Med Int Mex 2008;24(2):148-56

Artculo de revisin Diabetes mellitus gestacional

Carlos Garca Garca*
En memoria de mi padre, cuyo recuerdo perdurar por siempre.

RESUMEN
La frecuencia de la diabetes mellitus gestacional se ha duplicado en la ltima dcada, lo cual se atribuye al incremento de la obesidad y su asociacin con el sndrome metablico y la diabetes tipo 2. La diabetes gestacional aparece, sobre todo, en mujeres con factores de riesgo fcilmente identificables, quienes por los cambios propios de su embarazo elevan la resistencia a la insulina y sus cifras de glucosa, lo que repercute en el desarrollo de su hijo y puede ser causa de macrosomia. Los cambios en la fisiologa materna durante la primera mitad del embarazo se deben al mayor almacenamiento de energa, lo cual es ms evidente en el tejido graso, que a partir casi del final del segundo trimestre tiene ajustes para que esta energa sea liberada y pueda ser derivada al feto en formacin. En este periodo se pueden identificar diversas sustancias producidas por la placenta que actan a nivel intracelular bloqueando el efecto de la insulina. El tratamiento se basa en dieta, ejercicio e insulina, si uno de estos recursos logra normalizar la glucemia, el riesgo para la madre y su hijo disminuye, aunque no llegue a cifras de la poblacin no diabtica. En sentido estricto la diabetes gestacional no altera la organognesis, puesto que la hiperglucemia aparece casi al final del segundo trimestre del embarazo. En cambio, el riesgo de teratognesis se debe ms a la diabetes pregestacional, del tipo 1 o 2 que podran no ser identificadas hasta etapas muy tardas, en las que el feto ya pudo haber sido afectado. Palabras clave: adipocitocinas, diabetes, hiperglucemia, insulina, macrosomia, receptor, resistencia.

ABsTraCT
The incidence of gestational diabetes has duplicated in the last decade, which is attributable to increased obesity and its association with the metabolic syndrome and DM2. Gestacional diabetes occurs mainly in women with risk factors that can be easily identified and those whose normal pregnancy changes increase insulin resistance and glucose, rates which affects the evolution of her product and may result in macrosomia. Maternal physiologic changes during the first half of pregnancy accounts for a higher storing of energy, more evident at fat tissue level near the end of the third trimester adjustments take place to set this energy free and to be sent to her product at an intrauterine level. At this time a number of substances produced in the placenta can be identified. These substances act at the intracellular level blocking insulin effects. Treatment is based on diet, exercise and insulin. If normal glycemia is obtained, the risk for the mother and her child is redued, although not to the levels of non diabetics. Gestacional diabetes per se doesnt alter organogenesis, since hyperglycemia becomes evident at the end of the second trimester of pregnancy, on the contrary, the risk of teratogenesis is associated with pregestacional diabetes, both type 1 and type 2, which can only be identified in the stages of pregnancy when the child could be already affected. Key words: adipokines, diabetes, hyperglycemia, insulin, macrosomia, receptor, resistance.

L
*

a diabetes mellitus gestacional sigue siendo un tema controvertido en obstetricia. Este trastorno se define como una intolerancia a la glucosa que se descubre durante el embarazo.

Mdico internista adscrito al Hospital Materno Infantil Josefa Ortz de Dominguez, Toluca, Mxico.

Correspondencia: Dr. Carlos Garca Garca. Sor Juana Ins de la Cruz 801 Sur, colonia Cuauhtmoc, CP 50130, Toluca, Estado de Mxico, Mxico. E-mail: doitorgarcia@yahoo.com.mx Recibido: febrero, 2008. Aprobado: marzo, 2008. Este artculo debe citarse como: Garca GC. Diabetes mellitus gestacional. Med Int Mex 2008;24(2):148-56. La versin completa de este artculo tambin est disponible en: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx

