bloqueantes deben ser administrados crnicamente vigilando cuidadosamente las dosis. f. Otras indicaciones cardiovasculares: Siguiendo pautas precisas acerca de la utilizacin de un razonable sentido comn farmacolgico y de los efectos cardiovasculares de los bloqueantes cuyo conocimiento es indispensable y conveniente para el ejercicio de una correcta teraputica farmacolgica, estos agentes pueden ser utilizados en numerosas patologas como las siguientes: - Enfermedades de la vlvula mitral como el prolapso mitral (inhibiendo las arritmias) y la estenosis. - Aneurisma disecante agudo de la aorta: para inhibir el aumento de la frecuencia cardaca, reducir la fuerza de contraccin miocrdica y el volumen minuto. - Feocromocitoma: Los bloqueantes pueden reducir las arritmias provocadas por el exceso de actividad simptica. Deben ser utilizados en combinacin con bloqueantes a fin de anular la liberacin que ocurrira si se utilizan aisladamente los bloqueantes. - Intoxicacin digitlica: para inhibir las arritmias, que por estmulo del automatismo, son inducidas por los digitlicos. - Sndrom e del Q-T largo, tetraloga de Fallot, Estenosis y Atresia pulmonar. - Para inhibir la respuesta hipertensiva como res puesta a maniobras teraputicas como la intubacin endotraqueal, endoscopias y otras situaciones.

II. INDICACIONES NO CARDIOVASCULARES a. Hipertiroidismo: En el hipertiroidismo existe una hipersens ibilidad cardaca a las catecolaminas. Ello ocurre por un aumento del nmero y la den-

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sidad de los receptores adrenrgicos del miocardio, provocados por las hormonas tiroideas T3 Y T4 desarrollan un marcado efecto inotrpico positivo, que se desarrollan por un incremento de la expresin del gen que codifica la sntesis de la cadena pesada de miosina (de mayor velocidad contrctil que la miosina) y un estmulo a la Ca++- ATPasa de la miosina. La hipertrofia ventricular izquierda, que se observa en el hipertiroidismo, se relaciona posiblemente con un incremento de la sntesis proteica o/y el aumento del trabajo cardaco. Los bloqueantes, por sus acciones farmacolgicas especficas, pueden controlar los signos y sntomas cardiovasculares del hipertiroidismo, siendo especialmente tiles para el tratamiento de el ataque agudo o tormenta tiroidea. Tambin se ha postulado que los bloqueantes inhiben la conversin perifrica de T4 -T3 , efecto posiblemente ajeno al bloqueo , pero de evidente beneficio en el hipertiroidismo. b. Glaucoma: El timolol en solucin oftlmica al 0. 25 - 0. 50 %, es til para el tratamiento del glaucoma de ngulo abierto. La disminucin de la presin intraocular ocurre por inhibicin del ritmo de produccin del humor acuoso. El timolol y otros bloqueantes, no afectan o la hacen escasamente las reacciones de acomodacin ocular. Debe destacarse que el timolol, administrado como colirio puede absorberse ampliamente, alcanzar concentraciones plasmticas elevadas y desarrollar efectos adversos propios de estos agentes. c. Profilaxis de la migraa: La migraa es una enfermedad vascular cerebral, carac terizada por cefaleas intensas, unilaterales, pulstiles, que se intensifican con la actividad fsica y se asocia con nuseas, vmitos, anorexia, fotofobia, y fonofobia. El propranolol, el timolol, y el metoprolol, son efectivos como agentes preventivos de la migraa. d. Estados de ansiedad y pnico: En casos de hiperactividad simptica, puede producirse un estado intenso de ansiedad