En principio, esto excluye a las diversas formas de diabetes pregestacional (tipo 1 o 2), aunque estas ltimas formas de hiperglucemia podran ser diagnosticadas por primera vez en el transcurso de la gestacin. Esta definicin abarca grados muy variables de glucosa en sangre, as como cambios muy importantes en la fisiopatologa de la embarazada, as como diversas manifestaciones clnicas en la madre, y repercusiones variables en el feto. En la diabetes mellitus gestacional existe una amplia gama de opiniones en cuanto a su deteccin y hay discrepancias acerca del tratamiento. Por lo dems, existe evidencia de que incluso hiperglucemias leves son un factor de riesgo para la morbilidad y mortalidad maternofetal. Medicina Interna de Mxico
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Se desconoce la frecuencia de la diabetes mellitus gestacional. Los datos porcentuales que se han informado son muy variables y dependen mucho de las caractersticas de la poblacin estudiada, as como de los criterios utilizados para establecer el diagnstico. Se ha visto que el origen tnico y la edad son dos factores importantes. Los estudios de diversos grupos tnicos han informado las siguientes cifras de frecuencia: 0.4% en razas caucsicas, l.5% en raza negra, 3.5 a 7.3% en asiticas y hasta 16% en nativas americanas. En nuestro medio se ha mencionado una frecuencia que vara entre 4 y 11% de la poblacin obsttrica. Respecto a la edad de la madre, se ha sealado que la incidencia es de 0.4 a 0.5 en menores de 25 aos y de 4.3 a 5.5% en mayores de esa edad. Lo cierto es que la frecuencia de este trastorno se ha duplicado en la ltima dcada, en forma paralela a la llamada pandemia metablica que afecta a las sociedades modernas. En esta revisin se analizan diversos aspectos de la diabetes mellitus gestacional: algunas generalidades, los cambios fisiolgicos que ocurren en un embarazo normal en cuanto a la accin de la insulina, as como a la utilizacin de diversos nutrientes; las repercusiones en la madre y el feto, los conceptos ms recientes de los cambios celulares implicados en la resistencia a la insulina y, por ende, en la fisiopatologa de la diabetes mellitus gestacional; por ltimo, se abordan los aspectos ms relevantes de su tratamiento actual.
GENERALIDADES

Cuadro 1. Factores de riesgo para de diabetes mellitus gestacional Edad mayor de 25 o 30 aos IMC > 25 kg/m2SC Antecedentes de hijos macrosmicos Diabetes mellitus en familiares de primer grado Antecedentes de intolerancia a la glucosa Glucosuria Ganancia de ms de 20 kg de peso en la actual gestacin Antecedentes de problemas obsttricos serios Peso bajo del feto al nacimiento (<10o percentil) para la edad gestacional Peso alto del feto al nacer (> del 90o percentil) Origen tnico de riesgo alto de obesidad o diabetes mellitus

En la segunda mitad de la gestacin se requiere un estado fisiolgico de resistencia a la insulina para dirigir los nutrientes almacenados en la madre hacia la unidad fetoplacentaria y dar un crecimiento adecuado al feto; sin embargo, cuando las mujeres desarrollan diabetes mellitus gestacional, la resistencia a la insulina es ms acentuada, lo cual modifica el medio intrauterino y causa crecimiento acelerado del feto, con riesgo elevado de macrosoma. Aunque existen varios factores que se consideran de riesgo para este trastorno (cuadro 1) los ms importantes son: mayor edad en la madre, familiares de primer grado con diabetes y mayor ndice de masa corporal pregestacional. El primer caso de diabetes gestacional fue publicado en 1824. Se describi que la madre sufra sed, poliuria y que el feto macrosmico muri debido a la impactacin Medicina Interna de Mxico
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de su hombro. Antes de la introduccin de la insulina en 1922 se informaron menos de 100 embarazos en mujeres diabticas, probablemente con el tipo 2. Sin embargo, los ndices de mortalidad materna fueron de cerca del 30%, y la mortalidad neonatal fue mayor al 90%. La insulina redujo de manera importante la mortalidad materna; no obstante, en comparacin con embarazadas no diabticas, la mortalidad perinatal contina siendo hasta cinco veces ms alta y en la diabetes pregestacional las malformaciones congnitas de los fetos son hasta 10 veces ms frecuentes. Hasta 1980, la mayora de los mdicos aconsejaba a las mujeres diabticas que evitaran embarazarse, esto se justificaba por la elevada morbilidad y mortalidad obsttrica de 30 a 50% de mujeres diabticas. A partir de esa fecha descendi la frecuencia de complicaciones maternofetales, mejor el diagnstico y tuvo mayor xito el tratamiento de la diabetes; an as no se ha logrado igualar con la poblacin no diabtica. Los datos disponibles en la bibliografa muestan un aumento lineal en el ndice de complicaciones en el feto conforme se eleva la cifra de la glucosa en la sangre materna: ndices de mortalidad del feto de 4% cuando la glucosa es menor de 100 mg y hasta de 24% cuando la cifra excede 150 mg. Las complicaciones maternofetales sealadas en forma consistente, aunque con frecuencia variable, se muestran en el cuadro 2. Los hijos de mujeres con diabetes pregestacional tienen alto riesgo de sufrir malformaciones estructurales congnitas, lo que se debe a que la hiperglucemia y la hiperinsulinemia en el feto pueden ser teratognicas, ya que existe una fuerte asociacin entre un pobre control glucmico en el periodo periconcepcional y el riesgo de