con temblores, palpitaciones, insomnio y tensin nerviosa. Esta situ acin puede oc urrir en situaciones especiales como en das previos a los exmenes escolares, o en personas que deben actuar en pblico (discursos, msicos, conferencistas, etc) y otras situaciones similares. Incluso pueden desarrollarse estados de pnico o gran temor ante estas situaciones. Los bloqueantes, el propranolol, principalmente, pueden reducir una tranquilizacin til para superar loas mis mas. e. Otras indicaciones: Los bloqueantes pueden ser tiles para aliviar los sntomas que se desencadenan en casos de abstinencia alcohlica (incluso el delirium tremens) o a otras drogas toxicomangenas, o en intoxicaciones con cocana y anfetamina. En general, son frmacos coadyuvantes tiles para reducir los efectos de la descarga adrenrgica que se producen en dichas situaciones. Los bloqueantes son tambin tiles para el tratamiento del temblor esencial o de la enfermedad de Parkinson (coadyuvante) y de la esquizofrenia. Tambin pueden tener aplicacin coady uvante en patologas como el hiperparatiroidismo, el insulinoma, el shock hemorrgico o por endotoxinas, el clico ureteral, colon espstico, diarreas y parto laborioso.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BETA BLOQUEANTES Los efectos adversos de los bloqueadores de los receptores adrenrgicos son sim ilares para todos estos frmacos y dependen casi exclusivamente de acciones que se desarrollan con una intensidad elevada. Estos efectos son predecibles, y deben ser buscados cuidadosamente. Por eso es indispensable que el mdico que prescribe los bloqueantes, conozca con cierta profundidad la farmacologa de los bloqueantes beta, ya que algunos de los efectos adve rsos pueden ser graves y ocasionalmente mortales. Analizadas en conjunto las reacciones adversas, son generalmente moderadas , y afectan a un 15-20%. Ejemplo de estas reacciones son la: bradicardia, fatiga, sn-

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tomas leves de insuficiencia cardaca, extremidades fras, trastornos del sueo, broncoespasmo y alteraciones en la tolerancia a la glucosa. Los bloqueantes, nunca deben ser suprimidos bruscamente despus de administraciones crnicas. En tal caso puede desarrollarse un sndrome de supresin grave, con sntomas principalmente cardiovasculares incluida muerte sbita, exacerbacin de la angina de pecho, hipertensin severa y otros. La mayora de los efectos adversos pueden ser evitados a travs de una cuidadosa seleccin de los pacientes y la eleccin de bloqueantes adecuada. I- Reacciones adversas Cardiovascula res a. Insuficiencia cardaca congestiva (ICC): Los bloqueantes pueden desencadenar una ICC en pacientes con sndrome de insuficiencia incipiente, o agravar una ICC clnicamente manifiesta. En pacientes con una funcin miocrdica inotrpica deteriorada el sistema simptico adrenrgico brinda un estmulo crtico a la funcin contrctil. Los niveles plasmticos de Na en estos pacientes se encuentran elevadas en forma proporcional al deterioro de la funcin inotrpica, de tal manera que la administracin de los bloqueantes, al anular ese apoyo pueden agravar el cuadro, o precipitar un edema agudo de pulmn. El uso de bloqueantes con actividad simpaticomimtica intrnseca, o agonista parcial( acebutolol, pindolol, oxprenolol), podran causar una menor reduccin de la actividad contrctil, pero este efecto no ha sido totalmente demostrado por lo que d eben ser administrados con las mismas precauciones que los dems. La IC desencadenada por los bloqueantes puede ser tratada con diurticos, n i hibidores de la enzima de conversin o v asodilatadores. b. Bradicardia: Los bloqueantes, pueden desarrollar una bradicardia sinusal, proporcional a las dosis, por liberacin de la actividad parasimptica. Los agonistas parciales, desarrollan

menos bradicardia que los bloqueantes puros. La bradicardia, an aquella de cierta intensidad (50-60 latidos/min. ), generalmente preocupa ms al mdico que al paciente ya que usualmente es bien tolerada.

c. Arritmias: Los bloqueantes producen una disminucin de la conductibilidad, sobre todo el tiempo de conduccin A-V y pueden provocar ocasionalmente bloqueos A-V de distintos grados. El tratamiento crnico con propranolol, ha producido algunas veces una arritmia caracterizada por ritmo sinusal normal alternando con bloqueo A-V completo. Los bloqueantes con actividad agonista parcial, producen menores efectos sobre la conductibilidad. El sotalol, en determinadas circuns tancias puede ser arritmgeno. d. Hipotensin: El efecto hipotensor de los bloqueantes puede alcanzar en ocasiones gran intensidad. Es un efecto adverso raro y que en general ocurre en casos de teraputica mltiple, con dosis altas de atenolol por ejemplo y que supone interacciones con otras drogas. e. Angina de pecho; La agravacin de la angina de pecho vasoespstica (Prinzmetal) puede ocurrir por efecto de los bloqueantes, al inhibirse la vasodilatacin mediada por los receptores 2 y liberarse el efecto 1 vasocons trictor. Ocasionalmente, el dolor anginoso puede des encadenarse por la gran reduccin de la frecuencia y del volumen minuto, que puede generar una reduccin importante de la perfusin coronaria. f. Efectos vasculares perifricos; La sensacin de extremidades fras, la aparicin o agravacin del fenmeno de Raynaud o la agravacin de varias arteriopatas perifricas (ateroesclerticas, claudic acin intermitente, gangrena diabtica, etc), puede ser el resultado del tratamiento con bloqueantes. Las vasculopatas perifricas severas, son una contraindicacin absoluta para el uso de bloqueantes, por las graves complicaciones que pueden dar origen.