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Cuadro 2. Complicaciones maternofetales asociadas con la diabetes mellitus gestacional Feto Macrosoma Muerte intrauterina Asfixia neonatal Distocia de hombro y lesin nerviosa Hipoglucemia Hipocalcemia Ictericia SIRPA. Taquipnea transitoria Cardiomiopata (hipertrofia septal) Eritrocitosis Trombosis, sobre todo de la vena renal Como adultos: obesidad, diabetes mellitus, alteraciones neuropsicolgicas Madre Preeclampsia Eclampsia Polihidramnios Desgarros perineales Mayor nmero de cesreas Riesgo de padecer diabetes mellitus 2 Parto prematuro

tales malformaciones. La incidencia de riesgo de estas malformaciones es de 6 a 8% y la mayora ocurre en el sistema nervioso central, el corazn, el sistema urogenital y el tubo gastrointestinal.
CAMBIOS FISIOLGICOS EN EL EMBARAZO NORMAL

El embarazo normal se considera un estado diabetognico o de resistencia progresiva al efecto de la insulina, debido a los cambios en el patrn de secrecin de la insulina y a las modificaciones en la sensibilidad a la accin de la misma. Durante el primer trimestre y las etapas iniciales del segundo se eleva la sensibilidad a la insulina, lo que se ha atribuido a las mayores concentraciones de estrgenos circulantes. Este fenmeno incrementa el depsito de energa, sobre todo en el tejido adiposo, con expansin del mismo; pero a partir de las 24 a 28 semanas de gestacin aumenta paulatinamente la resistencia a la insulina, que puede alcanzar los niveles que se observan en pacientes diabticos tipo 2. Esta resistencia hormonal de la mujer embarazada parece deberse a una combinacin de adiposidad materna y los efectos desensibilizadores de varias sustancias producidas por la placenta, lo que se evidencia por el rpido abatimiento de la resistencia casi a las 24 horas posteriores al parto. Adems de los cambios en la distribucin y volumen del tejido adiposo, aumenta gradualmente la concentracin de nutrientes conforme progresa el embarazo, lo cual contribuye al desarrollo del feto; en consecuencia, aumentan la glucosa, los aminocidos, los cidos grasos, los triglicridos y los oligoelementos. Las clulas b del pncreas

elevan la secrecin de insulina en un intento de compensar la resistencia a la insulina del embarazo, lo que origina pequeos cambios en la concentracin de insulina en el curso de la gestacin, comparados con los grandes cambios en la sensibilidad de la misma. El msculo esqueltico es el sitio principal para utilizar la glucosa corporal, y junto con el tejido adiposo, empiezan a ser resistentes al efecto de la insulina, lo que es ms evidente durante la segunda mitad del embarazo. Un embarazo normal se caracteriza por aproximadamente un 50% de disminucin en la disponibilidad de glucosa mediada por insulina. Barbour seala un incremento en la secrecin de insulina hasta de 200% para tratar de mantener euglecmica a la madre. Una gran cantidad de sustancias producidas por la placenta y por los adipocitos (cuadro 3) son las que reprograman la fisiologa materna y causan este estado de resistencia a la insulina para dirigir los nutrientes hacia el feto en desarrollo, sobre todo en la segunda mitad del embarazo. El lactgeno placentario se eleva hasta 30 veces durante la gestacin. Esta hormona pertenece al grupo de la hormona de crecimiento, e incluso se la considera una hormona contrainsulnica. Otra hormona es la placentaria de crecimiento, que difiere de la hormona hipofisiaria en
Cuadro 3. Sustancias implicadas en la resistencia a la insulina Lactgeno placentario Hormona placentaria de crecimiento Prolactina Hormona liberadora de corticotropina-cortisol Insulinasa Factor de necrosis tumoral a Adipocitocinas (leptina, resistina, visfatina, adiponectina)