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g. Fatiga fsica y reduccin de la capacidad para realizar ejercicios fsicos : Es uno de los efectos adversos ms frecuentes de los bloqueantes (ocurre en el 20% de los pacientes aproximadamente). Se caracteriza por la aparicin de cansancio fcil ante el esfuerzo fsico y prolongada sensacin de fatiga posterior. El mecanismo de la produccin de este efecto adverso no es bien conocido. Posiblemente se relacione con la disminucin del trabajo cardaco, del volumen minuto, una disminuida perfusin sangunea muscular y efectos sobre el metabolismo intermedio y la contraccin muscular.

grave con la administracin conjunta de morfina por ejemplo. Fibrosis pulmonar y reacciones pneumonticas y pleurticas, han sido descriptas como efectos adversos infrecuentes con el uso del practolol, acebutolol y pindolol.

III. REACCIONES ADVERSAS EN EL SNC En su conjunto son efectos indeseables poco frecuentes. Los bloqueantes muy lipoflicos como el propranolol y el oxprenolol, podran producir mayores acciones sobre el SNC por su mayor pasaje a travs de la barrera hematoenceflica que los hidroflicos (Atenolol, nadolol, por ejemplo), pero este supuesto no ha sido demostrado con claridad . Se ha observado el desarrollo de depresin psquica, o la agravacin de una depresin preexistente, situacin que debe ser especialmente evaluada . Tambin sntomas psicopatolgicos menores, como trastornos del sueo, alucinaciones visuales o auditivas, cambios del humor o afectivos, cansancio mental, o algunos ms graves como un sndrome esquizofrnico- simil confusin, alucinaciones severas, desorientacin, miotonias, diplopia episdica, y hasta un sndrome de miastenia gravis con atenolol. Los bloqueantes tambin fueron involucrados en trastornos psicomotores (mala performance en tests especficos) de tal manera se ha recomendado cuidados especiales en la conduccin de automotores o el manejo de complejas maquinarias, cuando estos agentes son administrados crnicamente y sobre todo si se usan dosis elevadas.

II. REACCIONES ADVERSAS RESPIRATORIAS El bloqueo de los receptores 2 de los msculos lisos bronquiales, es una accin no deseada pero que se halla ligada a la farmacologa de los bloqueantes y que puede provocar un incremento de la resistencia de las vas areas y broncoespasmo. Los pacientes con asma bronquial pueden agravar seriamente su enfermedad respiratoria por la administracin de bloqueantes, incluso con aquellos frmacos como el timolol, que se administran por va conjuntival. En un paciente asmtico, el efecto broncoespasmdico puede ocurrir an administrando bloqueantes cardioselectivos. En realidad, la cardioselectividad puede ser considerada dosis - dependiente, de tal manera que con dosis suficientes, estos agentes pueden bloquear todos los receptores . Adems en un paciente asmtico es factible observar una hipersensibilidad a los efectos broncoespasmdicos de frmacos, alergenos, y otras situaciones ( fro, ejercicio, etc). An en pacientes que nunca han padecido asma bronquial o bronquitis crnicas a repeticin, los bloqueantes pueden producir broncoespasmo o aumento de la resistencia area bronquial, aunque no es un efecto adverso frecuente. Ms raramente, se han descripto, como complicaciones respiratorias de los bloqueantes una reduccin de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2, que puede generar un efecto sinergstico

IV) EFECTOS ADVERSOS ENDOCRINOS Y METABLICOS

Reacciones hipoglucmicas pueden ocurrir por la administracin de bloqueantes, incluso en pacientes normales desde el punto de vista metablico. El efecto se relaciona con el bloqueo de los receptores 2 de los hepatocitos, cuya activacin normalmente produce glucogenlisis e hiperglucemia. Forma parte del mecanismo regulador del metabolismo hidrocarbonado por accin de adrenalina, principalmente la