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slo 13 aa; esta hormona se eleva entre 6 y 8 veces durante la gestacin y parece que reemplaza a la HC hipofisiaria en la circulacin materna alrededor de la semana 20 de gestacin y contribuye a aumentar el grado de resistencia a la insulina. Evidencias recientes han mostrado que esta ltima hormona incrementa la formacin de la subunidad p85a la PI-3K (fosfatidil inositol 3 cinasa). Las adipocitocinas y el FNTa producidas por la placenta y por los adipocitos son sustancias activas que tambin contribuyen a la resistencia a la insulina en la embarazada. En los obesos hay una correlacin positiva entre el FNTa y el IMC e hiperinsulinemia. El FNTa impide la seal de la insulina al aumentar la fosforilacin de residuos de serina-treonina del IRS-1 (sustrato del receptor de insulina 1) e impedir la fosforilacin de tirosina tanto en la subunidad b del mismo receptor de insulina, como del IRS-1. Una de las primeras sustancias implicadas en las modificaciones en la fisiologa de la insulina en el embarazo, fue la enzima placentaria que aumenta la degradacin de la hormona a este nivel. Existen otras enzimas que degradan a otras hormonas, como la vasopresinasa, que en algunas mujeres tiene actividad ms intensa en degradar a la vasopresina, lo que podra inducir diabetes inspida gestacional, o bien a la 11 b-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I, que degrada a algunos esteroides naturales e impide su paso hacia el feto. Por estos motivos debemos considerar que la insulinasa debe participar en la mayor degradacin de la insulina materna.
ESCRUTINIO Y MONITORIZACIN

tolerancia a la glucosa con la ingestin de 100 g de glucosa y toma a las tres h; sin embargo, con esta prueba se obtiene una reproducibilidad slo en 78% de los casos. Jovanovic ha demostrado en un estudio piloto que la monitorizacin continua de glucosa es mejor que las determinaciones al azar. Con este mtodo se mide la glucosa cada 5, y se realizan 288 determinaciones por da. En total, se realizan un promedio de 750 muestras en 72 h y de esta manera se trata de establecer la cifra de glucosa normal durante la segunda mitad de la gestacin (cuadro 4).
Cuadro 4. Glucosa normal con monitorizacin continua Glucosa promedio Ayuno Preprandial Posprandial 1h 2h 3h Glucosa nocturna 8318 mg/dL 7512 7811 11016 10513 9711 8414 6810

En mujeres no diabticas el mximo valor posprandial se obtiene aproximadamente a los 7013, con cifras de glucemia de 1106 mg/dL, a diferencia de las mujeres con diabetes mellitus gestacional, en quienes la cifra mxima de glucosa posprandial ocurre aproximadamente a los 90 sin variaciones en las tres comidas habituales. Asimismo, con esta tcnica se ha demostrado hipoglucemia, la cual es asintomtica hasta en 60% de las mujeres tratadas con insulina y en 28% de las tratadas con glibenclamida.
ALTERACIONES CELULARES Y RESISTENCIA A LA INSULINA

Sera ideal que las pacientes fueran examinadas antes de la concepcin, ya que algunas podran no estar enteradas que padecen diabetes mellitus y ello impedira darles un cuidado conveniente. La mayora de los autores realiza una prueba de escrutinio con 50 g de glucosa oral entre las semanas 24 a 28 de la gestacin. Una cifra de 140 mg a la hora de la toma identificara al 80% de las mujeres con diabetes mellitus gestacional o bien 130 mg a la hora, que identificara al 90%. Sin embargo, a pesar de tener la mayor sensibilidad (79%) y especificidad (87%) de todas las pruebas de escrutinio disponibles, sta se reserva para pacientes con alto riesgo para padecer la enfermedad, ms que para la poblacin general. Anteriormente se consideraba como prueba ideal de diagnstico a la curva de Medicina Interna de Mxico
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En el embarazo normal se reduce hasta 40% el transporte de glucosa mediada por insulina en los tejidos perifricos y an ms en la diabetes mellitus gestacional (65%), en comparacin con mujeres obesas no embarazadas. Normalmente, al fijarse a su receptor la insulina activa a la subunidad b del mismo, la que adquiere actividad de tirosincinasa. Posteriormente se activa el IRS-1, lo cual causa la activacin de la PI-3 K, lo que al final permite la movilizacin de los transportadores de glucosa (GLUT-4) hacia la membrana celular, permitiendo la entrada de la glucosa a la clula para su metabolismo. Las tirosin-fosfatasas son enzimas que degradan la resistencia a la insulina y al IRS-l. Cuando la fosforilacin se da en residuos de serina-