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hipoglucemia puede ser grave con prdida del conocimiento, sobre todo en pacientes tratados con bloqueantes, que padecen un ayuno prolongado o ejercicios fsicos intensos. Los bloqueantes son tambin capaces de enmascarar los signos y sntomas de alarma por hipoglucemia. El bloqueo no permite el desarrollo de taquicardia, palpitaciones , y temblores inducidas por adrenalina , en casos de hipoglucemia. La adrenalina, aumenta en su secrecin por la hipoglucemia pero el bloqueo de los receptores enmascara la respuesta al stress. La elevada secrecin de adrenalina, que puede alcanzar niveles grandes, es capaz de desencadenar una crisis hipertensiva, por activacin alfa1, en estos pacientes. Los bloqueantes tambin retardan la recuperacin de una hipoglucemia producida por insulina o hipoglucemiantes orales. Existen evidencias crecientes acerca de que los bloqueantes producen un incremento de los triglicridos plasmticos y una reduccin del colesterol HDL, que puede tener relacin con el desarrollo de la accin ateroesclertica ( angina de pecho, hipertensin arterial, infarto, arteriopatas isqumicas, etc). Los bloqueantes tambin han sido incriminados en un aumento de la incidencia de obesidad, tendencia a hiperkalemia, hiperuricemia. Como el propranolol inhibe parcialmente la conversin T4 -T3 , aumentando la conversin a T3 reversa inactiva, se presume puede provocar alteraciones en la funcin tiroidea como enmascaramiento de una crisis tiroidea. V) EFECTOS ADVERSOS DIVERSOS Se ha descripto el desarrollo de tromboc itopenia, agranulocitosis, y anemia aplstica , como raros efectos adversos de los betabloqueantes. Tambin nuseas, constipacin o diarreas, y fibrosis retroperitoneal. Trastornos en la funcin sexual como impotencia, perdida o disminucin de la lbido y problemas en el mantenimiento de la ereccin, tambin han sido observados con la teraputica bloqueante. Otros efectos poco frecuentes son erupciones de tipo alrgicos (urticaria, exantema, eczemas), alopeca, sndrome lupus eritematoso y artropatas. -

PATOLOGIAS QUE REPRESENTAN UN RIESGO PARA LA TERAPUTICA BLOQUEANTE -Insuficiencia cardaca congestiva no tratada o incipiente. -Bloqueo A-V. -Infarto agudo de miocardio que evoluciona con insuficiencia cardaca, bradicardia o hipotensin severa. -Asma bronquial EPOC. -Diabetes insulino-dependiente. -Situaciones de stress con incrementadas secrecin de adrenalina. -Bradicardia , hipotensin. Sndrome de supresin de los bloqueantes La supresin brusca del tratamiento con bloqueantes, sobre todo si la teraputica es prolongada puede producir un sndrome de supresin cuya sintomatologa ms frecuente es la siguiente: -Severa exacerbacin de una angina de pecho. -Sntomas de isquemia coronaria. -Infarto agudo de miocardio. -Taquicardia y arritmias severas. -Palpitaciones. -Sudoracin. -Temblores. -Hipertensin de rebote. -Muerte sbita. Los sntomas de la supresin brusca de bloqueantes se relacionan con hipersens ibilidad adrenrgica de rebote. - El fenmeno puede ocurrir por "up regulation o regulacin en ascenso de los receptores adrenrgicos. - Se ha demostrado, luego de 8 das de administracin de propranolol un incremento de 50% de la densidad de los receptores en la membrana celular de linfocitos humanos, y se ha postulado que lo mismo puede ocurrir con otras clulas que poseen los mismos receptores. - Creada sta situacin, la brusca supresin de los bloqueante determina la aparicin de hipersensibilidad a drenrgica capaz de producir los signos y sntomas mencionados. Por lo expuesto, es recomendable suspender o discontinuar la administracin de bloqueantes progresivamente, con una r e-

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duccin de un dosaje lenta, en el plazo de 12-14 das hasta la eliminacin. Intoxicacin o sobredosis con bloqueantes La sobredosis de bloqueantes es dable de observar ms frecuentemente que una severa intoxicacin. Los sntomas dependen de una exageracin de sus acciones farmacolgicas: -Bradicardia severa. -Bloqueo A-V en distintos grados. -Insuficiencia cardaca congestiva. -Edema agudo de pulmn. -Arritmias ventriculares. -Broncoespasmo. -Hipoglucemia. -Convulsiones. --Coma. --Muerte sbita. Tratamiento de la sobredosis: Debe llevarse a cabo en casos severos, previa evaluacin de la sintomatologa presente y la posterior respuesta farmacolgica . Las drogas a utilizar para el tratamiento de la sobredosis con bloqueantes surgen del conocimiento de los mecanismos de accin de los frmacos en juego. - Pueden ser los siguientes: -Isoproterenol -Glucagn -Atropina -Dobutamina -Diazepan (Anticonvulsivante) -Marcapaso transvenoso transitorio Las dosis son variables. El paciente debe ser tratado en salas de cuidados intensivos evaluando la respuesta farmacolgica permanentemente. la hemodilisis o la diuresis forzada no estn indicadas, ya que los bloqueantes son drogas liposolubles con elevada unin a las protenas plasmticas, lo que dificulta el incremento de su eliminacin con dichos procedimientos . Interacciones entre drogas y bloqueantes a. Interacciones farmacocinticas: La absorcin de los bloqueantes puede dificultarse con las comidas, ampicilina, hidrxido de aluminio y otros anticidos Posiblemente tengan poca signifi cacin clnica.