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treonina, disminuye la seal mediada por la insulina. Se ha comprobado que el FNTa acta como una serina-treonina cinasa y que el IRS-1 disminuye en el embarazo debido a su mayor degradacin y disminuye an ms en la diabetes mellitus gestacional. En estudios con fibras de msculo esqueltico se ha encontrado disminucin hasta de 30 a 50% del IRS-1 en embarazadas obesas y en la diabetes mellitus gestacional; cuando se compara con obesas no embarazadas, el contenido del IRS retorna a lo normal aproximadamente a las seis semanas posparto. Las biopsias de fibras de msculo esqueltico efectuadas entre las semanas 30 a 34 de gestacin muestran aumento en las concentraciones de IRS-1 fosforilado en residuo de serina en la posicin 312, que aumenta hasta 60% en mujeres con diabetes mellitus gestacional. Otro cambio es el incremento en la subunidad p85a. Para la activacin de la PI-3 cinasa sus dos subunidades deben formar un heterodmero y fijarse al IRS-1 fosforilado. Esta fijacin es cercana a un sustrato fosfolipdico de la membrana celular, lo que da lugar a la formacin de fosfoinositol 3,4,5-trifosfato, que es necesario para dar una seal a un factor de trascripcin AKT; esto moviliza a los transportadores de glucosa hacia la membrana celular. Se ha demostrado que la expresin de p85a aumenta en ratones transgnicos que sobreexpresan a la HCPh (hormona de crecimiento placentaria humana) y que los ratones disminucin heterocigtica para esta subunidad fueron protegidos de la resistencia a la insulina. El aumento de la p85a compite con el heterodmero p85-p110 para la fijacin de PI-3 cinasa en el IRS-1; por lo tanto, es un inhibidor competitivo que reduce la actividad de la PI-3 cinasa. Estos datos apoyan un efecto importante de la HCPh en la produccin de la resistencia a la insulina en la mujer embarazada. Tejido adiposo. Al igual que en el msculo esqueltico, el GLUT-4 est disminuido en el tejido adiposo en mujeres embarazadas, y es an menor en la diabetes mellitus gestacional; adems, est alterada la traslocacin de estos trasportadores. Los cambios moleculares en el adipocito durante el embarazo muestran reduccin en la trascripcin del PPARg, receptor nuclear que regula la trascripcin de varios genes centrales en el metabolismo del adipocito (adiponectina, la lipoprotein lipasa, la protena P-2 fijadora de cidos grasos intracelulares y la protena no acoplada mitocondrial). Barbour hall hasta 40 a 50% de reduccin en el ARNm del PPARg en embarazadas

obesas y en diabetes mellitus gestacional. Un factor que suprime considerablemente a este receptor nuclear es el FNTa, as como la HCPh. Esta misma autora ha sugerido que la hormona de crecimiento placentaria juega un papel importante para acelerar la transicin de almacenamiento de lpidos, hacia la liplisis y la resistencia a la insulina durante el embarazo. Esta transicin es acelerada en obesas y en diabetes mellitus gestacional. La adiponectina plasmtica se encuentra disminuida en mujeres con diabetes mellitus gestacional. Esta sustancia se considera un sensibilizador de insulina, al actuar sobre una enzima clave en la regulacin energtica celular, la AMP cinasa, por lo que estimula la captacin de glucosa en el msculo esqueltico y disminuye la neoglucognesis heptica (figura 1).

Figura 1. Cambios celulares que contribuyen a la resistencia a la insulina. El exceso de citocinas y de nutrientes, y la baja de adiponectina, modifican la formacin de factores de transcripcin y alteran la fosforilacin del receptor de insulina y del IRS-1, que son rpidamente degradados; al final disminuye la movilizacin de GLUT-4 a la membrana.