Las interacciones a nivel del metabolismo son ms importantes. Debe tenerse en cuenta que el propranolol, oxprenolol, metoprolol, timolol, por ejemplo son eliminados principalmente por metabolismo heptico . Inductores enzimticos como el fenobarbital , la rifampicina , la fenitona y el tabaquismo, incrementan la metabolizacin de estos agentes, y disminuyen su concentracin plasmtica. Por el contrario, la cimetidina y aparentemente las fenotiazinas ( clorpromazina y deriva dos ), y otros neurolpticos inhiben el metabolismo del propranolol, labetalol, y metoprolol, incrementando su disponibilidad plasmtica y potenciando sus efectos. Severa hipotensin puede ocurrir en casos de teraputica mltiple con propranolol y haloperidol. El flujo sanguneo heptico tambin puede alterar el metabolismo de los bloqueantes. Por ejemplo en casos de cirrosis heptica, el flujo sanguneo se afecta, disminuye y se desarrolla un "shunt "o desvo portal - sistmico por lo que el metabolismo heptico se afecta, incrementndose los niveles plasmticos del propranolol, y otros bloqueantes potencindose sus efectos . La hidralazina (antihipertensivo ) al disminuir el flujo sanguneo heptico, puede producir un efecto similar. Interacciones farmacodinmicas Son efectos que pueden predecirse. Por ejemplo el propranolol y los bloqueantes, anulan las acciones de las aminas simpaticomimticas, justamente por sus acciones antagonistas del receptor . Los agentes parasimpaticolticos, como los anticolinrgicos (atropina y derivados), o los antidepresivos tricclicos que poseen este efecto, antagonizan la bradicardia de los bloqueantes. Esta interaccin puede ser til para el tratamiento de la sobredosis con bloqueantes . Efectos aditivos pueden observarse (y muchas veces es el efecto buscado ) con el uso conjunto de bloqueantes y antihipertensivos como los diurticos tiazdicos, reserpina, inhibidores de la enzima de conversin, y bloqueantes de los canales de Ca++. Cuando el propranolol se administra conjuntamente con antiarrtmicos como la

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fenitona, lidocana, quinidina, procainamida, o verapamilo, los efectos cardacos se incrementan, y pueden ser peligrosos. El propranolol, puede potenciar efecto bradicardizante de los digitlicos, por lo que debe vigilarse la respuesta en casos de administraciones conjuntas. Acciones aditivas similares, se desarrollan con el uso de agentes colinrgicos como los steres de la colina y la neostigmina . Altas dosis de bloqueantes, propranolol por ejemplo, potencia la accin de bloqueadores neuromusculares del grupo de la d- Tubocurarina, posiblemente por accin estabilizante de membrana. La administracin de bloqueantes y drogas vasoconstrictoras como los alcaloides del ergot (ergotamina y dihidroergotoxina ) resulta en una potenciacin de la accin vasoconstrictora de estos agentes, por falta de modulacin 2, vasodilatadora. Dolor, cianosis y complicaciones vasculares perifricas, pueden ser las consecuencias de esta combinacin. La combinacin conjunta con agentes antiinflamatorios analgsicos no esteroides (AINES, indometacina) puede reducir el efecto antihipertensivo de los bloqueantes, pos iblemente por anulacin del efecto vasodilatador renal de las prostanglandinas. -

INTOXICACIN O SOBREDOSIS CON BLOQUEANTES Bradicardia severa. -Bloqueo A-V en distintos grados. -Insuficiencia crdaca congestiva. -Edema agudo de pulmn. -Arritmias ventriculares. -Broncoespasmo. -Hipoglucemia. -Convulsiones. -Coma. -Muerte sbita. -

Sndrome de supresin de los bloqueantes -Severa exacerbacin de una ang ina de pecho. -Sntomas de isquemia coronaria. -Infarto agudo de miocardio. -Taquicardia y arritmias severas. -Palpitaciones. -Sudoracin. -Temblores. -Hipertensin de rebote. -Muerte sbita. -

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