TRATAMIENTO

El objetivo fundamental del tratamiento es mantener la normoglucemia con una dieta adecuada, reduciendo el consumo de carbohidratos a 35-40% de la ingestin calrica total, de preferencia hidratos de carbono con un bajo ndice glucmico. Las pacientes con IMC superior a 30 kg/m2 de SC deben disminuir su ingestin calrica en 30 a Medicina Interna de Mxico
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33% o alrededor de 25 kcal/kg de peso corporal. El peligro de la restriccin calrica muy estricta en la embarazada es la produccin de cetosis, que puede alterar el desarrollo psicomotor del feto. El ejercicio fsico sistemtico y adaptado a la mujer gestante es otro punto importante en el tratamiento de la diabetes. Tanto la dieta como el ejercicio deben ser supervisados por personal especializado, tomando en cuenta los diversos factores que se presentan en la gestacin, incluyendo la adaptacin cardiopulmonar. Si con los dos recursos teraputicos sealados no se obtiene un control adecuado, ser necesario administrar insulina, aunque su margen teraputico es muy reducido. Langer estudi la incidencia de macrosoma, que aument con cifras de glucosa arriba de 104 mg/dL. Por el contrario, los fetos pequeos para la edad gestacional aumentaron cuando la glucemia era inferior a 87 mg/dL, lo que indica que el margen teraputico es muy estrecho. Ms an, los estudios de monitorizacin continua de glucosa mostraron hipoglucemia hasta en 60% de pacientes en tratamiento con insulina, muchas veces asintomtica para la madre, pero con diversas repercusiones para el feto. La glucosa materna cruza libremente la placenta, lo cual no sucede cuando se emplea insulina, a menos que sta se una a anticuerpos del tipo IgG, que la pueden transportar a travs de la placenta. La insulina humana modificada o anlogos de insulina han estado disponibles para uso clnico desde hace unos 10 aos. Sin embargo, hay algunos datos que deben sealarse. Las modificaciones en la estructura molecular de esos fetos, en bases tericas pueden elevar o reducir la fijacin al receptor de insulina y al receptor de IGF-1. Esto puede influir en la accin de la misma insulina, en los efectos colaterales potenciales e incluso en la capacidad teratognica. Por esta razn no han sido autorizadas para su uso clnico por la FDA (Food and Drug Administration) en la diabetes gestacional, no obstante que hay informes de su uso durante el embarazo. Sern sealados algunos puntos relevantes al respecto. La insulina lispro se ha utilizado durante la ltima dcada. Tiene un efecto mximo de una hora despus de su administracin y da mejor control de la glucemia posprandial. Esta molcula tiene cambios de lisina por prolina en la cadena B de la insulina (B-28 y 29). En 1999 se public el primer estudio acerca de la inocuidad y eficacia Medicina Interna de Mxico
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de la insulina lispro; permiti mejor control de la glucemia posprandial. Sin embargo, Diamond y Kormas fueron los primeros en cuestionar la inocuidad de este tipo de insulina durante la gestacin, en una carta al editor de la revista NEJM en 1997. Publicaron los datos de dos pacientes que recibieron insulina lispro durante el embarazo y el parto. Uno de esos embarazos termin a las 20 semanas de gestacin y en el segundo, se obtuvo un feto por cesrea que muri posteriormente en forma inexplicable tres semanas despus. Ambos fetos tenan malformaciones congnitas. Los autores cuestionan hasta dnde la insulina lispro tiene o no efectos teratognicos y en tal caso recomiendan que no debera usarse durante el embarazo. Wyatt y su grupo sealaron que el uso de insulina lispro en mujeres con diabetes mellitus tipo 1 pregestacional es inocua y efectiva, ya que un estudio retrospectivo de 500 embarazos en los cuales se us insulina lispro antes y despus de la organognesis, report 27 fetos con malformaciones (5.4%), que provenan de madres con elevacin de la HbA1c con desviacin estndar por arriba de 2 del promedio normal. La insulina aspartat es otro anlogo de insulina de accin rpida que no ha sido usada durante el embarazo, tiene un efecto mximo en la sangre 40 minutos despus de su administracin; slo tiene 60% de actividad sobre el receptor de IGF-1, en comparacin con la insulina humana. La insulina glargina es un anlogo de insulina de accin prolongada aprobada por la FDA en el 2000 como una insulina de base. Esta molcula tiene una sustitucin de glicina en la cadena A en la posicin 21 y dos argininas ancladas en la posicin 30 de la cadena B. Su accin dura 24 h. Tiene afinidad seis veces mayor por el receptor de IGF-1 que la insulina humana. A la fecha slo hay cuatro cartas al editor con informes de 14 casos de diabetes mellitus tipo 1 tratados con esta insulina durante la gestacin. En el Hospital Materno Infantil JOD, hay un caso tratado durante toda su gestacin con este tipo de insulina. La paciente lleg en el ltimo trimestre de gestacin. En ninguno de estos casos hubo malformaciones congnitas; el peso de los fetos vari de 2,000 a 4,800 g. La insulina humana natural se fija al receptor de IGF1 con una afinidad mil veces menor que la fijacin a su propio receptor. Los nuevos anlogos de insulina tienen modificaciones en su estructura; algunas tienen modificaciones postranslacionales, tales como la acilacin de

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su molcula (insulina detemir). La inocuidad de estos anlogos necesita ser establecida en la diabetes mellitus gestacional. Deben esclarecerse varios de los aspectos para saber si tienen efectos teratognicos; cul es el equilibrio entre la fijacin que tienen en ambos receptores (insulina e IGF-1), si elevan el riesgo de retinopata o si aumentan la formacin de anticuerpos.
Sulfonilureas

estos medicamentos, ya que existe exceso de insulina con sensibilidad muy baja.
Sensibilizadores de insulina

Este grupo de medicamentos incrementa la secrecin de insulina, actan sobre un receptor de membrana en la clula beta del pncreas, el cual est constituido por el receptor de sulfonilureas-1 y una subunidad Kir6.2. Esta ltima estructura es un canal de potasio sensible al adenosin trifosfato, que al cerrarse modifica el potencial de accin de la membrana. Esto permite que se abran canales de calcio que son dependientes de voltaje, con un ingreso subsecuente de este cation a un nivel crtico intracelular, lo que desencadena la secrecin de insulina. Hace seis aos se public un estudio controlado, aleatorio, que demostr la equivalencia clnica de glibenclamida (gliburide) e insulina para tratar la diabetes mellitus gestacional. Varios grupos de especialistas continan recomendando cautela con el uso de agentes orales para el tratamiento de la diabetes mellitus gestacional. La Asociacin Americana de Diabetes y el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecologa no recomiendan los hipoglucemiantes orales durante el embarazo. Sin embargo, Elliot y su grupo demostraron que la glibenclamida atraviesa la placenta en cantidades nfimas, a diferencia de lo que ocurre con otras sulfonilureas. Dado que con la glibenclamida se obtiene la concentracin mxima entre 2 y 4 h despus de tomar el frmaco y debido a que la glucosa se eleva al mximo a los 90 min posprandial, la toma del medicamento debe ser cuando menos una hora antes del alimento, tratando de optimizar el control de la glucemia. Las sulfonilureas reducen aproximadamente 20% las cifras de glucosa; la glibenclamida no fue detectada en la sangre del cordn de los recin nacidos cuyas madres tomaban el frmaco. Estas sustancias probablemente puedan ser utilizadas en mujeres con diabetes tipo 2 pregestacional, pero no en la tipo 1. Sin embargo, si se analiza con detenimiento la fisiopatologa de la diabetes mellitus gestacional y se destaca la resistencia a la insulina, es posible que se obtenga una pobre respuesta con

La metformina es una biguanida con un peso molecular de 105 Kd que puede atravesar la placenta. Las observaciones preliminares de su efecto sealan que eleva la utilizacin de glucosa en tejidos perifricos y disminuye la neoglucognesis en el hgado, y la salida de la glucosa heptica. Se sabe que activa a la AMP cinasa, una enzima importante en la regulacin energtica de las clulas que contribuye a elevar el consumo de glucosa celular, y de cidos grasos. A pesar de que atraviesa la placenta no hay evidencias de efectos fetales adversos y se considera un frmaco clase B para su uso en el embarazo. Hay informes de cerca de 20 aos del uso de metformina en mujeres con diabetes mellitus gestacional o diabetes mellitus tipo 2 y embarazo; sin embargo, 30 a 50% de estas pacientes han requerido insulina en forma concomitante para el control ptimo. Las tiazolidinedionas son agonistas del receptor que activa la proliferacin de peroxisomas (PPARg), no hay datos disponibles para su uso en la diabetes mellitus gestacional. Un estudio seal que la rosiglitazona cruza la placenta en etapas tempranas de la gestacin (10 a 12 semanas), con niveles hasta del 50% de los de la sangre de la madre. Por ahora su uso en el embarazo debe esperar a la disponibilidad de mayores datos, debido a que el receptor nuclear donde actan participa intensamente en la cascada adipognica de nuestro organismo. Su efecto se ejerce sobre un receptor nuclear, que participa en la formacin de varios factores de transcripcin de genes importantes en la fisiologa celular. Despus de 10 aos de uso clnico de estas sustancias en pacientes diabticos tipo 2, algunos han mencionado alteraciones en la fisiologa sea (osteoporosis) que hacen pensar que pudieran tener algn efecto en el desarrollo seo del feto, por lo que se requieren ms datos acerca de su inocuidad.
Inhibidores de glucosidasa

La acarbosa disminuye la absorcin de azcares en el tubo gastrointestinal alto y, de esta manera, disminuye la glucosa posprandial. Su absorcin intestinal es mnima; sus efectos colaterales son: flatulencia y movimientos intestinales. Puesto que los problemas fundamentales son las alteraciones en el feto debidas a la hiperglucemia posprandial en la madre, esta sustancia podra contribuir Medicina Interna de Mxico
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como coadyuvante en el tratamiento de la diabetes mellitus gestacional, para disminuir la glucemia posprandial.
CONCLUSIONES

En los ltimos 30 aos ha aumentado en forma alarmante la incidencia de obesidad y casi a la par, el sndrome metablico, que en muchas ocasiones evoluciona a diabetes mellitus tipo 2. Estos cambios en los patrones de alimentacin, as como la menor actividad fsica, han hecho que aumente la incidencia de la diabetes mellitus gestacional, cuya frecuencia es de alrededor de 10% de la poblacin obsttrica mexicana. Basados en estos datos se debe insistir a todas las pacientes que acudan a la consulta prenatal, intentando identificar a las que tienen riesgo elevado de padecer este trastorno metablico. Asimismo, deben detectarse los casos de diabetes pregestacional y darles tratamiento adecuado para obtener cifras normales de glucosa y de HbA1c antes de su embarazo. En el escrutinio de la diabetes mellitus gestacional un consenso general es que a las pacientes con alto riesgo para este padecimiento se les efectu una prueba entre las 24 y 28 semanas de gestacin con 50 g de glucosa oral. El embarazo normal es un estado de resistencia al efecto de la insulina, ms evidente al final del segundo trimestre del mismo; el organismo de la madre se prepara almacenando nutrientes y en esta etapa la sensibilidad a la insulina es mayor; sin embargo, en la segunda mitad de la gestacin hay una resistencia progresiva al efecto de la insulina, lo que causa una liberacin de los nutrientes para que el feto tenga un desarrollo adecuado. En esta resistencia a la insulina participan numerosas sustancias producidas por la placenta y por los adipocitos, entre las cuales destacan la hormona de crecimiento placentaria y el FNTa, que por diversos mecanismos disminuyen el efecto de la insulina a nivel intracelular. La primera aumenta la cantidad de la subunidad p85a de la PI-3K, lo que al final disminuye un factor de trascripcin AKT que altera el desplazamiento de los transportadores de glucosa hacia la membrana celular y disminuye la entrada de glucosa a la clula; el segundo altera la fosforilacin de la subunidad beta del receptor de insulina y del IRS-1, ya que fosforila residuos de serina y treonina en lugar de los de tirosina. Este evento conduce a la mayor degradacin de ambos y modifica la accin de la insulina. Otro mecanismo que ha implicado al FNTa es en la reduccin del ARNm para el Medicina Interna de Mxico
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PPARg, lo que modifica la cascada adipognica celular y la expresin de diversos genes, como la adiponectina, la lipoprotein lipasa y la protena fijadora de cidos grasos intracelular; esto altera la concentracin de cidos grasos en la sangre, y las lipoprotenas ricas en triglicridos (VLDL) con mayor resistencia para el efecto de la insulina, ya que la adiponectina es un sensibilizador de esta hormona y estos cidos grasos entran a la clula como fuente energtica. Las bases del tratamiento continan siendo la dieta baja en carbohidratos, de preferencia con ndice glucmico bajo; la actividad fsica adaptada a la fisiologa materna de acuerdo con la edad gestacinal y la administracin de insulina en forma juiciosa para mantener cifras de glucosa dentro de lmites normales para la mujer embarazada. Se debe evitar un tratamiento intenso que cause hipoglucemia, lo que ocurre hasta en 60% de las pacientes, en muchos casos asintomtica para la madre, pero con diversas repercusiones para el feto. Los anlogos de insulina deben ser utilizados hasta que se disponga de mayores datos o exista respuesta a las interrogantes que an existen acerca de su uso, como: teratogenicidad, incremento en el dao a la retina o incluso a la formacin de anticuerpos y reactividad inmunolgica de la insulina. Slo dos de los frmacos hipoglucemiantes orales han sido utilizadas: una es un secretagogo de insulina (glibenclamida) y otra un sensibilizador de insulina (metformina). Aunque diversos grupos de expertos restringen su uso, los datos disponibles muestran que en algunas se logra un control adecuado. La elevacin posprandial de la glucosa causa alteraciones en el feto. Un frmaco que puede utilizarse es la acarbosa, que se absorbe en muy poca cantidad y, segn algunos trabajos, ha logrado mejor control de la glucemia posterior a la ingestin de alimentos. El control adecuado de la glucosa sangunea es el objetivo ms importante del tratamiento de la diabetes mellitus gestacional y, en teora, este control ptimo disminuira la morbilidad y mortalidad maternofetal a concentraciones cercanas a las de las mujeres embarazadas no diabticas. ** En memoria del Hospital General Lic. Adolfo Lpez Mateos de Toluca, un modelo de excelencia en la asistencia y docencia por ms de 40 aos, cuyo espritu hospitalario termin al ser demolido.

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Garca Garca C

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